easl laureaat peter jansen neemt (nog) geen afscheid september 2013.pdfdr. g.h. koek dr. c.c....

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 37 NR. 3 SEPTEMBER 2013

In de Schijnwerpers: Peter Jansen 5 Hoe gaat het eigenlijk met Patrick Rensen? 7 Casus: Een

patiënte met een bloedstollende hobby 11 Lever Alert: Nederlandse leveronderzoekers in de New

England Journal of Medicine 13 Lever Nieuws 14 Lever Ingezonden 16 Lever Uit de oude doos:

Hepatitis B en Levertransplantatie: Van absolute contra-indicatie naar de beste indicatie 19

Lever van eigen bodem 22

EASL laureaat Peter Jansen neemt (nog) geen afscheid

2 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2013 3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

congresagenda Geachte leden,

Allereerst het ‘slechte’ nieuws: Na 6 jaar zal Klaas Nico

Faber zijn bestuurstaken voor de NVH dit najaar

neerleggen, wij willen hem heel hartelijk bedanken

voor zijn enorme inzet voor onze vereniging. Niet alleen

heeft hij al die tijd zorg gedragen voor alle secretariële taken

binnen het bestuur, hij heeft ook aan de wieg gestaan van

de basaal hepatologische meetings zoals we die nu kennen,

de DEGH en de DLR. Ik weet zeker dat de basale leden van

het bestuur een flink tandje harder moeten gaan werken

om het gat dat hij achterlaat op te vullen; hij nam vaak, zo

niet meestal, het initiatief en hield altijd het overzicht in de

organisatie van deze meetings. Klaas Nico, enorm bedankt.

Dit voorjaar heb ik dus de secretariële taken van Klaas Nico

overgenomen. Hij laat een ‘goed geoliede machine’ achter, en

met de fijne ondersteuning vanuit Haarlem van Marie José,

Jeanine en Marja doe ik mijn best een waardig opvolger te

zijn. Sven van IJzendoorn zal voortaan ‘in the lead’ zijn voor

het zorg dragen voor de LEVER en NVH website.

Snel over naar goed nieuws dan. Heel graag willen wij Joanne

Verheij (Amsterdam) vanaf dit najaar in het bestuur verwelko-

men, zij zal een Werkgroep Leverpathologie opzetten die inge-

bed zal worden binnen de NVH en de Nederlandse Vereniging

voor Pathologie (NVVP). Deze werkgroep zal op zoek gaan

naar manieren om meer kruisbestuiving en samenwerkingen

te realiseren tussen de Leverpathologie en Hepatologie op het

niveau van zowel onderwijs als onderzoek.

Er worden goede initiatieven ontplooid om de informatie-

voorziening over virale hepatitis aan patiënten en behande-

laars te verbeteren en voort te zetten nu het Nationaal Hepa-

titis Centrum is opgeheven. Ook zijn er gesprekken gaande

om monitoring van virale hepatitis patiënten te intensiveren

en ook voor wetenschappelijk doeleinden bruikbaar te maken.

Daarom willen we graag het bestuur versterken met Herold

Metselaar, hepatoloog verbonden aan het Erasmus MC, om

deze ontwikkelingen in de klinische hepatologie in Neder-

land te initiëren, te volgen en te sturen. Hij zal Harry Janssen

opvolgen.

Zes jaar geleden schreef Klaas Nico op deze plek dat het leden

aantal de 400-grens gepasseerd was, nu ligt die inmiddels bijna

op 600! Het gaat dus heel goed met de Nederlandse Hepato-

logie. Dit wordt ook weerspiegeld doordat lever onderzoek

ook dit jaar weer competitief is gebleken voor funding vanuit

NWO en Brussel. Stan van de Graaf en Daan Geerke heb-

ben een VIDI gekregen waarmee ze een eigen researchgroep

kunnen vormgeven; Baukje Schotanus een Rubicon beurs

waarmee ze een buitenlands Post-Doc project gaat uitvoeren.

En naast de VIDI heeft Stan van de Graaf ook de ERC Starting

Grant en een AMC fellowship gekregen; dat verdient wel een

erevermelding! In deze LEVER kunt u lezen over de projec-

ten van deze veel belovende lever onderzoekers. Van harte

gefeliciteerd!

Tenslotte wil ik u nog attenderen op de twee komende NVH

meetings; de DLR op 26 en 27 september in Spier en de na-

jaarsvergadering op 3 en 4 oktober in Veldhoven.

Voor de meeting in Spier zijn we met meer dan 85 aanmel-

dingen weer erg in onze ‘sas’. We zijn druk met de laatste

voorbereidingen, het belooft weer een goede meeting te

worden. We kijken uit naar de Keynote van Peter Jansen. De

najaarsvergadering heeft dit jaar een speciaal karakter wegens

het 100 jarige jubileum van de MDL. Op de donderdag is een

klinisch lever symposium georganiseerd waarin o.a. Joost

Drenth, Ulrich Beuers en Rob de Man zullen spreken. In de

namiddag zal tijdens het ‘President Select’ gedeelte de NVH

award ‘Distinguished Hepatologist 2013’ worden uitgereikt

aan Prof. Harry Janssen, die speciaal voor deze gelegenheid

vanuit Toronto overkomt. Hij krijgt de award voor zijn grote

rol in de Nederlandse Hepatologie en zal aansluitend een

state-of-the-art lecture over zijn werk geven. Als Nederlandse

leverwetenschapper lijkt het me bijna een ‘must’ om bij een

van deze twee meetings aanwezig te zijn?

Groeten,

Saskia van Mil, secretaris

V A N D E S E C R E T A R I S2 0 1 3

OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te

hOuden met reeds geplande activiteiten.

Omslagfoto: prof. dr. p.l.m. jansen.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, msd, roche en janssen-cilag B.v.

■ 26 - 27 SEPTEMBER dutch liver retreat

Locatie: kasteel schortinghuis, spier

Inlichtingen: secretariaat nvh,

postbus 657 - 2003 rr haarlem

tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

e-mail: [email protected]

■ 26 - 28 SEPTEMBERthe viral hepatitis congress

Locatie: Frankfurt messe congress

centre, Frankfurt, germany

website: www.viral-hep.org

■ 2 OkTOBER 2013cursorisch onderwijs in mdl-ziekten

thema: hepatologie

Locatie: nh koningshof te veldhoven

inlichtingen: secretariaat nvmdl,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 3 EN 4 OkTOBER 2013najaarsvergadering nederlandse

verenigingen voor gastroenterologie en

hepatologie

tevens viering 100-jarig bestaan mdl in

nederland

Locatie: nh koningshof te veldhoven

Inlichtingen: secretariaat nvge,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 12 - 16 OkTOBERueg week 2013

Locatie: internationales congress

centrum Berlin (icc), duitsland

nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.

de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek

Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtelefoon: 023 - 5513016

Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraadprof. dr. k.n. Faber

dr. g.h. koekdr. c.c. paulusmaprof. dr. r.j. portedr. s.c.d. van ijzendoorn

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarleme-mail: [email protected]

COLOfON

■ 1 - 5 NOVEMBERaasld the liver meeting

Locatie: the walter e. washington

convention center in washington, dc

■ 21 NOVEMBERprevention and treament of alcoholic liver

diseases

Locatie: domstad utrecht, koningsberger-

straat 9, utrecht

Inlichtingen: n. van der wulp, nederlands

instituut voor alcoholbeleid (stap)

tel.: 030-6565041


■ 21 NOVEMBERsymposium 65-jarige bestaan lad

positie gemarkeerd! de veelzijdige arts in

veranderende zorginstellingen.

Locatie: domus medica, utrecht

website: www.lad.nl

lees verder op pagina 4.

wat zijn de allerlaatste ontwikkelingen binnen de nvh?


LEVE

R

NIE

UW

S

Multidisciplinary conference on the prevention and treatment of alcoholic liver diseases

Excessive alcohol drinking can cause

severe liver injury but other organs

such as pancreas, brain, kidneys, eso-

phagus, cardiovascular and peripheral

nervous system can be damaged as

well. alcohol-induced liver damage

has been studied extensively. alcohol

promotes the accumulation of fat in the

liver followed by inflammation, fibrosis,

cirrhosis, portal hypertension and finally

liver cancer. portal hypertension is a

life-threatening complication as these

patients are at risk for bleeding from

esophagus varices, renal failure and

hepatic coma.

the treatment of alcohol abuse in patients

who already have one or more affected

organs very much depends on behavi-

oural aspects and this needs a holistic

approach. whether a patient is addicted

or not is a key question that needs to be

answered first. patients with alcohol abuse

are often masters in hiding their addictive

behaviour. however, many patients with

alcohol-induced organ damage are not ad-

dicted but are heavy social drinkers. when

these patients are motivated to stop drin-

king it is surprising to see how much the

liver can regenerate and resume function.

unfortunately this does not apply to pan-

creas and nervous system. here damage

is often irreversible but stop drinking can

still reduce or halt progression.

treatment of alcohol abuse and alcohol

addiction often fails because somatic

doctors lack the tools to address the

psychological aspects that underlie the

dangerous addictive behaviour that often

borders on self-destruction. key to suc-

cessful treatment is a multidisciplinary

approach but this is only successful in a

minority of patients. therefore there is lots

of room for improvement and we hope

that this symposium will help to analyse

why treatment of alcoholic patients often

fails and to define the components of the

multidisciplinary network needed treat

these patients more successfully.

international conference “prevention and

treatment of alcoholic liver diseases”

Date: 21 november 2013

Location: domstad utrecht

website: http://www.stap.nl/nl/nieuws/

congres

Peter Jansen,

amsterdam

Dutch Liver Retreat 2013

LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S

Heden“Ik heb een huis in Groningen en een

‘pied-à-terre’ in Amsterdam. Ik ga

vanaf het najaar drie dagen per week in

het AMC werken met als zwaartepunt

de diagnose en behandeling van het

hepatocellulair carcinoom. Verder ga

ik één dag per week werken bij de HPB

chirurgie Maastricht maar daar alleen

aan onderzoek. Een idee om in Amster-

dam te werken aan lifestyle issues met

betrekking tot leververvetting is helaas

niet doorgegaan. Ik zal als ‘werkende’

pensionado geen endoscopische verrich-

tingen gaan doen.

VerledenDe liefde voor de wetenschap zat er

al vroeg in. Via een keuzestage op de

afdeling neuro-farmacologie kreeg ik de

mogelijkheid om in Amerika onderzoek

te doen op een ‘’Summerschool’’ in up-

state New York. Daar ben ik als medisch

student al het galonderzoek ingerold.

Na mijn coschappen heb ik nog drie

heel belangrijke jaren in New York City

gezeten.

Buitenlandervaring is volgens mij zeer

relevant. Je leert je handhaven in een

andere cultuur en je bouwt een netwerk

op. Belangrijk is dat de omgeving inspi-

rerend moet zijn. En New York was dat

in die tijd zeer zeker met meer Nobel-

prijswinnaars per vierkante kilometer

dan waar ook.

