Entrevista exclusiva SAFYBI

Dra. Sánchez, Directora de la Dirección de Vigilancia de

Productos para la Salud, ANMAT

USP: Aptitud del sistema, procedimientos cromatográficos

Manufactura portable, continua, miniatura y modular

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Revista SAFYBIVolumen 54

Nº 142Junio de 2014ISSN: 0558/1265Uruguay 469, piso 2º BC1015ABI Buenos Aires, ArgentinaTel: (54-11) 4373-0462 / 8900(54-11) 4372-7389Fax: (54-11) 4374-3630www.safybi.org

Comisión DirectivaPresidente: Dr. Federico E. Montes de Oca

Vicepresidente: Dr. Domingo A. García

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Prosecretaria: Dra. Susana B. Muñoz

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Comités de expertosVer información actualizada en la página 8

Revista Safybi

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ASOCIACIÓN ARGENTINA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA INDUSTRIAL

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Cambios de domicilio, teléfono y correo electrónicoSe ruega a los socios que notifiquen inmediatamente a la Secretaría todo cambio de domicilio, número telefónico o e-mail con el objeto de que no se interrumpan las comunicaciones de la Institución ni se envíen publicaciones a direcciones no vigentes.

ISSN 0558-7265

Inscripta en el Registro Nacional de Propiedad Intelectual Nº 5120647

Propietario y Publicación Trimestral de la Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial, Uruguay 469 2º B, Buenos Aires, Argentina.

Está incorporada al servicio de información bibliográfica internacional Pharmaceutical Abstracts Service.

SAFYBI es publicada en Buenos Aires. Circula sin cargo entre profesionales y empresas asociadas a SAFYBI. Las opiniones vertidas en artículos y traducciones son exclusiva responsabilidad de los Señores Autores.

Producción integral: DKsiclo Group E-mail: info@dksiclo.com

Preimpresión e impresión: Artes Gráficas Buschi Ferré 2250/52 - C1437FUP C.A.B.A., Argentina

SUMARIO VOL 54 - No 142 - junio de 2014

SAFYBI8 Comités de expertos10 Editorial10 Palabras del Presidente

ANMAT12 Vigilancia Sanitaria, perspectivas

en nuestro país Entrevista a la Farmacéutica María José Sánchez

USP18 Aptitud del sistema para Procedimientos

Cromatográficos de la USP - Moléculas pequeñas

Presidentes y Vicepresidentes de los Comités de Expertos en Moléculas Pequeñas: Bernard Olsen, Ernest Parente, John Daniels, Eugene McGonigle, Tina Engle, Danny Tuck, Michael Cutrera, Glenn Van Buskirka

ArtícuLOs

Instalaciones y equipos28 Instalaciones para producir medicamentos

altamente potentes: alternativas Entrevista al arquitecto Carlos Alberto Pérsico

Investigación y desarrollo32 Ciencia, tecnología y desarrollo innovativo Acad. Dr. Hector I. Giuliani

36 Inhaladores: Una bocanada de aire fresco Dr. Gerallt Williams

42 Sistema de clasificación Biofarmacéutica: Solubilidad y Bioexenciones Dra. Silvia Susana Giarcovich

Foto de tapa: LevMix/Magnetic Mixer: Novedoso sistema “Single Use” para mezcla y homogenización de líquidos y polvos entre 50 L y 3000 L. Sartorius S.A.

Logística50 En la búsqueda de la armonía en la

aplicación de estándares de calidad para el tránsito internacional de especialidades medicinales por vía aérea Lic. Gabriel Calicchia

Procesos54 Manufactura portable, continua, miniatura

y modular: GEA y G-CON anuncian la colaboración PCMM con Pfizer

59 Determinación de la dosis límite de esterilización en procesos por irradiación

Ing. Daniel Perticaro

Recursos Humanos61 Un gran desafío de las organizaciones: Generar valor a partir de la diversidad

generacional Lic. Viviana Trejo

Entrevistas a la industria64 Dromex

Nuestros anunciantes67 Gestión Buenos Aires Presenta su

División Marketing y Eventos

68 El esfuerzo de cedencia y su dependencia de la concentración

70 Bioprocesamiento - Guía informativa: Prueba de punto de uso de bolsas

desechables Magnus Stering, Martin Dahlberg, Thorsten Adams,

Davy De Wilde y Christel Fenge

73 Identificación rápida de materias primas para la formulación de compuestos utilizando la tecnología Raman portátil

Dawn Yang y Chris Ye

8 revista safybi

Comités de expertos

Safybi

Aseguramiento de la calidadCoordinador: Alejandro MeneghiniAna ReyCecilia SobreroCristina WiegeDiana OldaniEduardo Alberto UranEsteban Pablo FuentesGuillermo Alberto DudaGustavo Hernán AguirreHernan Martínez AbalJulio Benítez CastroMartín DobovsekMirna Fabiana VitaleOscar Mauricio GonzalezPablo PonzianiSilvana Del CuetoSilvina BessoneVanesa Diambra

Asuntos regulatoriosCoordinador: Leonardo FulloneAndrea SimanskiCarina RismondoGraciela LuqueMaría Teresa ManzolidoMiriam JuarezMirta BillyNoemí BrunetRicardo DíazRoberto KuktoskySusana Vazquez de LoggiaVirginia PeluffoViviana Ureña

BiotecnologíaCoordinador: Federico Montes de OcaAugusto Pich OteroClaudio VilariñoCristina WiegeEduardo SpitzerEsteban FuentesJulio VegaMarina HenrichPatricio R. Santagapita

Higiene, seguridad y gestión ambientalCoordinador: Martín DobovsekJorge V. FernándezPablo Ponziani

Materias primas farmacéuticasCecilia Beatriz SobreroDaniel Roberto VegaHugo Eduardo Del RíoLeandro PintosMaría Emilia CallistoMelina Bisio Sonia FaudoneVictoria Herr Viviana G. Dabbene

MicrobiologíaCoordinador: Marta FasanellaAntonio Horacio FradeJuana A. Rodríguez de FlottaStella Maris Stagnaro

Productos médicos y esterilizaciónCoordinador: María Celeste GonzálezAlberto GrimoldiAmalia BarbozaAndrea InduniDamián Ramírez SpadaroLaura GrodekyMaría del Carmen GrazianoMariano ArismendiMarta CentenoNatalia YussoNora Canoura

Química analíticaCoordinador: Bernardo GutmanEduardo E. LopezHernán InvenenatoJavier PrietoMarcelo FeltrinelliSergio Kulesnik

Tecnología farmacéuticaCoordinador: Germán Fernández OteroDaniel VenturaJavier LucaPablo MusiLaura MaurizioFabian De BonisJorge FerrariJorge BudzvickyRosana KelmanSebastian BarberArturo HoyaRodolfo Díaz

Distribución y operadores logísticos:Coordinador: Susana MuñozAdriana Leone Juan RolandiLiliana Kuharo Luis Moyano Mauricio Rittiner Nancy Suane Norma Amaya Pablo Álvarez Pablo Bedo

10 revista safybi

Conocimiento: agregado de valor por excelencia

Innovando en Comunicación

Palabras del Presidente

Editorial

No hay dudas de que en el momento de la historia hu-mana en que nos toca vivir, el conocimiento es la llave del éxito en toda tarea que deseemos emprender. Toda la ac-tividad económica de nuestra sociedad está basada en el agregado de valor que proporciona nuestro conocimien-to. El grado de especialización necesario para desarrollar nuestras tareas es cada vez mayor y esto ocurre en todas las áreas del conocimiento humano.

Cuando nos enfocamos en el área especifica de la Farma-cia y la Bioquímica Industrial, las barreras del conocimiento se corren minuto a minuto generando nuevos espacios de desarrollo y por lo tanto nuevas oportunidades. Para que podamos aprovechar esos nuevos espacios generados por el avance del conocimiento debemos realizar un esfuerzo permanente en actualizar nuestras capacidades profesio-nales, ya sean técnicas como humanas.

Las organizaciones son básicamente capital humano que se desenvuelve en forma coordinada siguiendo un objetivo que se materializa a través de las declaraciones que nor-malmente denominamos misión y visión. Cuanto mayor sea el conocimiento, de esa organización, más asertivas serán su misión y visión. Cuanto mayor sea la calidad de su capital humano, mejor será el desenvolvimiento de esa organización en lograr los objetivos propuestos.

En nuestro ámbito de desarrollo profesional y laboral, el conocimiento es la única herramienta que nos permitirá aportar valor a las organizaciones en las que nos desarrolla-mos y el que nos garantizara un espacio propio de ejercicio.

El impacto del avance de la ciencia y la tecnología en el campo de la salud humana están revolucionando lo que entendíamos como medicina y como medicamentos. Un ejemplo claro de este cambio es el impacto de la biotec-nología tanto en el paciente como en la industria farma-céutica. Las moléculas biotecnológicas, en la mayoría de los casos, poco tienen que ver con las operaciones farma-céuticas tradicionales. El impacto de la adopción por parte de una empresa de estas moléculas puede implicar una reestructuración completa de la misma. El volumen ma-sivo de productos de relativo bajo valor deja paso a pro-ductos muy específicos de poco volumen y alto precio que son diseñados y manufacturados por equipos humanos de altísima capacidad técnica. Hasta el almacenamiento y la distribución cambian y se hacen mucho más exigentes debido al general requerimiento de que deben ser con-servadas entre temperaturas de 2° a 8°C durante toda su vida útil.

El objetivo de SAFYBI es aportar un espacio de forma-ción permanente para que quienes integren nuestra co-munidad puedan acompañar los desafíos impuestos por el avance de la ciencia y la tecnología y así permitir el de-sarrollo de los equipos de trabajo, las organizaciones a las que pertenecen y de esta forma impactar positivamente tanto en la salud como en el desarrollo de la sociedad que conforman.

Dr. Federico Montes de Oca

Safybi

En nuestra decisión de explorar profundamente las actividades de nuestra industria y facilitar la comunicación de las mismas a nuestros asocia-dos hemos continuado con la práctica de realizar entrevistas, ya sea a las principales autoridades de los entes reguladores, como a colegas de la industria o a proveedores de la misma. En este nú-mero, presentamos tres entrevistas: la primera, inclui-da dentro de la sección ANMAT, fue realizada a la Dra. San-chez, Directora de la Dirección de Vigilancia de Productos para la Salud de la ANMAT. Para la Sección Instalaciones y Equipos realizamos una entrevista al arquitecto Carlos Pérsico del estudio Pérsico&Urbano, especialistas en ins-talaciones farmacéuticas, y finalmente, inaugurando la sección “Entrevistas a la Industria”, procedimos a entrevis-tar a los Sres. Santiago Murias, Daniel Bianco y Fernando Turcz de la empresa Dromex, que se presenta como una alternativa para la elaboración de cápsulas blandas.

La USP contribuye en este número con un artículo sobre

Aptitud del Sistema para Procedimientos Cromato-gráficos. En la sección Investigación y Desarrollo participan el Dr. Giuliani con una reflexión sobre ciencia y tecnología, el Dr. Gerallt Williams pre-sentando novedades sobre los inhaladores y la Dra Giarcovich con una cuidadosa elaboración

sobre clasificación biofarmacéutica. En la sección Logística, el Lic. Calicchia trata el tema de la armoni-

zación de estándares en el tránsito internacional y en la co-rrespondiente a Procesos, hay dos interesantes artículos, el primero es una comunicación empresarial del grupo GEA sobre manufactura continua y el segundo es un trabajo del Ing. Perticaro sobre el tema esterilización por radiaciones. Finalmente la Lic. Trejo, en la sección RRHH, considera el desafío que representa la diversidad generacional.

Informamos además de la actualización de los Comités de Expertos.

Magdalena NanneiDirector de la Revista

ANMAT

12 revista safybi

¿Cuál es el modelo de gestión deseado para las activida-des de inspectorado dentro del paradigma de Vigilancia Sanitaria, por ej., para la planificación y procedimien-tos de inspección, la toma de decisiones, el seguimien-to, etc. y en qué situación se encuentra nuestro país?La ANMAT basa su gestión en el paradigma de Ciencia Re-guladora y el de Vigilancia Sanitaria. De este modo el proce-so que asegura la calidad de un medicamento no se reduce hoy a una sola actividad, como por ejemplo inspeccionar un laboratorio. Supone un conjunto de procedimientos ini-ciados en el momento mismo en que se solicita la aproba-ción de un medicamento, hasta el posterior seguimiento con actividades de farmacovigilancia. En cuanto a las tareas de fiscalización, la estrategia de trabajo desarrollada se basa en recabar información a través de distintos sistemas, tanto a partir de reportes y denuncias así como de tareas de investigación propia. En relación a las inspecciones que se hacen de control de mercado de medicamentos, la planificación se realiza en virtud de aquellos establecimientos de todo el país que no se han inspeccionado recientemente, dando además prio-ridad a aquellos en los que se han detectado medicamen-tos ilegítimos.

La promoción y venta de medicamentos por Internet es una problemática que crece constantemente, con-virtiéndose en un posible canal de adquisición de pro-ductos ilegítimos. Sabemos que la ANMAT tiene un Programa de Monitoreo y Fiscalización de Publicidad y Promoción de Productos sujetos a Vigilancia Sanitaria en portales web. ¿Cuáles son los avances del mismo? En la Dirección de Vigilancia recibimos los reportes que provienen del Programa de Monitoreo y Fiscalización de Publicidad y Promoción en lo que refiere a la venta por in-ternet de medicamentos, cosméticos y productos de uso domestico.En los últimos años se ha trabajado intensamente en la concientización de los peligros que conlleva comprar un

producto para la sa-lud por internet, de-biendo aclarar que la venta de medica-mentos por esta vía está expresamen-te prohibida en la Resolución M.S. Nº 1644/08, en cuyo ar-tículo 9º, indica que “Queda prohibida, de conformidad a lo prescripto por la Ley Nº 17.565 y su Decre-to Reglamentario, la entrega a domicilio y

cualquier tipo de entrega directa o indirecta al público de medicamentos o a establecimientos no habilitados para tal fin, incluyéndose en esta prohibición la venta por vía postal,

Nota del Editor: A fines del mes de marzo del corriente año se puso en marcha el Programa de Formación Permanente en Vigilancia Sanitaria de la ANMAT. Por el interés y la actualidad del tema de Vigilancia Sanitaria, la Farmacéutica María José Sánchez, Directora de la Dirección de Vigilancia de Productos para la Salud de la ANMAT y representante MERCOSUR en el SGT XI de Productos para la Salud, ante nuestro requerimiento, accedió gentilmente a tratar el tema de la Vigilancia Sanitaria y de las actividades que abarca para la revista SAFYBI.

Vigilancia Sanitaria, perspectivas en nuestro país

“En los últimos años se ha trabajado intensamente en la concientización de

los peligros que conlleva comprar un producto para la salud por internet,

debiendo aclarar que la venta de medicamentos por esta vía está

expresamente prohibida... En este sentido es muy importante remarcar que, de los casos evaluados hasta el

momento surge que los proveedores de estos productos actúan por fuera de los

canales legales de provisión...”

La Farm. María José Sánchez es la Directora de la Dirección de Vigilancia de Productos para la Salud de ANMAT, y representante MERCOSUR en el SGT XI de Productos para la Salud. Es miembro designada por OPS del Grupo de Combate a la Falsificación de Medicamentos de dicha Organización. Ha participado en representación en las reuniones de OMS del “Mecanismo de Estados Miembro de la OMS sobre Productos Médicos de Calidad Subestándar, Espurios, de Etiquetado Engañoso, Falsificados o de Imitación (SSFFC)”.

ANMAT

14 revista safybi

electrónica, telefónica, por Internet o cualquier modalidad que pueda ser considerada como ajena a la habilitación que se otorga a cada una de las Personas Físicas o Jurídicas para su inscripción y registración”. En este sentido es muy importante remarcar que, de los casos evaluados hasta el momento surge que los provee-dores de estos productos actúan por fuera de los canales legales de provisión, supervisados y fiscalizados por la AN-MAT y las autoridades sanitarias provinciales, por lo que no puede asegurarse que su conservación, manipulación, transporte y entrega se efectúe en condiciones que no afecten su calidad, seguridad y eficacia. Por otra parte, se desconoce el efectivo origen de los mismos, por lo que no puede asegurarse que no corres-pondan a productos falsificados, adulterados o robados. Además, la venta de estos medicamentos se realiza gene-ralmente al margen de la necesaria prescripción y segui-miento médico, favoreciendo la automedicación y el uso inapropiado, lo que puede desencadenar consecuencias negativas, como resistencia al principio activo e interac-ciones medicamentosas, además de los efectos adversos descriptos para cada droga.

Otro aspecto de la Vigilancia Sanitaria se refiere al control de mercado de Productos Médicos, ¿qué nece-sidades específicas se identificaron en ésta área y qué normas se implementaron para resolver las inconsis-tencias del sistema? En el año 2011 se creó el Programa Nacional de Control de Mercado de Medicamentos y Productos Médicos de esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica -ANMAT-, que recogió la experiencia y amplió las competencias de su antecesor, el Programa Nacional de Pesquisa de Medicamentos Ilegítimos, creado en el año 1997. Este Programa tuvo por objetivo principal contrarrestar el comercio, distribución y entrega de medi-camentos y productos médicos ilegítimos con el propósi-to de garantizar la calidad, eficacia y seguridad de los que llegan a la población. Se comenzaron a realizar tareas de fiscalización y control de los establecimientos involucrados en la distribución de productos médicos y se concretaron gran cantidad de prohibiciones de productos médicos que fueron publicadas en el Boletín Oficial siendo su mayoría ilegítimos (no tenían registro, eran de contrabando, falsos o robados). Actualmente la Dirección de Vigilancia Sanitaria se encuen-tra profundizando la coordinación de tareas con el área de

Inspecciones de la Dirección de Productos Médicos en un proceso de fortalecimiento de las competencias del inspec-torado de dicho sector.

