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El síndrome de resistencia a la insulina in-cluye obesidad central, hiperinsulinemia,dislipemia, hipertensión arterial, hiperuri-cemia y un incremento potencial del de-sarrollo de enfermedad arteriosclerótica1.Es posible que tanto la resistencia a la in-sulina como un descenso en la utilizaciónde la glucosa puedan contribuir a la ele-vación de la presión arterial en pacientescon hipertensión arterial esencial2, ha-biéndose propuesto diversos mecanismospara explicar esta relación3,4.Los factores que controlan la disponibili-dad de la glucosa son las concentracio-nes plasmáticas de insulina, la sensibili-dad de respuesta de los tejidos a lainsulina segregada y la capacidad de laglucosa por sí misma de aumentar sucaptación periférica y de inhibir su libera-ción hepática. En el organismo, la capta-ción de glucosa se produce por dos me-canismos principales, uno que tiene lugarsólo en tejidos como el músculo estriado yla grasa, mediante la acción de la insuli-na, y un segundo que se produce tantoen éstos como en tejidos insulinoindepen-dientes (sistema nervioso central, nerviosperiféricos, glóbulos rojos y leucocitos océlulas endoteliales), en los que la capta-ción de glucosa no es mediada por insu-lina5,6.El método más efectivo para medir la re-sistencia a la insulina sigue siendo untema controvertido. En 1979, Bergman etal7 describieron un modelo matemático,el modelo mínimo, que tras un test de to-lerancia a la glucosa intravenosa (TTGI)era capaz de analizar eficazmente me-diante diferentes variables la captaciónde glucosa en tejidos sensibles o no a laacción de la insulina. El modelo propor-ciona tanto la sensibilidad a la insulina(SI) como la efectividad de la glucosa(SG), un nuevo parámetro que se refierea la capacidad de la glucosa de aclararsedel plasma por sí misma, con indepen-dencia de la acción de la insulina. Estaacción puede implicar un efecto autorre-gulador de la captación hepática de glu-cosa8 y un aumento de la utilización peri-férica de glucosa9.

ORIGINALES

Efectividad de la glucosa y componentes del síndrome metabólico en pacientes conhipertensión arterial esencial de diagnósticoreciente

José Salvador García Morillo, Pablo Stiefel García-Junco, María LuisaMiranda Guisado, Ignacio Vallejo Maroto, Encarnación Pamies Andreu, Ovidio Muñiz Grigalvo, Joaquín Carneado de la Fuente y José Villar Ortiz

Unidad de Hipertensión Arterial y Lípidos. Servicio de Medicina Interna. HospitalesUniversitarios Virgen del Rocío. Sevilla. España.

Este estudio ha sido posible gracias a una beca: SAS n.º de expediente: 295/97.

Correspondencia: Dr. J.S. García Morillo.Unidad de Hipertensión Arterial y Lípidos. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío.Secretaría de Medicina Interna, planta baja del Hospital General. Avda. Manuel Siurot, s/n. 41013 Sevilla. España.Correo electrónico: salvaymar@navegalia.com

Recibido el 27-2-2002; aceptado para su publicación el 16-7-2002.

FUNDAMENTO: La efectividad de la glucosa (SG) es un parámetro que indica la capacidad de laglucosa de aclararse del plasma por sí misma, con independencia de la acción de la insulina.Nos propusimos analizar las características fenotípicas asociadas al síndrome metabólico en ungrupo de pacientes con hipertensión arterial de reciente comienzo no obesos y comprobar siexiste una correlación con la SG y la efectividad de la glucosa en el punto basal de insulina(GEZI).PACIENTES Y MÉTODO: Estudiamos a 36 pacientes con hipertensión arterial (HTA) leve que presen-taban cifras de glucemia basal normales. Se determinaron las subfracciones lipídicas del plas-ma y las apoproteínas, así como las concentraciones de ácido úrico. Se realizó un test de tole-rancia a la glucosa intravenosa (TTGI) y un análisis por el modelo mínimo de Bergman,calculando los índices SG, GEZI y SI (sensibilidad a la insulina).RESULTADOS: Los pacientes con SG más bajo, es decir, con peor aclaramiento de glucosa inde-pendiente de insulina presentaban concentraciones mayores de triglicéridos totales (r = –0,42;p = 0,01) y triglicéridos unidos a la VLDL (r = –0,40; p < 0,01); lo mismo ocurrió con el índiceGEZI (r = –0,48; p = 0,002; para triglicéridos) y (r = –0,49; p = 0,002 para triglicéridos uni-dos a la VLDL). Cuando analizamos el resto de elementos del síndrome metabólico, la SG secorrelacionó inversamente con el índice cintura-cadera (r = –0,34; p = 0,01) y con las concen-traciones plasmáticas de ácido úrico, mientras que la SI sólo se correlacionó con las concentra-ciones de ácido úrico (r = –0,38; p = 0,01).CONCLUSIONES: En pacientes con HTA leve de reciente comienzo, sin obesidad, el índice SG pa-rece comportarse como un marcador temprano para el desarrollo de síndrome metabólico.