Terug in Nederland heb ik mijn interne

opleiding afgerond bij professor Majoor

in Nijmegen en vervolgens de opleiding

tot MDL-arts bij Van Tongeren. Daarna

ben ik uiteindelijk naar het AMC gegaan

op verzoek van Guido Tytgat. Ik ging

me daar, naast klinisch werk, bezighou-

den met het gal-transport. In 1989 heb

ik me geregistreerd als MDL-arts. Na

een 10-jarige periode in Groningen als

hoogleraar ben ik vanaf 2003 terug in

het AMC.

School makenHet is de taak van een opleider om

‘school’ te maken. Het heeft ook wel iets

met visie te maken. Ik zie die school als

een virtueel gebouw waarin een aantal

mensen aanwezig is. In ieder geval al

mijn AIOS’ en mijn promovendi, zowel

clinici als basalisten. Ik hoop dat ik ze

geleerd heb om de kliniek te vertalen

naar onderzoek en vice versa. Zelf ben

ik echt een leerling van Jan van Ton-

geren, de toenmalige opleider MDL in

Nijmegen. Hij was de meest bescheiden

clinicus die ik ken en een voorbeeld van

een antiautoritaire opleider. Hij heeft

me geleerd om de relativiteit van een

en ander in te zien. In Nijmegen was er

geen kadaverdiscipline. Jan gaf op een

charmante manier aan allerlei eigen-

gereide mensen de vrijheid om dingen

te doen waar ze goed in waren. Hij liet

talent bloeien. Paul Yap was hoofd van

de endoscopieafdeling en Cock Lamers,

Gerard van Berge Henegouwen, Jan

Jansen, Piet van Hees, Fokko Nagengast

en ikzelf waren de stafleden. Zelf kon

Jan eigenlijk niet goed scopiëren want

hij was kleurenblind. De combinatie

tussen kliniek en laboratorium was in

het toenmalige Nijmegen goed mogelijk

in de praktijk te brengen.

Hoogtepunten en dieptepuntenIk vind de hepatologieafdeling in het

AMC goed gelukt. Er is zowel een goede

klinische afdeling als een goede basale

afdeling en Ulrich Beuers is een ideale

opvolger. Overigens staat een levercen-

we spreken af in amsterdam, maar het had ook groningen of maastricht kunnen zijn. Op het terras kijken we uit over de amstel, die hier haar laatste bocht maakt en op haar breedst is. je kunt prachtig zien waar de rivier vandaan komt en waar ze naar toe gaat. een prima plek voor een gesprek met peter jansen, emeritus hoogleraar hepatologie uit het amc.…

Een interview met Peter Jansen

dOOr COEN PAULUSMA EN BERT BAAk

het vak hepatologie moet opnieuw worden uitgevonden

■ 28 NOVEMBER28th erasmus liver day

Locatie: jurriaanse kwartier,

congrescentrum de doelen, rotterdam

meer informatie en inschrijving:

www.erasmusmc.nl/liverday

telefoon: 010 - 703 5942

■ 28 NOVEMBER 2013 11e post aasld symposium

‘de doelen’, rotterdam

Meer informatie en aanmelding:

www.erasmusmc.nl/mdl/postaasld

[email protected]

■ 2 DECEMBERmanagementscholing "klaar als

mdl-arts…en hoe nu verder?"

Locatie: hotel new york, rotterdam

website: www.erasmusmc.nl/mdl/ma-

nagementcursus

As we hope you all know, coming 26

& 27 september the dutch liver

retreat will take place in spier.

with more than 85 participants from all

over the country, about 30 oral selected

presentations, and the keynote lecture

given by prof dr. peter jansen (amc), all

the ingredients are there for an exciting

meeting. we look forward to meet you

again in spier!

dlr organization:

Saskia van Mil (umcu)

Sven van IJzendoorn (umcg)

Coen Paulusma (amc)

Klaas Nico Faber (umcg)

Vervolg Congresagenda.

Lees verder op pagina 6.


‘’het is tijd voor een brainstorm’’

trum zonder transplantatieafdeling niet

hoog aangeschreven. Er liggen zeker

kansen voor het AMC om samen met de

VU hiervoor te gaan.

Het absolute hoogtepunt voor mij was

ongetwijfeld de EASL Recognition

Award die ik op het levercongres in

2012 in Barcelona gekregen heb met een

fantastische laudatio van Michael Trau-

ner. Een dieptepunt vond ik het vertrek

uit Groningen. Het idee dat je daar was

vastgelopen. Dat was niet leuk. Gelukkig

was de terugkomst in het AMC dat wel,

het voelde als een warm nest en dat is

nog steeds het geval.

PrivéIk prijs me gelukkig dat we elk jaar

met een steeds grotere familie om de

kerstboom zitten. Ik heb nu zes klein-

kinderen van wie er een geboren is in

Hongkong en een in Sao Paulo. Het in-

ternationale waar ik zelf zeer aan hecht

heb ik kennelijk aan mijn kinderen

meegegeven. Verder kan ik erg genieten

van het beste orkest ter wereld, bij mij

in Amsterdam om de hoek. Ik houd van

zeilen en wandelen op steile bergpaad-

jes met soms alle gevolgen van dien.

Tenslotte lees ik graag, vooral Engelsta-

lige literatuur en geschiedenis. Favoriet

zijn Julian Barnes, Ian McEwan, Hilary

Mantel en voorts de fantastische ge-

schiedenisboeken van Adam Zamoyski

en de evolutieleer van Richard Dawkins.

Kortom, literatuur die je aan het denken

zet.

Visie op hepatologieDe hepatologie bevindt zich tussen

de interne geneeskunde, de MDL en,

wat de levertransplantaties en resecties

betreft, de heelkunde. De lever is het

centrale metabole orgaan in ons lichaam

en het is een orgaan met een belangrijke

potentie tot regeneratie. Het is duidelijk

dat het vak ‘hepatologie’ breder moet

zijn dan alleen de virale hepatitis, waar

de laatste jaren wel erg veel nadruk op

is geweest. De lever speelt bijvoorbeeld

een belangrijke rol bij atherosclerose,

dementie en diabetes mellitus. Als je

fibrose en ontsteking wil bestuderen

moet je je niet alleen op de lever richten,

in longen, nieren en darmen spelen zich

soortgelijke processen af en het zou veel

beter zijn om deze processen multidis-

ciplinair te benaderen. Eigenlijk worden

we erg gehinderd door de scheidslijnen

die er rond het vak getrokken zijn. De

wetenschap kent geen grenzen. Het

idee dat de hepatologie bij de MDL zou

moeten horen klopt misschien voor

de beroepsuitoefening maar voor de

wetenschap is het een idioot idee dat de

hepatologie ergens bij zou horen. Het

vak zal opnieuw uitgevonden moeten

worden. Het is te breed om in één hokje

te gaan zitten.

ToekomstEr zijn in de nabije toekomst nog vele

kansen en mogelijkheden. Het is nooit

te laat. Mijn inspiratie is Irwin Arias

en Jim Boyer, beide al lang gepensio-

neerd maar beide nog steeds in staat

tot origineel onderzoek. Lees bijvoor-

beeld het artikel van Boyer’s groep over

de correlatie tussen biliaire atresie en

het verdwijnen van de galwegen bij

de lamprey in het juni nummer van

Hepatology. Dit verhaal is een school-

voorbeeld van vijfsterren toponderzoek.

Het is een grote fout in Nederland om

te denken dat iemand boven de 60 “on

the way out’’ is. Ik heb het gevoel dat

ik sommige zaken nu pas goed begrijp.

Ik heb nog veel plezier in de dingen die

ik ga ondernemen in Amsterdam en

Maastricht.

BoodschapIk maak me soms zorgen over de ba-

sale wetenschap. De clinicus die basaal

geïnteresseerd is vindt op dit moment

geen goede voedingsbodem om die

interesse verder uit te werken. Kijk eens

naar Duitsland. Daar is momenteel de

vermenging van laboratorium onder-

in deze aflevering van ‘hoe gaat het eigenlijk met…’ is patrick rensen aan het woord. patrick heeft op 3 mei zijn oratie ‘vet kleurrijk’

uitgesproken. zijn onderzoek richt zich op de rol van het vet- en suikermetabolisme in diabetes en atherosclerose.

LEVE

R

BA

SALI

ST

patrick rensen

HOE GAAT HET EIGENLIJk MET...?

specifieke locaties in het lichaam sturen

via eiwitten die specifiek door recepto-

ren op celtypen en organen werd her-

kend. Zo worden vetten uit het voedsel

door de darm verpakt in chylomicro-

nen. Deze bereiken via de lymfe het

bloed, alwaar ze triglyceriden-afgeleide

vetzuren specifiek afgeven aan organen

die deze gebruiken voor leveren van

energie (hart- en skeletspier), opslag

(wit vetweefsel) of warmteproductie

(bruin vetweefsel). Gedeeltelijk leeg

getankt worden de ontstane chylomi-

cron remnants vervolgens via ApoE

herkend door specifieke receptoren op

hepatocyten.

Het feit dat deze deeltjes specifiek

door hepatocyten worden opgenomen

inspireerde Theo destijds tot de toepas-

zoek en klinisch werk beter geregeld.

Niet voor niets dat daar nu heel goede

academisch geschoolde dokters vandaan

komen.

Voor het vakgebied van de MDL is het

belangrijk dat het zich breed blijft op-

stellen en zich niet verliest in monocul-

tures zoals colongcarcinoom screening.

Op zich belangrijk maar laat het geen

waterhoofd worden.

Het is tijd voor een brainstorm, we zul-

len het vak opnieuw moeten uitvinden.

Laten we afstand nemen van de waan

van de dag en niet achteloos achter onze

neus aanlopen.”

Het is donker geworden. We lopen langs

de Amstel en kijken stroomafwaarts.

Het einde is niet zichtbaar, maar in de

verte branden overal lichtjes.

Vervolg van pagina 5.

Curriculum Vitae:

naam: peter jansen

1946 geboren te ‘s-hertogenbosch

1964 eindexamen hBs-B st. janslyceum te ‘s-hertogenbosch

1964 - 1970 medische studie k.u. te nijmegen

1971 - 1973 Farmacologie k.u. te nijmegen.

1973 - 1976 hepatologie, albert einstein college of medicine, new york

1977 artsexamen ku nijmegen

1977 - 1982 Opleiding tot internist; academisch ziekenhuis te nijmegen.

1982 - 1984 Opleiding tot mdl-arts; academisch ziekenhuis te nijmegen.

1984 - 1986 universitair docent/hoofddocent afdeling gastro-enterologie

acadmisch ziekenhuis te nijmegen

1986 - 1993 universitair hoofddocent gastro-enterologie amc te amsterdam.

1993 - 2003 gewoon hoogleraar gastro-enterologie en hoofd afdeling mdl van umc

te groningen.

2003 - 2012 hoogleraar hepatologie amc te amsterdam


sing van deze deeltjes voor de specifieke

sturing van antivirale geneesmiddelen

voor de behandeling van leverinfecties.