¿Cuáles fueron los avances en el Sistema Nacional de Trazabilidad y qué se espera para los próximos años?El Sistema de Trazabilidad representa un paso más en el fortalecimiento de la política institucional de calidad de ANMAT, a través del cual se afianza la seguridad que se brinda a los pacientes con relación a la legitimidad, cali-dad y eficacia de los medicamentos que consumen. Se trabajó fuertemente con las Provincias en la adhesión al Sistema Nacional de Trazabilidad de Medicamentos. Al día de hoy sólo 6 Provincias no han adherido, pero con-fiamos en que lo harán en el corto plazo. Podemos decir que hay un alto grado de acompañamiento y cumplimien-to de la normativa por parte de los agentes, lo que ha posicionado a la Argentina a ser uno de los países más avanzados y referente en la materia. La implementación del Sistema de Trazabilidad de Medicamentos lleva a la fecha informadas más de 237.291.182 transacciones por más de 12.700 agentes. Para los próximos años buscaremos continuar fortalecien-do la trazabilidad de medicamentos, a través del acompa-ñamiento a las Provincias y su adhesión a toda la norma-tiva y el apoyo a los distintos eslabones de la cadena para facilitarles el cumplimiento y su tarea diaria, especialmen-te en establecimientos asistenciales y farmacias, que son quienes presentan más dificultades para informar.A principios de este año se publicó la Resolución Ministerial por la cual se implementa el Sistema Nacional de Trazabili-dad de Productos Médicos. Estuvimos trabajando en la Dis-posición 2303/14 reglamentaria de ANMAT recientemente publicada en el Boletín Oficial, que define los productos alcanzados. En este caso está previsto realizar un fuerte acompañamiento a las Provincias y los actores del mismo. (Ver Fig. 1 y 2)

¿Cuál es la visión que se va a tener en cosméticos y uso doméstico tanto a nivel nacional como internacional?Tanto en las áreas de cosméticos como en las de domisa-nitarios se buscará afianzar el control de mercado a fin de

Fig.1: Sistema de Trazabilidad de la ANMAT

“La argentina presidirá, a partir de mayo de 2014, el denominado “Mecanismo de Estados Miembro de la OMS sobre Productos Médicos de Calidad Subestándar, Espurios, de Etiquetado Engañoso, Falsificados o de Imitación (SSFFC)”, el cual reviste gran trascendencia dentro del funcionamiento del organismo sanitario internacional.”

ANMAT

16 revista safybi

detectar productos ilegítimos, y aquellos establecimientos que los elaboran. De esta manera no solo se combate la competencia desleal sino también se busca proteger la sa-lud de los adquirentes.Asimismo en el marco de la visión de ANMAT de acercarse al ciudadano y de brindar un mejor y más acabado servi-cio a la comunidad, desde el Observatorio (Herramienta de gestión que tiene como objetivo fortalecer la relación entre el organismo, las distintas instituciones del ámbito de la salud y la población) y con la participación de las áreas técnicas de cosméticos, se viene trabajando coordi-nadamente con las escuelas de peluqueros a fin de con-cientizar sobre el uso indebido de los alisadores con for-mol, productos que no están permitidos como cosméticos y que generan un gran daño para la salud, especialmente en quien aplica el producto. Otra de las líneas de trabajo en cosmética para este año es reforzar los sistemas de reporte de cosmetovigilancia. Dentro del marco internacional se tiene como meta para el año establecer y afianzar lazos de colaboración técni-ca con otras autoridades sanitarias de la región así como con organizaciones internacionales de modo de armonizar criterios regulatorios para reducir las barreras al comercio internacional.

¿Qué desafíos se esperan para la presidencia de Ar-gentina del Mecanismo de Estados Miembros de de la OMS sobre Productos Médicos de Calidad Subestán-dar, Espurios, de Etiquetado Engañoso, Falsificados o de Imitación?La Argentina presidirá, a partir de mayo de 2014, el deno-minado “Mecanismo de Estados Miembro de la OMS sobre Productos Médicos de Calidad Subestándar, Espurios, de Etiquetado Engañoso, Falsificados o de Imitación (SSFFC)”, el cual reviste gran trascendencia dentro del funcionamien-to del organismo sanitario internacional.Este aval internacional es el resultado de un trabajo inte-rinstitucional conjunto que se viene llevando adelante des-de febrero de 2011, entre el Ministerio de Salud de la Na-ción, la ANMAT y la representación diplomática argentina

ante los organismos internacionales con sede en Ginebra. También es el corolario de la tarea coordinada entre los países de la UNASUR, que formularon propuestas unifica-das que derivaron en la generación del Mecanismo y per-mitieron avanzar con el desarrollo de sus actividades.En esta oportunidad tenemos previsto trabajar un docu-mento con Recomendaciones para las Autoridades Sa-nitarias para detectar y actuar ante la identificación de medidas, actividades y comportamientos que resultan en productos médicos (SSFFC), actividad que se decidió lide-rara Argentina. Al mismo tiempo, habiéndose aprobado el Plan de Trabajo del Mecanismo, trabajaremos desde la Pre-sidencia en la elaboración de propuestas de trabajo con-cretas para cada aspecto del Plan y sus prioridades.

Recientemente ANMAT ha participado en el segundo encuentro de expertos en Buenas Prácticas de Distribu-ción de PIC’S, ¿cuáles fueron los resultados obtenidos?Los resultados fueron muy buenos y posicionan a ANMAT en una de las agencias líderes en el ámbito de Buenas Prác-ticas de Distribución, (BPD) ya que en el encuentro se pudo trabajar en fortalecer la aplicación de las BPD como una herramienta de combate a la falsificación de Vigilancia de Productos para la Salud.El área de cadena de comercialización se ha integrado al grupo de trabajo del círculo de expertos en BPD, cuyo obje-tivo principal es el de armonizar una Guía de BPD para ser aplicada por los inspectorados y al desarrollo de activida-des de capacitación para inspectores. El último encuentro realizado en la ciudad de Varsovia - Polonia, resultó en el desarrollo de los temas de análisis de riesgo, sistemas com-putarizados, calificación de proveedores y puntos críticos de ingreso de falsificados al stock del establecimiento y en el intercambio de experiencias en relación a diferentes re-querimientos y exigencias en el cumplimiento de las BPD dadas en cada país. Asimismo el comité directivo del gru-po de trabajo en BPD, consultó a la delegación argentina sobre la posibilidad de realizar el próximo encuentro del Círculo de Expertos en Buenos Aires, y de incorporar a la delegación al grupo de trabajo en BPD. n

Fig. 2: Transacciones en la Cadena Logística de Trazabilidad

Número totalde transacciones

realizadas

250.000.000

200.000.000

150.000.000

100.000.000

50.000.000

0Medicamento

serializadounívocamente

60.000.000

50.000.000

40.000.000

30.000.000

20.000.000

10.000.000

0Medicamentodispensado a

paciente o entidadessanitarias

USP

18 revista safybi

ResumenSe deben establecer pruebas y criterios de aptitud del

sistema para todos los tipos de procedimientos analíticos, los cuales se han aplicado a métodos cromatográficos du-rante muchos años. Este artículo de estímulo describe las expectativas generales de los Comités de Expertos en Mo-léculas Pequeñas 1–4 para requisitos de aptitud del siste-ma para procedimientos cromatográficos presentados en monografías nuevas o revisadas. La Guía de la USP para la Presentación de Solicitudes de Revisión (USP Guideline for Submitting Requests for Revision) también será actualizada de manera apropiada para proveer más información con respecto a los requisitos de aptitud del sistema.

Introducción Las pruebas de aptitud del sistema se realizan cada vez

que se lleva a cabo un procedimiento analítico y, junto a la calificación de los instrumentos, la validación del proce-dimiento y las prácticas de laboratorio apropiadas, asegu-ran la calidad de los resultados de las pruebas analíticas. La aptitud del sistema demuestra que un procedimiento y sistema de instrumentos tienen un desempeño igual al demostrado durante la validación del procedimiento y que, por lo tanto, los resultados son válidos para el uso preten-dido del procedimiento.

Se deben establecer pruebas y criterios de aptitud del sistema para todos los tipos de procedimientos analíticos, los cuales se han aplicado a métodos cromatográficos du-

rante muchos años. Los parámetros que se usan más a menudo para determinar la aptitud del sistema para pro-cedimientos cromatográficos se describen en el capítulo general de la USP, Cromatografía 621 (1). El capítulo gene-ral 621 también provee criterios de aceptación para algu-nos parámetros (p.ej., %RSD [desviación estándar relativa porcentual] para valoraciones de fármacos). No obstante, los parámetros y criterios de aceptación provistos en los procedimientos de la monografía específica siempre tie-nen prioridad sobre los del capítulo 621. El capítulo general 2.2.46 (2) de la Farmacopea Europea provee parámetros y criterios de aceptación generales similares.

Los Comités de Expertos de la USP y el personal de en-lace científico de la USP que trabajan con las monografías de moléculas pequeñas revisan una amplia variedad de propuestas de monografía de muchos patrocinadores di-ferentes. Tal variedad puede llevar a una aparente falta de uniformidad en los requisitos de aptitud del sistema cro-matográfico para los procedimientos de las monografías. Algunos procedimientos presentados como propuestas de monografía son para productos registrados hace muchos años y las prácticas de aptitud del sistema pueden no refle-jar las expectativas actuales. Por lo general, los requisitos también reflejan las prácticas estándar de un patrocinador en particular dado que no existe un acuerdo universal con respecto a dichos requisitos.

La guía para presentación de monografías de la USP in-dica que “la Solicitud de Revisión debe también incluir cri-terios de aptitud del sistema suficientes para asegurar que el sistema cromatográfico sea capaz de llevar a cabo el pro-cedimiento (ver el capítulo 621 )” pero no provee detalles adicionales (3). La guía hace énfasis en la importancia de la aptitud del sistema al indicar que “Una de las partes de información más críticas son los parámetros de aptitud del sistema, los cuales por lo general se determinan a través de un protocolo de robustez cuidadosamente completado y deben estar claramente definidos en una Solicitud de Re-visión (ver el capítulo general Cromatografía 621 )”.

Los esfuerzos de la USP para modernizar muchas de las monografías desactualizadas o inadecuadas también han resaltado la necesidad de contar con expectativas

Estímulo al proceso de revisión

Los artículos de estímulo no reflejan necesariamente las políticas de la USPC o del Consejo de Expertos de la USP

Aptitud del sistema para Procedimientos Cromatográficos de la USP - Moléculas pequeñas

Presidentes y Vicepresidentes de los Comités de Expertos en Moléculas Pequeñas: Bernard Olsen, Ernest Parente, John Daniels, Eugene McGonigle,

Tina Engle, Danny Tuck, Michael Cutrera, Glenn Van Buskirka

Este artículo describe las expectativas generales de los Comités de Expertos en Moléculas Pequeñas 1–4 para los requisitos de aptitud del sistema presentados en monografías nuevas o revisadas. La Guía para Presentación de Solicitudes de Revisión de la USP también se actualizará de manera apropiada para proveer mayor información sobre los requisitos de aptitud del sistema.

USP

20 revista safybi

de aptitud del sistema que sean uniformes en todas las monografías. Asimismo, criterios de aptitud del sistema significativos pueden ayudar a detectar problemas al uti-lizar distintas marcas comerciales de columnas croma-tográficas.

Este artículo describe las expectativas generales de los Comités de Expertos en Moléculas Pequeñas 1–4 para los requisitos de aptitud del sistema presentados en mono-grafías nuevas o revisadas. La Guía para Presentación de Solicitudes de Revisión de la USP también se actualizará de manera apropiada para proveer mayor información sobre los requisitos de aptitud del sistema.

Expectativas para las propuestas presentadas

Las expectativas para los parámetros típicos de aptitud del sistema se resumen en la Tabla 1. A continuación se provee un análisis más detallado con respecto a la selec-ción de parámetros y criterios de aceptación para diversos tipos de pruebas. Se debe tomar en cuenta que la HPLC es la técnica cromatográfica más común en las monogra-fías, pero el análisis también se aplica a la cromatografía de gases.

Tabla 1. Resumen de las Expectativas para Aptitud del Sistema en los Procedimientos de las Monografías de la USP.

PruebaParámetro Típico de Aptitud del Sistema

Parámetros para cada caso

Valoración • Precisión • Factor de asimetría

• Platos teóricosa • Factor de

retención • Resolución

Impurezas• Precisión • Resolución • Sensibilidad

• Factor de asimetría

• Platos teóricosa • Factor de

retención

Disoluciónb Uniformidad de Contenidob

• Precisión • Factor de asimetría

• Platos teóricosa • Factor de

retención • Resolución • Sensibilidad

a Únicamente para procedimientos isocráticos o isotérmicos. b Cuando las mediciones se realizan usando HPLC o cromatografía de gases.

ValoraciónSe debe incluir siempre una medición de la precisión

del sistema o de la inyección para establecer la aptitud del sistema para la prueba de valoración. Para fármacos, el cri-terio de aceptación para precisión es una función de los límites de aceptación de la valoración. Se requiere un valor superior de más del 100% en el intervalo de valoración de

un fármaco debido principalmente a la variabilidad de la valoración y para acomodar cualquier error pequeño en la asignación de la pureza del estándar de referencia. En el capítulo 621 , se provee la relación entre el intervalo de especificación, el número de inyecciones y la precisión re-querida del sistema (ver la Tabla 2 más adelante). Tal como se muestra en la tabla, se requiere un valor más estricto para la desviación estándar relativa porcentual (%RSD, por sus siglas en inglés) de la repetibilidad del sistema cuando más cercano al 100% sea el criterio de aceptación supe-rior. Algunos procedimientos se siguen presentando con un criterio histórico de una RSD de 2,0% para la precisión de la inyección cuando el intervalo de aceptación de la Va-loración es de 98,0%–102,0%. En este caso, un sistema de inyección que provea una %RSD que no sea mejor del 2,0% resultaría en un número significativo de resultados fuera de la especificación para un fármaco puro debido a la im-precisión de la medición. Afortunadamente, los sistemas modernos de inyección de HPLC tienen una precisión de inyección de 0,5% de RSD o mejor. La mayoría de las pro-puestas de modernización de la USP incluyen un requisito de RSD de 0,73%, conforme a lo indicado en el capítulo 621 para un límite superior de valoración de 102,0%.

Tabla 2. Requisitos de Desviación Estándar Relativa para la Valoración de Fármacos

B (%)a

RSD Máxima Permitida

3 Inyeccio-

nes

4 Inyeccio-

nes

5 Inyeccio-

nes

6 Inyeccio-

nes

2,0 0,41 0,59 0,73 0,85

2,5 0,52 0,74 0,92 1,06

3,0 0,62 0,89 1,10 1,27

a B = límite superior provisto en la definición de la monografía individual menos 100%.

En las pruebas cromatográficas de Valoración, también existe una expectativa con respecto al Factor de Simetría del pico (también conocido como Factor de Asimetría). La resolución de las impurezas que eluyen de manera cercana y la precisión de la valoración pueden verse afectadas por la asimetría de los picos. El exceso de asimetría es a menu-do un síntoma de envejecimiento o de contaminación de la columna, y puede indicar la necesidad de reemplazar la columna. Debido a que las monografías de la USP no espe-cifican nombres comerciales para las columnas, el factor de asimetría también es importante para demostrar que se está usando una columna aceptable.

La eficiencia de la columna se expresa en términos de platos teóricos, N, y se ha usado para la aptitud del sistema de algunos procedimientos. El Factor de Simetría es gene-ralmente una indicación suficiente de la eficiencia de la co-lumna, por lo que no es necesaria la verificación rutinaria

USP

22 revista safybi

de los platos teóricos. Se podría incluir un requisito de pla-tos teóricos si los datos del patrocinador sugieren que los platos teóricos son superiores al Factor de Simetría para evitar el uso de una columna o sistema inadecuado. Los platos teóricos deben usarse únicamente para sistemas de HPLC isocrática o de Cromatografía de Gases isotérmica.

La resolución no siempre se incluye para la aptitud del sistema de la Valoración. Si coeluye una impureza me-nor (menos de 0,1% aproximadamente) con el fármaco, la exactitud del resultado no se verá afectada de manera significativa debido a que el error se encuentra dentro de la precisión típica de un procedimiento cromatográfico. Sin embargo, si se encuentra presente una impureza significa-tiva u otro componente y eluye cerca del pico principal en el cromatograma, se deberá usar una prueba de resolución para asegurar la separación y una cuantificación exacta. Se deben presentar datos para demostrar que el requisito de resolución es significativo para asegurar la separación adecuada de una impureza que eluye de manera cercana cuando se use para la aptitud del sistema una impureza distinta que esté más ampliamente separada. Asimismo, se recomienda un requisito de resolución cuando las pruebas de Valoración e Impurezas Orgánicas se lleven a cabo usan-do las mismas condiciones cromatográficas.

