efectos de la enfermedad crítica en la farmacocinética
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EFECTOS DE LA ENFERMEDAD CRÍTICA EN LA FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA
RESUMEN
Cambios fisiopatológicos propios de ptes críticos crea situaciones en las que la info farmacocinética, de ptes menos graves o sanos, no se ajusta a lo que pasa en UCI
Se altera:Vd, C máx, t1/2, depuración ↑ o ↓ los mdtos
Causas: disfunción orgpanica, cambio parámetros fisiológicos, interacciones, rta fase aguda o terapéuticas agresivas
CONCEPTOS CLAVE - INTRODUCCIÓN
Influencia de enfermedades
críticas en farmacocin-
farmacodinam
Cómo se afecta la abs-distrib-metab-
excreción por enfermedad crítica
Medicamentos afectados por
enfermedad crítica
ALTERACIÓN DE LA ABSORCIÓN-DISTRIBUCIÓN
Ptes con alteración irrigación sanguínea
Hacia mscl, piel, hígado, riñones
Alterando farmacocinética
Alteradas estas vías
Corazón, cerebro ↑ irrig sang.
mdtos se distribuyen más
aquí
Como los depresores centrales,
anestésicos grales, opioides
Cantidad de líqs, [pts plasmáticas], permeab vascular
alteran Vd
Monitorizar niveles de fármacos
ALTERACIÓN DE LA ABSORCIÓN-DISTRIBUCIÓN
Fármacos con < % de UP desplazan a otros
Sitios de unión albúmina: sitio de la warfarina, diazepam, tamoxifeno, digitoxina
Fármacos compiten por 1 mismo sitio como: warfarina, clorotiazida, dicumarol, furosemida,
indometacina, ASA
Locus 2: competencia entre diazepam, dicloxacilina, glibenclamida
A alfa-1-glicopt se unen fármacos básicos: BB, antiarrítmicos, antidepresivos
ALTERACIÓN DEL METABOLISMO
Hipoxia, estrés, ↓ irrigación sanguínea a hígado, lib citocinas, quininas alteran enzimas de fase I
Afectan citocromo P-450 3ª4 (CYP3A4): barbitúricos, rifampicina, carbamazepina, hidrocarburos aromáticos, cigarrillo, carnes asadas
Inhibidores como:• Antimicóticos: Ketoconazol,
clotrimazol, itraconazol• ATB: eritromicina, claritromicina
• Estatinas: simvastatina, atorvastatina
• CV diversos: verapamilo, losartán, digoxina, amiodarona
• Diversos: cimetidina, omeprazol, acetaminofén
ALTERACIÓN DE LA EXCRECIÓN • Otro parámetro que se ve afectado es la depuración
renal, la cual requiere del ajuste de dosis de acuerdo a la función renal.
Fármacos hidrosolubles utilizados en la UCI
• Aminoglucócidos • Vancomicina • Betaláctamicos
Trasportador 1 de iones orgánicos OAT 1ISOFORMAS :OAT1OAT( OAT3, OAT4)
Cuando se esta realizando hemodiálisis,
hemolfitración, o cualquier otro procedimiento similar,
tener en cuenta las concentraciones de los
medicamentos, pacientes con función renal deteriorada , con
quemaduras graves , pacientes sépticos u
obesos.
Actualmente Hemofiltración de alto vol. (HFAV), es un procedimiento de rescate hemodinámico , cada vez mas utilizado en UCI que forma parte del choque séptico refractario.
Durante la depuración de HFAV en ptes sépticos, la depuración de meropenem y de vancomicina ocurre mediante hemofiltración, por tanto se debe ajustar dosis
Se habla de farmacocinética/farmacodinamica de algunos medicamentos como los antibióticos ya que en estos casos no es posible medir directamente su efecto con algún parámetro clínico.
A: se Requiere la relación entre la concentración plasmática la
concentración inhibitoria mínima, del patógeno que esta
causando la infección.