Palabras clave: Efectividad de la glucosa. Resistencia insulínica. Modelo mínimo. Hipertensiónarterial esencial.

Glucose effectiveness and components of the metabolic syndrome in recentlydiagnosed hypertensive patients

BACKGROUND: Glucose effectiveness (SG) is a parameter that indicates the glucose ability to cle-aring itself from the plasma independently of insulin’s action. Our purpose was to analyze thecluster characteristics associated with the metabolic syndrome in a group of non-obese, recent-onset hypertensives and to test if there was a correlation with SG and the effectiveness of glu-cose at basal insulin point (GEZI).PATIENTS AND METHOD: We studied 36 patients with mild hypertension with normal basal glucoselevels. We determined plasma lipid subfractions, apolipoproteins and urate levels. An intrave-nous glucose tolerance test (TTGI) and minimal model analysis according to Bergman was per-formed and SG, GEZI and insulin sensitivity (SI) were calculated.RESULTS: Patients with lower SG and GEZI had higher levels of total triglycerides (Tg) (r =–0.42; p = 0.01 and r = –0.48; p = 0.002, respectively) and triglycerides bind to VLDL (Tg-VLDL) (r = –0.40; p < 0.01 and r = –0.49; p = 0.002, respectively). When the cluster of meta-bolic syndrome was analyzed, SG was inversely related to uric acid levels and to the waist-hipindex. However, SI was only related to the uric acid levels (r = –0.38; p = 0.01).CONCLUSIONS: In non-obese, recently diagnosed hypertensive patients, the SG parameter seemsto be an early marker for the development of metabolic syndrome.

Key words: Glucose effectiveness. Insulin resistance. Minimal model. Essential arterialhypertension.

46.752

Las determinaciones simples de gluce-mia e insulina plasmáticas basal o trasuna sobrecarga oral de glucosa sólo sonmediciones indirectas del grado de hipe-rinsulinemia. Otros métodos basados enla técnica del clamp también se han vali-dado10, pero son procedimientos excesi-vamente laboriosos y que establecen unasituación poco fisiológica en la que setiende a sobrestimar la SI11. La mediciónmediante el modelo mínimo de la SI hasido validada por comparación al usadoen la técnica del clamp euglucémico-hi-perinsulinémico en diferentes situacionesclínicas y en animales de experimenta-ción12-18. Además, la técnica del modelomínimo permite el cálculo del índice SG,y existen evidencias que indican que ladeterminación de dicho índice puede seral menos tan importante como el índiceSI en la valoración de la tolerancia a laglucosa19.El propósito de nuestro estudio ha sidoanalizar en un grupo de pacientes con hi-pertension arterial (HTA) leve de recientecomienzo, que no eran obesos ni diabéti-cos, la presencia de características feno-típicas asociadas a la resistencia a lainsulina y comprobar con cuál de los pa-rámetros que permite obtener dicho mo-delo existe una mejor correlación fenotí-pica.