Tijdens mijn promotieonderzoek heb

ik lipoproteïnen in de reageerbuis nage-

maakt, door de diverse vetcomponenten

bijeen te brengen en te onderwerpen

aan ultrasone trillingen. Hierdoor

ontstonden microscopisch kleine

eiwitvrije vetbolletjes, die zich precies

gedroegen als lipoproteïnen. We waren

in staat om geneesmiddelen te verpak-

ken in de kern van deze vetbolletjes,

en de deeltjes vervolgens als Trojaanse

minipaardjes specifiek te laten opnemen

door hepatocyten (chylomicron-achtige

deeltjes) en tumorcellen (LDL-achtige

deeltjes), waarna de geneesmiddelen

Mijn fascinatie voor de lever

ontstond rond 1990. Profes-

sor Theo van Berkel legde

uit dat vetten niet oplosbaar zijn in

bloed en daarom verpakt worden in

lipoproteïnen. Die kunnen vetten naar

peter jansen in de avondzon

9

vrij konden komen. Naïef bood ik mijn

eerste manuscript ter publicatie aan bij

Nature, met de suggestie één van de

figuren op de voorkant te zetten. Met

referentencommentaren werd het artikel

doorgestuurd naar dochter Nature

Medicine, waar het geaccepteerd werd

en het figuur de cover sierde.1

Met deze synthetisch verkregen deeltjes

hadden we ook uniek gereedschap in

handen om de stofwisseling van li-

poproteïnen verder in kaart te brengen.

Door ze te merken met radioactief

gemerkt cholesterol en triglyceride, kon

de bijdrage van de diverse organen bij

de opname van deze vetten nauwkeurig

worden bepaald. Nadat ik in 2001 de

overstap had gemaakt naar de onder-

zoeksgroep van professor Louis Havekes

bij TNO-Preventie en Gezondheid in

Leiden, heb ik dat principe toegepast

om de invloed van een scala aan facto-

ren op het vettransport in het bloed te

bestuderen. Samen met dr. (nu prof.)

Ko Willems van Dijk maakte ik gebruik

van een combinatie van genetisch

gemodificeerde muizen en recombi-

nant adenovirussen, om de rol van

diverse leverafgeleide modulatoren van

de vetstofwisseling te beschrijven. Op

deze wijze konden we bijvoorbeeld het

zojuist ontdekte ApoAV identificeren als

een activator van LPL.2

Tijdens mijn werkzaamheden bij TNO

heb ik samen met dr. Hans Princen ook

bijgedragen aan de ontwikkeling van de

APOE*3-Leiden.CETP transgene muis.

Dit bleek een uniek muismodel voor het

menselijke lipoproteïnenmetabolisme.

In tegenstelling tot de klassieke hyperli-

pidemische LDL receptor-deficiënte en

ApoE-deficiënte muizen, reageerde deze

muis op lipidenverlagende interventies,

maar ook HDL-verhogende interventies.

De opkomst van HDL als nieuwe target

in de behandeling van hart- en vaatziek-

ten bovenop lipidenverlaging, maakte

de muis zeer populair voor wetenschap-

pelijke en commerciële doeleinden. In-

middels heeft een aantal klinische trials

met HDL-verhogende middelen zoals

CETP remmers gefaald. Ons muismodel

bleek van grote waarde om de reden van

dat falen mechanistisch te onderzoeken.3

Recent onderzoek rond dit muismo-

del, gefinancierd door CTMM heeft

ons geleerd dat plasma CETP vrijwel

exclusief wordt gesynthetiseerd door

Kupffercellen. Dit biedt wellicht nieuwe

aangrijpingspunten voor modulatie van

het HDL metabolisme door specifiek in

te grijpen op de lever.

Nadat onze onderzoeksgroep was

overgebracht naar de afdeling Endocri-

nologie van het LUMC, werd ik zozeer

geïnspireerd door het breingericht den-

ken van het toenmalige afdelingshoofd

professor Hans Romijn, dat ik (succes-

vol) projectaanvragen indiende bij de

Hartstichting en Diabetesfonds om de

rol van de hersenen in het lipidenme-

tabolisme te ontrafelen, via autonome

aansturing van organen zoals lever en

vetweefsel. Uit studies in samenwerking

met professor Dries Kalsbeek (NIN/

AMC) blijkt dat selectieve denervatie

van de lever de lipidenhuishouding flink

beïnvloedt. Tevens hebben we aange-



de hersenen spelen een

belangrijke rol in het perifere

lipidenmetabolisme via auto-

nome aansturing van organen

zoals lever en vetweefsel

TWICE-DAILY DOSINGMORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1

* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes

of 2 tablets. See SmPC for more information.1 ©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

– P

HNL/

INC/

0513

/000

1The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1

MorningDose

EveningDose

MorningDose

EveningDose

NEW

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0751 adv_A4_NED_DEF 01 v6.indd 1 22/07/13 11:25


Biosketchprof. patrick rensen (pijnacker, 1969) studeerde biofarmaceutische

wetenschappen aan de universiteit leiden waar hij in 1992 cum laude

afstudeerde. in datzelfde jaar begon hij met zijn promotieonderzoek

bij de afdeling Biofarmacie van het lacdr in het lab van prof. theo

van Berkel en verdedigde zijn proefschrift in 1997 cum laude. na een

postdocpositie (nhs-dekker Fellowship) startte bij de afdeling endocri-

nologie van het lumc/tnO-preventie en gezondheid (nwO-vidi beurs)

en werd achtereenvolgens ud (2001), uhd (2005), hoofd van het

onderzoekslaboratorium (2006), en hoogleraar endocrinologie (2012),

met als leeropdracht ‘metabole aspecten van vasculaire ziekten’. hij is

established investigator van de hartstichting (2009), voorzitter van de

nederlandse lipoproteïnen club (nlc) en bestuurslid van de europese

lipoproteïnen club (elc). in 2012 ontving hij de nvvg-msd jaarprijs

van de nederlandse vereniging voor vasculaire geneeskunde en in

2013 de nvF Farmacologieprijs van de nederlandse vereniging voor

Farmacologie.

Publicaties1. rensen pcn, van dijk mcm, havenaar ec, Bijsterbosch mk, kruijt

jk, van Berkel tjc: selective liver targeting of antivirals by recom-

binant chylomicrons: a new therapeutic appro¬ach to hepatitis B.

nat med 1995;1:221-225.

2. schaap Fg*, rensen pcn*, voshol pj, vrins c, van der vliet hn,

chamuleau raFm et al. apoav reduces plasma triglycerides by

inhibiting very low density lipoprotein-triglyceride (tg) production

and stimulating lipoprotein lipase-mediated vldl-tg hydrolysis. j

Biol chem 2004;279:27941-24947.

3. de haan w, de vries-van der weij j, van der hoorn jwa, gautier

t, van der hoogt cc, westerterp m et al. torcetrapib does not

reduce atherosclerosis beyond atorvastatin and induces more pro-

inflammatory lesions than atorvastatin. circulation 2008;117:2515-

2522.

4. parlevliet et, wang y, geerling jj, schröder-van der elst jp, picha

k, O’neil k et al. glp-1 receptor agonism inhibits vldl production

and reverses hepatic steatosis by decreasing hepatic lipogenesis in

high fat diet-fed apOe*3-leiden mice. plOs One 2012;7:e49152.

5. Boon mr, van den Berg saa, wang y, van den Bossche j, karkam-

pouna s, Bauwens m et al. Bmp7 activates brown adipose tissue

and reduces diet-induced obesity only at subthermoneutrality. plOs

One 2013; in press.

trombose van de vena portae wordt vaak gezien als complicatie van levercirrose of bij hepatobiliaire maligniteiten, maar kan ook optreden in afwezigheid van een leverziekte1. we beschrijven de casus van een patiënte met een non-cirrotische non-maligne chronische vena portae trombose (vpt) met ernstige caverneuze transformatie. de therapeutische overwegingen en dilemma’s worden besproken.

CasusEen 34-jarige patiënte met een blanco voorgeschiedenis werd

eind 2011 verwezen naar onze MDL-polikliniek. Patiënte was

in april 2010 na een ongecompliceerde zwangerschap beval-

len van een gezonde dochter middels een sectio caesarea in

verband met verdenking op foetale nood. Sinds het kraambed

klaagde zij over een algeheel onwelbevinden van de gehele

buik. Een door de huisarts aangevraagde echografie toonde

eind 2011 een trombose van de vena portae met alleen centraal

enige flow, zeer uitgebreide collateraalvorming en spleno-

megalie met een normaal aspect van de lever. Hierop werd

patiënte verwezen naar de polikliniek MDL. Op CT-abdomen

was een uitgebreide caverneuze transformatie zichtbaar met

collateraalvorming ter plaatse van de leverhilus, langs de

toond dat activatie van GLP-1 recepto-

ren op de lever de hepatische lipogenese

en VLDL productie sterk remt, leidend

tot een gunstiger lipidenprofiel. Verder

lieten we zien dat activatie van de cen-

trale GLP-1 receptor tevens de activiteit

van bruin vet stimuleert.4

In 2009 is ontdekt dat bruin vet

aanwezig en actief is in volwassenen

en een belangrijke rol speelt in het

energieverbruik, onder meer door onze

samenwerkingspartner dr. Wouter van

Marken Lichtenbelt (MUMC). Bruin

vet verbrandt energie in de vorm van

triglyceriden en glucose letterlijk tot

warmte. Daarom zijn momenteel in

mijn lab veel pijlen gericht op het bruin

vet als mogelijk therapeutisch aangrij-

pingspunt voor de behandeling van

steatose, obesitas, type 2 diabetes en

atherosclerose, gefinancierd door onder

andere LUMC en CVON. Mijn promo-

venda Mariëtte Boon heeft een leidende

rol in dit onderzoek. Zij toonde recent

aan dat behandeling van muizen met

BMP-7 differentiatie en activatie van

bruin vet bruin induceert. Dit heeft een

aanzienlijk toegenomen energieverbruik

tot gevolg waardoor plasma lipiden,

steatose en lichaamsgewicht afnemen.5

Ook blijkt metformine, eerste optie bij

de behandeling van type 2 diabetes,

plasma triglyceriden te verlagen en ge-

wichtsafname te induceren via activatie

van bruin vet. Meer recente speerpun-

ten zijn de rol van de biologische klok

(EFSD beurs) en het immuunsysteem

(Rembrandt beurs) in de functie van

bruin vet.

Inmiddels heeft mijn onderzoek een

sterk translationeel karakter gekregen,

met name door interne samenwerking

met professor Alberto Pereira, dr.

Nienke Biermasz en dr. Ingrid Jazet.

Zo wordt bijvoorbeeld het effect van

voedings- en farmacologische inter-

venties onderzocht op steatose, en het

effect daarvan op het plasma lipidenme-

tabolisme. Ook hebben we zojuist een

studie afgerond die heeft aangetoond

dat Hindostanen, bij wie diabetes maar

liefst zeven maal vaker voorkomt dan

bij Nederlanders en zich op vroegere

leeftijd presenteert, een lagere basale

stofwisseling hebben die samengaat met

een sterk gereduceerd bruin vetvolume.

Binnen NEO, de Nederlandse Epide-

miologie van Obesitas Studie, een Leidse

prospectieve cohortstudie die in 2008 is

gestart door gezamenlijke inspanning

van vele afdelingen binnen het LUMC,

zullen we concepten vanuit dierexperi-

menteel onderzoek valideren rondom

de centrale rol van energy expenditure

in steatose, lipidenmetabolisme en hart-

en vaatziekten.