B: otros medicamentos dependen del tiempo , es
decir del tiempo en el intervalo de dosis durante el cual la
concentración del ABC supera la CMI
C.Otros fármacos tienen concentración dependiente del
tiempo como sucede con la vancomicina.
• Los medicamentos se pueden clasificar en dos grupos:
1.Como dependientes de la concentración o dependientes del tiempo; los fármacos dependientes de la concentración deben alcanzar una concentración 10 veces mayor que la CMI y a medida en que baje la concentración EPA
• La monitorización debe ser frecuente , hay medicamentos que se excretan en forma rápida en el hígado y son extraídos como : Alfentanilo, Fentanilo, lidocaína, morfina, nitroglicerina, Propanolol son fármacos dependientes de flujo.
CONCLUSIONES
En el Pte. critico , la administración adecuada de los medicamentos representa un reto diario al que se enfrenta el personal de salud .
La absorción del medicamento se ve comprometida de acuerdo con las alteraciones de la perfusión de los órganos como : el lecho esplacnico, tejido celular subcutáneo , mucosas , musculo , la hipoperfusion dificulta la distribución metabolismo y excreción debido al compromiso de órganos como el hígado y riñón.
progresivamente se deteriora la depuración del medicamento , por lo cual se debe reajustar sus dosis , teniendo en cuenta la función renal.
en caos especiales como los ABC, en los cuales es posible medir su efecto sistémico es indispensable la medición plasmática Y la CIM.
FARMACOTERAPIA EN LA DISFUNCIÓN RENAL Y HEPÁTICA
RESUMEN: Los pacientes que se encuentran en la UCI deben someterse a múltiples intervenciones terapéuticas en las que se exponen a diversos fármacos con potencial toxico y distintas interacciones medicamentosas.
INTRODUCCION : El metabolismo de los fármacos es el proceso mediante el cual sus moléculas sufren alteraciones químicas, por lo general a metabolitos mas polares con mayor solubilidad en el agua para permitir su eliminación fundamentalmente por a orina o la bilis, el hígado y los riñones son los órganos mas importantes para el metabolismo y eliminación de fármacos.
METABOLISMO HEPÁTICO
Hígado órgano más importante en metabolismo
fármacos
EFECTO PRIMER PASO
Fármaco extraído al hígado desde sangre
venosa portal
Durante transferencia en TGI
sufre biotransformación
antes de distrib sistémica
↓ biodisponibilidad
Otros órganos de eliminación
presistémica: pared intestinal
METABOLISMO
FASE 1Modificación estructura
básica de la
molec del
fármaco
Oxidaciones
, reducciones
, hidróli
sis
Enzimas de fase: Citocromo
P-450
FASE 2: una molec soluble en agua se conjuga
al mdto
Conjugación con moléc endógenas:
↑hidrofilia para exportar metabolitos
a circulación
2 pasos
CYP 3ª4 enzima más abundante en hígado
METABOLISMO HEPÁTICO
Transporte fármacos en hepatocito a través de
transportadores dependientes de energía,
NO difusión simple
Transportadores familia de solutos SLC de mem plasm.