Pacientes y métodoSujetos

Estudio transversal de una muestra de casos conse-cutivos de pacientes con HTA leve atendidos ennuestra unidad, con edades comprendidas entre 20y 65 años, que cumplían criterios de inclusión del es-tudio y aceptaron libremente entrar en él. Se estudióa 36 sujetos (razón varón/mujer: 15/21) que no erandiabéticos ni obesos. La presencia de obesidad fuedefinida de acuerdo con los criterios utilizados por el National Health and Nutrition Surveys: índice demasa corporal mayor de 27,8 kg/m2 para los varonesy de 27,3 kg/m2 para las mujeres20. Estos pacientespresentaban valores de glucemia en ayunas norma-les de acuerdo con los criterios diagnósticos del Ex-

pert Committee on the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus21. Ninguno de ellos seguía un en-trenamiento físico habitual y tampoco existían dife-rencias raciales entre los pacientes. Todos los sujetosfueron recientemente diagnosticados (menos de 6meses) de hipertensión esencial, estadio 1 o presiónnormal-alta, de acuerdo con el VI Report of the JointNational Committee22. Para el diagnóstico, la presiónarterial se midió tres veces en sedestación despuésde permanecer 5 min de relajación en decúbito su-pino, y el estadio de la hipertensión se confirmóusando un registro ambulatorio de presión arterial23.Ninguno de los pacientes recibía medicación antihi-pertensiva en el momento del estudio. Las causashabituales de hipertensión secundaria fueron descar-tadas por la historia y el examen físico detallado, asícomo por diversas pruebas diagnósticas que incluíancatecolaminas urinarias, actividad de renina plas-mática y aldosterona y ecografía renal con estudioDoppler del flujo por las arterias renales. Finalmente,todos los pacientes firmaron el consentimiento infor-mado y el comité ético de investigación clínica denuestro centro aprobó el estudio. Todos los pacientesmantuvieron un peso estable durante los últimos tresmeses.

Determinación de los lípidos plasmáticos y ácido úrico

Tras 12 horas de ayuno, el colesterol total, los trigli-céridos totales y el ácido úrico se determinaron me-diante métodos enzimáticos convencionales. El coles-terol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL)se calculó mediante la técnica de precipitación conácido fosfotúngstico y magnesio. Para la separaciónde las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipopro-teínas de muy baja densidad (VLDL) se centrifugaron5 ml de plasma en una densidad de 1.006 g/ml a105,000 g durante 18 h. Finalmente las apolipopro-teínas A-1 y B se determinaron por inmunodifusiónradial.

Test de tolerancia a la glucosa intravenosa (TTGI) y análisis del modelo mínimo

Simultáneamente a la realización de las anterioresdeterminaciones, a los sujetos que fueron atendidosen nuestra unidad se les insertó un catéter en unavena antecubital para las extracciones sanguíneas yotro en la vena antecubital contralateral para la infu-sión de glucosa e insulina. Las muestras basales fue-ron realizadas a –10 y –1 min. En el momento 0, seinfundieron 300 mg de glucosa por kilogramo en 1 min, y después se extrajeron nuevas muestras a los2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 20, 22, 24, 25,27, 30, 40, 50, 70, 90, 100,120, 140, 160 y 180min. Se administró una infusión adicional de insulina(0,03 U/kg de peso) en el minuto 20 tras la infusiónde glucosa. La determinación de glucosa se efectuópor duplicado usando un autoanalizador Hitachi 737con un método de glucosa oxidasa. Los valores plas-

máticos de insulina fueron medidos por radioinmuno-análisis (RIA) usando un kit comercial (ICN Pharma-ceutical, Horsham, PA, EE.UU.). Los índices SI y SGse calcularon mediante el método del modelo mínimode Bergman24. Brevemente, las ecuaciones del mo-delo son:

dG(t)/dt = -p1[G(t) – G(b)] – X(t)G(t) (1)y

dX(t)/dt = -p2X(t) + p3[ I(t) – I(b)] (2)

donde G(t) es la concentración plasmática de glucosa;I(t) es la concentración plasmática de insulina; G(b) eI(b) son las concentraciones basales de glucosa e in-sulina; p1, p2, y p3 son parámetros del modelo, y X(t)es el tiempo que tarda en actuar la insulina en minu-tos a nivel periférico. El parámetro p1 representa losefectos de la glucosa per se en condiciones basalesde insulina para alcanzar una utilización neta de glu-cosa y se conoce como efectividad de la glucosa (SG).La SG tiene un componente insulínico basal e inde-pendiente de insulina. Este componente basal de in-sulina se calcula como el producto de I(b) y SI. Deesta forma, la contribución del componente indepen-diente de insulina (conocido como glucose efective-ness at zero insulin, o GEZI) se define por la ecuación:

GEZI: SG – [I(b) x SI] (3)

La razón p3/p2 define el índice SI, que representa elincremento de la tasa de desaparición neta de gluco-sa, la cual depende del incremento de insulina sobrelos valores basales de insulina. Finalmente, la estima-ción de las variables SG, GEZI y SI del modelo se cal-cularon usando el software MINMOD, gentilmentedonado por el Prof. R.N. Bergman.