Sinds het begin van mijn carrière staat

de lever nog altijd centraal in mijn

wetenschappelijk denken. Echter, met

respect voor de complexiteit van de

fysiologie kwam ook ik er niet onderuit

het samenspel van vele organen in ogen-

schouw te nemen bij het wetenschappe-

lijk denken over lipidenmetabolisme!

(zie figuur op pagina 9).

galblaas, curvatura minor van de maag en oesofagus. De vena

mesenterica superior en inferior waren vrij van trombusmassa;

er was geen sprake van ascites. Bij gastroscopie werden oesofa-

gusvarices graad III (volgens Paquet classificatie) en fundus-

varices (volgens Sarin classificatie GEV2) gezien, zonder bloe-

dingsstigmata. Laboratoriumonderzoek toonde zeer gering

afwijkende leverwaarden met een normale synthesefunctie.

Thrombofilie-onderzoek toonde een JAK2V617F-mutatie, een

proteïne-S deficiëntie (40%, normaalwaarde 60-140%) en een

licht verhoogde titer van antistoffen tegen cardiolipine (IgM

13 MPL, normaalwaarde <10 MPL).

Het normale trombocytengetal (267x10^9/l) in aanwezigheid

van een duidelijke splenomegalie werd geduid als relatieve

trombocytose. Aanvullende beenmerganalyse toonde een

toegenomen megakaryopoïese en erythropoïese met normale

myelopoïese, hetgeen past bij essentiële trombocytose.

BesprekingVPT wordt gedefinieerd als een occlusie van de extrahepati-

sche vena portae. De exacte incidentie van extrahepatische

VPT in afwezigheid van levercirrose of maligniteit is onbe-

kend. De etiologie van non-cirrotische non-maligne VPT

is heterogeen en zowel lokale als systemische risicofactoren

kunnen betrokken zijn2. Veruit de belangrijkste systemische


casus

LEVE

R

CA

SUS

een patiënte met een bloedstollende hobby


caverneuze transformatie

en uitgebreide collate-

ralen ten gevolge van een

v.portaethrombose


risicofactoren zijn myeloproliferatieve neoplasieën (MPN)

en (erfelijke) protrombotische aandoeningen2,3. Gezien de

multifactoriële etiologie is volledige hematologische evaluatie,

inclusief screening op JAK2V617F-mutatie, bij patiënten met

VPT geïndiceerd4.

VPT kan worden ingedeeld in recent of chronisch, afhankelijk

van klinische presentatie en radiologische kenmerken. Chroni-

sche VPT kan leiden tot de vorming van een portaal caver-

noom, een netwerk van veneuze collateralen om de obstructie

heen. De diagnose kan met behulp van echo duplex, CT of

MRI vaak eenvoudig worden aangetoond.

De morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met non-cirroti-

sche non-maligne VPT lijkt voornamelijk te worden bepaald

door de aanwezigheid van MPN en in mindere mate door

complicaties van portale hypertensie4,5. Behandeling van

VPT met orale anticoagulantia is controversieel vanwege de

onduidelijke effectiviteit en het risico op ernstige bloedingen,

bij gelijktijdig aanwezige varices. Gerandomiseerde studies

ontbreken en huidige richtlijnen zijn voornamelijk geba-

seerd op de opinie van experts. In geval van symptomatische

recente VPT wordt behandeling anticoagulantia gedurende

ten minste drie maanden geadviseerd6. Er is tot op heden

echter geen consensus over de indicatie tot behandeling met

orale anticoagulantia bij patiënten met een chronische VPT.

Levenslange behandeling met orale anticoagulantia wordt ech-

ter wel aangeraden indien er sprake is van een onderliggende

MPN of protrombotische aandoening vanwege het verhoogde

risico op uitbreiding van VPT richting de mesenteriaalvaten of

optreden van nieuwe trombose elders 5,6,7. Onze patiënte werd

ingesteld op coumarinederivaten, ondanks het (ingecalcu-

leerde) bloedingsrisico.

De meest beruchte complicatie van VPT is het ontstaan van

bloedingen uit oesofagus- of maagvarices. Risicofactoren zijn

de grootte/aspect van de varices, een initiële presentatie met

gastro-intestinale bloeding, uitgebreidheid van de trombose

ten tijde van diagnose en de aanwezigheid van ascites2,9.

Endoscopische therapie is de voorkeursbehandeling voor

acute varicesbloedingen. Indien deze behandeling faalt, kan

een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt

(TIPS) of portosystemische shuntoperatie overwogen worden,

evenwel zijn deze procedures soms moeilijk of niet uitvoer-

baar bij een uitgebreide trombose1,5. Ook kan een meso-Rex

bypass (vena mesenterica superior op intrahepatische vena

portae links) uitkomst bieden, doch is het succespercentage

zeer wisselend en zijn er veel complicaties. Over profylaxe

voor varicesbloedingen bij patiënten met non-cirrotische VPT

zijn geen gecontroleerde studies beschikbaar. Enkele studies

suggereren dat zowel bèta-blokkers als endoscopische behan-

deling effectief kunnen zijn voor zowel primaire als secundaire

bloedingsprofylaxe5,6.

Bij onze patiënte was endoscopische behandeling van de

oesofagusvarices geen optie in verband met de aanwezige

fundusvarices. Daar zij nimmer een bloeding heeft gehad werd

patiënte op een bèta-blokker ingesteld. Momenteel gaat het

relatief goed met haar. Zij heeft geen buikpijnepisodes meer

gehad. Patiënte heeft het meest last van de bèta-blokker die

haar dwong rustiger aan te doen op haar werk en ze heeft haar

grote hobby, kickboksen, moeten staken.

Drs. J. Wonders, AIOS MDL1

Dr. M.J. Coenraad, MDL-arts2

Dr. R.W.M. van der Hulst, MDL-arts1

Harry Janssen en zijn collega’s publiceren in mei

2013 een fase 2-onderzoek naar een opmerkelijke

nieuwe behandeling voor hepatitis C. Ze beschrij-

ven de effectiviteit van een nieuwe micro-RNA-remmer,

Miravirsen. Micro-RNA bestaat uit kleine moleculen die op

verschillende manieren de activiteit van genen kunnen beïn-

vloeden. Zo kunnen ze heel specifiek de functie van een enkel

gen stilleggen en daarmee essentiële functies zoals de replica-

tie van een cel remmen. Het nieuwe medicijn Miravirsen is

gericht tegen MiR-122, een leverspecifiek micro-RNA dat be-

langrijk is voor de stabiliteit en replicatie van het hepatitis C-

virus (HCV). MiR-122 bindt aan het HCV-genoom en maakt

de replicatieve machinerie van HCV stabieler. Miravirsen is

een klein molecuul dat MiR-122 remt, waardoor de replicatie

van HCV afneemt.

Harry Janssen (Erasmus MC), Henk Reesink (AMC) en Ad

van der Meer (Erasmus MC) hebben een gerandomiseerd,

dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek verricht naar

de veiligheid en effectiviteit van Miravirsen bij niet eerder

behandelde patiënten met chronische HCV-genotype 1-infec-

tie. Na vijf injecties met Miravirsen binnen een maand was er

een sterke, dosisafhankelijke, daling van het virusaantal.

Janssen concludeert dat Miravirsen een nieuwe aan-

winst is in de strijd tegen HCV. Daarnaast opent deze

bevinding de weg voor de ontwikkeling van andere

therapieën met micro-RNA als aangrijpingspunt.

In een editorial dat verscheen in het juni nummer

van hetzelfde tijdschrift houdt Joost P.H.

Drenth (UMCN) twee artikelen

over de ontwikkeling van sofos-

buvir als nieuwe HCV-behande-

ling tegen het licht. Sofosbuvir

is een oraal nucleotide dat

het HCV-polymerase remt

en werkzaam is tegen alle

HCV genotypen. Mo-

menteel worden patiënten

met HCV behandeld met

gepegyleerd interferon en ribavirine. Interferon heeft veel bij-

werkingen zoals koorts, griepachtige verschijnselen, depressie

en agressiviteit. Hierdoor kan een deel van de HCV-patiënten

niet voor hun infectie behandeld worden, terwijl dit wel hard

nodig is. In een reeks van vier onderzoeken is de werkzaam-

heid van de combinatie sofosbuvir en ribavirine bij HCV-

genotype 2 en 3 onderzocht. Sofosbuvir blijkt erg effectief bij

patiënten met genotype 2; meer dan 90% van de patiënten

geneest na 12 weken behandeling. Bij genotype 3 is de ef-

fectiviteit minder en vergelijkbaar met de standaardbehande-

ling met interferon en ribavirine. Behandeling met sofosbuvir

geeft wel minder bijwerkingen dan de standaardbehandeling.

De onderzoekers geven aan dat met sofosbuvir interferonvrije

behandeling mogelijk gaat worden.

Er is inderdaad behoefte aan een interferonvrije behandeling

voor HCV, stelt Drenth in zijn editorial. En met de introductie

van sofosbuvir lijkt de weg daarnaar toe ingeslagen te zijn.

Drenth is kritisch over de opzet van de klinische onderzoeken

met sofosbuvir. Van de vier studies waren er drie gerandomi-

seerd en slechts één placebogecontroleerd. Volgens Drenth

moet goed gerandomiseerd, placebogecontroleerd onder-

zoek met goed gedefinieerde eindpunten dan ook een

voorwaarde zijn voor de introductie van het nieuwe

middel.

Joost P.H. Drenth

Referentiesjanssen hl, reesink hw, lawitz ej, zeuzem s,

rodriguez-torres m, patel k, van der meer

aj, patick ak, chen a, zhou y, persson r,

king Bd, kauppinen s, levin aa, hodges

mr. treatment of hcv infection by target-

ing microrna. n engl j med. 2013 368

168-94

drenth jp. hcv treatment - no more

room for interferonologists? n engl j

med. 2013 apr 23

recent stonden in de ‘new england journal of medicine’ twee artikelen afkomstig van nederlandse leveronderzoekers. Beide artikelen beschrijven de ontdekking van een nieuwe behandelmogelijkheid voor hepatitis c. de redactie van de ‘new england’ is zeer selectief: deze publicaties illustreren dan ook dat het klinisch leveronderzoek in nederland zich op hoog niveau bevindt.


1 Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, Kennemer Gasthuis,

Haarlem2 Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, LUMC, Leiden

alert

lEVE

R

ALE

RT

nederlandse leveronderzoekers in de new england journal of medicine

Referenties1. janssen hl, wijnhoud a, haagsma eB et al. extrahepatic portal

vein thrombosis: aetiology and determinants of survival. gut

2001; 49: 720-4.

2. spaander mcw, hoekstra j, hansen Be et al. anticoagulant the-

rapy in patients with non-cirrhotic portal vein thrombosis: effect

on new thrombotic events and gastrointestinal bleeding. j. throm

haemost 2013; 11: 452-9.

3. plessier a, darwish-murad s, hernandez-guerra m et al. acute

portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multi-

center follow-up study. hepatology 2010; 51: 210-8.