El Factor de Retención, también conocido como Factor

de Capacidad, en ocasiones se presenta como un paráme-tro de aptitud del sistema. Se debe proveer justificación con respecto a la inclusión de un requisito de Factor de Retención en las monografías. Se pueden proveer tiem-pos de retención relativos para fines informativos para ayudar a identificar los picos, aunque no se aplican cri-terios de aceptación para los mismos. Cuando se incluye un Factor de Retención, puede ser útil incorporar un com-puesto no retenido en la solución de aptitud del sistema a fin de obtener una estimación confiable del tiempo muer-to (hold-up time).

Pruebas de Impurezas OrgánicasPor lo general, resulta importante incluir una prueba de

resolución para mostrar la aptitud del sistema para impu-rezas. Una prueba de resolución significativa demostrará que se ha obtenido una separación adecuada de las impu-rezas y el componente principal, entre ellas mismas y de otros componentes de la muestra, tales como excipientes. La separación de impurezas también debe reflejar la se-paración obtenida al momento de la validación del pro-cedimiento.

Las pruebas de resolución para aptitud del sistema se pueden realizar de muchas maneras. A menudo, resulta poco práctico contar con una mezcla de prueba para la ap-

revista safybi 23

titud del sistema que contenga cada impureza de interés en una prueba en particular. Muchos procedimientos em-plean un “par crítico” de componentes con tiempos de re-tención similares de modo que cuando dicho par de com-ponentes se separe de manera adecuada, todas las demás impurezas también se separarán. Los componentes del par crítico para una prueba de resolución a menudo incluyen el fármaco y una impureza que eluye de manera cercana antes o después que el fármaco. En algunos procedimien-tos, dos impurezas pueden componer un par crítico y la prueba de resolución puede no incluir al fármaco. En otras situaciones, pueden ser necesarios criterios de resolución para más de un par de picos a fin de asegurar la separación general adecuada. Para pares críticos que comprendan el fármaco y una impureza que eluye de manera cercana (u otros casos en los que la muestra contenga un pico peque-ño cerca de uno mucho más grande), es importante usar concentraciones de los componentes para la prueba de aptitud del sistema que sean similares a las que se pue-den esperar en las mezclas reales. La separación uniforme en la línea base (resolución de aproximadamente 1,5) de los componentes con tamaños iguales de pico puede no ser suficiente para asegurar la separación cuando el pico de un componente es de mucho mayor tamaño que el otro. Se puede usar también para la aptitud del sistema

un par crítico de picos de tamaños desiguales con reso-lución parcial con una relación entre el pico y el valle tal como se describe en el capítulo 621. En algunos casos, esta técnica puede ser una indicación más confiable de una se-paración adecuada que una prueba de resolución clásica. En ocasiones, se emplean muestras para identificación de picos que contienen todas o la mayoría de las impurezas de interés para ayudar a identificar las impurezas. Aunque por lo general no forman parte de la aptitud del sistema, dichas muestras son particularmente útiles para asegurar la iden-tificación correcta de los picos cuando se especifican las im-purezas individuales y cuando pueda existir ambigüedad so-bre su designación en un perfil complejo de impurezas o en el área de un cromatograma que contiene picos que eluyen de manera cercana. Mantener un abastecimiento continuo de una muestra apropiada para identificación de picos por lo general representa un problema para el uso de rutina. Claramente, los procedimientos para impurezas quira-les requieren una prueba de resolución significativa para demostrar la separación adecuada de enantiómeros u otros estereoisómeros. Debido a que el enantiómero me-nor a menudo eluye muy cerca del enantiómero mayor, las concentraciones de cada isómero para la prueba de resolución deben ser cercanas a lo que se esperaría en una muestra que contenga el isómero menor en su límite

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de aceptación. El uso de la relación entre pico y valle (1) para medir la resolución puede presentar ventajas en el caso de los enantiómeros que eluyen de manera cercana. Claramente, algunos patrocinadores tienen prácticas es-tándar con respecto a los criterios de resolución y demás parámetros de aptitud del sistema. Por ejemplo, a menu-do se usa un criterio de resolución de no menos de 1,5 que representa la resolución en la línea base de dos picos aproximadamente del mismo tamaño. Sin embargo, a me-dida que aumenta la diferencia en el tamaño de los picos, puede ser necesaria una mayor resolución para lograr la separación adecuada y la cuantificación exacta (1). Asi-mismo, se debe examinar la separación para determinar si todos los otros picos de interés se resuelven de manera adecuada cuando el resultado del par designado de picos de resolución es 1,5. Es posible que se requiera un valor de resolución superior a 1,5 para uno o más pares de picos a fin de asegurar la separación general adecuada de las im-purezas. Por ejemplo, Gavin y Olsen demostraron que un valor de resolución de al menos 5,0 era necesario para el par de picos de aptitud del sistema para asegurar la sepa-ración de otra impureza que eluye cerca del fármaco (4). A menos que se demuestre algo distinto mediante datos es-pecíficos, establecer criterios de resolución muy altos (p.ej., no menos de 10 o mayores) por lo general no es significativo para los picos que están ampliamente separados entre sí. Los datos del desarrollo y la validación pueden mostrar que dicha separación se obtiene con regularidad, pero al menos que se pueda correlacionar con la separación de otros com-ponentes, se debe buscar un par de picos más significativo. Proveer estándares de pares de impurezas críticos para su uso en las pruebas de resolución no siempre resulta con-veniente o incluso posible. En estos casos, pueden ser ne-cesarias otras impurezas que sean más fáciles de obtener para usarlas con criterios que sean apropiados para asegu-rar una separación general adecuada. Otro enfoque es la generación in situ de una mezcla de resolución mediante la degradación parcial del fármaco para formar la impureza deseada. Las siguientes monografías proveen ejemplos de este enfoque: Hiclato de Doxiciclina, Clorhidrato de Grani-setrón, Clorhidrato de Esmolol, Cabergolina y Acetato de Leuprolida. Estos procedimientos de degradación tienen la ventaja de no requerir un estándar de referencia para la impureza. Sin embargo, las condiciones para generar la im-pureza se deben investigar con cuidado y se debe demos-trar que generan la mezcla deseada de manera robusta, es decir, sin ser altamente sensibles a parámetros como el tiempo y la temperatura.

Se debe incluir un requisito de precisión del sistema para procedimientos de impurezas que empleen cuantifi-cación con estándares externos. No se necesita un requi-sito de precisión cuando se usa normalización del área. A menudo se emplean criterios de aceptación de %RSD de no más de 5% o de no más de 10% para inyecciones del fármaco o del estándar de impurezas en concentra-ciones similares a los niveles de aceptación de la mono-grafía para impurezas. En la mayoría de los casos estos valores más altos de RSD son adecuados para impure-zas cuando la variabilidad inherente del procedimiento

es generalmente mayor que la variabilidad de un proce-dimiento de Valoración. Los valores Horwitz–Massart o Horwitz–Thompson para los requisitos de precisión de la validación se describen en el capítulo general del Me-dicines Compendium Assessing Validation Parameters for Reference and Acceptable Procedures—Guideline for Do-nors/Instructions for Staff <10> (Evaluación de los Pará-metros de Validación para Procedimientos Aceptables y de Referencia—Guías para Donantes/Instrucciones para el Personal <10>; disponible sólo en inglés). Estos valo-res varían dependiendo de los niveles de impurezas de interés y pueden ser útiles para considerar los requisitos de aptitud del sistema (5). Por ejemplo, a niveles de im-purezas de 0,1%, los valores de RSD de Horwitz–Massart y Horwitz–Thompson son 2,8% y 5,7%, respectivamente. Las impurezas deben ser cuantificables, de manera de-mostrable, a los niveles de interés. Una verificación de la relación señal-ruido (S/N, por sus siglas en inglés) que emplea lo que a menudo se refiere como solución de sen-sibilidad se ha convertido en una expectativa de aptitud del sistema para los procedimientos de impurezas. Esta verificación por lo general se logra con una solución es-tándar del fármaco o de la impureza a una concentración cercana al límite de informe (por lo general 0,05% para los fármacos) u otro nivel de interés. Cuando se indica en una monografía, las impurezas de compuestos relacio-nados por debajo del nivel de informe pueden ignorar-se y no es necesario incluirlas en la suma de impurezas totales. En apego a la norma ICH Q2(R1) para validación del límite de cuantificación, se espera un límite de rela-ción S/N de no menos de 10 para una concentración que corresponda al límite de informe (6). Para casos en los que no se especifica un nivel de informe, se debe pro-veer alguna justificación de desempeño adecuado para el requisito de aptitud del sistema. Existe cierto debate sobre la forma en que se debe realizar la medición de la relación S/N (7), aunque el capítulo 621 especifica ac-tualmente un cálculo que está armonizado con el pro-visto en el capítulo de 2.2.46 de la Farmacopea Europea. La cuantificación adecuada de impurezas también se puede demostrar mediante la precisión aceptable de un estándar diluido. Por ejemplo, se puede usar una RSD de no más de 10,0% para un estándar cercano al límite de informe o nivel de interés para demostrar una sensibilidad adecuada. Los patrocinadores de las monografías pueden proveer justi-ficación para otros criterios de aceptación para precisión. La sensibilidad y detectabilidad adecuadas también son críticas para los procedimientos de análisis de trazas ta-les como los de impurezas tóxicas. Estos procedimien-tos a menudo incorporan estándares en el límite de aceptación para demostrar respuestas aceptables a ni-veles bajos de analitos. En ocasiones, se usan muestras con cantidades conocidas agregadas (spiked samples) para demostrar una detección adecuada del analito en presencia de la matriz de muestra. El diseño y uso del procedimiento (p.ej., prueba de límite o prueba cuan-titativa) se debe considerar en estos casos al proponer los criterios de aptitud del sistema. Por ejemplo, es po-sible que no se consigan de manera rutinaria valores de

USP

26 revista safybi

RSD de 10% para algunos métodos de nivel de trazas, y puede ser necesario considerar criterios más amplios. Al igual que con los procedimientos de valoración, se pue-den usar otros criterios de aptitud del sistema como fac-tor de asimetría o platos teóricos para procedimientos de impurezas. No obstante, no se debe usar un criterio de platos teóricos para procedimientos de HPLC en gradien-te cuando el pico eluye durante la porción de gradiente del cromatograma. La ausencia de interferencias de los picos del sistema en una inyección blanco a menudo no se incluye como requisito de aptitud del sistema en las mo-nografías, pero es una práctica recomendada, en especial para procedimientos que emplean elución por gradiente.

Disolución y Uniformidad de ContenidoLos procedimientos cromatográficos para disolución o

uniformidad de contenido se enfocan en la cuantificación del fármaco más que de las impurezas. La precisión del sis-tema y el Factor de Asimetría por lo regular son parámetros de aptitud del sistema suficientes para estos procedimien-tos. Las propuestas de monografías deben incluir justifica-ción sobre la necesidad de otros parámetros.

Consideraciones adicionales Los Enlaces Científicos y Comités de Expertos de la USP a

menudo cuestionan la ausencia de ciertos parámetros de aptitud del sistema o la necesidad de incluir algunos que se proponen durante el desarrollo de una monografía. Cues-tionamientos tales como la alineación de precisión de la valoración con el capítulo 621 o la inclusión de una prueba de sensibilidad para impurezas orgánicas por lo regular se transmiten a los patrocinadores de las monografías para comentario. Los Enlaces Científicos y los Comités de Ex-pertos en ocasiones solicitan al laboratorio de la USP ob-tener datos relacionados con la adición o la revisión de un requisito. Conocer las expectativas de la USP y responder de manera rápida a los cuestionamientos puede facilitar el desarrollo o la revisión de las monografías.

Una expectativa general de calidad es que la aptitud del sistema necesita demostrarse a lo largo de una corrida cro-matográfica. La USP no especifica la forma en que esto debe lograrse, por lo que queda a consideración de los laborato-rios que usan las monografías USP determinar la forma en que esto debe realizarse. Las prácticas comunes incluyen in-tercalar inyecciones del estándar a lo largo de la corrida para

verificar la precisión y constatar que se ha mantenido una respuesta estable del instrumento, además de inyectar una solución de resolución al final de la corrida para demostrar que se ha mantenido una separación adecuada.

Por supuesto, los laboratorios son libres de realizar las pruebas de aptitud del sistema que les resulten valiosas además de aquellas especificadas en la monografía. Algu-nas de estas pruebas adicionales pueden, en efecto, in-cluirse en un procedimiento registrado de una empresa, de modo que ésta quedaría obligada a llevarlas a cabo. Sin embargo, las monografías USP pueden ser adecuadas como estándares públicos sin necesidad de verificar cada parámetro posible. Incluso las pruebas de aptitud del siste-ma bien diseñadas podrían no detectar por si mismas cada modo de falla posible de un procedimiento cromatográfi-co. Se debe contar con otras prácticas de laboratorio, como la revisión íntegra de datos, para identificar problemas con la calidad de los datos.

ResumenLa USP continúa mejorando la uniformidad del desa-

rrollo de las monografías para medicamentos y fármacos. Este esfuerzo incluye el uso de prácticas uniformes de ap-titud del sistema teniendo en cuenta que algunos proce-dimientos pueden requerir desviaciones de la norma. Los conceptos descritos en este artículo y las actualizaciones a las guías para la presentación de monografías intentan comunicar prácticas y expectativas típicas para propuestas de revisión o de nuevas monografías. Como siempre, se in-vita a mantener comunicación con los Enlaces Científicos de la USP con respecto a cuestiones sobre el desarrollo de monografías específicas.

AgradecimientosLos autores dedican este documento al grato recuerdo

de la Dra. Karen Russo—apreciada amiga, científica pers-picaz, sabia consejera y valiosa colega. Su visión, entusias-mo y compromiso para ayudar a las personas a acceder a medicamentos de calidad continúa siendo una inspiración para todos nosotros.

Los autores agradecen a los miembros de los Comités de Expertos en Moléculas Pequeñas, al Comité de Expertos de Capítulos Generales sobre Análisis Químico y al personal de la USP por sus útiles comentarios y sugerencias sobre este documento. n

1. USP. USP 35–NF 30, Chromatography 621 . Rockville, MD: USP; 2012:258–265.

2. Council of Europe. European Pharmacopoeia, Section 2.2.46, Chromatogra-phic Separation Techniques. 6.0 ed. Strasbourg, France: EDQM; 2011:72–77.

3. USP. Guideline for Submitting Requests for Revision to USP–NF. 2007. http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/chapter1.pdf. Consultado el 10 de mayo de 2013.

4. Gavin PF, Olsen BA, A quality by design approach to impurity method deve-lopment for atomoxetine hydrochloride (LY139603). J Pharm Biomed Anal. 2008;46:431–441.

5. USP. Medicines Compendium, Assessing Validation Parameters for Referen-ce and Acceptable Procedures-Guideline for Donors/Instructions for Staff 10

https://www.usp-mc.org/sites/default/files/documents/GeneralChapterPDFs/10AssessValidation.pdf. Consultado el 12 de mayo de 2013.

6. ICH. Q2(R1) Validation of analytical procedures: text and methodology Q2(R1). 2005. http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Pro-ducts/Guidelines/Quality/Q2_R1/Step4/Q2_R1__Guideline.pdf. Consultado el 12 de mayo de 2013.

7. Hinshaw JV, Dolan JW. Signal-to-noise measurements from chromatogra-phic data. Pharmacopeial Forum. 2012;38(3).

Favor de dirigir la correspondencia a: Shawn Dressman, PhD, US Pharmaco-peial Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852-1790; tel. 301.816.8261; correo-e: sfd@usp.org.

Referencias

28 revista safybi

instalaciones y equipos

Carlos Alberto Pérsico es arquitecto graduado de la UBA y Socio Gerente en Pérsico&Urbano Arquitectos SRL, empresa dedicada des-de 1993 en forma exclusiva al desarrollo de proyectos para la Industria Farmacéutica, ha-

biendo realizado más de sesenta proyectos en Argentina, Chile y México. Recientemente, el estudio Pérsico&Urbano Arquitectos SRL ha sido el responsable del diseño de dos plantas de gran importancia en la región sudamericana, en las cuales se elaboran productos altamente potentes, la planta de Rider-Synthon en Chile y la nueva planta de Laboratorios Gador en Pilar, Argentina.

¿Cuáles son los principales aspectos a considerar en el diseño de planta donde se procesan fármacos con APIs altamente potentes?Una de las problemáticas más relevantes en el diseño de plantas de producción farmacéutica surge cuando se ela-boran fármacos que contienen en su formulación APIs alta-mente potentes, con un OEL < 10 μg/m³, lo que implica un alto riesgo a través de la contaminación cruzada y la única medida de mitigación de riesgo aceptable es el uso de insta-laciones específicas. Esta situación involucra considerar tres aspectos: la protección de operario basada en la Occupational Exposure Banding que agrupa a las distintas mo-léculas basándose en el OEL o en sus características de toxicidad y potencia. Debo aclarar que el OEL es el Ocupa-cional Exposure Limit, es decir el límite superior de la concentración aceptable de una sustancia peligrosa en el aire de un lugar de trabajo, para un material o clase de material en particular; luego hay que considerar la protección del producto de la contaminación cruza-da en las plantas multiproducto, como así de la contaminación externa y de la contaminación por el personal. Por último la protección del medio am-biente cada vez más relevante y más regulada.

