drusas menores de 50 anos

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INFORMACION SUMINISTRADA POR LA CATEDRA NOVARTIS DE DISTROFIAS Y DEGENERACIONES RETINIANAS EN LA UNIVERSIDAD DE VALLADOLID DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LOS CUADROS CARACTERIZADOS POR LA PRESENCIA DE DRUSAS, EN PACIENTES POR DEBAJO DE LOS 50 AOS: FENOTIPOS DMAE-LIKEDra. Rosa Coco Martn

La presente informacin pretende facilitar a los oftalmlogos que lo deseen el diagnstico diferencial de cuadros oftalmscpicos que pueden simular a los de la Degeneracin Macular Asociada a la Edad (DMAE). Evidentemente no sustituye a ningn libro de texto. Existen un buen nmero de enfermedades hereditarias que afectan a la mcula y al polo posterior que pueden ser diagnosticadas mediante el examen del fondo de ojo, su patrn de herencia y, en algunos casos, mediante anlisis gentico molecular. La identificacin de los defectos genticos, cuando es posible, permite establecer un pronstico de forma segura y desde luego abre la puerta al mejor conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad y por lo tanto al diseo de nuevas estrategias teraputicas. En esta primera informacin de la Ctedra Novartis de Distrofias y Degeneraciones Retinianas se han abordado algunas de las distrofias que cursan con drusas y con neovascularizacin coroidea y que por lo tanto, desde un punto de vista puramente oftalmoscpico, pueden ser confundidas con la DMAE. Confiamos en que esta informacin sea til para distinguirlas. Las drusas que aparecen en edades precoces (por debajo de los 50 aos) pueden pertenecer a dos grupos de enfermedades hereditarias: aquellas en que las drusas son el hallazgo principal y ms precoz (aparecen entre los 20 y los 50 aos), y aquellas en que las drusas son un hallazgo secundario, como sucedera en la Enfermedad de Sorsby o en la Distrofia Coroidea Areolar Central. Todos los pedigres documentados, hasta la fecha, dentro del primer grupo muestran un patrn de herencia autosmico dominante y por ello se ha denominado a este fenotipo drusas dominantes o drusas hereditarias dominantes o drusas familiares. Adems hay enfermedades debidas a mutaciones en el gen de la periferina-RDS que pueden producir fenotipos similares. Drusas Dominantes (DD) Las drusas hereditarias son una enfermedad de herencia autosmica dominante que muestra penetrancia completa y expresin variable. La enfermedad est causada por un defecto metablico, an no identificado claramente, en el epitelio pigmentario (EPR) de la retina, que conduce a una acumulacin de productos de desecho en la lmina colgena interna de la membrana de Bruch.

La enfermedad ms frecuente con la que hay que realizar el diagnstico diferencial son las drusas tpicas de la DMAE. Para ello hay que tener en cuenta la historia familiar y la gentica, pero tambin hay que tener presente que las drusas familiares aparecen precozmente (a la edad de 20-30 aos), que tienen un patrn de distribucin en el fondo de ojo diferente (es frecuente en las DD encontrar drusas nasales al nervio ptico) y que puede existir una disminucin de la agudeza visual en torno a los 50 aos. En 1854 Wedl observaba por primera vez las drusas de la membrana de Bruch mediante tcnicas de microscopa de luz y un ao ms tarde Donders las describa clnicamente. Los pedigrs con drusas hereditarias dominantes se encuentran, a lo largo de la historia, descritas con los siguientes epnimos: coroiditis de Hutchinson-Tay, coriorretinitis de Holthouse-Batten, coroiditis guttata, degeneracin retiniana cristalina, coroiditis familiar en panal de abeja de Doyne, Malattia Leventinese o drusas hereditarias dominantes. No est claro si todos stos cuadros son la misma enfermedad porque las ilustraciones de las publicaciones originales no son siempre de una calidad suficiente y la informacin clnica es incompleta. Sin embargo ni Hutchinson & Tay, ni Holthouse & Batten presentaron suficientes evidencias en sus trabajos como para asegurar que estaban describiendo enfermedades de herencia mendeliana. Por el contrario tanto en el Doyne como en la Malattia Leventinese hay bastantes evidencias de herencia autosmica dominante. Entre las drusas dominantes se reconoce un fenotipo con un patrn especial que se ha denominado drusas radiales autosmicas dominantes y que se han observado en la coroiditis familiar de Doyne (descrita por Doyne en Inglaterra) y en la Malattia Leventinese (descrita por Vogt en Suiza) dos entidades que actualmente se consideran la misma enfermedad en base a los hallazgos genticos. En las dos entidades aparecen drusas en el polo posterior y tambin nasales al nervio ptico en la 3 dcada de la vida que pueden tener una distribucin radial o tener el aspecto de panal de abejas.