4. hoekstra j, Bresser el, smalberg jh et al. long-term follow-up

of patients with portal vein thrombosis and myeloproliferative

neoplasms. j. thromb haemost 2011; 9(11): 2208-14.

5. spaander vm, van Buuren hr, janssen hl. review article: the ma-

nagement of non/cirrhotic non/malignant portal vein thrombosis

and concurrent portal hypertension in adults. aliment pharmacol

ther 2007; 26 (suppl 2): 203-9.

6. de Francis r. revising consensus in portal hypertension: report of

the Baveno v consensus workshop on methodology of diagnosis

and therapy in portal hypertension. j hepatol 2010; 53: 762-8.

7. deleve ld, valla dc, garcia-tsao g. vascular disorders of the liver.

hepatology 2009; 49: 1729-64.

8. condat B, pessione F, hillaire s et al. current outcome of portal

vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant therapy.

gastroenterology 2001; 120: 490-7.

9. Qi X, han g, Bai m et al. anticoagulation and variceal bleeding in

non-cirrhotic patients with portal vein thrombosis. intern emerg

med 2001; 6: 93-4.


LEVE

R

NIE

UW

S

Stan van de Graaf, academisch medisch centrum, tygat instituut

Dinsdagmiddag 21 mei, de dag na

Pinksteren, was een flink bewolkte

dag, zo eentje waarop de zon blijkbaar

haar overschot aan ATV dagen aan het

opnemen is. Druk doende met geno-

typeringen liep ik nietsvermoedend

vanuit het lab mijn kantoor in om even

mijn e-mail te controleren. Vijf e-mails

van mensen uit Utrecht, Amsterdam en

Glasgow met dezelfde inhoud: “gefe-

liciteerd met je VIDI!”. Ineens brak

de zon door, zeker toen ik wat later

de bevestiging kreeg van ZONMW.

Ondertussen is er geld toegezegd (ERC

Starting Grant) voor meer onderzoek

en de redactie van Lever stuurde me

een uitnodiging om uit te leggen wat ik

allemaal van plan ben. In dit stuk wil ik

een tipje van de sluier oplichten.

de nederlandse Organisatie voor wetenschappelijk Onderzoek (nwO) heeft in haar jaarlijkse ronde twee top-leveronderzoekers, dr. stan van der graaf (amc - tytgat instituut voor leveren darmonderzoek) en dr. daan geerke (vu – scheikunde en Farmaceutische wetenschappen) elk een vidi-beurs van € 800.000 toegekend. vidi beurzen zijn bedoeld om veelbelovende talenten hun eigen onder zoekslijn te laten ontwikkelen en een eigen onderzoeksgroep te bouwen. nwO is de belangrijkste financier van wetenschappelijk onderzoek in nederland. dr. stan van der graaf kreeg naast een vidi-beurs ook nog een prestigieuze “starting grant” toegekend van de european research counsil (erc). van harte gefeliciteerd!

voor wie hen nog niet kent: hiernaast geven zij een korte samenvatting van hun onderzoeksproject.

De komende vijf jaar ga ik me richten

op de hormonale functie van galzou-

ten en op een nieuwe manier waarop

we deze functie kunnen gebruiken ter

bestrijding van metabole ziekten, zoals

type II diabetes.

We kennen galzouten/galzuren als

onderdelen van de gal die betrokken

zijn bij de opname van vetten en vet-

oplosbare vitaminen in de darm, maar

hun rol als hormoon is pas een paar

jaar geleden ontdekt, in het bijzon-

der door onderzoek in de groep van

Auwerx en Schoonjans in Lausanne.

In een indrukwekkende reeks artikelen

toonden zij aan dat galzouten zorgen

voor een toename van energieverbruik,

betere insulinegevoeligheid en minder

atherosclerose (in muizen).

Dit alles hing samen met activatie van

een receptor voor galzouten aan het

Voorspelling van medicijnafbraak door leverenzymen

Cytochroom P450 eiwitten zijn leve-

renzymen die een belangrijke rol spelen

bij de afbraak en detoxificatie van

medicijnen. Ze kunnen echter ook een

ongunstig effect hebben op geneesmid-

delenwerking, omdat bij omzetting de

werking vermindert en toxische afbraak-

stoffen gevormd kunnen worden. Het

is dan ook van groot belang efficiënt en

betrouwbaar te kunnen voorspellen in

welke metabolieten medicijnen worden

omgezet. Het voorspellen van producten

van P450 omzetting is echter complex,

aangezien verschillende vormen van

het enzym betrokken zijn bij medicijn-

afbraak en omdat de flexibiliteit van

deze eiwitten het moeilijk maakt goed te

voorspellen hoe een geneesmiddel eraan

bindt. Bovendien moet de chemische

reactiviteit van het medicijn op de juiste

manier meegenomen worden in de be-

rekeningen. Met de aan mij toegekende

VIDI Grant ga ik nieuwe computermo-

dellen ontwikkelen die nauwkeurig en

efficiënt voorspellen hoe medicijnen

binden aan, en worden omgezet door

Cytochroom P450 leverenzymen. Ook

ga ik methoden ontwikkelen die de

voorspellende modellen algemeen toe-

pasbaar maken binnen medicijnonder-

zoek en ontwikkeling, in zowel academi-

sche als industriële settings.

oppervlak van cellen in allerlei weefsels.

Deze receptor (TGR5/GPBAR1) rea-

geert op galzouten en geeft het signaal

dat leidt tot een omzetting van inactief

naar actief thyroid hormoon, secretie

van GLP-1 in de darm en door een

demping van ontstekingsreacties door

macrofagen.

De farmaceutische industrie heeft hier

vrij massaal op ingezet met de ontwikke-

ling van synthetische liganden voor deze

galzout-receptor en er zijn nu meerdere

stoffen bekend die TGR5 activeren, met

verschillende mate van specificiteit en

‘galzout-achtigheid’. Sommige stof-

fen lijken helemaal niet op galzouten,

maar kunnen wel de receptor activeren.

Helaas blijken al deze stoffen eenzelfde

probleem te geven in muizen en (indien

getest) ook apen; deze dieren krijgen

een enorme toename van de grootte van

de galblaas. Bezorgd als men is dat dit

uiteindelijk tot andere problemen gaat

leiden (zoals verdrukken/afsluiten van

andere structuren) heeft dit de gang

naar de kliniek nogal vertraagd. Ook de

truc om dan maar stoffen te gebruiken

die TGR5 alleen in het lumen van de

darm zouden activeren, maar zelf niet

werden opgenomen, leek onverwacht

ineffectief. Vreemd, want het werd

gedacht dat dit precies de werking is van

zogenaamde ‘galzoutresins’, een soort

vezels die zo sterk galzouten binden dat

deze niet door de dunne darm worden

opgenomen en daardoor meer in de dik-

ke darm (en feces) terecht komen. Deze

‘resins’ worden gebruikt bij mensen met

gevaarlijk hoge cholesterolspiegels en

bovendien geven deze ‘resins’ een sterke

GLP-1 secretie door de dikke darm.

Eén van de onderwerpen die we gaan

onderzoeken is hoe deze galzoutresins

nu precies werken. Een hieraan verwant

onderwerp is de vraag hoe we dan toch

de gunstige effecten van galzoutsig-

nalering kunnen exploiteren, en mijn

antwoord is ‘door deze langer te laten

duren’. Galzouten worden opgenomen

uit het bloed door de lever. We gaan

kijken of het mogelijk is galzouten wat

langer in het bloed te laten zitten na een

maaltijd door de opname in de lever

te verminderen en zullen de metabole

consequenties hiervan onderzoeken.

Een ophoping van galzouten in de he-

patocyt is extreem ongezond voor deze,

ons aller favoriete, cel. Daarom gaan we

ook kijken of (verdere) remming van

opname van galzouten door de lever bij

cholestase leverschade kan verminde-

ren. Recent bleek verder dat één van de

eiwitten die het transport van galzouten

naar de lever verzorgen, de landingsplek

vormt voor het hepatitis B virus en dat

dit waarschijnlijk verklaart waarom dit

virus alleen aan de lever bindt. Kortom,

meer dan voldoende redenen om de ko-

mende vijf jaar met het perspectief van

de ‘levertransporters voor galzouten’ in

het lab door te brengen.

Daan Geerke, vu – scheikunde en Farmaceutische wetenschappen, divisie moleculaire en computationele toxicologie

prijswinnaars vidi-beurs


Auto-immuun hepatitis (AIH) is een relatief weinig

voorkomende ontstekingsziekte van de lever die

onbehandeld leidt tot levercirrose en leverfalen. Net

als vele andere auto-immuun aandoeningen treft AIH vooral

vrouwen. De diagnose kan worden gesteld op grond van een

combinatie van klinische verschijnselen, de aanwezigheid van

bepaalde auto-antilichamen, uitsluiten van andere lever-

ziekten en een specifiek beeld van het leverbiopt. AIH is een

aandoening die in de schaduw staat van andere leverziekten.

Internationaal vindt er relatief weinig onderzoek plaats naar

autoimmuunhepatitis en ontwikkelingen in behandelstrate-

gieën lopen dan ook achter bij die van vele andere immuun-

gemedieerde ziekten. In een aantal academische centra in

Nederland is veel klinische belangstelling voor dit ziektebeeld.

Nadat eerder al eens bescheiden pogingen waren ondernomen

om tot samenwerking te komen, werd in 2008 de landelijke

werkgroep autoimmuunhepatitis (www.autoimmuunhepati-

tis.nl) opgericht.

Dit werd geformaliseerd met een bestuur met Joost Drenth

als voorzitter en Gerd Bouma als secretaris. De NVH en FALK

zijn bereid geweest dit initiatief te ondersteunen, waardoor

het mogelijk werd drie maal per jaar samen te komen voor een

werkdiner.

Alle academische centra zijn hierin vertegenwoordigd en

inmiddels maken ook vertegenwoordigers uit de grote perifere

centra vast deel uit van de werkgroepvergadering.

De werkgroep heeft de afgelopen jaren met veel enthousi-

asme en inzet aan een aantal projecten gewerkt. Belangrijkste

mijlpalen zijn:

1. Het genereren van een landelijke database, waarin inmid-

dels ruim 1300 patiënten zijn opgenomen. Met de gegevens

uit deze database zijn diverse klinische onderzoeksvragen

beantwoord. Dit heeft inmiddels geresulteerd in de eerste

publicaties; een aantal studies is in afrondende fase.

2. Het aanleggen van een DNA bank. Dit heeft geleid tot een

genome wide association study (GWAS). Deze is inmiddels

uitgevoerd en wordt momenteel geanalyseerd.

3. Het aangaan van internationale samenwerkingsverbanden

met ondermeer groepen uit Duitsland, Zweden en de Ver-

LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN

werkgroep auto-immuun hepatitis 2008-2013, een update

enigde Staten. In eerste instantie ten behoeve van de GWAS,

maar in principe ook ten behoeve van klinische trials.

4. Het genereren van funding. Er is in 2011 een MLDS subsi-

die toegekend voor de GWAS (€ 120.000). Tevens is vanuit

diverse farmaceutische bedrijven inmiddels een bedrag van

ruim € 200.000 toegekend voor diverse studies.