¿Cuáles son las alternativas de so-lución con respecto a la protección que se pueden considerar con las presentes tecnologías?

Para el logro de los objetivos de triple protección que co-mentáramos anteriormente se cuenta con diferentes recur-sos como constituir barreas barreras físicas usando para ello esclusas de ingreso y salida de materiales y vestuarios de ingreso y salida del personal dedicados además de air-locks y vestuarios por cada cuarto con producto expuesto. Los sistemas de aire acondicionado son independientes y operan con 100% de aire exterior es decir sin recirculación. las áreas deben tener presión negativa para confinar poten-ciales contaminantes presentes en el aire. Desde el punto de vista de la protección del personal el trabajo con aisladores, con equipos de protección personal, la instalación de du-chas descontaminantes y la utilización de filtros bag in/bag out en los sistemas de extracción de polvo, son parte de las soluciones que se proponen. Con respecto a los equipos, se imponen los sistemas cerrados, es decir, el producto no está expuesto al medio ambiente circundante y además deben contar con la posibilidad del clean-in-place.

¿Existen distintas propuestas para el caso de una em-presa que decida la construcción de nuevas instalacio-nes o la ampliación de las instalaciones existentes para la elaboración de medicamentos potentes? Se presentan dos alternativas básicas. La construcción de un área segregada para las actividades de elaboración en-tendiendo como tal aquella que provee una separación

completa y total de todos los aspectos de una operación, incluyendo el mo-vimiento del personal y equipamien-to. Esto incluye barreras físicas como también sistemas de manejo de aire separados, así como otros servicios, incluyendo el tratamiento de residuos. La otra alternativa es la construcción de una Planta/Instalación dedicada, la cual cumple con los mismos requisitos de un área segregada pero que adicio-nalmente requiere contar con accesos separados. Esto no significa necesaria-mente un edificio separado.

Le agradeceríamos nos describa la el proyecto de la Planta multipro-pósito de Rider-Synthon de Chile.Se trata de un laboratorio de última generación con una superficie 12.500 metros cuadrados y que demandó una inversión de US$ 35 millones. Está ubicada en Santiago de Chile en la comuna de Lampa. Tiene una capa-

Entrevista

Instalaciones para producir medicamentos altamente potentes: alternativas

Fig. 2: Planta Rider Synthon (Chile), vista frente

Fig. 1: Planta Rider Synthon (Chile), vista área

Esta entrevista al arquitecto Carlos Alberto Pérsico, fue conducida por Magdalena Nannei, Directora de la Revista SAFYBI.

30 revista safybi

cidad de producción de hasta 1.200 millones anuales de dosis de medicamentos genéricos bioequivalentes, desti-nados principalmente al tratamiento de patologías del sis-tema nervioso central y cánceres de alta prevalencia. Es de destacar que la empresa fue autorizada para exportar me-dicamentos a la Unión Europea, luego de una inspección realizada por el Health Care Inspectorate-Pharmaceutical Affairs and Medical Technology de Holanda.

El diseño de una planta donde se elaboran productos farmacéuticos “convencionales” y productos conte-niendo en su formulación drogas activas clasificadas como OEB 4 incluyendo citotóxicos –en un área dedica-da– debe haber representado una dificultad adicional a la hora del diseño. ¿Qué nos podría decir al respecto? El layout de la planta tiene un esquema de circulación cen-tral a la cual se van adosando los diferentes sectores o blo-ques edilicios como, depósito, sector de producción, área de envase y empaque. Este diseño permite incluir un mó-dulo de producción que constituye un área segregada con límites claramente definidos. Una de las primeras tareas fue definir las areas y actividades que podrían ser compar-tidas, se decidió que los vestuarios generales de ingreso a planta, los depósitos de material de envase y empaque, las áreas de muestreo y central de pesada de excipientes podían ser áreas compartidas. Los vestuarios de personal y las esclusas de materiales tanto de ingreso como de salida al área segregada son dedicados, también son dedicados los locales de muestreo, depósito y central de pesada de los principios activos y obviamente todas los cuartos de producción incluyendo el blisteado o empaque primario. Con respecto a los servicios son compartidas aquellos que no tienen contacto con el producto como por ejemplo la instalación eléctrica, la instalación de protección contra incendio etc., en cambio son dedicados los sistemas aire acondicionado y extracción de polvo. En cuanto al agua purificada, la generación de la misma es compartida pero cada zona tiene un loop independiente.

El proyecto de Gador implicaba la construcción de una Planta dedicada. ¿Podría indicarnos algunas caracterís-ticas generales del proyecto?Se trata de una Planta dedicada a fabricar formas farmacéu-ticas sólidas orales de tipo hormonal. Está ubicada en el Par-que Industrial Pilar y tiene una superficie de 2.300 m2 y de-mandó una inversión de 25 millones de dólares. Cuenta con una moderna tecnología de procesos de alta contención, entre las que se pueden enumerar equipos automáticos de granulación, molienda, mezclado, compresión y cobertura.

¿Qué otras características puede mencionarnos?Por tratarse de una Planta dedicada no se plantea la pro-blemática de definir que áreas o actividades pueden com-partirse o no y lo mismo ocurre con las instalaciones de los diferentes servicios, siendo todos dedicados.Los flujos de personal, materiales y residuos son óptimos al no haber posibilidad de cruces que puedan motivar una eventual contaminación cruzada. La barrera de contención primaria que brindan los equipos de producción, se com-

plementó con un diseño especial acorde al procesamiento de productos altamente potentes, que incluye en todos los cuartos productivos airlocks de materiales y vestuarios de ingreso y salida de personal estos últimos con ducha de des-contaminación. Se diseñó un pasillo perimetral que permite la visualización de las diferentes etapas del proceso sin nece-sidad de ingresar a la planta propiamente dicha. También se incluye un laboratorio de Control de Calidad completo, don-de se efectúan los controles fisicoquímicos de todos los pro-ductos elaborados en las áreas productivas de esta planta.

En el proyecto Rider-Synthon interviene su estudio de arquitectura ubicado en la Argentina con un cliente eu-ropeo y un proyecto ubicado en el vecino país de Chile. ¿Podría explicarnos como se gestionan proyectos inter-nacionales, en los cuales su empresa debe interactuar con proveedores de otros países, además de las relacio-nes con el cliente? El diseño de la arquitectura, el de todas las instalaciones GMP relevantes y la coordinación general del proyecto es realizado en Argentina. Recurrimos a profesionales del país en el trabajamos para resolver temas específicos como la construcción antisísmica, el cumplimiento de las reglamen-taciones locales etc. Con respecto a la relación con el clien-te constituimos un equipo de trabajo integrado, ya que nuestra tarea es cumplir en el diseño de la planta con sus todos requerimientos específicos más allá de lo exclusiva-mente regulatorio. En el caso de las empresas multinacio-nales, adicionalmente debemos interiorizarnos de las nor-mativas internas y guías de ingeniería de las mismas, que en algunos casos implican requerimientos más exigentes a los establecidos en las GMP. n

Fig 4: Planta Gador Pilar Hormonales, vista frente

Fig. 3: Planta Gador Pilar Hormonales, vista área

instalaciones y equipos

Investigación y Desarrollo

32 revista safybi

La razón de ser de la actividad científica o ciencia básica, no es el logro de resultados materiales, posibles gracias a la tecnología, sino la necesidad de alcanzar una compren-sión más acabada de la realidad.

Una común percepción sobre la Ciencia, aunque erra-da, es que la ciencia define “la verdad”. La ciencia no de-fine la verdad, más bien define una manera de pensar. Es un proceso en el cual se usan experimentos para con-testar preguntas. A este proceso se lo denomina método científico y comprende sucesivas etapas: observación, in-ducción, hipótesis, experimentación, demostración y te-sis, es decir conclusiones.

La Tecnología es el conjunto de conocimientos técnicos, ordenados científicamente, que permiten diseñar y crear bienes y servicios que facilitan la adaptación al medio am-biente y satisfacer tanto las necesidades esenciales como los deseos de la humanidad. La ciencia, a diferencia de la tecnología es un bien público.

La aplicación de la ciencia y la tecnología al desarrollo requiere de un sistema vigoroso capaz de integrarse con el sistema productivo y contribuir a su progreso técnico. Para ello se hace necesario fortalecer las instituciones de-dicadas a la investigación básica y aplicada, en particular aquellas que contribuyen a la innovación tecnológica. Asimismo se requiere estimular al investigador en su dedi-cación a la creación científica y tecnológica, reconociendo su importante función social, puesto que de sus aportes dependen, en gran medida, los resultados de los progra-mas de desarrollo del país.

En cuanto a la ciencia podemos aseverar que será un bien público cuando se tenga conciencia de los siguientes aspectos:

1- El aspecto cultural – educativo

Recién existirá una fuerte interacción entre el sector académico y el sector productivo cuando en los centros de altos estudios así como en los institutos de investi-gación y desarrollo haya un Manager de Tecnología que cumpla las funciones de puente de contacto con las em-presas. En nuestro país donde gran parte de los egresa-dos de las Universidades Públicas que se sostienen con los impuestos que paga la sociedad no es posible instalar esta visión de la realidad. Es absurdo que para hacer in-vestigaciones serias se dependa de subsidios del exterior que como lógica consecuencia, de obtenerse resultados aplicables, éstos emigren también al exterior.

2- La concertaciónSe hace necesario cambiar los criterios de evaluación

de la actividad científica. Las universidades deberían pri-vilegiar el compartir más que el patentar. Los productos y servicios basados en ideas desafían la economía conven-cional. La tierra, el petróleo y el capital son recursos que pueden ser usados por un número limitado de personas al mismo tiempo. Las buenas ideas, una vez incubadas, pue-den ser convertidas en números, copiadas infinitamente y propagadas a cada rincón del planeta a un bajo (o nulo) costo.

Se debería jerarquizar al profesional que trabajando en la industria y por razones de confidencialidad no tiene po-sibilidad de exponer sus logros muchas veces de mayor valor de los que se presentan en el ámbito científico.

3- La divulgaciónDebe definirse la misión que le compete a los actores

pertenecientes a los sectores del estado, del productivo y del educativo–científico tecnológico. La organización de coloquios, congresos, foros, seminarios y workshops de-bería darle cabida a todos los representantes. Mucho se ha hablado acerca de la interacción Universidad – Empre-sa, pero este acercamiento no tuvo la aceptación rápida que se hubiera deseado aunque los últimos años mues-tran un mejor diálogo que se manifiesta también en el ma-yor interés del público. Los objetivos de las partes tienen facetas diversas y por lo tanto los ángulos de percepción son distintos y generan soluciones polivalentes.

El conocimiento científico está en manos de los investi-gadores. La posibilidad de inversión depende de las em-presas. Como en todo desarrollo innovativo y de alta tec-nología, el porcentaje de fracasos es considerable, por lo que también es necesaria la intervención del estado con políticas motivadoras.

En resumen: la calidad científica, el desarrollo tecnoló-gico, el apoyo institucional y la educación del hombre de la calle, sin duda serán los promotores de los procesos tecnológicos que contribuyan a lograr una Mejor Calidad de Vida.

4- La administración y la implementaciónEs importante que se promueva el banco de datos que

contemple un listado de empresas por área, interlocuto-res con demandas específicas y un listado de unidades académicas por área con equipamientos y oferta. En

Acad. Dr. Hector I. Giuliani

Ciencia, tecnología y desarrollo innovativo

Investigación y Desarrollo

34 revista safybi

cuanto a la Tecnología este es un capítulo complicado por-que el científico se encuentra en una encrucijada cuando se habla de transferencia tecnológica. Es cierto que en el país no existen suficientes interlocutores para imple-mentar el cambio de escala y el costo de la producción, pero es también cierto que no son muchos los que están pensando en esa deficiencia (ya sea de plantas piloto y de interlocutores válidos) que sin duda produce un bache difícil de sortear.

5- Currícula universitariaLa universidad debería lograr un mayor acercamiento

con los organismos de capacitación de las empresas. Ello generará un mayor acercamiento de los profesores a la industria, así como la incorporación de profesionales de la industria a las cátedras universitarias.

Houssay, Leloir, Milstein, médicos, farmacéuticos y bio-químicos son reconocidos más por sus legados que por sus nombres.

Es necesario que las aptitudes de cada eslabón de un proyecto tecnológico sea encasillado como corresponde en la cadena de transferencia (Fig. 1). Para ello se nece-

sitan centros de estudio fuertes, centros de investigación comprometidos con el país y profesionales con formación ciudadana. A ellos no les va a ir mal y el país se verá forta-lecido porque le va a ir muy bien. n

Acad. Dr. Hector I. Giuliani. Fue Investigador Principal del Instituto Superior de Sanidad de Roma. En la industria far-macéutica ocupó cargos gerenciales en desarrollo, produc-ción y asuntos regulatorios. Participó diversas Sociedades Científicas y Profesionales. Fue consultor de la Organización de las Naciones Unidas para el Desarrollo Industrial, miem-

bro de la Comisión Asesora de Desarrollo Tecnológico del Conicet, miembro de la comisión de Salud del Foro Argentino de Biotecnología, asesor de la Dirección Nacional del Centro Argentino Brasileño de Biotecnología, miembro de la Fun-dación Funprecit para el desarrollo de las ciencias. Ocupó la Presidencia de la Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial y fue director de la revista de la entidad entre 2003 y 2013. Es Director Ejecutivo de la Farmacopea Nacional Argentina. Desde el año 2004 es Miembro Titular de la Academia Na-cional de Farmacia y Bioquímica.

Fig. 1- Actores del circuito que sustentan un proyecto tecnológico

36 revista safybi

investigación y Desarrollo

Dr. Gerallt Williams

Inhaladores

Una bocanada de aire frescoDurante los últimos 50 años, se han utilizado los inhala-

dores presurizados de dosis medida para la administración de fármacos. A fin de continuar siendo competitivos en el mercado, los dispositivos deben actualizarse para satisfa-cer lo último en materia legislativa del sector y las necesida-des de los pacientes, así como para aprovechar al máximo la tecnología disponible.

Distintos factores internacionales influyen en la situación del mercado farmacéutico, por ejemplo, la presión por los costos de la atención sanitaria, el mayor envejecimiento poblacional, el impulso en el crecimiento económico de los países del bloque BRIC (Brasil, Rusia, India y China), cues-tiones ambientales y la caída de patentes que enfrentan muchos medicamentos de referencia o blockbuster.

Al igual que gran parte de los formatos para la adminis-tración de fármacos, los inhaladores presurizados de do-sis medida (pMDI, por su sigla en inglés) enfrentan tales desafíos. No obstante, también tienen varias ventajas a su favor, por ejemplo, su sólida y muy conocida tecnología, en la que confían los pacientes y las/los enfermeras/os en for-mación, una larga historia en el mercado y su atractivo cos-to por dosis. Este artículo analizará diversas soluciones que pueden agregar valor a los fármacos existentes, en el caso de los innovadores, y ofrecer oportunidades a los nuevos participantes del mercado; asimismo, abordará las necesi-dades de los países emergentes.

Inversión en pMDIEl pMDI es un sistema complejo desarrollado para brin-

dar una fina niebla del medicamento que será inhalada directamente por las vías aéreas (véase la Figura 1). Por ser el dispositivo más importante para la administración regional y sistémica de fármacos a los pulmones durante los últimos 50 años (1), el pMDI ha revolucionado el trata-miento de las enfermedades respiratorias, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El mercado internacional de productos de inhalación se valuó en USD 26.000 millones en 2011, en donde el uso de los pMDI es tres veces mayor que los productos que utilizan la tecnología alternativa del inhalador de polvo seco (DPI, por su sigla en inglés) (2).Se calcula que este crecimiento continuará en el futuro debido al incremento de la canti-

dad de personas que sufren de asma (en la actualidad, 300 millones en todo el mundo) y de pacientes con EPOC (3).

A medida que las economías emergentes inviertan más en atención sanitaria, habrá nuevas oportunidades en el mercado farmacéutico para los fabricantes de inhaladores de dosis medida. En consecuencia, para 2017, se calcula que el valor del mercado de pMDI aumentará a USD 13.000 mi-llones, mayormente a causa del incremento de la EPOC (2).

Según algunos expertos, la elección del dispositivo, ade-más del medicamento, será un factor decisivo a la hora de tratar las enfermedades pulmonares. La tarea de mejorar los inhaladores puede brindar a las empresas oportuni-dades para obtener mayor participación en el mercado mediante la diferenciación de productos, sin que sea ne-cesario destinar el tiempo y la inversión habituales para desarrollar nuevas drogas. Por ejemplo, el diseño optimi-zado del dispositivo puede hacer que la droga se deposite mejor en los pulmones, lo que puede lograrse cambiando las características del aerosol y con técnicas de inhalación más sencillas.

Cómo agregar valor a los fármacos existentes

Teniendo en cuenta que una mejor administración del fármaco es un aspecto fundamental para mejorar los dis-positivos pMDI, los últimos avances tecnológicos han per-mitido diseñar estos dispositivos que cuentan con propie-dades específicas de aerosol, en particular, respecto de la dosis de partículas finas y la velocidad de pulverización. Para ayudar al paciente, también se han desarrollado dis-positivos pequeños y prácticos que se activan y se coordi-nan por la respiración, y que tienen velocidad variable para lograr que la dosis adecuada llegue al pulmón. En realidad, muchos estudios que comparan los pMDI con otras clases de inhaladores han hallado que son tan eficaces o, incluso más, para generar partículas finas y garantizar la adminis-tración precisa del medicamento (4,5).