Análisis estadístico

Todos los datos se expresan como media (desviaciónestándar, DE). Utilizando un análisis de correlaciónsimple, estudiamos la relación de cada una de las va-riables, SG, SI y GEZI, con los parámetros fenotípicosintegrantes del síndrome metabólico. Se utilizó el co-eficiente de correlación de Pearson para expresaresta relación y, si los datos no seguían una distribu-ción normal, el coeficiente de la rho de Spearman.Todos los análisis estadísticos fueron realizadosusando el paquete estadístico SPSS v 10.0.

Resultados

La edad media de los sujetos estudiadosfue de 41 (12,2) años, el índice de masacorporal fue 25,6 (1,9) kg/m2 (extre-mos, 20,2-27,5) y el índice cintura-cade-ra fue de 0,84 (0,07) cm. La presión ar-terial media en la consulta fue 145,8(3,5)/91,3 (3,2) mmHg.En el análisis de correlación simple, tantoel índice SG (fig. 1, paneles A y B) comoel índice GEZI (fig. 2, paneles A y B) se correlacionaron inversamente con lasconcentraciones plasmáticas de triglicéri-dos totales y de triglicéridos ligados a laVLDL (r = –0,42; p = 0,01 y r = –0,40; p = 0,01 para SG, y r = –0,48; p = 0,002y r = –0,49; p = 0,002 para GEZI, res-pectivamente). Además, el índice SGtambién se relacionó inversamente con elíndice cintura-cadera (r = –0,34; p =0,03) y con las concentraciones plasmá-ticas de ácido úrico (r = –0,39; p = 0,01);sin embargo, no hubo correlación con elresto de variables integrantes del síndro-me metabólico (tabla 1). No encontramoscorrelación entre el SI y el perfil lipídicodel plasma, y tampoco con característi-cas fenotípicas de la resistencia a la insu-

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Fig. 1. Correlación entre SG (efectividad de la glucosa) y concentraciones plasmáticas de triglicéridos totales(panel A) y triglicéridos ligados a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) (panel B).

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75

50

25

0,0100 0,0200 0,0300 0,0400

SG (unidades)

Trig

licér

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-VLD

L (m

g/dl

)

B

r = –0,40; p < 0,01200

150

100

50

0,0100 0,0200 0,0300 0,0400

SG (unidades)

Trig

licér

idos

(m

g/dl

)

A

r = –0,42; p < 0,01

lina, salvo con las concentraciones plas-máticas de ácido úrico (r = –0,38; p =0,01).

Discusión

Tanto la obesidad como la hipertensión yla hipertrigliceridemia están unidas por elllamado síndrome de resistencia a la in-sulina25. Sin embargo, los mecanismosque relacionan resistencia a la insulina,hipertrigliceridemia e HTA no son com-pletamente conocidos. En este estudio,hemos realizado un TTGI y análisis pormodelo mínimo a un subgrupo de pa-cientes no obesos, sin intolerancia hidro-carbonada y sin tratamiento hipotensor,con un diagnóstico reciente de hiperten-sión esencial grado I o presión normal-alta; es decir, hemos seleccionado a unapoblación de sujetos en un estadio muytemprano de la HTA donde la prevalenciaesperable de resistencia a la insulina esbaja. Pretendemos con ello buscar unmarcador temprano, que se correlacionecon las características fenotípicas del lla-mado síndrome metabólico.En dicha población, los índices SG yGEZI se relacionan inversamente con losvalores plasmáticos de triglicéridos. Porel contrario, el índice SI sólo se relacionócon las concentraciones de ácido úricoplasmático y no hubo correlación con lasconcentraciones plasmáticas de triglicéri-dos ni otros parámetros lipídicos. Yokuya-ma et al26, estudiando a sujetos normo-tensos, pudieron comprobar cómo elíndice SG es eficaz para diferenciar va-rios grados de metabolismo anormal a laglucosa, mientras que el índice SI sólo sealteró en los sujetos diabéticos. Segúnestos datos, la SG podría ser un marca-dor más temprano que el índice SI en laaparición de las características fenotípi-cas del llamado síndrome plurimetabóli-co. En relación con esto, se ha descritocómo SG y GEZI, pero no SI, están redu-cidos en hijos sin intolerancia hidrocar-bonada de diabéticos no insulinodepen-dientes, y además se observa cómo laresistencia a la glucosa precede a la re-sistencia a la insulina27,28. En un estudiosimilar al nuestro, Piccardo et al29, com-parando a sujetos con hipertensión bor-derline frente a controles, encontraronque no existían diferencias en el índiceSI, mientras que los valores de insulinabasales en los hipertensos eran más ele-vados respecto a los controles.A la vista de estos resultados, parece de-ducirse que en hipertensos ligeros o de re-ciente comienzo las primeras alteracionesen el metabolismo hidrocarbonado se tra-ducirían en una resistencia periférica a laglucosa; es decir, el índice SG es un pre-dictor más temprano que el índice SI deriesgo cardiovascular en la HTA, ya quepermite identificar a los hipertensos con