5. Het, in werkgroepverband, opzetten van klinische trials. Een

aantal bescheiden initiatieven loopt reeds, het is de ver-

wachting dat er het komende jaar meer zullen gaan lopen.

6. Het ondersteunen van arts-onderzoekers. Er zijn inmiddels

drie promovendi die zullen promoveren op dit onderwerp.

Al met al zijn wij van mening dat de werkgroep na een be-

scheiden start thans stevig aan de weg timmert. Met posters

en oral presentations op de grote internationale congressen

alsmede de eerste publicatie in Journal of Hepatology, laat de

werkgroep zien dat het Nederlandse AIH ook internationaal

opgemerkt wordt. Het is de ambitie van de werkgroep verder

te groeien en internationaal een vooraanstaande positie in te

nemen. De steun van de NVH om de werkgroep bijeenkom-

sten mogelijk te maken heeft enorm bijgedragen aan de cohe-

sie en slagvaardigheid van de werkgroep. Zonder deze steun

waren wij nooit gekomen tot waar wij nu zijn. We zijn de

NVH hiervoor zeer erkentelijk en hopen ook in de toekomst te

mogen blijven rekenen op deze steun.

Namens de gehele werkgroep Auto-immuun hepatitis,

Joost Drenth

Publicaties:1. n van gerven, B verwer, B van hoek, mj coenraad, kj van erpe-

cum, uhw Beuers, hr van Buuren, ra de man, jph drenth, jw

den Ouden, rc verdonk, gh koek, jt Brouwer, mmj guichelaar, cj

mulder, cn van nieuwkerk and g. Bouma. On behalf of the dutch

aih working group. relapse is almost universal after withdrawal

of immunosuppressive medication in patients with autoimmune

hepatitis in remission. j hepatol 2012

2. ma pronk, i molendijk, mj coenraad, hr van Buuren, ra de man,

kj van erpecum, mmh lamers, jph drenth, ap van den Berg, uh

Beuers, j den Ouden, g koek, cmj van nieuwkerk, g Bouma, hjt

Brouwer, B van hoek. mycophenolate mofetil with corticosteroids

is a good second line treatment for autoimmune hepatitis and over-

lap syndrome, except for autoimmune hepatitis patients who fail to

achieve or maintain remission on azathioprine with corticosteroids.

al pharm therap 2011; 30:1085-90

3. lamers mm, van Oijen mg, pronk m, drenth jp. treatment options

for autoimmune hepatitis: a systematic review of randomized

controlled trials. j hepatol. 2010;53:191-8.

met de steun van de nvh is een aantal mdl-artsen in 2008 gestart met een landelijk initiatief rondom auto-immuun hepatitis (aih). dit initiatief is nu uitgegroeid tot een groot netwerk van academische en perifeer aih geïnteresseerden, en heeft geleid tot succesvolle samenwerking op het gebied van het genereren van een landelijke database en een dna bank waarmee nu onderzoek wordt verricht naar de genetische oorzaken van aih. Onderstaand volgt een verslag van de werkzaamheden van de aih werkgroep van de afgelopen vijf jaar.

Van 18 tot en met 22 mei werd het american transplant

congress (atc) gehouden in seattle. de atc 2013 was

de 13e “joint annual meeting” van the American Society of

Transplant Surgeons en the American Society of Transplanta-

tion. de deelnemers met diverse achtergronden kwamen hier

vijf dagen bij elkaar om zowel de klinische als basale aspec-

ten en nieuwste ontwikkelingen van orgaan en weefsel trans-

plantatie te bespreken. vanuit rotterdam bezochten voorna-

melijk clinici en onderzoekers uit het niertransplantatieveld de

atc. aan mij de eer om als enige van het levertransplantatie

team rotterdam te vertegenwoordigen en een voordracht te

houden. voor de reis naar seattle kreeg ik een reisbeurs van

de nvh. mijn presentatie betrof een gezamenlijke studie van

de afdelingen hepatologie in praag en rotterdam. in deze

studie hebben wij een sterke associatie gevonden tussen een

polymorfisme in de tnF-alfa promotor en het vóórkomen van

infecties in patiënten met eindstadium leverziekte die op de

wachtlijst staan voor levertransplantatie. de klinische rele-

vantie van deze associatie is dat patiënten in de risicogroep

wellicht meer gebaat zijn bij het geven van profylactisch

antibiotica, bijvoorbeeld voor het voorkómen van spontane

Bacteriële peritonitis.

naast mijn eigen voordracht heb ik natuurlijk vele andere voor-

drachten bijgewoond. veel sessies betroffen de rol van ‘donor

specific alloantibodies’ (dsa) in afstoting na transplantatie. in

niertransplantatie lijkt een belangrijke rol voor dsa weggelegd,

maar voor lever is dit onbekender terrein. een relatie met acute

afstoting wordt in de meeste studies niet gevonden; het risico op

chronische afstoting lijkt daarentegen wel verhoogd bij patiënten

met dsa. Ook een groot aantal sessies over tolerantie – hoewel

vaak slecht gedefinieerd – was interessant. duidelijke immunolo-

gische markers hiervoor ontbreken, maar interessante gegevens

van sanchez-Fueyo (voorheen Barcelona, nu londen) laten een

relatie tussen ijzermetabolisme en tolerantie na levertransplan-

tatie zien. voor mij en hopelijk vele anderen was dit congres

inspirerend om met nieuwe bagage huiswaarts te keren!

Drs. E.L.D. de Mare-Bredemeijer

arts-onderzoeker, erasmus mc, rotterdam

LEVE

R

NIE

UW

S

Verslag American Transplant Congress 2013

19

lEVE

R

UIT

DE

OU

DE

DO

OS

De operatie was een groot

succes en de patiënt kon

enkele weken later in goede

conditie worden ontslagen. Hij voelde

zich als herboren. Het transplantaat

functioneerde aanvankelijk goed

ondanks re-infectie van het HBV. Een

jaar na de transplantatie toonde het

leverbiopt van de getransplanteerde

lever een sterk verstoorde architec-

tuur door periportale fibrose met

ernstige hepatitis, met in vrijwel alle

hepatocyten intra-cytoplasmatisch en

celmembraan gebonden HBsAg. Twee

jaar en drie dagen na de transplantatie

overleed de patiënt aan de gevolgen

van een gemetastaseerd hepatocellulair

carcinoom, dat was ontstaan in de eigen

lever. Bij obductie werd vastgesteld dat

de getransplanteerde lever doorwoekerd

was met het hepatocellulair carcinoom.

Het klinisch beloop bij deze patiënt

maakte twee dingen duidelijk. Zonder

adequate preventie van de re-infectie

door HBV van de getransplanteerde

lever is een langdurig overleven van het

transplantaat niet mogelijk. Daarnaast

vormde het niet verwijderen van de

cirrotische eigen lever een groot risico

voor het ontstaan van hepatocellulair

carcinoom. Het verwijderen van de

zieke lever en het transplanteren op

dezelfde plaats van een donorlever zou

een deel van de oplossing kunnen zijn,

maar de terugkeer van HBV bleef een

groot obstakel. De oplossing kwam uit

het buitenland.

In 1989 reden op uitnodiging van het

Duitse bedrijf Biotest Pharma GmbH,

Els Haagsma (“Groningse hepatoloog

in ruste”) en ondergetekende vanuit

Hoogeveen (we ontmoetten elkaar daar)

met de auto naar Hannover om te pra-

ten met Rainer Müller over het gebruik

van immuunglobulines om re-infectie

te voorkomen. Hij liet ons de statussen

zien van tien patiënten die behandeld

waren met specifiek tegen Hepatis

B virus gerichte immunoglobulines

(HBIG). De meeste patiënten bleven

negatief na de levertransplantatie. Het

leek een wonder en een fantastische,

maar ook kostbare oplossing voor

patiënten met HBV. Terug in Rotter-

dam werd besloten om de patiënten op

van absolute contra-indicatie naar de beste indicatie

hepatitis B en levertransplantatie:

de eerste levertransplantatie in rotterdam was op 24 oktober 1986 en was bijzonder. het betrof een 36-jarige man met eindstadium levercirrose door een chronische hepatitis B virus (hBv) infectie. de patiënt was afgewezen door het groningse levertransplantatie centrum vanwege de infectie met hBv. rotterdam had het jaar daarvoor toestemming gekregen voor het uitvoeren van enkele auxiliaire levertransplantaties na jaren van experimenteel onderzoek.

hepatatis B virus het dijkzigt ziekenhuis in rotterdam (jaren tachtig)


boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

M

INFC

-103

3773

-002

0

VOLLEDIG VERGOED

WINST MET VICTRELIS*

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3

• Manageable bijwerkingenprofi el1,2

• Flexibiliteit1,2

*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

INFC-1033773-0020 Journal Adv 210x297.indd 1 08-08-12 11:28

21

D E S TA B I E L E FA C TO R

Tijd voor de volgende stap

Pegasys• Effectiviteit1-6

• Gemak7,10

• Ervaring7

Pegasys, juist ook in triple therapie8,9

Voo

r m

eer

pro

duc

tinf

orm

atie

zie

eld

ers

in d

it b

lad

. P

EG13

040

01

2013-04-12 Pegasys advertentie A4.indd 1 16-04-13 10:57


deze manier te beschermen tegen de

re-infectie met HBV. Op initiatief van

o.a. Solko Schalm werden enkele jaren

later de Europese ervaringen met HBIG

verzameld en geanalyseerd. Het artikel

in de New England Journal of Medicine

in 1993 met de Franse hepatoloog Di-

dier Samuel als eerste auteur, betekende

een doorbraak in levertransplantatie.

Het werd een van de meest geciteerde

artikelen op dit gebied. HBV was niet

langer een contra-indicatie.

Maar HBIG was niet altijd succesvol.

Met name patiënten met een hoge virale

load kregen een re-infectie ondanks de

HBIG. De komst van de nucleos(t)ide

analogen (lamivudine was de eerste)

loste dit op. Door patiënten voor te

behandelen met lamivudine daalde de

hoeveelheid virus in het bloed en lukte

het nu wel om na de transplantatie het

percentage re-infectie terug te brengen

tot minder dan 10%. Tegenwoordig is

de combinatie van een nucleos(t)ide

analoog (NUC) en HBIG de “gouden

standaard” bij levertransplantatie voor

HBV.

De wetenschap staat niet stil en steeds

meer publicaties verschijnen over zoge-

naamde HBIG vrije behandelprotocol-

len. De nieuwe en nauwelijks resistentie

uitlokkende NUC’s maken dit mogelijk,

maar er zijn nog te weinig lange termijn

resultaten bekend om nu al te kun-

nen zeggen dat dit de nieuwe “gouden

standaard” gaat worden. Men moet zich

wel realiseren dat HBIG meer is dan een

virus neutraliserende antistof.

Het was namelijk opgevallen dat na

een levertransplantatie patiënten met

HBV minder vaak behandeld moesten

worden voor afstoting. Een analyse van

de Rotterdamse patiënten met HBV

toonde aan dat onder HBIG significant

minder afstotingen werden gezien (van

een incidentie van 34 % naar 12 %).