Para algunos pacientes, como niños y personas mayores, los dispositivos que se accionan por la respiración, inclui-dos en los pMDI, pueden resultar más fáciles de usar que otros métodos de administración de fármacos, entre ellos, algunos DPI, ya que el éxito de su uso no depende tanto de la velocidad de inspiración (la fuerza continuada de in-halar). Esta característica representa un beneficio para los países desarrollados y emergentes dado el mayor envejeci-miento de la población.

Los DPI presentan un diseño muy variado debido a que la cantidad y complejidad de los dispositivos existentes se está incrementando. Esto hace que los profesionales de la salud tengan que dedicar mucho tiempo a enseñarles a los pacientes a utilizarlos. Por el contrario, en el caso de los pMDI, se aplican las mismas técnicas de manejo e in-

El uso correcto de un dispositivo de administración de fármacos resulta clave para garantizar que la medicación se está tomando adecuadamente: los buenos medicamentos son eficaces, si se toman con la regularidad en que fueron recetados.

Investigación y Desarrollo

38 revista safybi

halación. Sin embargo, la coordinación sigue siendo un in-conveniente en los pMDI; mientras que esta limitación no afecta mucho a los DPI.

El atractivo costo por dosis, si se lo compara con otros sistemas de administración de fármacos, también garan-tiza que el pMDI sea el método elegido actualmente para tratar el asma y la EPOC. Esta tendencia se verá también en otros segmentos del mercado, en donde haya cada vez más presión por los costos de la atención sanitaria.

Propelentes en aerosol y problemas ambientales

Originalmente se utilizaban clorofluorocarbonos (CFC) en los dispositivos pMDI. No obstante, para cumplir con el protocolo de Montreal, que exigía disminuir su uso en for-ma gradual debido a los efectos nocivos sobre la capa de ozono, se comenzó a usar hidrofluoroalcanos (HFA) como el gas propulsor de los dispositivos pMDI (6). Hasta ahora, se han reemplazado todos los pMDI con CFC del mercado en Europa Occidental por pMDI con HFA. En los Estados Unidos, estaba previsto el cambio para fines de 2013, mientras que en los países emergentes, como China y Rusia, aún no han reemplazado todos los pMDI con CFC por otros con HFA.

Sin embargo, los dispositivos pMDI con HFA también tienen lo que se conoce como potencial de calentamiento atmosférico, ya que continúan liberando cantidades pe-queñas de gases de efecto invernadero. A decir verdad, los hidrofluorocarburos (HFC) son los gases de efecto inverna-dero que crecen más rápidamente en los Estados Unidos, China, India y la Unión Europea (UE). De no controlarse su nivel, se estima que las emisiones de HFC podrían llegar a casi el 20% del CO2 para 2050. A pesar de que el C02 no es el gas de efecto invernadero que tiene más importancia, cuando se lo compara con el metano (CH4) y con los óxidos de nitrógeno (NOx), su nivel sería lo suficientemente alto como para ser un motivo grave de preocupación por el ca-lentamiento global (7).

No obstante, hace poco, China y EE.UU. han firmado un acuerdo para ir eliminando gradualmente el consumo y la producción de gases HFC para 2030. Debido a que tan solo se utiliza una pequeña parte de gases HFA en el mercado de aerosoles medicinales (menos del uno por ciento del to-tal del mercado HFA), las consecuencias de la prohibición de su uso en dispositivos pMDI no están claras (8). Los in-vestigadores han destacado la necesidad de ponderar los mínimos beneficios ambientales que se obtendrían si, en el futuro, se eliminaran todas las fórmulas de pMDI con HFA, teniendo en cuenta la necesidad apremiante de contar con métodos eficaces y accesibles para la administración de fármacos.

Históricamente, el cambio de los propelentes con CFC a los de HFA ha planteado desafíos importantes respecto de la reformulación de los pMDI (9), los cuales fueron sub-estimados desde lo político, reglamentario y técnico. Las propiedades solventes de los HFA, que son muy distintas, significan que la mayoría de los medicamentos en cuestión son muy poco solubles cuando se los combina con esta cla-se de gas. Además, muchos de los excipientes utilizados en fórmulas históricas con CFC también son poco solubles en

HFA: los fármacos deben formularse como suspensiones o mejorar su solubilidad.

Si bien se utiliza mucho el etanol para mejorar la solubi-lidad de las drogas en fórmulas de solución o para ayudar a solubilizar otros excipientes en fórmulas de solución y de dispersión, por ejemplo, los surfactantes, podría tener efectos no deseados, como afectar la estabilidad química y física de la fórmula. Por lo tanto, resulta de gran interés eli-minar este componente extra mediante el diseño de exci-pientes altamente solubles. De la misma manera, la inves-tigación para utilizar otros propelentes más inocuos para el medio ambiente, con mejores propiedades solventes que los HFA, también será un camino para lograr la expansión del mercado de pMDI.

Mejorar el cumplimiento del tratamiento El uso correcto de un dispositivo de administración de

fármacos resulta clave para garantizar que la medicación se está tomando adecuadamente: los buenos medicamen-tos son eficaces, si se toman con la regularidad en que fue-ron recetados. Cumplir con el tratamiento, no solo brinda beneficios para el paciente, sino que reduce los costos de la atención sanitaria a largo plazo. Mejorar el cumplimiento del paciente puede, por ende, impulsar la innovación de los dispositivos de administración de fármacos en el futuro, entre ellos, los MDI y DPI.

Los proveedores de atención sanitaria, aseguradoras y compañías farmacéuticas juegan un papel importante para impulsar la tecnología de administración de medica-mentos existente que mejoraría el cumplimiento por parte del paciente. No obstante, todavía quedan interrogantes sobre quién se hará cargo de los costos de estos produc-tos nuevos. A pesar de que las mejoras en el diseño de los dispositivos reducen, en efecto, los costos generales de la atención sanitaria, representan desembolsos extra para las compañías farmacéuticas. Sin embargo, la inversión es factible, si las aseguradoras están dispuestas a reembolsar parte de los costos.

Espacio Libre Superior

Ingreso de aire inhalado

Suspensión (medicamento)

Válvula

Vástago de la válvula

Envase

Boquilla atomizadora

Cuerpo del actuador

Boquilla del actuador

Figura 1: Sistema de inhalador presurizado de dosis medida.

revista safybi 39

Una manera en que las droguerías pueden agregar va-lor a su cartera y garantizar el cumplimiento del paciente con el tratamiento es mediante la incorporación de “acce-sorios” a los dispositivos de administración de fármacos. Un buen ejemplo es un contador o indicador de dosis, ya sea mecánico o electrónico (e-device), que le permite a un paciente poder ver claramente cuándo se ha tomado una dosis, y la cantidad de producto restante. La Administra-ción de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su siglas en inglés) de los Estados Unidos actualmente recomienda que los fabricantes de fármacos incorporen en los nuevos productos de fármacos pMDI mecanismos de contador de dosis; por lo cual, los dispositivos necesitan cumplir con los requerimientos funcionales y técnicos que establece dicho organismo (10).

La válvula medidora de un pMDI es también un compo-nente esencial en la eficacia de un sistema: debe indicar con precisión y poder reproducir el volumen medido del aerosol que contiene el fármaco disperso y formar un se-llado hermético frente a la alta presión ejercida por el pro-pulsor en el recipiente. La tecnología de la válvula medido-ra DF30 desarrollada en este dispositivo se ha utilizado en el sector durante más de 20 años, y el modelo DF30Plus, recientemente optimizado, ofrece varios beneficios, tales como una mejor compatibilidad con una gama más amplia

de formulaciones de medicamen-tos, incluidas las que contienen eta-nol (véase la Figura 2) (11).

Aplicaciones futurasLa caída constante de patentes

generará más drogas genéricas que ingresarán en el mercado. Esto ofrecerá oportunidades de inver-sión en materia de dispositivos de administración de fármacos y un interés renovado en diseños nove-dosos de dispositivos. Productos para prevenir el asma, como por ejemplo el Salbutamol, ahora han sido lanzados como genéricos; no obstante, se necesitará probar la bioequivalencia de genéricos para recibir la aprobación reglamentaria.

Sin embargo, el mercado podrá al-bergar nuevos competidores a me-dida que la ciencia reguladora que sustenta esa área comience a desa-rrollarse. Por ejemplo, con referen-cia a la creación de bioequivalencias

Figura 2: Tecnología de válvula de dosis medida DF30Plus

Investigación y Desarrollo

40 revista safybi

para ciertos tipos de fármacos, la incorporación del artículo 505(b)(2) de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de la FDA, que describe la ruta de aplicación de un nuevo medicamento para el desarrollo de productos in-halados equivalentes clínicamente, podría ayudar a superar algunos de los obstáculos técnicos y reglamentarios que se presentan al establecer la equivalencia terapéutica de dro-gas genéricas (12). En Europa, también hay nuevas pautas e investigaciones sobre biodisponibilidad, y estudios de bioequivalencia de drogas inhaladas en forma oral, tal como lo establece la Directiva 2001/83/EC (13).

No obstante, una vez superados los obstáculos que se presentan al probar la bioequivalencia, los precios redu-cidos de los genéricos, junto con una baja relación dosis costo de los pMDI, posibilitarán que este sistema de admi-nistración de fármacos ofrezca tratamientos a bajo costo que pueden resultar de especial interés para los países en vías de desarrollo.

Evolución de los pMDIInvestigaciones actuales están analizando el uso de los

pMDI para tratar enfermedades, tales como la diabetes, tratamiento del dolor (por ejemplo, migraña), cáncer y fi-brosis quística, mediante la administración de fármacos que contienen moléculas biológicas grandes, como los oligonucleótidos y péptidos (14). Si bien estos presentan algunos retos técnicos, investigaciones recientes propo-nen estrategias novedosas (por ejemplo, el uso de nano-transportadores poliméricos que pueden proteger tales proteínas de la exposición a entornos hostiles) y etapas de procesamiento (por ejemplo, temperatura alta o solventes orgánicos) (15).

Los productos combinados son una nueva posibilidad de desarrollo para las empresas, en particular para el asma, en donde se utiliza una combinación de fármacos para abrir las vías respiratorias (agonistas beta 2 de acción prolonga-da, como el salmeterol y formoterol) y esteroides que redu-cen la inflamación (entre ellos, fluticasona y budesonida). Actualmente, en el mercado, se realizan actividades que muestran cómo empresas importantes están incursionan-do en el campo de los MDI, en donde las terapias dobles están formando parte de su estrategia de negocios. Con diversos productos combinados que lideran el mercado de pMDI, las terapias triples, por ejemplo el PT010 de Pearl Therapeutics, también son un desarrollo futuro e innova-dor para el mercado de las enfermedades respiratorias.

ConclusiónLa solidez y facilidad de uso de la tecnología y el bajo

costo por dosis de los pMDI han hecho que sean una forma atractiva de administración de fármacos durante los últi-mos 50 años. No obstante, a fin de seguir siendo un ele-mento importante en el mercado, el dispositivo necesita adaptarse a los rápidos acontecimientos en el mercado farmacéutico, incluido el surgimiento de los genéricos, ma-yor interés por cuestiones ambientales y de seguridad, y las presiones sobre los costos de la atención sanitaria. Gracias a la actualización de los dispositivos con el fin de satisfacer las necesidades de una nueva era farmacéutica, a través de los avances tecnológicos recientes, como el uso de los contadores digitales para mejorar el cumplimiento con los tratamientos, los sistemas de administración de drogas de pMDI, junto con los DPI, seguirán siendo exitosos y eficaces por muchos años más. n

1. Bell J and Newman S, The rejuvenated pressurised metered dose inhaler, Expert Opinion in Drug Delivery 4(3): pp215-234, 2007. Visit: www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/17489650

2. Data Monitor Inhalation market report, 20113. World Health Organization, Global surveillance, prevention and control of chronic

respiratory diseases: a comprehensive approach, Geneva: WHO Press, 20074. Ram, Systematic review of clinical effectiveness of pressurised metered dose

inhalers versus other hand held inhaler devices for delivering p2agonists bron-chodilators in asthma, British Medical Journal 323: p901,2001

5. Dolovich MB etai, Device selection and outcomes of aerosol therapy: evidence-based guidelines, Chest 127: pp335-371, 2005

6. UNEP, Handbook for the Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer, 9th edition, 2012. Visit: http://ozone.unep.org/ publications/mp_hand-book/ mp-handbook-2012.pdf

7. The White House, United States and China agree to work together on phase down of HFCs, 2013. Visit: www.whitehouse.gov/ th e - p re ss - of f i c e/2013/06/08/ united-states-and-china-agree-work-together-phase-down-hfcs

8. OINPD News, Orally inhaled and nasal drug product news: Aptar dose indicator on newly-approved nasal aerosol, 2013. Visit: www.oindpnews.com/2012/08/ aptar-dose-indicator-on-newly-approved-nasal-aerosol

9. de Jager D, Manning M and Kuijpers L, Safeguarding the Ozone Layer and the

Global Climate System: Issues Related to Hydrofluorocarbons and Perfluoro-carbons in IPCC/TEAP, Special report, Editors: Davidson 0, McFarland M and Midgley P, 2006a

10. FDA, Guidance for industry: integration of dose counting mechanisms into MDI drug products, 2003

11. Aptar Pharma, Aptar Pharma Landmark® dose indicator chosen for new asthma combination therapy, 2013. Visit: www.aptar.com/pharma/ prescription-division/news/press-releases/aptar-pharma-landmark-dose-indicator-chosen-for-new-asthma-combination-therapy

12. US Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry Applications Covered by Section 505(b)(2) Draft Guidance, 1999

13. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use, Guideline on the investigation of bioequivalence, 2010

14. Da Rocha etai, Science and technology of pressurized metered-dose inhalers: controlled pulmonary drug delivery. Advances in Delivery Science and Technol-ogy, Chapter 8, pp165-201,2011

15. Nyambura BK, Kellaway IW and Taylor KMG, Insulin nanoparticles: stability and aerosolization

16. from pressurized metered dose inhalers, InternationalJournal of Pharmaceutics, 375(1-2): pp114-122, 2009

Referencias

El Dr. Gerallt Williams es director de Asuntos Científicos en Aptar Pharma. Luego de obtener su doctorado en la Universidad de Gales, en el Reino Unido, en 1985, ocupó varios cargos en el área industrial en Monsanto Inc. (Reino Unido), Fisons Ltd. (Reino Unido), Valois (Francia) e Inhale/Nektar Therapeutics (EE.UU.). Actualmente,

está a cargo de los asuntos científicos en la División Prescripción de Aptar Pharma y forma parte del desarrollo de nuevos dispositivos para productos para la adminis-tración de fármacos por vía nasal y por vía inhalatoria. Email: gerallt.williams@aptar.com

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Dra. Silvia Susana Giarcovich

Sistema de clasificación Biofarmacéutica: Solubilidad y Bioexenciones

IntroducciónEn el año 2000, la FDA publicó el encuadre científico a fin

de clasificar a los ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) de acuerdo a criterios de solubilidad y permeabilidad y a las formulaciones según su velocidad de disolución. Este sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) fundamentó la exención de realizar estudios de bioequivalencia1 sobre formulaciones orales de liberación inmediata si se cum-plían las siguientes condiciones2: • El IFA es categorizado como Clase I. • El producto presenta rápida disolución. • La disolución del producto es similar a la del producto de referencia.En el año 2006, la OMS publicó3 una propuesta, en base

a los productos orales de liberación inmediata de la Lista de Medicamentos Esenciales, a fin de hacer extensivas las bioexenciones4 hacia productos conteniendo IFAs categori-zados como Clase II y III siempre que se cumplieran ciertas condiciones de disolución para los mismos. Asimismo, el documento incluye una lista clasificando a los IFAs e indi-cando la posible elegibilidad para bioexención de los pro-ductos que los contienen.

En Takagi 20065, grupos de investigadores –incluyendo a Gordon Amidon y firmantes del trabajo fundacional del SCB6- clasificaron IFAs de forma provisional en Clases I, II, III y IV. Para ello, se basaron en las siguientes listas de produc-tos: Medicamentos Esenciales de la OMS, los 200 productos orales más importantes de EEUU, de Gran Bretaña, de Es-paña y de Japón. Los autores concluyeron que más del 50% de los productos orales de liberación inmediata incluían drogas de alta solubilidad (Clases I y III) sugiriendo que po-drían bioeximirse mediante los correspondientes estudios de Equivalencia in vitro.

En 2013, Cristofoletti y col.7, analizaron 500 estudios de bioequivalencia elegidos al azar de una base de datos de ANVISA, la agencia sanitaria de Brasil, para evaluar cómo podían influir las características relacionadas con la droga y con la formulación en el resultado de dichos estudios. Los autores observaron que el riesgo relativo de obtener resultados no bioequivalentes fue aproximadamente cua-tro veces menor para drogas Clases I y III que para drogas Clase II concluyendo que el resultado final de un estudio de bioequivalencia se encuentra fuertemente influenciado por la solubilidad de la droga; pero no por su permeabili-dad ni por la extensión de su metabolismo.

En función de estos antecedentes, el objetivo del pre-sente trabajo, es evaluar las variables que influyen en la

conclusión binaria de Alta o Baja Solubilidad8, atribuibles a cada IFA y luego aplicar esos conceptos a casos prácticos.