mayor probabilidad para desarrollar lascaracterísticas fenotípicas del síndromemetabólico y, por tanto, con una mayorpredisposición para el desarrollo de enfer-medad arteriosclerótica. La SG sería la pri-mera variable del metabolismo hidrocar-bonatado que se produciría en sujetoshipertensos de alto riesgo cardiovascular,en aquellos sujetos con antecedentes fa-miliares de primer grado de enfermedadvascular o en hijos de pacientes diabéti-cos. Por ello creemos que podría ser unaherramienta útil en la práctica clínica paradetectar tempranamente las alteracionesen la utilización periférica de la glucosa enestos pacientes y, de esta forma, insistiren las modificaciones del estilo de vida an-tes de que las manifestaciones del síndro-me se hagan patentes.Sin embargo, para llegar a esta conclu-sión harían falta estudios prospectivos yfuncionales diseñados para este fin, enlos que el seguimiento clínico de pacien-tes hipertensos y en familiares de primergrado de pacientes con diabetes tipo 2pudiera corroborar nuestra hipótesis detrabajo. Finalmente, nos gustaría comen-tar que el síndrome metabólico constituyeun objetivo de prevención secundaria encuanto al tratamiento hipolipemiante30;por tanto, la presencia de un índice SG

bajo en un paciente hipertenso obligaría aextremar el control de las cifras de pre-sión arterial y a prestar mayor atención enel diagnóstico temprano y en el tratamien-to enérgico de las alteraciones metabóli-cas asociadas al síndrome plurimetabó-lico para evitar el futuro desarrollo deenfermedad arteriosclerótica.En conclusión, en este estudio hemosobservado que en pacientes con HTAleve de reciente comienzo, o con presiónnormal-alta que no presentan obesidad,la efectividad de la glucosa, más que lasensibilidad a la insulina, parece compor-tarse como un marcador temprano parael desarrollo de síndrome metabólico

AgradecimientoLos autores queremos agradecer a María de laCruz Pizarro Muñoz su esfuerzo y labor cons-tantes, sin los cuales no hubiera sido posiblela realización de este proyecto.

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Fig. 2. Correlación entre GEZI (efectividad de la glucosa en el punto basal de insulina) y las concentracionesplasmáticas de triglicéridos totales (panel A) y triglicéridos ligados a lipoproteínas de muy baja densidad(VLDL) (panel B).

100

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0,000 0,010 0,020 0,030

GEZI (unidades)

Trig

licér

idos

-VLD

L (m

g/dl

)

B

r = –0,49; p < 0,005200

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100

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0,000 0,010 0,020 0,030

GEZI (unidades)

Trig

licér

idos

tota

les

(mg/

dl)

A

r = –0,48; p < 0,005

TABLA 1

Correlaciones bivariantes entre losparámetros del modelo mínimo y elresto de los componentes fenotípicosdel síndrome metabólico

SI SG GEZI

Cociente C-C –0,09 –0,34* –0,30PAS –0,30 –0,31 –0,26PAD –0,13 –0,17 –0,18Ácido úrico –0,38** –0,39** –0,23Colesterol HDL 0,04 0,04 0,07

Cociente C-C: cociente cintura-cadera; PAS: presión arterialsistólica; PAD: presión arterial diastólica; HDL: lipoproteína dealta densidad. *p < 0,05, **p < 0,01.

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