Droga + Receptor Droga-Receptor EK-1

K1

Título

d RC = k1 . R . C - k-1 . RCdt

Título

d RC = 0dt

Título

k1 . C . R = k-1 . RC

C . R = k-1 = Kd

RC k1

C .( Rt - RC ) = k-1 = Kd

RC k1

Título

RC = C

Rt C + kd

Título

RC

E

Atividade intrínseca () e eficácia ()

=

Emax = α . Rt

Efeito

E = α . RC

RC = C

Rt C + kd

Título

Título

Emax C + Kd

E = C

Título

Emax C + Kd

E COcupação ou estímulo = =

Título

C + Kd

Emax CE =

40

30

20

10

00 50 100

Slope = S

E = S . C + E0R

esp

onse

C

Título

E = S . C

Modelo linear

E = E0 + S . C

Modelo linear com efeito basal

40

30

20

10

00 50 100

Slope = S

E = S . C + E0R

esp

onse

C

Título

Res

post

a / O

cupa

ção

EC50 Kd

Título

C + Kd

Emax CE =

Título

C + EC50

Emax CE =

Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose

Não tratado

0.004

0.016

0.06

0.25

1.0

4.0

16.0

64.0

256.0

Conc (mg/L)

Dias

Log

10 c

fu/m

L8

7

6

5

4

3

2

11 3 5 7 9

Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina em um modelo experimental de tuberculose

8

7

6

5

4

3

2

1 0 0.1 1 10 100 1000 10000

Log

10 c

fu/m

L

C/MIC

Dia 1

Dia 5

Dia 7

Dia 9

Correlação farmacocinética-farmacodinâmica de rifampicina in-vitro e in-vivo

7

6

5

4

3

2

1

0

-1

7

6

5

4

3

2

1

0

-10.01 0.1 1 10 100 1.000 10.000 100.000 1.000.000

Log

10 c

fu/m

L r

edu

ção

Log10 cfu

/lun

g redu

ção

24h AUC/MIC

Dose de rifampicina (mg/kg) vs perfil farmacocinético

100

10

1

0.10 25 50 75

Tempo (h)

Con

cen

traç

ão m

édia

(m

g/L

)

0.33

10 90

270

810

Tratamento iniciado duas horas após a inoculação

Não tratado

0.1

0.5

2.5

12.5

50

6

5

4

3

20 1 2 3 4 5

Log

10 c

fu/m

l

Dias após o início do tratamento

Conc (mg/L)

Efeito do aumento da razão Cmax/MIC na atividade bactericida intracelular da rifampicina

6

5

4

3

2 0 1 10 100 1000

Log

10 c

fu/m

l

Cmax/MIC

Dia 1

Dia 2

Dia 3

Dia 4

Curso da infecção com doses crescentes de rifampicina

7

6

5

4

3

2

10 7 14

Log

10 c

fu/l

un

g

Dias após o início do tratamento

Não tratado13103090270

Dose (mg/kg)

Curso da infecção em animais tratados por 6 ou 12 dias

0 1 10 100 1000

7

6

5

4

3

2

1

Log

10 c

fu/l

un

g

Mg/kg/dia

Rif- 6 doses

Rif-12 doses

Relação da AUC/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis

7

6

5

4

3

2

10 10 100 1.000 100.000 10.0000

Log

10 c

fu/l

un

g

AUC/MIC

Relação da T/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis

0 20 40 60 80 100

7

6

5

4

3

2

1

Log

10 c

fu/l

un

g

T>MIC (144h)

Relação da Cmax/MIC no crescimento pulmonar de M tuberculosis

7

6

5

4

3

2

1 0 20 40 60 80 100

Log

10 c

fu/l

un

g

Cmax/MIC

Concentração de itracronazole vs tempo após 1a dose

0 4 8 12 16 20 24.01

.1

1

Tempo após a administração (hs)

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

L; m

eans

± S

EM

) ITC 2.5 mg/kg + Pl

ITC 2.5 mg/kg, todos pctes

ITC 2.5 mg/kg sem Pl

Concentração de oh-itracronazole vs tempo após 1a dose

0 4 8 12 16 20 24.01

.1

1

Tempo após administração (hs)

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

L; m

eans

± S

EM

) ITC 2.5 mg/kg + Pl

ITC 2.5 mg/kg, todos pctes

ITC 2.5 mg/kg sem Pl

Comparação da eliminação do itraconazol após uso de solução oral QD (1x/dia) e BID (2x/dia)

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120.01

.1

1

10

Tempo após administração (hs)