Sinusoidal (basolateral)
Transportadores de excreción fármacos pertenecen a
superfamilia de transportadores ABC de la membrana plasm
canalicular (apical)
ALTERACIONES DEL METABOLISMO EN DISFUNCIÓN HEPÁTICA
Flujo hepático, UP, excreción biliar influyen en farmacocinética y dinámica de mdtos y dependen del normal funcionamiento del hígado
Enf hepáticas
sin cirrosis: función
hep preservada alt leves farmacocin
ética
CIRROSIS: alt
absorción x cambios permeab intestinal caracterís
tico de HTPortal
↓flujo sang hepático
+comunicaciones
portosistémicas intra y extrahepáticas del flujo
portal alteran
eliminación
ALTERACIONES DEL METABOLISMO EN DISFUNCIÓN HEPÁTICA
↑ Vd fármaco
s hidrofílic
os en ascitis
Capilarización de sinusoid
es
Alt pts transportadoras
↓ hepatocitos con
↓ enzimas
del metab
fcos
Colestasis: altera excreció
n
↓ sínt proteínas transportadoras (albúmina y alfa glicoproteína) UP ↓ Y ↑biodisponibilidad
Esquemas de clasificación Child Pugh y MELD no se usan para ajuste farmacológico
ALTERACIONES DEL METABOLISMO EN DISFUNCIÓN HEPÁTICA
Hepatotoxicidad: Antituberculosos, ARV, metotrexato
Conocer bien perfil de hepatotoxicidad de los
fármacos
Identificar mdts que precipiten falla renal, sangrado digestivo,
peritonitis bact espontánea, encefalopatía
RECOMENDACIONES EN PTES CON ENFERMEDAD HEPÁTICA
DIURÉTICOS
• Furosemida y torasemida alterada farmacocin y fcodinamia
• Vía IV ↓ Tasa eliminación renal
• Pte crítico: efecto natriurético
ANESTÉSICOS Y SEDANTES
• Midazolam DU cautela en cirrosis descompensada
• Se prefiere propofol para sedar en endoscopia por su t1/2 corta, acción rápida y < riesgo encefalopatía
ESTATINAS
↑ asintomática y transitoria transaminasas (3%)
Enfermedad hepática crónica, falla hepática aguda
Benéfico: ↓ Htportal y hepatocarcinoma
Esteatohepatitis no alcohólica y enf coronaria ↓ eventos CV
ESTATINAS
En hepatitis C: inhiben replicación viral
↑ aminotransferasas no indica suspensión del tto (<3 veces lo normal)
Evitarlas en hepatitis viral aguda (AyB) o exacerbaciones de hepat. autoinmunitaria
Pravastatina no metab por CYP 450. Duda de la seguridad aún
MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES• Labetalol : Glucoronil
transferasa, y CYP450, en presencia de cirrosis hay disminución de la permeabilidad del hepatocito., se considera el uso de labetalol cuando no hay otras Alternativas.
Anticonvulsivos: la Fenitoina, carbamazepina, acido valproico tienen potencial hepatotoxico, se pueden utilizar en cirrosis comenzada pero con precaución.
ANTIMICROBIANOS
• Las Quinolonas se encuentran dentro de los antibióticos mas utilizados en la cirrosis, no se necesita ajuste de dosis , los Betaláctamicos deben de usarse con cuidado , ya que pueden producir leucopenia en el paciente cirrótico.
Aminoglucócidos contraindicados , por riesgo de inducir falla renal.
Los macrolidos deben evitarse , en caso de ser necesarios ajustar dosis.
Precaución con anti fúngicos por su amplio metabolismo hepático
MEDICAMENTOS SUPRESORES DE ACIDO
Bloqueantes H2, inhibidores de la bomba de protones , riesgo para peritonitis bacteriana en
ptes cirróticos
Se deben formular solo cuando es clínicamente
indicado.
En pacientes cirróticos y ascitis
MANEJO DEL DOLOR EN PACIENTES CIRRÓTICOS
1 línea: Acetaminofén dosis de 2-3 gr /día en
cirróticos, dolor visceral y musculo esquelético
AINES hemorragia Gastrointestinal
Diclofenaco hepatotoxico
2 Línea: tramadol dosis de 25mg cada 8hDolor intratable :
hidromorfona oral o fentanilo en parches
Dolor neuropatico: Gabapentina, pregabalina o amitriptilina
METABOLISMO Y EXCRECIÓN RENAL
Excreción : hígado , riñón
Riñón : filtración glomerular, secreción tubular pasiva , reab, Tubular pasiva
La cantidad de fármaco excretado se relacióna directamente con la función renal
• Los pacientes atendidos en UCI presentan el riesgo de lesión renal, por diversos factores y en ello se modifica la farmacocinética de los medicamentos.
El ajuste de la dosis se puede realizar al aumentar el intervalo entre las dosis o al reducir las dosis mismas , es recomendable medir las dosis de los fármacos.