AntecedentesCasos generales

A los efectos de categorizar la Solubilidad en Alta o Baja, se calcula Do o Dose number como:

Do = (Mo/Vo) / Cs

donde Mo es la dosis máxima del producto en mg, Cs es la solubilidad acuosa en mg/mL y Vo es 250 mL en EEUU, Gran Bretaña y España y 150 mL en Japón9.

Drogas con Do ≤ 1 se definen como drogas de Alta Solubilidad.

A continuación se resumen las observaciones informa-das por Takagi y col., (2006) en relación a la influencia de Mo, Vo y Cs en Do.

La influencia de Mo en Do es directamente proporcio-nal, cuanto mayor sea la dosis considerada, mayor será Do. Los autores observaron que la dosis máxima promedio en Japón es menos de la mitad del promedio de las dosis máximas en EEUU, Reino Unido y España, pudiendo de esta manera registrarse un cambio en la categorización de Solubilidad entre países y consecuentemente en la Clase del SCB. Además, reportaron que aproximadamente un 55% de los IFAs de las listas de España, EEUU y Reino Uni-do fueron categorizados como Alta Solubilidad; mientras que el porcentaje fue de alrededor de un 67% cuando se empleó la dosis terapéutica mínima en el cálculo de Do. Así, los autores concluyen que al calcular Do empleando la mínima dosis del rango terapéutico, alrededor del 12% de las drogas en productos de liberación inmediata cambian la categorización de Solubilidad.

La influencia de Vo en Do es indirectamente proporcio-nal, cuanto menor sea el volumen considerado, mayor será Do. Para analizar esta influencia, los autores calcularon Do a partir del listado de Japón empleando Vo de 150 mL y de 250 mL y observaron que el porcentaje de drogas de alta solubilidad fue de 54.9% y 60.2% respectivamente cuando Do fue calculado con la máxima dosis y de 61.9% y 69.9% respectivamente cuando Do fue calculado con la mínima dosis concluyendo, como era de esperar, que un mayor Vo produce un menor Do favoreciendo la categorización de Alta Solubilidad.

La influencia de Cs en Do es indirectamente proporcio-nal, cuanto menor sea la solubilidad considerada, mayor

revista safybi 43

será Do. Los valores de Cs usados en la clasificación de Takagi y col., (2006) se basaron en la solubilidad en agua, eligiendo siempre las estimaciones más conservadoras

entre las obtenidas de diversas fuentes; pero los autores aclaran que, en algunos casos específicos de drogas ioniza-bles, la solubilidad adoptada podría no ser la más baja re-

IFA País Dosis mínima (mg)

Mo o Dosis máxima (mg) “Do” Do Solubilidad SCB

(CLogP)SCB

(LogP)

Ácido acetil salicílico

ES 100 500 0.4 2.0 Baja* IV* IV*

J (Vo:150 mL) 81.0 330.0 0.54 2.2 Baja* IV* IV*

OMS 100 500 0.4 2.0 Baja* IV* IV*

RU 25.0 900 0.1 3.6 Baja* IV* IV*

Metronidazol OMS 200 500 0.8 2.0 Baja* IV* N/A*

Risperidona

ES 1.0 6.0 0.4 2.4 Baja* II* II*

EEUU 0.25 4.0 0.1 1.6 Baja* II* II*

J (Vo:150 mL) 1.0 3.0 0.667 2.0 Baja* II* II*

RU 0.5 6.0 0.2 2.4 Baja* II* II*

Tabla A: IFAs casos borderline

• ES: España, EEUU: Estados Unidos, J: Japón, OMS: Organización Mundial de la Salud, RU: Reino Unido.

• La información de esta tabla proviene de tsrlinc.com. • Cs fue 1 mg/mL para Ácido acetil salicílico y Metronidazol y 0.01

mg/mL para Risperidona. • “Do” es Do calculado con la dosis mínima en lugar de la máxima.

• SCB (CLogP) y SCB (LogP) se refiere a que fue considerada la clasi-ficación de Permeabilidad de acuerdo a CLogP ≥ 1.35: Alta o Log P ≥ 1.72: Alta, donde CLogP y LogP representan dos formas distin-tas de calcular el coeficiente de partición (ver Takagi y col., 2006).

• *: A la dosis mínima, “Do” es ≤ 1.

Investigación y Desarrollo

44 revista safybi

presentando en estos casos un mejor escenario para estas drogas en relación a su solubilidad. A fin de unificar, en el presente trabajo, se consideraron los valores de Cs dispo-nibles en http://www.tsrlinc.com que asigna a Cs el valor de la mínima solubilidad en mg/mL. El considerar valores de Cs más elevados que el mínimo puede también explicar las diferencias entre categorizaciones observadas en la biblio-grafía y las mostradas en el presente trabajo.

AplicaciónCasos particulares

Estas observaciones cobran más perspectiva cuando se aplican a casos concretos10. Dado que, cambios entre paí-ses al considerar los valores correspondientes a Mo y Vo, pueden conducir a diferentes conclusiones en relación a la clasificación de Solubilidad (Alta o Baja) y a la Clase del SCB (I, II, III o IV) de un determinado IFA y, consecuente-mente, a su elegibilidad para postular a una bioexención, se analizaron en primer lugar IFAs que, si bien tienen la misma categorización de Solubilidad (Baja) y Clase del SCB (II o IV) en distintos países (ver Tabla A), constituyen lo que podríamos llamar casos borderline, o sea, casos que si bien regulatoriamente están inequívocamente definidos, sus resultados están muy cercanos a los límites estable-cidos y el cálculo de Do con la dosis terapéutica mínima arroja valores ≤ 1.

En segundo lugar, se muestran IFAs que cambian de Cla-se del SCB entre países (ver Tabla B).

AciclovirSe observa mucha diferencia en las dosis máximas en

los cuatro países considerados. Consecuentemente, para España (Mo: 800 mg), Japón (Mo: 400 mg) y Reino Unido (Mo: 800 mg), Aciclovir se clasifica de Baja Solubilidad con-cluyendo ser Clase IV según el SCB; mientras que en OMS (Mo: 200 mg), este IFA se clasifica de Alta Solubilidad con-cluyendo ser Clase III según el SCB11. Cabe aclarar además que, en España y Reino Unido, “Do” es ≤ 1.

CabergolinaSe observa mucha diferencia en las dosis máximas en los

tres países considerados. Consecuentemente, para España (Mo: 2 mg) y Japón (Mo: 1 mg), la Cabergolina se clasifica de Alta Solubilidad concluyendo ser Clase I según el SCB; mientras que, en el Reino Unido (Mo: 4 mg), este IFA se cla-sifica de Baja Solubilidad concluyendo ser Clase II según el SCB y “Do” es ≤ 1.

QuetiapinaSe observa diferencia en la dosis máxima registrada en

España, EEUU y Reino Unido (300 mg) con respecto a Ja-pón (100 mg). Así, en Japón la Quetiapina se clasifica de Alta Solubilidad concluyendo ser Clase I según el SCB; mientras que en España, EEUU y Reino Unido, este IFA se clasifica de Baja Solubilidad concluyendo ser Clase II según el SCB; siendo “Do” es ≤ 1 en los tres países. Cabe aclarar que incluso calculando “Do” en base a una dosis terapéu-

IFA País Dosis mínima (mg)

Mo o Dosis máxima (mg)

“Do” Do Solubilidad SCB (CLogP)

SCB (LogP)

Aciclovir

ES 200 800 0.8 3.2 Baja* IV* IV*

J (Vo:150 mL) 200 400 1.33 2.667 Baja IV IV

OMS 200 200 0.8 0.8 Alta III III

RU 200 800 0.8 3.2 Baja* IV* IV*

Cabergolina

ES 1.0 2.0 0.4 0.8 Alta I I

J (Vo:150 mL) 0.25 1.0 0.167 0.667 Alta I I

RU 0.5 4.0 0.2 1.6 Baja* II* II*

Quetiapina

ES 25.0 300.0 0.1 1.2 Baja* II* II*

EEUU 25.0 300.0 0.1 1.2 Baja* II* II*

J (Vo:150 mL) 25.0 100.0 0.167 0.667 Alta I I

RU 25.0 300.0 0.1 1.2 Baja* II* II*

Tabla B: IFAs que cambian Clase del SCB según el país considerado

• ES: España, EEUU: Estados Unidos, J: Japón, OMS: Organización Mundial de la Salud, RU: Reino Unido.

• La información de esta tabla proviene de tsrlinc.com. • Cs fue 1 mg/mL para Aciclovir, 0.01 mg/mL para Cabergolina y

1.0 mg/mL para Quetiapina. • “Do” es Do calculado con la dosis mínima en lugar de la máxima.

• SCB (CLogP) y SCB (LogP) se refiere a que fue considerada la clasi-ficación de Permeabilidad de acuerdo a CLogP ≥ 1.35: Alta o Log P ≥ 1.72: Alta, donde CLogP y LogP representan dos formas distin-tas de calcular el coeficiente de partición (ver Takagi y col., 2006).

• *: A la dosis mínima, “Do” es ≤ 1.

revista safybi 45

tica de 200 mg, se arriba a un resultado de 0.8, o sea ≤ 1. Sólo a título ilustrativo, se observa que en 2004, en una

clasificación provisional publicada por Kasim y col.12, los au-tores utilizaron una Cs de 10 mg/mL para el cálculo de Do, en lugar de la de 1 mg/mL establecida posteriormente por Takagi y col., (2006), lo que daba lugar a concluir Alta Solu-bilidad y Clase I para la Quetiapina aún a la máxima dosis terapéutica de 300 mg.

ConclusionesEn base a todas estas consideraciones, se concluye que

la clasificación de un IFA -según Alta o Baja Solubilidad y según Clases I, II, III o IV del SCB- puede cambiar según la dosis terapéutica máxima considerada (la que puede va-riar entre países), según el volumen de administración Vo considerado (que varía entre países) y según la solubilidad acuosa considerada.

En otras palabras, si bien la clasificación en Alta o Baja Solubilidad de un IFA se define en base a una fórmula con-

creta, los tres elementos participantes (dosis terapéutica máxima, volumen de administración y solubilidad acuosa) pueden asumir distintos valores entre países o entre in-vestigadores (caso de Cs), lo que puede conducir a concluir distintas clasificaciones para un mismo IFA.

Es interesante observar que este panorama diverso en la categorización de la Solubilidad –o sea, en el cálculo de Do- probablemente no se simplificaría modificando el cri-terio Do ≤ 1: drogas de Alta Solubilidad dado que, toda vez que se establezca algún criterio de corte, inevitablemente quedarán casos borderline a uno y otro lado del mismo.

También es interesante observar que, desde la emi-sión del primer Guideline FDA del 2000 “que permitía la bioexención de los productos conteniendo IFAs Clase I en formulaciones de rápida disolución- y siempre consideran-do productos sólidos orales de liberación inmediata, se ha propuesto extender las bioexenciones a productos con-teniendo IFAs Clase III en formulaciones de rápida y muy rápida disolución y a productos conteniendo IFAs Clase II

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Investigación y Desarrollo

revista safybi 47

siempre que estos sean ácidos débiles de alta solubilidad “sólo a pH 6.8- en formulaciones de rápida disolución13.

Desde otro punto de vista, las particularidades de cada IFA nunca dejan de sorprender y de apoyar la vieja idea de que “cada droga es un mundo” y que un análisis minu-cioso de caso por caso siempre aportará nuevos desafíos sobre todo por las implicancias regulatorias que conlleva el arribar a la categorización binaria de un atributo tan signi-ficativo como es la solubilidad en base a una fórmula cuyos términos pueden presentar variaciones. n

Nota: este artículo utiliza el “punto” como separador de decimales

ReconocimientosAgradezco sinceramente a Casimiro Cáceres, Ethel Fele-

der, Nélida Mondelo, Mónica Rosenberg y Mario Viggiano por sus valiosos y muy enriquecedores comentarios.

Dra. Silvia Susana Giarcovich, Farmacéutica, Dra. en Bio-química, UBA y Master of Science, Liverpool, Inglaterra es Di-rectora Técnica y Gerente de Estudios Clínicos de Lab. NO-VOCAP SA y ex-Profesora Adjunta de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Es integrante de la Subcomisión Técnica de BD/BE y Equivalencia Farmacéutica de la Farmacopea Nacio-

nal Argentina, del Grupo de Trabajo de Bioequivalencia de la Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica y del Comité de Expertos para Latinoamérica de USP-MC.

Referencias1 En el contexto del presente trabajo, la expresión “estudios de bioequivalencia”

se refiere al concepto “estudios de equivalencia terapéutica in vivo”.2 FDA Guidance for Industry, Waiver.of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence

Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biophar-maceutics Classification System, 2000. De acuerdo al SCB, en la Guía FDA, los IFAs se clasifican en cuatro clases:• Clase I: Alta solubilidad y alta permeabilidad• Clase II: Baja solubilidad y alta permeabilidad• Clase III: Alta solubilidad y baja permeabilidad• Clase IV: Baja solubilidad y baja permeabilidad

Adicionalmente, la velocidad de disolución de formulaciones orales de lib-eración inmediata se define como Rápida cuando: ≥ 85% se disuelve en ≤ 30 min en tres pHs (0.1 N HCl, 4.5 y 6.8). También se menciona el caso especial en que, tanto el producto Test como el producto Referencia, disuelven ≥ 85% en ≤ 15 min en tres pHs (0.1 N HCl, 4.5 y 6.8). En textos posteriores, esta velocidad de disolución se ha denominado Muy Rápida.

La Guía aclara que el laboratorio postulante de una bioexención deberá funda-mentar que los excipientes no afectan la velocidad y cantidad de IFA absorbido y que, en el caso de prodrogas, se tuvo en cuenta la permeabilidad de la prodroga o de la droga de acuerdo a cuál de ellas es la que permea en el intestino. Asi-mismo, esta Guía no considera bioexceptuables a los productos conteniendo IFAs de estrecho rango terapéutico o IFAs que requieren monitoreo de niveles plasmáticos ni a los productos que se absorben en la cavidad oral.

La similaridad de los perfiles de disolución de los productos Test y Referencia es la tercera condición para una bioexención y se evalúa sólo si ya se cumpli-eron las dos primeras. Dos perfiles de disolución son considerados similares cuando el factor de similaridad f2 es ≥ 50 siendo f2 una medida de compar-ación del % de disolución entre dos perfiles.

Investigación y Desarrollo

48 revista safybi

3 WHO Technical Report Series Nº 937, 40th Report of the WHO Expert Commit-tee for Pharmaceutical Preparations, Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms, Anexo 8, 2006. Cabe aclarar que en 2004 OMS ya había publicado una clasificación de la lista de medicamentos esenciales en Lindenberg, M. y col., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58: 265–278.

4 En el contexto del presente trabajo, el término “bioexención” se refiere a “la exención de realizar estudios de bioequivalencia”.

5 Takagi, T., Ramachandran, Ch., Bermejo, M., Yamashita, S., Yu, L.X. y Amidon, G.L., A Provisional Biopharmaceutical Classification of the Top 200 Oral Drug Products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan, Molec. Pharm. 3 (6): 631-643, 2006.

6 Amidon, G.L., Lennernäs, H., Shah, V.P. y Crison, J.R., A Theoretical Basis for a Biopharmaceutical Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution and in Vivo Bioavailability, Pharm. Res., 12 (3): 413-420, 1995.

7 Cristofoletti R., Chiann C., Dressman J.B., Storpirtis S., A Comparative Analy-sis of Biopharmaceutics Classification System and Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System: A Cross-Sectional Survey With 500 Bio-equivalence Studies, J. Pharm. Sci., 102 (9): 3136-3144, 2013.

8 En la Guía FDA del 2000 se establece que una droga es considerada al-tamente soluble cuando la dosis más alta es soluble en 250 mL o menos en un medio acuoso dentro del rango de pH de 1 a 7.5, aclarando que el volumen estimado de 250 mL proviene de los típicos protocolos de estudios de bioequivalencia en los que se administran los productos bajo estudio a humanos en ayunas con un vaso de aproximadamente 8 onzas (1 onza son 30 mL) de agua.

9 Cabe aclarar que esta diferencia en Vo (de acuerdo a Guidelines for Bioequiv-alence Studies of Generic Products, 1997 en http://www.nihs.go.jp) se suma a otras diferencias en la lista de productos de Japón en relación a los otros

países. Por ejemplo, según refiere Takagi y col., 2006, las dosis máxima y mínima son generalmente más bajas teniendo una mayor preponderancia de vitaminas, antihistamínicos, antiinflamatorios, antiulcerosos, antitrombóticos y antiasmáticos y una menor preponderancia de antivirales, antidepresivos, ansiolíticos, antipsicóticos y anticonvulsivantes.

10 Los IFAs tabulados se obtuvieron de IFAs incluidos en requerimientos de bioequivalencia locales y de los IFAs estudiados en los siguientes trabajos: Dressman, J.B., Nair, A., Abrahamsson, B., Barends, D.M., Groot, D.W., Kopp, S., Langguth, P., Polli, J.E., Shah, V.P., Zimmer, M., Biowaiver Monograph for Inmediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Acetylsalicylic Acid, J. Pharm. Sci., 101 (8): 2653-2067, 2012; Arnal, J., Gonzalez-Alvarez, I., Bermejo, M., Amidon, G.L., Junginger, H.E., Kopp, S., Midha, K.K., Shah, V.P., Stavchan-sky, S., Dressman, J.B., Barends, D.M., Biowaiver Monographs for Inme-diate Release Solid Oral Dosage Forms: Aciclovir, J. Pharm. Sci., 97 (12): 5061-5073, 2008 y Rediguieri, C.F., Porta V., Nunes D.S.G., Nunes, T.M., Junginger, S.K., Kopp, S., Midha, K.K., Shah, V.P. Stavchansky, S., Dressman, J.B., Barends, D.M., Biowaiver Monographs for Inmediate Release Solid Oral Dosage Forms: Metronidazole, J. Pharm. Sci., 100 (5): 1618-1627, 2011.