Con

cent

raçã

o (µ

g/m

L; m

eans

± S

EM

) 2.5 mg/kg BID (n=2)

2.5 mg/kg QD (n=14)

.01

.1

1

10

Tempo após administração (hs)

Con

cent

raçã

o (

µg/

mL

; mea

ns ±

SE

M) 2.5 mg/kg BID (n=12)

2.5 mg/kg QD (n=14)

Comparação da eliminação do oh-itraconazol após uso de solução oral 1x/dia e BID (2x/dia)

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Relação farmacodinâmica-farmacocinética

previsto

observado

Cmin (μg/mL)

-0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50

14

12

10

8

6

4

2

0

-2

OP

C-S

core

14

12

10

8

6

4

2

0

-2-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

previsto

observado

T’tau ≥ MIC (hrs)

OP

C-S

core

Relação farmacodinâmica-farmacocinética

14

12

10

8

6

4

2

0

-2-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

previsto

observado

AUC0-12 hr (μg/mL.h)

OP

C-S

core

Relação farmacodinâmica-farmacocinética

14

12

10

8

6

4

2

0

-2

previsto

observado

OP

C-S

core

Relação farmacodinâmica-farmacocinética

-0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00

Cmax (μg/mL)

Concentrações de ciclosporina em C0 e C2 em pacientes de acordo com o perfil de absorção

1000

800

600

400

200

150

100

508

C0 <100 ng/mL7

C0 <100 ng/mL

8

C2 >400 ng/mL

7

C2 >400 ng/mL

Na 12 15 16

CNa (% PA) 0 h CNa (% PA) 2 h

70

60

50

40

30

20

10

0

VS CsA

Na 12 15 16

40

30

20

10

0

NHCNa 12 15 16

IFN 0h (Ul/ml) IFN 0h (Ul/ml)

P= 0.003

CsA

IL – 2 0h (pg / ml) IL – 2 2h (pg / ml)

NHC CsA

1500

1000

500

0

Efeito do tratamento de ciclosporina em níveis de calcineurina, inteferon- e interleucina-2

1400.0

1200.0

1000.0

800.0

600.0

400.0

200.0

0.0

IL-2

(pg

/ml)

2 h

oras

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

Ciclosporina 2h (ng/ml)

Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados

EC50 -279.6

1400.0

1200.0

1000.0

800.0

600.0

400.0

200.0

0.0

IL-2

(pg

/ml)

2 h

oras

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Ciclosporina AUC0-4 (ng*h/ml)

Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da AUC0-4 da ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados

EC50 -700.1

100.0

90.0

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

IFN

gam

ma

(Ul/m

l) 2

hor

as

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000

Ciclosporina 2 h (ng/ml)

EC50 = 276.0

Excluindo o outlier

Modelo E-max incluindo todos os pacientes

Modelo E-max excluindo um outlier

Correlação farmacocinética-farmacodinâmica da C2 ciclosporina e níveis de interleucina-2 em pacientes transplantados

100.0

90.0

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

IFN

gam

ma

(Ul/m

l) 2

hor

as

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000Ciclosporina AUC 0-4h (n*h/mL)

EC50 = 845.6

Excluindo o outlier

Modelo E-max incluindo todos os pacientes

Modelo E-max excluindo um outlier

Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2

20

15

10

5

0

1000

800

600

400

200

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

CN

a (%

P.A

.)

% Cna

c2

Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2

CaA

(m

g/m

L)

800

600

400

200

0

1000

800

600

400

200

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

CaA

(m

g/m

L)

IL-2

(pg

/mL

)

IL-2

c2

Pharmacokinetic and pharmacodynamic correlations of cyclosporine therapy in stable renal transplant patients: evaluation of long-term target C2

Estrutura química de agonistas opióides

1

3

1710

6

7

N

CH2

CH2

CH3

OHHO

Morfina

O

N

CH2

CH2

CH3

H3C O

Codeína

OHO

Basic & Clinical Pharmacology – fig. 31.1

1

3

1710

6

7

N

CH2

CH2

CH3

OHHO

Morfina

O

Naloxone

N

CH2

CH2

CH2

HO OO

HO

CH CH2

Estrutura química da morfina e do naloxone

S

N

CH2 NCH2CH3

CH3

H3COOC

H3C

H

NO3

COOCH3

CH3N

H

H3CO

H3CO

C

CH

H3CO CH3

CH2 CH2 NCH2

CH3

C ≡ N

CH2 CH2 OCH3

OCH3

verapamil (fenilalquilamina)

diltiazem (benzotiazepina)

nifedipina (dihidropiridina)