ABSORCIÓN , METABOLISMO, EXCRECION Y DOSIFICACION DE LOS FARMACOS EN DISFUNCION RENAL
En los pacientes con enfermedad renal , ya sea crónica o aguda se presentan cambios bioquímicos y fisiológicos relacionados con la farmacocinética.
La disfunción renal genera
alteraciones enAbsorción
Distribución
Metabolismo y eliminación
ABSORCIÓN
La biodisponibilidad oral esta definida por la fracción del medicamento que alcanza la circulación sistémica.
Ptes con insuficiencia renal presentan alteraciones GI, que disminuyen la abs de medicamentos , siendo común la gastroparesia con retardo en vaciamiento gástrico. Amonio gástrico aumenta amortiguando la acidez estomacal. La disolución de fármacos necesita un medio acido, por consiguiente su absorción puede ser incompleta y lenta.
El uso de antiácidos con aluminio en ptes con ERC
produce a disminución de la absorción.
En ERC se evidencia alteración del
metabolismo hepático de primer paso.
Los pacientes con ERC presentan
disminución de la glicoproteína P
• Hay alteración de la abs de medicamentos por factores como :• Aumento del PH Gástrico
LRA
DISTRIBUCION
Hidrosolubles
•En LEC, su Vd. es bajo.
Liposolubles •Penetra en en los tejidos y su Vd. es elevado.
•El nivel plasmático de un fármaco se mide disuelto en plasma o unido a proteínas
La disminución de unión a proteínas en la uremia es un evento constante y una disminución de la capacidad de fijación tisular en lugar de la unión a proteínas plasmáticas .
Lo cual disminuye el contenido corporal del fármaco a cualquier nivel plasmático y el Vd.
La enfermedad renal general alteración en al gua corporal total , y disminución de la masa corporal lo cual genera efecto sobre fármacos hidrófilos
METABOLISMO
En IR
Se altera la biotransformacion de los alimentos y fase I
Actividad metabólica de riñón : 15% disminución e CYP
ELIMINACIÓN
La excreción renal depende de la FGM, secreción tubular renal, y la reabsorción
La filtración glomerular es directamente proporcional a la concentración plasmática libre. En el paciente con disfunción renal, la eliminación del medicamento por FG se reduce ,la disfunción renal reduce la secreción de fármacos, que se elimina por el sistema de trasporte activo.
DOSIFICACIÓN DE LA POBLACIÓN CON ENFERMEDAD RENAL
• Las pautas de dosificación se orientan a la administración de una dosis de carga inicial.
Dosis de carga
Ptes con aumento de
agua corporal total (edema ,
ascitis)
Los ptes deshidratados requieren
dosis de carga menor
Formula para calcular dosis de carga: Dosis de carga= VdxPCIxCP
PCI H: 45,5kg+2,3kg por cada 2,5cm por encima de 152cm
PCI M: 50,0kg+2,3kg por cada 2,5cm por encima de 152cm
Dosis de mantenimiento
Ptes con disfunción renal
1. Alargar el intervalo entre las dosis
2. Reducción de dosis
1. Se calcula a partir de la depuración de creatinina del pte y del conocimiento del intervalo de dosificación normal del medicamento a administrar
Aumento del intervalo de dosis = intervalo de dosificación normal ( depuración de Cr del pte/ depuración de creatinina normal.)
Dosis de mantenimiento
Método de reducción de las
dosis
Disminuir c/d dosis
individual , manteniendo intervalos de dosificación
normal
Reducción de dosis = dosis habitual x depuración de creatinina del Pte./ depuración de creatinina normal
CONCLUSIONES
• Comprender las vías metabólicas de los medicamento administrados su eficacia y seguridad.
• Debe analizar los riesgos y beneficios de determinado fármaco en función de varios factores como : gravedad de en enfermedad hepática o renal
• Consecuencias de la decisión de no utilizar un fármaco• Existencia de tto alternativos.• Ajustar dosis
GRACIAS