HBIG werkte ook als immuunsuppressi-

vum. De onderzoeksgroep onder leiding

van Jaap Kwekkeboom, Rob de Man en

ondergetekende heeft in afgelopen tien

jaren veel klinisch en basaal onderzoek

gedaan naar het immuunmodule-

rende effect van HBIG. De intraveneus

toegediende immunoglobulines (IVIG)

remmen niet alleen T cellen, maar ook

de activatie van dendritische cellen.

Recent onderzoek maakte duidelijk dat

IVIG ook de immuun onderdrukkende

functie van regulatoire T cellen (Treg)

stimuleert.

Samenvattend, de antivirale en im-

muunmodulerende werking van HBIG

heeft enorm bijgedragen aan de uitste-

kende resultaten van levertransplantatie

bij patiënten met HBV infectie. Een

kwart eeuw na de eerste levertransplan-

tatie in Rotterdam is HBV niet langer

een probleem na levertransplantatie.

Met recht een mijlpaal in de wereld van

de hepatologie en levertransplantatie

en met een glansrol voor Nederlandse

hepatologen en basale wetenschappers.

Herold Metselaar, MDL-arts

Hoogleraar Leverfalen & Levertrans-

plantatie

Afdeling MDL, Erasmus MC, Rotterdam

het dijkzigt ziekenhuis in rotterdam direct na voltooiing


Limited sampling model for advanced mycophenolic acid

therapeutic drug monitoring after liver transplantation

Langers P, Press RR, Inderson A, Cremers SCLM, den Hartigh J,

Baranski AG, van Hoek B. Therapeutic Drug Monitoring 2013;

in press

A Bayesian limited sampling model (LSM) for monitoring

mycophenolate mofetil (MMF) after orthotopic liver trans-

plantation (OLT) was developed: A relationship between

MMF-dose and area under the curve (AUC) of mycophenolic

acid (MPA) was found and a 8-fold apparent clearance range

of MPA was observed at same dose level. Significant relation-

ships of albumin concentration and creatinine clearance with

MPA-plasma clearance were identified. A model with limited

sampling at 0, 0.5, 1, 2 and 3h after drug administration

showed very good correlation with trapezoidal-AUC0-12h

with acceptable bias and precision (r²=0.92, MPE 1, MAPE 13,

p<0.05), allowing accurate assessment of systemic exposure.

Nucleoside plus nucleotide analogues and cessation of

hepatitis B immunoglobulin after liver transplantation in

chronic hepatitis B is safe and effective

D.J.W. Wesdorp*, M. Knoester*, A.E. Braat, M.J. Coenraad,

A.C.T.M. Vossen, E.C.J. Claas, B. van Hoek. (* Both authors

contributed equally ). J Clin Virol 2013, in press

In 17 consecutive patients after orthotopic liver transplan-

tation (OLT) in chronic hepatitis B (HBV), 15/17 HBsAg

negative, 16/17 HBV-DNA negative, we prospectively evalua-

ted safety and efficacy of tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC)

after cessation of (> 6 months) hepatitis B immunoglobulin

(HBIG). After mean follow-up of 2 years 16/17 patients were

alive. All 16 with undetectable HBV-DNA remained negative.

In 1/15 HBsAg negative patients HBsAg became positive,

HBV-DNA negative, liverenzymes normal. No major side

effects or drug discontinuations occurred. Combined prop-

hylaxis with TDF/FTC and cessation of immunoglobulin after

liver transplantation in chronic hepatitis B saves €16262/year

over standard-of-care and is safe and effective.

Embolization of large spontaneous portosystemic shunts for

refractory hepatic encephalopathy: A multicenter survey on

safety and efficacy.

Laleman W, Simon-Talero M, Maleux G, Perez M, Ameloot K,

Soriano G, Villalba J, Garcia-Pagan JC, Barrufet M, Jalan R,

Brookes J, Thalassinos E, Burroughs AK, Cordoba J, Nevens F.

Hepatology. 2013; 57(6):2448-57

Hepatische encephalopathie wordt veroorzaakt door lever-

insufficiëntie in combinatie met portosystemische shunting.

Patiënten hebben meestal een hoge MELD score ten gevolge

van hun leverinsufficiëntie en zijn bijgevolg goede kandidaten

voor levertransplantatie. Er bestaat evenwel ook een subgroep

van patiënten met cirrose die ondanks nog een goede lever-

synthese capaciteit toch ernstige problemen kunnen hebben

van hepatische encephalopathie. Deze patiënten hebben grote

spontane portosystemische shunts. In een retrospectieve

Europese multicenter studie werd de veiligheid en efficiëntie

nagekeken van de embolisatie van deze grote shunts. Hieruit

bleek een belangrijke rol van grote spontane portosystemische

shunts in de pathologie van refractaire hepatische encephalo-

pathie.

Epidemiology and management of chronic hepatitis E

infection in solid organ transplantation: a comprehensive

literature review

Zhou X, de Man RA, de Knegt RJ, Metselaar HJ, Peppelenbosch

MP, Pan Q. Rev Med Virol. 2013 Jul 1. doi: 10.1002/rmv.1751.

PMID: 23813631

Although hepatitis E virus (HEV) infection often causes an

acute and self-limiting infection, it however bears a high risk

of developing chronic hepatitis in immunocompromised

patients. Organ transplant recipients who receive immuno-

suppressive medication to prevent rejection are thought to be

the main population at risk for chronic hepatitis E. This article

reviewed the prevalence, infection course, and management of

HEV infection after solid organ transplantation by performing

a comprehensive literature review. In addition, an in-depth

emphasis of this clinical issue and a discussion of future deve-

lopment are also presented.

Tumor promotion through the mesenchymal stem cell

compartment in human hepatocellular carcinoma

Hernanda PY, Pedroza-Gonzalez A, van der Laan LJ, Bröker

ME, Hoogduijn MJ, Ijzermans JN, Bruno MJ, Janssen HL,

Peppelenbosch MP, Pan Q. Carcinogenesis. 2013 Jul 2. PMID:

23740837

Mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) are known to play

important roles in tumor biology. This study investigated

the presence and function of MSCs in human hepatocellular

carcinoma (HCC). A significant enrichment of MSCs were

observed in patient HCC tumors. MSCs cultured from patient

tumors can promote colony formation of HCC cells in vitro

and tumor growth in xenograft mouse model. Thus, target-

ing tumor MSCs may represent a new avenue for therapeutic

intervention in HCC.

MMP-2 is a disease modifying gene in Primary Sclerosing

Cholangitis

Kerem Sebib Korkmaz, Bert-Jan F. de Rooij, Bart van Hoek,

Marcel Janse, Minneke J. Coenraad, Johan J. van der Reijden,

Rinse K. Weersma, Robert J. Porte, Philip W. Voorneveld, Andr-

zej G. Baranski and Hein W. Verspaget. Liver International. Ac-

cepted manuscript online: 4 JUN 2013. DOI: 10.1111/liv.12237

PSC frequently necessitates to orthotopic liver transplantation

(OLT). Matrix metalloproteinases (MMPs) are associated with

fibrotic diseases due to involvement in tissue remodeling. The

contribution of MMP-2 and -9 gene promoter polymorphisms

to disease severity was assessed. Twenty-year cumulative inci-

van eigen bodemLE

VER

V

AN

EIG

EN B

OD

EM in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan

nvh leden zijn toegekend.

voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duide-

lijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. samenvattingen zijn maximaal 100 woorden.

indieners van artikelen dingen mee naar de nvh young hepatologist award!

de recent toegekende vidi grants worden uitvoerig belicht in de nieuwsrubriek van deze uitgave.

sven van ijzendoorn

Established and new-generation antithrombotic drugs in

patients with cirrhosis - Possibilities and caveats

Lisman T, Kamphuisen PW, Northup PG, Porte RJ. J Hepatol.

2013;59(2):358-66

Patiënten met cirrose kunnen naast bloedingsproblemen ook

trombotische complicaties ervaren waaronder veneuze en

arteriële trombose en vena porta trombose. Ook suggereert

een recente studie dat behandeling met laag-moleculair ge-

wicht heparine niet alleen een vena porta trombose voorkomt,

maar ook progressie van ziekte remt. De noodzaak en het

nut van behandeling of preventie van tromboses in patiënten

met cirrose is lange tijd niet onderkend. Door de uitgebreide

veranderingen in het hemostatisch systeem van patiënten met

cirrose is dosering en monitoring van antistollingstherapie

lastig. In dit review beschrijven we voor- en nadelen van de

verschillende middelen die momenteel op de markt zijn.

An unbalance between von Willebrand factor and

ADAMTS13 in acute liver failure: Implications for

hemostasis and clinical outcome

Hugenholtz GC, Adelmeijer J, Meijers JC, Porte RJ, Stravitz RT,

Lisman T. Hepatology. 2013, in press. doi: 10.1002/hep.26372.

[Epub ahead of print]

Patiënten met acuut leverfalen hebben een sterk verstoord

hemostatisch system. In dit artikel laten we zien dat plasma

spiegels van het eiwit ‘von Willebrand factor’ (VWF; een es-

sentieel eiwit in de hechting van bloedplaatjes aan de bescha-

digde vaatwand) sterk verhoogd zijn al op de dag van opname

in een tertiair centrum. Het eiwit ADAMTS13 (de belangrijk-

ste regulator van de activiteit van het von Willebrand factor

molecuul) is juist sterk verlaagd in deze patiënten. Deze VWF/

ADAMTS13 dysbalans heeft consequenties voor bloedplaat-

jesfunctie in deze patiënten. Bovendien zijn de ADAMTS13

spiegels gerelateerd aan klinische outcome, wat te wijten zou

kunnen zijn aan vorming van intrahepatische bloedplaatjes

aggregaten.

TAFI deficiency promotes liver damage in murine models of

liver failure through defective down-regulation of hepatic

inflammation

Hugenholtz GC, Meijers JC, Adelmeijer J, Porte RJ, Lisman T.

Thromb Haemost. 2013;109:948-55.

Activatie van het bloedstollingssysteem draagt bij aan pro-

gressie van leverfalen. Hier bestudeerden we de rol van een

regulator van afbraak van bloedstolsels in muismodellen van

chronisch en acuut leverfalen. Muizen deficiënt in het eiwit

TAFI lossen sneller bloedstolsels op dan wild-type muizen. In

tegenstelling tot onze hypothese vertoonden TAFI deficiënte

muizen een snellere progressie van chronisch en acuut lever-

falen. We konden aantonen dat dit niet gerelateerd was aan

de rol van TAFI in de bloedstolling, maar te wijten was aan de

anti-inflammatoire eigenschappen van dit eiwit.