Doynes:

DCAC:

Malattia leventinese:

En la Malattia Leventinese hay drusas pequeas de disposicin radial en la periferia de la mcula con drusas grandes confluentes en el centro. Las drusas pequeas tienen el aspecto clnico y angiogrfico de las drusas laminares basales descritas por Gass. Sin embargo ninguna de las familias originales de Doyne o sus descendientes tiene esa orientacin radial de drusas laminares basales y en ellas predomina el acumulo de grandes drusas que afectan a la mcula y se extienden alrededor del nervio ptico dando el tpico aspecto en panal de abeja. Algunos pacientes con Malattia Leventinese muestran mltiples drusas grandes adyacentes al nervio ptico pero sin drusas maculares radiales. En ambos casos la visin permanece en buenos niveles hasta la edad media de la vida por lo que pueden ser el hallazgo de una exploracin rutinaria. La enfermedad avanzada se asocia con prdida de visin severa por atrofia retiniana en el polo posterior en el Doyne y con atrofia geogrfica o neovascularizacin coroidea oculta en la Malattia Leventinese. Ambas enfermedades muestran penetrancia completa. En familias con fenotipo de drusas radiales dominantes se ha identificado como responsable una mutacin missense (sustitucin de arginina por triptfano en el residuo 345) en el gen EFEMP1 (EGF-containing fibrillin-like extracellular matrix protein 1) en la localizacin cromosmica 2p16-21. En el Reino Unido la mutacin EFEMP1 R345W (descrita por Stone en 1999) explica el 70% de los fenotipos de drusas dominantes. Sin embargo, cuando se trata de casos espordicos, slo el 6% muestran mutacin en EFEMP1. Por ello, aunque la deteccin del EFEMP1 debe ser el test inicial en el diagnstico molecular de un paciente menor de 50 aos con drusas, el resultado negativo no excluye este diagnstico clnico. La mayor parte del resto de las familias presentan un ligamiento al cromosoma 2p16 lo que da la posibilidad de que pueda existir una mutacin en el promotor de EFEMP1 o un segundo gen en este mismo locus. Por otra parte, el grupo de Moorfields sugiere que la gran variabilidad observada en el fenotipo de las mutaciones en EFEMP1 podra ser debida a la modulacin por factores ambientales o modulacin por otros genes. Un hallazgo llamativo de este mismo grupo es que tras estudiar todas las familias diagnosticadas en el Reino Unido observaron que los casos de drusas dominantes que no tienen la mutacin en EFEMP1 tenan drusas blandas maculares, pero ninguno mostraba drusas radiales ni yuxtapapilares. Por todo ello, parece que las drusas radiales y las yuxtapapilares son los hallazgos especficos de la mutacin R345W en EFEMP1. Adems, en el Reino Unido se ha descrito un pedigr que presenta ligamiento en el locus 6q14 y tambin existe otra familia norteamericana con drusas dominantes que acaban desarrollando atrofia macular en las que se ha encontrado un ligamiento en la regin 3.2-cM del cromosoma 6q14 entre los loci de la distrofia de conos y bastones 7 (CORD7) y el de la Distrofia Macular de North Carolina (MCMD1), aunque el gen an no ha sido identificado.

Drusas dominantes en paciente de 42 aos con historia familiar positiva.

Por su parte, Toto investig 7 miembros de una familia afecta de Malattia Leventinese, y en 5 de ellos no encontr la mutacin R345W tpica, y tampoco encontr ligamiento a EFEMP-1 ni a EFEMP2 por lo que piensa que hay que considerar que pueda haber otros genes implicados en la aparicin de este fenotipo. De la misma forma, Sauer, en Alemania no ha encontrado la mutacin R345W en EFEMP1 en ninguno de los 14 casos con drusas mltiples de comienzo precoz que no tenan aparentemente historia familiar positiva. Tampoco ha encontrado diferencias en los polimorfismos estudiados entre pacientes y controles. Por ello parece que EFEMP1 probablemente no es el gen principal en este grupo de pacientes y que habra que buscar la causa en un gen o genes que an no han sido descritos. Pero en Suiza existe adems de la Malattia Leventinese otra enfermedad endmica llamada Distrofia Macular de Zermatt. Los pacientes adolescentes muestran alteraciones del ERP macular, mientras que a finales de la 2 dcada y en la 3 dcada de la vida muestran depsitos similares a las drusas [drusenlike]. En la 5 dcada de la vida aparecen reas focales de atrofia que acaban confluyendo para dar lugar a una mayor zona de atrofia geogrfica central que conduce a una prdida de visin severa, observndose disfuncin de conos y bastones. Esta enfermedad puede ser confundida con una DMAE atrfica. Tambin se transmite de forma autosmica dominante con penetrancia completa. El defecto gentico subyacente es una mutacin en el codn 172 del gen RDS/periferina, un gen que se expresa tanto en conos como en bastones, y que resulta de la sustitucin de triptfano por una arginina en esa posicin. Por ltimo, aunque clsicamente se considera que en Distrofia Coroidea Areolar Central (DCAC) slo existe atrofia sin flecos amarillentos en el rea macular, tambin se ha visto que existen casos asociados con drusas. Esta enfermedad se caracteriza por una alteracin moteada causada por una prdida de pigmento macular que progresivamente se convierte en un rea oval de atrofia que afecta al rea macular y que no se suele asociar a flecos o drusas. En 1970 Deutman describi dos familias con drusas dominantes y varios aos ms tarde