Estruturas químicas de antagonistas de cálcio

Myosin –+

Actin

(+) Contraction

Ca2+CM

↑Ca2+

DAGIP3

MLCK

Myosin P

Ca

SR

PLCG

PIP2

Ca2+Vasoconstrictors

Cardiovascular System (Contraction)

A

↑Ca2+

ATP

cAMP-PKCa

SR

Gβ

A cyclase

cAMP PDE

5’-AMP

Ca2+

Cardiovascular System (Relaxation)

B

C

Ca2+

↑Ca2+

Ca2+CM

MLCK

(-) Contraction

Myosin Myosin - P

cGMP-PK

cGMP

GTP

+ Actin

(-)

Nitrovasodilators

Guanylate cyclase

Cardiovascular System (Relaxation)

Cardiovascular System (Relaxation)

HUMAN PHARMACOLOGY - FIG. 19.1

Ca2+

↑Ca2+

Ca2+CM Myosin Myosin-P+ Actin

MLCK

(-) Contraction

Ca-channel blockers

D

nifedipine

diltiazemverapamil

Allosteric interactions occur among the nifedipine, verapamil and ditiazem

HUMAN PHARMACOLOGY – FIG 18.5

Drug

Ab

sorp

tion

Bio

avai

lab

ilit

y

Pro

tein

B

idin

g (%

)

Vol

um

e of

D

istr

ibu

tion

(L

/kg)

Act

ive

Met

abol

ites

Met

abol

ite

Act

ivit

y (%

of

par

ent

dru

g)

Hal

f li

fe (

hr)

Rou

te o

f A

ctio

n a

fter

Ora

l Dos

ing

On

set

of

Act

ion

aft

er

Ora

l Dos

ing

Pea

k E

ffec

t af

ter

Ora

l D

osin

g

Verapamil >90% 10%-35% 90% 4 + 20%-30% 5 Oral, IV <1hr 1-2 hr

Nifedipine >90% 60%-70% 95% 1.2 - 0 2 Oral <20min 30 min

Diltiazem >80% 40% 75% 5.3 + 25%-50% 3.5 Oral <1hr 2-3 hr

Pharmacokinetics

HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.2

(2-3 min)*

* Sublingual

Phenylalkylamines A (Verapamil) B (Nifedipine) C (Nimodipine)

Benzothiazepines D (Diltiazem)

Dihydropyridines

Vesodilatation

Peripheral + + + + + + +

Coronary + + + + + + + + +

Cerebral + + + + + +

Heart rate ↓ ↑ - ↓

SA node ↓ - - ↓ ↓

AV node ↓ ↓ - - ↓Contractility ↓ ↓ ↑ - ↓

Indications for:

A Prinzmetal’s angina; chronic stable angina; paroxysmal supraventricular; atrial flutter; atrial fibrillation; essential hypertension

B Angina pectoris (caused by coronary artery spasm); chronic stable angina hypertension

C Amelioration of neurological deficits caused by spasm after subarachnoid hemorrhange resulting from ruptured congenitalintracranial aneurysms

D Prinzmetal’s angina; chronic stable angina; hypertensionReflex effect; +, mild; + + , moderate; + + +, pronounced; ↓, negative; - , no change.

Pharmacodynamic Effects and Uses of the Calcium Antagonics*

HUMAN PHARMACOLOGY – TABLE 18.3

NONO NONO

Guanylate cyclase

↑cGMP

relaxation

Vascular smooth muscle cell

AcetylcholineHistamine Bradykinin

ATP

NONONO

NONO

Endothelial cell

Receptors

L-arginine

NO synthase

Endothelium-dependent relaxation produced by vasodilators

Competição do naloxone com agonistas opióides

Naloxone Agonistas opióides

Receptor opióide

Ligação do naloxone ao receptor opióide não ativa este receptor, e portanto pode reverter a ação da morfina e da heroína

Dif

eren

ça m

édia

de

tem

per

atu

ra °

F3

2

1

0 0 10 20 30 Concentração plasmática mg/L

20

40

60

80

120180240300

360

420

480

Histerese com acetaminofeno

10-2 10-1 1 10 102 10-3 10-4 10-5

1.0

0.5

0

Antagonismo reversível competitivo

Concentração do agonista

Fra

ção

de o

cupa

ção

0 1 10 100 1000

Concentração do antagonista

10-2 10-1 1 10 102

1.0

0.5

0

Concentração do agonista

Fra

ção

de o

cupa

ção

10010

1

0

Antagonismo competitivo irreversível

Concentração do antagonista