11 En el trabajo citado de Arnal y col., (2008) consideran que Aciclovir es Clase III hasta dosis máxima de 400 mg y de Clase IV a dosis máxima de 800 mg.

12 Kasim, N.A., Whitehouse, M., Ramachandran, Ch, Bermejo, M., Lennernäs, H., Hussain, A.S., Junginger, H. E., Stavchansky, S. A., Midha, K.K., Shah, V.P. y Amidon, G.L., Molecular Properties of WHO Essential Drugs and Provisional Biopharmaceutical Classification, Molec. Pharmac. 1 (1), 85-96, 2004.

13 Ver los trabajos denominados Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms publicados en el Journal of Pharmaceutical Sci-ences y el informe WHO: Proposal to Waive in Vivo Bioequivalence Require-ments for WHO Model List of Essential Medicines Immediate-Release, Solid Oral Dosage Forms, anteriormente citado.

63

Logística

50 revista safybi

A partir de la apertura de los mercados, se ha producido en los distintos rubros que persiguen como objetivo una actividad lucrativa, un cambio de paradigma radical a la hora de definir el valor a establecer en sus productos. Este giro demandó que los precios, en lugar de ser establecidos según la ecuación resultante de la economía de produc-ción, mutaran al de economía de mercado (Figura 1).

Este criterio llevó a las organizaciones a optimizar sus es-tructuras de costos y gastos, ya sea a través de la mejora en sus procesos o bien mediante la reducción de precios de adquisición de bienes y servicios.

En lo que respecta a la contratación de Agencias de Car-ga (International Freight Forwarders), quizá por desconoci-miento, o guiados por un vicio propio de la profesión, son seleccionadas en función del precio de flete cotizado (pre-cio por kilo por destino y considerando distintas alternati-vas de línea aérea).

Adoptar esta postura generó en el tiempo una distorsión profunda entre lo que este prestador debe brindar: “servi-cio”, y lo que se le pide: “volar barato”.

Esta forma de evaluar a este tipo de proveedor sigue siendo en la actualidad una metodología que se aplica tan-to en todo tipo de empresa sin distinción de magnitud ni origen; claro está que la industria farmacéutica, salvo con-tadas excepciones, no escapa a esta práctica.

Para comenzar a desandar este camino y poder llegar a conformar un acuerdo de nivel de servicio, es necesario co-nocer cuáles son las principales actividades del Agente de Carga. Estas son:

Transporte local e internacional: Recomendar y gestio-nar la reserva y seguimiento del medio y modalidad para que el cliente luego seleccione. Esta prestación la realiza conside-rando siempre la seguridad y el cumplimiento del envío.

Envases, embalajes, rótulos y eti-quetas: Dado que los productos son sometidos, durante el tránsito, a diversos tipos de movimientos, pre-siones y fuerzas, es necesario que el envase o el embalaje sea el adecua-do para posibilitar una buena opera-ción de manipuleo y almacenaje. En este sentido, el Agente de Carga, está en condiciones de recomendar e in-volucrarse con su cliente durante el proceso de evaluación de la mejor al-ternativa, para lo cual analizará cada

una de las rutas, las escalas, puntos de estiba y/o manipu-leo, medio de transporte, equipo, etc., y su incidencia en la seguridad del producto a transportar.

Esta prestación no es menor si consideramos el esque-ma de riesgo al que están sometidos los envases y embala-jes, descriptos en la figura 2.

Seguros: Dado que conoce cada una de las etapas y ac-tividades del proceso de gestión, puede brindar asesora-miento a sus clientes sobre el tipo de cobertura a brindar a los productos afectados al comercio internacional.

Documentación: Es facultad del Agente de Carga, pre-parar y gestionar todo tipo de documento de embarque, intervenciones bancarias y certificados de origen.

Gestión aduanera: El Agente de Carga podrá prestar el servicio de gestión aduanera (siempre y cuando cuente con un despachante de aduanas dentro de su staff). Adicio-nalmente es el responsable de gestionar el tránsito entre depósitos fiscales que operen como tal, o bien aduanas do-miciliarias, Zonas Francas, Sistema Aduanero de Operador Confiable u Operadores Logísticos Seguros.

Asesoramiento: Por la naturaleza de su actividad, el Agente de Carga brinda asesoramiento integral sobre pro-ducto, su configuración para el transporte internacional, posibilidades de mercado, tipos y modalidad de transpor-te, seguros y otros aspectos del comercio exterior.

Conocido esto, considerar la selección de un Agente de Carga en función de la cotización del flete, genera, cuanto menos, el fortalecimiento del criterio de manejo de carga en detrimento del de gestión del tránsito internacional de productos medicinales.

Lo cual implica que esta metodología en lugar de acercar-nos, nos aleja de la posibilidad de poder cerrar un acuerdo de nivel de servicio.

Lic. Gabriel Calicchia

En la búsqueda de la armonía en la aplicación de estándares de calidad para el tránsito internacional de especialidades medicinales por vía aérea

Figura 1

revista safybi 51

Es más, dentro del esquema de solicitud de cotización de algunos laboratorios, no se permite cotizar concepto algu-no fuera del de flete (US$ x kilo de espacio en la bodega del avión que, en algunas líneas incluye todos los gastos, con-siderando, entre ellos, el combustible), quitando al Agente de Carga, la posibilidad de poder cotizar su servicio (ver en las guías aéreas el concepto de “due agent”).

A continuación resulta interesante desarrollar otro as-pecto que adquiere gran relevancia a la hora de establecer niveles adecuados de servicio.

El impacto de la diferencia dialéctica entre carga y producto:

Hablar de producto, en lugar de carga (empezando puertas adentro del Laboratorio), alentará al Agente de Carga a considerar que:1. El producto es fácilmente identificable por todos los

agentes involucrados en la cadena, incluidas las líneas aéreas y la Terminal de Cargas.

2. Por lo expuesto anteriormente, son fácilmente trazables.3. Puede agregársele valor y estándares al servicio en toda

la cadena.4. Puede comprometerse a cada uno de los agentes in-

volucrados en este proceso logístico (Agente de Carga, Transportista Local, personal de manipuleo y almacenaje de la Terminal, Línea Aérea, Corresponsal o sucursal del Forwarder en el exterior, Transportista de Carretera del exterior y Cliente/Proveedor según se trate de una ex-portación o una importación) con la mejora.Resumiendo lo expuesto hasta aquí, gráficamente, la dife-

rencia entre producto y carga puede apreciarse en la figura 3.

Consecuencias de reconocer la diferencia entre carga y producto:

A la hora de cotizar el servicio de los Agentes de Carga, los Laboratorios deben considerar no sólo el valor del fle-te, sino también el valor del servicio del Forwarder, para lo cual será necesario establecer requisitos o especificaciones que contemplen cuanto menos:a. Propósito, objetivo y alcance del servicio esperado.b. Partes involucradas.c. Duración de la contratación.d. Definiciones (otro de los aspectos de mejora: hablar un

lenguaje único).e. Estándares de servicio esperado.f. Configuración de la carga.g. Lugar donde se presta el servicio.h. Destinos.i. Operaciones por destino y cantidad de unidades (cajas

sueltas, jerricans, tambores o pallets).j. En el caso de pallets (que para las líneas aéreas se de-

nominan tarimas dado que pallets son los que utilizan ellas, de aluminio, para disponer las tarimas), indicar di-mensiones (largo x ancho x alto).

k. Condición de temperatura por producto.l. Servicio de soporte y seguimiento.m. Definición de problemas, tipos y tratamiento (sistema

CAPA).n. Programa de entrenamiento recíproco.

Logística

52 revista safybi

o. Condición de pago del servicio.p. Valor de la comisión por “due agent”.q. Comisión por flete (en un caso, hasta ahora, el flete es

negociado directamente entre el Laboratorio y la Línea Aérea, siendo el Agente de Carga, quien oficia de enlace entre las partes), según momento del año, o estableci-miento de tarifas flat para los doce meses. No cuesta lo mismo el flete en temporada baja que en época alta (llamada “de los perecederos”, que se plantea general-mente, en La Argentina, entre fines de Septiembre y No-viembre/Diciembre).

r. Establecer que cada operación se realice con guías di-rectas AWB.

Este último punto es definido en última instancia ya que merece un tratamiento especial.

Una guía aérea (AWB – Air Waybill) es un instrumento es-crito, no negociable que sirve como recibo para el remitente. Emitida por la aerolínea o por el Agente de Carga, la AWB in-dica que el transportista ha aceptado los bienes contenidos en este documento y que se compromete a llevar el envío al aeropuerto de destino, de conformidad con las condiciones anotadas en el reverso del original de la guía.

Figura 2

Figura 3

revista safybi 53

Además de los atributos exhibidos, la AWB sirve como evidencia documentaria de haber completado el contrato de flete, facturas de flete, certificados de seguro y la decla-ración de aduanas.

Ahora bien; las desviaciones y vicios planteados en la primer parte de la nota, como así también las necesidades prácticas de los International Freight Forwarders, han pro-ducido la masificación de operaciones mediante la modali-dad de “embarques consolidados”.

Este concepto, que también fortifica el arraigo de la de-nominación de “carga”, consiste en agrupar carga de distin-tos operadores (en la mayoría de los casos, rubros hetero-géneos), bajo un único documento de embarque denomi-nado Master Air Waybill (MAWB) o guía aérea “madre”.

Este documento es conformado para cerrar el acuerdo de espacio de bodega del avión reservado por el Agente de Carga. La MAWB, entonces, es conformada entre el Agente de Carga y la línea Aérea, por un valor determinado.

En la medida que cada cliente cubre, con sus produc-tos, un espacio de esa bodega reservada por el Forwar-der, éste le confecciona una House Air Waybill (HAWB) o guía “hija”.

Esta guía presenta un precio mayor al indicado en la MAWB (aunque existen casos en donde, por cuestiones de penetración o por mantener a su cartera de clientes, im-primen la guía por el mismo valor y, en no contadas ex-cepciones, menor, lo que constituye una práctica desleal denominada dumping, actividad condenada por los códi-gos de conducta de la mayoría de los Laboratorios, aunque alentada por desconocimiento, hasta ahora).

Otro aspecto a considerar es que la guía hija (que admi-nistra el Agente de Carga y que recibe el cliente) exhibe el detalle de la línea y equipo (aeronave), del destinatario y del producto, mientras que la madre (que vincula al Forwarder con la línea aérea), sólo muestra información de carácter general. Esta familia de documentos divorciados en cuanto a los destinatarios y a la calidad de información, hace que la línea aérea, documentalmente, desconozca a los embar-cadores (laboratorios) y sus productos.

Esta modalidad de consolidación debería haber sido corregida a partir del 31 de Diciembre de 2013, dados los requisitos establecidos por el IATA (International Air Trans-port Asociation) en el Perishable Cargo Regulation – Chap-ter 17. En este Reglamento, los productos farmacéuticos, deben volar indicando en cada guía su condición de tem-peratura (una por tipo de requerimiento), incluyendo a las especialidades cuya exposición no debe estar por debajo de los +15°C ni por encima de los + 25°C.

A la fecha, muy poco de lo establecido se ha implemen-tado en firme y tan solo existe un laboratorio multina-cional que está en condiciones de firmar un acuerdo de nivel de servicio con su Agente de Carga, curiosamente, de origen nacional que prefiere denominarse casualmen-te como “Agente de Gestión de Tránsito Internacional de Productos”.

Para concluir, el PCR-Chapter 17 establece que las es-pecialidades medicinales a embarcar, deben exhibir una etiqueta denominada “sensible a tiempo y temperatura” y que ante una discrepancia entre lo indicado en la etiqueta y

lo impreso en la AWB, vale lo manifestado en el documento (es decir, en la guía aérea).

La realidad indica que actualmente se observa desinte-rés, falta de exigencia, presencia o desconocimiento, por parte de la industria farmacéutica. Esta ausencia hace que algunas líneas aéreas no permitan aún que se coloque el rango de temperatura en las guías aéreas, lo que permite al seguir trabajando con guías consolidadas.

Esta desviación es salvada irregularmente por algunos Agentes de Carga indicando el rango de temperatura en las HAWB (que documenta la operación entre el Agente de Carga y el Laboratorio), información que no se exhibe en la MAWB (guía que relaciona al Forwarder con la línea), créase o no. n

Lic. Gabriel Calicchia: Licenciado en Administración de Em-presas y Magister en Administración y Marketing Estratégico. Fue Jefe de Contabilidad del Material Comando de la Flota de Mar en la Armada Argentina. Tiene una trayectoria de 18 años en la industria farmacéutica en Impuestos y Seguros, Planea-miento Económico, Finanzas, Control de Gestión y Suministros.

Es actualmente Director de Operaciones en Direccionar – Consultores Asociados en Planeamiento Estratégico, Logística y Organización y Métodos. Conferenciante de Forum Executive Information. Recibió el premio “El Cronista” – Edición 93 – Área Administración y el premio a la Excelencia Exportadora – Edición 2007, por La Nación y la Terminal de Cargas Argentinas.

Procesos

54 revista safybi

GEA y G-CON Manufacturing han celebrado un acuerdo de colaboración de fabricación PCMM (Portátil Continua Miniatu-ra & Modular) con Pfizer Inc. para desarrollar tecnologías de procesamiento de formas farmacéuticas sólidas orales (OSD) de próxima generación. Ya se ha concluido un estudio de in-geniería preliminar y la nueva colaboración se concentrará en la fabricación y calificación de una unidad de prototipo.

“Estamos muy entusiasmados por trabajar con Pfizer y G-CON para desarrollar una solución llave en mano para un sistema de fabricación continuo y portátil”, dijo Jan Vugts, Director General, GEA Pharma Systems. “Este proyecto es otro hito en nuestro camino hacia nuestras actividades de Producción Continua en productos farmacéuticos. Se basa en la experiencia de Pfizer y GEA en Liberación en Tiempo Real, y tiene la capacidad de establecer la referencia futura para la fabricación OSD”.

El objetivo de la colaboración es crear un sistema que integra equipos pequeños de procesamiento continuo y semicontinuo, sistemas de control inteligente y POD (ins-talaciones módulos de Buenas Prácticas de Fabricación) para procesar polvos API y excipientes hasta comprimidos o cápsulas a granel. Los POD, que se pueden implementar rápidamente, son una alternativa rentable de las instalacio-nes de fabricación de gran tamaño y alta capitalización con equipamiento fijo y flexibilidad limitada. “El equipo G-CON está muy emocionado por ser parte de este proyecto y de-mostrar, una vez más, la flexibilidad y la calidad de nues-tros sistemas de POD de espacios estériles y autónomos, en esta oportunidad en una aplicación de forma farmacéu-tica sólida”, dice Maik Jornitz, Director Operativo, G-CON Manufacturing LLC.

Este sistema pionero tendría el potencial de transformar el futuro de la fabricación y el desarrollo del proceso far-macéutico, al mismo tiempo que ofrecería la flexibilidad necesaria para lidiar con los requisitos de una cartera en desarrollo para la fabricación de lotes pequeños y en un solo país. Sumado a ello, tendría el potencial de permitir el desarrollo de producto, la fabricación de suministros clínicos y que la comercialización se desarrolle mediante el uso idénticos equipos de procesamiento; de ese modo, simplificaría la transferencia del proceso, eliminaría el es-calamiento y reduciría en forma significativa el consumo de API durante el proceso de desarrollo.

Granulación Continua: Un Estudio de CasoTradicionalmente, la industria farmacéutica se basó en

procesos de producción por lote para producir fármacos en donde los materiales se cargan antes de comenzar el proceso y se descargan al final. Irónicamente, la mayoría de las demás industrias, menos reguladas, hicieron la tran-sición a la producción continua (PC) en la época de la revo-lución industrial. La producción continua, proceso durante el cual el material se carga y descarga en forma simultánea, en general, se considera más eficaz ya que genera un pro-ducto de mayor calidad en forma sistemática.

En el estudio de un caso reciente de GEA Pharma Systems (Envisioning the Factory of the Future), los autores destacaron lo siguiente: “Quizás no deba sorprendernos escuchar que la industria farmacéutica se encuentra bajo presión. Muchos países están recortando sus presupuestos de salud, lo que genera precios y tasas de reintegro más bajas. Esta evolución perjudica las ganancias brutas y los volúmenes de ventas. El

GEA y G-CON anuncian la colaboración PCMM con Pfizer

Manufactura portable, continua, miniatura y modular

Fig. 1: Granulador continuo de alto corte ConsiGma™ 1.

Granulación continua de alto corte para una

Investigación y Desarrollo más eficaz. El ConsiGma™ 1 es un granulador continuo

móvil de laboratorio con un secador de lecho fluidizado opcional para los primeros trabajos de Investigación y

Desarrollo.

revista safybi 55

aumento de la competencia de las empresas de genéricos, que buscan ampliar su participación de mercado en forma agresiva, constituye una amenaza constante, la tasa de éxi-to del sector de Investigación y Desarrollo de las empresas farmacéuticas disminuye sustancialmente a medida que la protección de patentes de los grandes descubrimientos va desapareciendo lentamente, pero en forma sostenida”.