Decreased tissue factor pathway inhibitor (TFPI)-dependent

anticoagulant capacity in patients with cirrhosis who have

decreased protein S but normal TFPI plasma levels

Potze W, Arshad F, Adelmeijer J, Blokzijl H, van den Berg AP,

Meijers JC, Porte RJ, Lisman T. Br J Haematol. 2013, in press.

doi: 10.1111/bjh.12462. [Epub ahead of print]

De meeste eiwitten betrokken bij de bloedstelping worden

gesynthetiseerd in de lever en zijn in patiënten met cirrose

in verlaagde concentratie in plasma aanwezig. De endogene

stollingsremmer TFPI wordt echter gesynthetiseerd in het

endotheel. In patiënten met normale leverfunctie, maar een

verworven defect in het eiwit proteïne S worden verlaagde

TFPI spiegels gevonden. Ondanks verlaagd proteïne S in pa-

tiënten met cirrose laten we hier zien dat deze patiënten toch

normale TFPI spiegels hebben. Echter, aangezien proteïne S

een cofactor is voor de antistollingsactiviteit van TFPI, wordt

toch een verlaagde TFPI-afhankelijke remming van de bloed-

stolling gevonden.


25 65

-201

3-N

L

Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden

Productinformatie zie elders in dit blad

Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplos-singen in de strijd tegen darmen leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg fi lmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd

voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg fi lmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een posi-tieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur toedieningsvormen.1-3 www.drfalkpharma.nl

Ursofalk® 500 mg

Nieuwdence (CI) of death or OLT was 52.8% for the MMP-2 CC ge-

notype, 86.5% for the CT genotype, and reached 100% at 11.3

years for the TT genotype (p=0.030). In patients with/without

IBD CIs were similar. Multivariate analysis confirmed, along

with age at diagnosis, a gene-dose increase with the MMP-2

T-allele for PSC severity. MMP-9 genotype was not associated.

Thus, MMP-2 C to T -1306 gene promoter polymorphism in

PSC is an independent risk factor for OLT or disease-related

death.

Role of T cell immunity in hepatitis C virus infections

(Review)

Mark AA Claassen, Harry LA Janssen and André Boonstra. Cur-

rent Opinion in Virology 2013

Effectieve direct werkende antivirale middelen hebben recent

een weg gevonden naar de klinische praktijk. Hiervan zullen

echter lang niet alle patiënten profiteren, enerzijds door slech-

te toegankelijkheid in niet-westerse landen en anderzijds door

beperkte werkzaamheid bij subgroepen patiënten. Gelukkig is

onze kennis over de specifieke immuniteit tegen het hepatitis

C virus (HCV) enorm toegenomen. Dit review geeft een bon-

dig en leesbaar overzicht en bespreekt ons verbeterde inzicht

in waarom 85% van de patiënten chronisch HCV geïnfecteerd

blijft, namelijk voor een belangrijk deel doordat de functiona-

liteit van T cellen vermindert tijdens HCV infecties. Deze ken-

nis is van groot belang voor de ontwikkeling van strategieën

om HCV te klaren, bijvoorbeeld middels een T cel vaccin.

Erythropoietin administration suppresses human monocyte

function in vitro and during therapy-induced anemia in

HCV patients

Michelle Spaan, Zwier M.A. Groothuismink, Ludi Koning,

Robert Roomer, Harry L.A. Janssen, Robert J. De Knegt en André

Boonstra. Antiviral Res. 2013 Jun;98(3):469-75. Epub 2013 Apr

11.

Anemia during the course of peginterferon/ ribavirin tre-

atment for HCV patients can be treated with either dose

reductions or EPO injection. The effect of EPO on the im-

mune system is however still unclear. In vitro experiments we

show that monocytes express the EPO receptor and that EPO

stimulates anti-microbial activity by monocytes but inhibits

the frequency of monocytes expressing the pro-inflammatory

cytokines IL-6- and TNF. Moreover, in 8 HCV patients, cy-

tokine producing monocytes were decreased seven days after

administration of EPO. Our findings demonstrate an effect of

EPO on monocytes, which might alter specific bacterial im-

mune responses during treatment

Safety and efficacy of different lanreotide doses in the

treatment of polycystic liver disease: pooled analysis of

individual patient data

F. Temmerman, T.J.G. Gevers, T. A. Ho, R. Vanslembrouck, W.

Coudyzer, V. De Ruyter, J. van Pelt, B. Bammens,Y. Pirson, J. P.

Drenth & F. Nevens.

Lanreotide (LAN) 120 mg every 4 weeks reduces liver volume

in patients with polycystic livers. This study investigated the

efficacy and safety of two LAN doses. The 6-month results of

the LOCKCYST I (+ extension) and II trial were pooled. Liver

volume increased with placebo (n = 26; +36 ml), whereas both

LAN90 mg (n = 55) and LAN120 mg (n = 51) reduced liver

volume (-82 respectively -123 mL; P = 0.002). LAN90 mg had

less side-effects than LAN120 mg. Our data suggest that there

is a dose-response curve and that lowering LAN dose retains

efficacy.

Subsidies en prijzen

Grant: Rubicon Grant

Toegekend aan: Dr. Baukje Schotanus

Afdeling: Clinical Sciences of Companion Animals, Faculty of

Veterinary Medicine, Utrecht University

Host lab: Liver stem cells and regeneration, Prof. dr. Stuart

Forbes, Medical Research Council Centre for Regenerative

Medicine, The University of Edinburgh, Scotland

September 2013-December 2014

Titel: The contribution of hepatic progenitor cells to progres-

Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.

Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384.3. SPC Ursofalk® 50 mg/ml suspensie RVG 101647.4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.

65-2

013-

NL



bijsluiter


INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behan-deld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De be-handeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behan-deld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overge-voeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergo-novine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten steven-sjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijd-safhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmid-delen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivi-rale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 27/05/2013

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

PHNL

/INC/

0513

/000

1

JAN 0751 bijsluiter 90x132_DEF.indd 1 22/07/13 11:24

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Overgevoeligheid: Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties (bijv. urticaria, angio-oedeem) zijn waargenomen bij combinatietherapie met Victrelis, PEG-IFNα en RBV. Als een dergelijke reactie optreedt, moet de combinatietherapie gestopt worden en direct passende medische therapie ingesteld worden. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij nulresponders: Uit de interimanalyse van de nog lopende PROVIDE (P05514) bleek dat de SVR 38 % was (19/50) bij proefpersonen die nulresponder waren in het hoofdonderzoek en minstens één dosis van enige studiemedicatie kregen (ITT) en 40 % (19/47) bij degenen die minstens één dosis Victrelis kregen (d.w.z. uitgezonderd patiënten die stopten met de behandeling gedurende PR lead-in). De interim SVR analyse is gebaseerd op 85 % (142/168) van de proefpersonen die opgenomen werden, de meeste proefpersonen die nulresponders waren (50/52) in het hoofdonderzoek zijn echter opgenomen in de interimanalyse. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. Niet bekend (kan met bekende gegevens niet worden bepaald): Angio-oedeem, geneesmiddelenuitslag met eosinofi lie en systemische symptomen (DRESS- syndroom) REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Maart 2013.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)

Referenties1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.

2013-07-02 Pegasys bijsluiter 83x119mm.indd 1 02-07-13 17:26

proefschriften

LEVE

R

PR

OEf

SCH

RIf

T

In dit proefschrift wordt ingegaan op

de diagnostiek en behandeling van

chronische hepatitis C infectie en dan

vooral bij (voormalig) drugsgebruikers.

Verwijding van de hoofdgalweg blijkt

een veelvoorkomende toevalsbevin-

ding bij methadongebruikers in de

diagnostische work-up van chronische

hepatitis C. Hoewel doorgaans alarme-

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT DAPHNE M. HOTHO

‘‘Chronic hepatitis C: clinical and societal evaluations’

rend betreft dit bij methadongebrui-

kers (hoofdstuk 1) een onschuldige

toevalsbevinding. Hoofdstuk 2 richt

zich op de invloed van heroïnegebruik

tijdens behandeling met interferon op

de immunomodulatoire werking van

interferon. Belangrijkste uitkomst is dat

actief heroïnegebruik de hoeveelheid en

activatie van natural killercellen, welke

tijdens behandeling met interferon een

belangrijke rol spelen in de genezing,

niet lijkt te beïnvloeden. Onze derde

studie identificeert voormalig drugs-

gebruikers met een voorgeschiedenis

van depressie als meest kwetsbaar voor

het ontwikkelen van interferongeïndu-

ceerde depressie. Hoofdstuk 4 betreft de

veiligheid en antivirale werking van de

proteaseremmer PHX1766 bij chroni-

sche hepatitis C patiënten. Tot voor kort

bestond antivirale therapie uit immuno-

modulatoire middelen. Direct antivirale

middelen zijn nieuw in de behandeling

van chronische hepatitis C en het is van

groot belang dat deze middelen niet al-

leen effectiever zijn, maar ook veilig. In

het tijdperk van interferon en ribavirine

werd antivirale therapie succesvol be-

schouwd als het virus tot 6 maanden na

staken van therapie (´sustained virologic

response’ (SVR) niet meer aantoon-

ProefschriftenserviceHet is voor leden van de vereni-

ging mogelijk om via het secreta-

riaat recente proefschriften aan te

vragen. Aan toekomstige pro-

movendi wordt verzocht om een

exemplaar van hun proefschrift

toe te zenden aan het secretariaat

onder vermelding van corres-

pondentieadres, zodat aanvragen

doorgestuurd kunnen worden

naar de promovendus.

baar was. Het was tot op heden maar

de vraag of SVR bij gebruik van direct

antivirale middelen een even betrouw-

bare mijlpaal zou zijn. In hoofdstuk 5

laten we zien dat SVR, behaald door een

kleine groep patiënten welke behandeld

zijn met de direct antivirale protease-

remmer ‘narlaprevir’, duurzaam is. In

hoofdstuk 6 laten we zien dat een infec-

tieziekte die recentelijk veel aandacht

heeft gekregen, hepatitis E virus infectie,

ook bij chronische hepatitis C patiënten

veel voorkomt en niet gepaard gaat met

ernstiger schade aan de lever.

Promotiedatum: 21 juni 2013

erasmus universiteit rotterdam

Promotor: prof. dr. h.l.a. janssen

Co-promotor: dr. r.j. de knegt

prof. dr. j.j. van Busschbach

prof. dr. j.h. richardus

prof. dr. a. verbon

sion of fibrosis in chronic liver disease

Abstract: End-stage liver diseases require orthotopic liver

transplantation. Shortage of donor livers urges the develop-

ment of new regenerative therapies. Stem cells can contribute

to regeneration and offer promising alternatives through

endogenous manipulation or transplantation. However, in

chronic liver disease HPCs always coexist with fibrosis and fail

to regenerate the liver. The general belief is that HPC activa-

tion occurs too little and/or too late, and that fibrosis hampers

HPC-derived liver regeneration. The opposite interpretation

is that the HPCs themselves trigger fibrogenesis through

signalling out and contributing to the extracellular microenvi-

ronment. This phenomenon will be investigated in the granted

project.

VIDI Grants:

VIDI Grants zijn toegekend aan: Daan Geerke (VU) en Stan

van de Graaf (AMC). Details hierover in de nieuwsrubriek in

deze uitgave.


Eén lever. Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

Viread™ bij chronische hepatitis BSnelle en aanhoudende suppressie1-3

Toenemende HBsAg seroconversie1-3

Geen resistentie na 6 jaar1-3

Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens

de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

174/NL/13-01/PM/1014

easl laureaat peter jansen neemt (nog) geen afscheid september 2013.pdfdr. g.h. koek dr. c.c....

Documents