Todos estos factores hicieron que los ingresos de las empresas vayan disminuyendo. Y, si bien se necesitan presupuestos en Investigación y Desarrollo más elevados para mantener los flujos de ventas y la rentabilidad, esto significa que cada departamento y cada función dentro de la cadena de abastecimiento de producción de fármacos deben aumentar su eficacia radicalmente. El desarrollo del producto debe ser más rápido: menores costos, una me-jor economía de la producción y una mayor flexibilidad en la producción es clave, y las tecnologías de la Producción Continua pueden desempeñar un papel importante a fin de lograr estos objetivos desafiantes.

Además de la rentabilidad, el otro obstáculo que enfren-tamos al implementar técnicas nuevas es la normativa. Sin embargo, desde la introducción de calidad por diseño (QbD, por sus siglas en inglés) en las pautas de la Conferen-cia Internacional sobre Armonización (ICH, por sus siglas en inglés) (Q8/9/10), y la adopción de la iniciativa Pharmaceu-tical Quality for the 21st Century: A risk-Based Approach de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) la Producción Continua se fomentó en forma activa.

Granulación ContinuaLa granulación húmeda es un proceso ampliamente

utilizado en la industria farmacéutica ya que desempeña un papel significativo en la mejora de las propiedades del flujo, la homogeneidad y la compresibilidad de la mezcla de polvos para formas farmacéuticas sólidas. Los granula-dores de lecho fluidizado y los mezcladores de alto corte suelen utilizarse en los procesos tradicionales de granula-ción húmeda por lotes; estas dos técnicas difieren entre sí por la técnica utilizada para la mezcla de los sólidos y por el modo de crecimiento del gránulo, pero ambas tie-nen una larga historia de aplicación tanto en el desarrollo como en la producción de fármacos. En los últimos años, sin embargo, las técnicas de granulación continua y cuasi continua se han investigado como un medio para reducir el tiempo hasta llegar al mercado y para aumentar la ren-tabilidad de la producción.

La granulación por lotes tradicional implica mucho tiem-po y es costosa. Sumado a ello, muchos de los problemas de escalamiento relacionados con los procesos de granu-lación por lotes se pueden evitar si se aplica un proceso de granulación continua; se puede usar el mismo equipo con parámetros de proceso similares para la producción a escala de laboratorio y a gran escala.

A medida que el interés de la industria en la Producción Continua fue emergiendo, algunas de las empresas farma-céuticas líderes que se basan en la investigación se convir-tieron en las primeras en adoptar la tecnología e investi-garon su potencial. En su intento por evaluar el mercado

Procesos

56 revista safybi

respecto de la tecnología de Producción Continua para las formas farmacéuticas orales sólidas (OSD, por sus siglas en inglés), se formó un equipo responsable de proyecto de una de dichas empresas para evaluar una decisión estra-tégica basada en la ciencia y en el riesgo, a favor de esta tecnología de producción innovadora y para seleccionar el equipo y el proveedor más adecuado. El equipo se concen-tró en la tecnología de secado y granulación húmeda de alto corte de GEA Pharma Systems.

ConsiGma™ConsiGma™ es una plataforma multipropósito que se di-

señó para transferir polvo a comprimidos recubiertos en volúmenes de desarrollo, piloto, clínico y producción en una única unidad compacta. El sistema puede dosificar y mezclar materias primas, realizar granulación seca o hú-

meda, secado, compresión y control de calidad, todo en una línea. Dado que puede producir gránulos en forma continua, no hay desperdicio en el inicio y el final de la ope-ración, y el tamaño del lote simplemente será determinado por el tiempo durante el cual la máquina esté en funciona-miento. La calidad se mide en todo el proceso y, como tal, reduce el costo por comprimido en forma radical.

ConsiGma™ se desarrolló en cumplimiento con la inicia-tiva de Calidad por Diseño de la FDA. Satisface la necesidad de la industria de lograr un menor riesgo y mayor calidad, y al mismo tiempo se evita la extensa y costosa validación y escalamiento a fin de ofrecer productos al mercado en forma más rápida y económica. La flexibilidad inherente permite a los fabricantes satisfacer la demanda, reducir al mínimo la necesidad de espacios en ambientes estériles y reducir los costos de inventario.

El control de proceso de avanzada integrado opcional-mente y las herramientas de tecnología analítica de pro-cesos (PAT, por sus siglas en inglés), permiten realizar la supervisión durante la producción, de forma tal que la cali-dad pueda incluirse en el diseño de los productos desde el principio. ConsiGma™ ofrece una producción máxima con un consumo de energía eficiente, se evaluó con más de 100 formulaciones diferentes y ya está siendo utilizada por va-rias de las grandes empresas farmacéuticas y centros de fabricación e investigación de genéricos en todo el mundo.

Estudio de casoEl equipo de proyecto de una empresa líder en la fabri-

cación de productos farmacéuticos inició un estudio pro-fundo de factibilidad para evaluar las capacidades y las limitaciones de la tecnología de ConsiGma™ y las caracte-

Figura 2: Robustez del proceso durante un funcionamiento de 10 horas, monitoreado por NIR.

Figura 3: Datos de peso, espesor y uniformidad de contenido medidos durante un funcionamiento de 16 horas.

rísticas del proceso. Para dar respaldo al caso comercial, seleccionaron una formula representativa de su cartera de procesos por lotes de granulación en lecho fluidizado y se dedicaron a cuatro áreas clave: tiempo, calidad, cos-to y agilidad. Los parámetros de producción se definieron usando un enfoque de Diseño de Experimento (DoE, por sus siglas en inglés) en un periodo relativamente corto, con una pequeña cantidad de producto y haciendo solo pocos ensayos. La estabilidad y la repetibilidad del pro-ceso se determinaron durante una serie de plazos largos usando técnicas de medición en línea (Figuras 2 y 3).

Cuando los datos de control de calidad (QC, por sus siglas en ingles) del proceso y del comprimido derivados de los plazos largos se analizaron en detalle, el equipo del proyecto pudo confirmar la estabilidad del proceso y evaluar cualquier fluctuación de sensibilidad del proceso ocasionada por cam-bios menores de las condiciones ambientales. La excelente correlación entre los datos del proceso y los datos de control de calidad del comprimido permitió al equipo confirmar la configuración de los parámetros y rangos del proceso, y de-mostrar la solidez del proceso en forma satisfactoria.

Al usar el Proceso Continuo, el desarrollo del proceso es mucho más rápido (como consecuencia de un Diseño de Experimento más eficiente). La transferencia de tecnología también es mucho más rápida, ya que el escalamiento y la transferencia del proceso se reducen o eliminan, y los

tiempos de los ciclos también son más breves debido a la eliminación de los pasos de almacenamiento intermedios entre las operaciones unitarias. Con ConsiGma™ 25, por ejemplo, se elimina el escalamiento: la transferencia directa de los parámetros de granulación a la producción es po-sible dado que el granulador tiene el mismo diseño que ConsiGma™ 1.

Desde una perspectiva de calidad, un control y super-visión mucho más intensiva del proceso permite a los operarios ocuparse en forma proactiva de los desvíos de los parámetros de operación normales y, como resultado, ejecutar un proceso mucho más estable y sistemático. La interfaz del operador es muy intuitiva, aplica la tecnología de pantalla táctil y los gráficos de usuario lógico.

Reducir los costos es fundamental en la industria actual, especialmente en desarrollo, inversión, costo de produc-ción y consumo de energía, control de calidad e inventario. Lograr un desarrollo más rápido y reducir los esfuerzos de escalamiento impactará naturalmente el costo de desarro-llo, mientras que el poco espacio necesario para el equipo reducirá los costos de inversión y los relacionados con el consumo de energía para climatización (HVAC, por sus si-glas en inglés). La supervisión en línea y la evaluación de liberación en tiempo real reducirá los costos de control de calidad y, una vez más, elimina los costos de almacena-miento intermedio al vincular diferentes operaciones uni-

Procesos

58 revista safybi

tarias. Por último, ConsiGma™ 1 está diseñada para una fácil implementación. Se adapta a los laboratorios más compactos y se puede transportar fácilmente donde sea necesario. Solo requiere electricidad y servicios estándar, tales como agua y aire comprimido, el sistema es práctica-mente ”Plug-And-Play”, y también se puede configurar para la granulación por termofusión.

ConclusionesEl estudio demostró que, usando la tecnología ConsiG-

ma™, el desarrollo del proceso se puede hacer mucho más rápido y robustamente, usando una cantidad mínima de API (Active Pharmaceutical Ingredient). Si se asume que el desarrollo y la fabricación comercial se realiza en la lí-nea ConsiGma™ 25, la transferencia de tecnología es re-dundante, lo que resulta en una reducción sustancial del tiempo de llegada al mercado y de los costos. La agilidad del sistema, gracias a una tecnología de proceso flexible, quedó demostrada durante el desarrollo del proceso, y resultó en un Diseño de Experimento eficaz y eficiente. La estabilidad y la solidez del proceso quedaron demostradas durante corridas largas y las mediciones en la línea y en tiempo real demostraron su capacidad para supervisar el proceso sobre la base de las características del producto terminado e intermedio predeterminadas (y para detectar cambios menores de estos atributos).

En resumen, los beneficios de la producción continua son los siguientes: • verificación constante de la calidad • liberación de producto en tiempo real • menores costos • eficacia de energía mejorada • menor huella de carbono • menor tiempo hasta la llegada al mercado • más flexibilidad a lo largo del ciclo de vida del producto

- el tamaño del lote depende del tiempo de producción, no del tamaño de la máquina

- el mismo equipo se puede usar para Investigación y Desarrollo, y producción

- permite la combinación de diferentes tecnologías en la misma plataforma

• calidad mejorada - herramientas PAT - sistema estable, mejor control de la producción.

Si usamos el ejemplo citado en este artículo, se puede llegar a la conclusión de que la Producción Continua es adecuada para el desarrollo de Calidad por Diseño y la fa-bricación de medicamentos de alta calidad con plazos de desarrollo reducidos. Tal como se mencionó hace poco en AAPS Newsmagazine, este hecho, en última instancia, be-neficiará a los pacientes. La Producción Continua debería traducirse en plantas de fabricación comercial respetuosas del medioambiente, más pequeñas y más eficaces en tér-minos operativos. Además, al incorporar las PAT en forma extensiva para permitir una liberación en tiempo real (RTR, por sus siglas en ingles) ofrece una mayor eficacia y reduce el trabajo de control de calidad en forma significativa.

La supervisión en línea en tiempo real del proceso conti-nuo de granulación húmeda no solo garantiza un producto final de alta calidad, sino que también aumenta la com-prensión de los fenómenos químicos y físicos que tienen lugar durante el proceso, y reduce el riesgo de fallas del producto y desperdicios. Cualquier costo relacionado con la transición del procesamiento por lotes al procesamien-to de producción continua puede ser compensado con los ahorros en API durante el desarrollo y, dado que el marco regulatorio y la tecnología de fabricación en la actualidad están definidos, el desarrollo de procesos de Producción Continua se convertirá en un riesgo menor aún porque se puede evitar el escalamiento y existirá una mayor com-prensión del proceso disponible en una etapa más tempra-na de desarrollo. n

Para obtener más información: Kris Schoeters, pharma@gea.com

revista safybi 59

La definición, el control y auditoría de la dosis mínima son actividades que se realizan como parte de la definición del proceso (ver punto 8 de la ISO 11137-1:2006) y del man-tenimiento de la efectividad del mismo (ver punto 12 de la ISO 11137-1:2006).

La parte 2 de la ISO 11137 permite el agrupamiento de productos en familias. La definición de las familias de pro-ductos está basada principalmente en la cantidad y tipo de microorganismos presentes en los productos (Bioburden). El tipo de microorganismos es indicativo de la radioresis-tencia (D10).

Para la consideración de las familias, no se toman en cuenta variables como la densidad, la configuración de los productos en sus envases, porque no son factores que in-fluyan en el bioburden.

En la misma parte de la norma, se considera la designa-ción de un producto como representante de la familia de productos, para realizar las experiencias de la dosis de ve-rificación, y para las auditorías de dosis esterilizante. Este producto, puede ser definido como: • Un producto maestro • Un producto equivalente • Un producto simuladoEl producto maestro surge de la elección de uno de los

productos de la familia de acuerdo con las condiciones impuestas por la norma ISO 11137-2:2006. El producto equivalente surge por elección al azar o de un plan en el que participan diferentes productos de la familia, tenien-do en cuenta el volumen de producción y la disponibilidad del producto. El producto simulado es definido como de-safiante desde el punto de vista del bioburden y produ-

cido sólo para la validación ya que no tiene intención de comercialización.

Cuando se usa a las familias de productos para estable-cer la dosis límite mínima de esterilización, se tiene que tener en cuenta que existen riesgos tales como la disminu-ción de la posibilidad de detectar cambios inadvertidos en los procesos de manufactura que influyen en la efectividad de la esterilización. Así también, el uso de un solo produc-to para representar a la familia puede traer como conse-cuencia que no se detecten cambios que puedan ocurrir en otros miembros de la familia.

Métodos para la determinación de las dosis de esterili-zación:

La parte 2 de la ISO 11137 describe los métodos que pue-den ser usados para establecer la dosis de acuerdo con los conceptos especificados en 8.2 de la ISO 11137-1:2006. Los métodos utilizados son (Tabla A): • Establecimiento de la dosis para un producto específico (Métodos 1 y 2)

• Dosis de substanciación para verificar la preselección de 25kGy ó 15kGy.En este último, el Método de la VDmax 25 es útil cuan-

do se quieren tomar en cuenta varias líneas de productos esterilizados para la misma dosis mínima de esterilización, cuando el producto tiene un alto costo o cuando las empre-sas que comercializan el producto tienen el valor de 25kGy como su dosis standard aceptada. Además la validación es más barata porque se requieren menos muestras de ensa-yo. El conteo del bioburden inicial debe ser menor o igual a 1.000 UFCs.

El Método 1 (ISO 11137-2) determina la dosis mínima es-

Ing. Daniel Perticaro

Determinación de la dosis límite de esterilización en procesos por irradiación

Método ISO 11137-2Método 1

ISO 11137-2VDmáx 25

Encontrar la Dosis Sub-letal Usar la Tabla 5, columna SAL 10-2 Usar la Tabla 9, columna SAL 10-1

Irradiar a la Dosis Sub-letal Irradiar 100 muestras a la dosis Sub-letal (+/- 10%)

Irradiar 10 muestras a la dosis Sub-letal (+/- 10%)

Test de esterilidad Realizar el test a todas las muestras irradiadas Realizar el test a todas las muestras irradiadas

Criterio de aprobación Dos o menos positivos de 100 Uno o cero positivos de 10

Identificar la dosis mínima límite de esterilización

Usar la Tabla 5, columna del nivel de aseguramiento de esterilidad deseado (SAL 10-3/10-6)

Validar para una dosis mínima límite de 25kGy.

Irradiaciones de rutina Comenzar las irradiaciones de rutina a la dosis mínima especificada (mayor o igual a la dosis mínima límite de esterilización).

Comenzar las irradiaciones de rutina a la dosis mínima especificada (mayor o igual a 25 kGy)

Tabla A: Resumen de acciones en cada método

Procesos

60 revista safybi

terilizante necesaria para lograr un Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (SAL) para un determinado valor de biobur-den inicial de la población. Este método debe ser utilizado cuando es necesario encontrar la mínima dosis requerida para la esterilización debido a optimización de costos, por-que se trata de materiales sensibles a la radiación, o bien porque el conteo del bioburden es mayor a 1.000 UFCs.

Si se tuviera que hacer análisis de esterilidad para un nivel de aseguramiento de esterilidad de 10-6 (SAL 10-6) se deberían tomar un millón de muestras y testearlas. Estos métodos estadísticos permiten utilizar un SAL 10-2 (Método 1) ó SAL 10-1 (VDmax) testeando sólo 100 ó 10 muestras.

Para ambos tipos de validación, el primer paso es idén-tico y consiste en realizar tests del bioburden inicial, a 10 unidades de tres diferentes lotes, para dar un total de 30 muestras.

Además, antes que nada es necesario calificar los mate-riales a utilizar teniendo en cuenta su compatibilidad con la radiación. Esto es, tener en cuenta el comportamiento pre y post irradiación, de las propiedades relacionadas con la funcionalidad, la apariencia y así establecer la dosis máxi-ma de irradiación. Una excelente forma de determinar la dosis máxima es realizar pruebas al producto con dosis dos o más veces mayores a la dosis mínima teórica de irra-

diación. Es importante tener en cuenta que establecer una dosis máxima de irradiación lo más alta posible, permitirá una gran flexibilidad en la programación de los procesos cuando se realice la esterilización de rutina.

Los valores de dosis máxima y mínima obtenidos por los distintos métodos, son los valores límites a tener en cuenta a la hora de fijar las especificaciones de dosis para la plani-ficación de los tratamientos.

Así, con los resultados obtenidos se definen los valores de especificación Dmín esp. y Dmáx esp. , fijando un rango de aceptabilidad del proceso (producto conforme) Figura 1.

En la ISO 11137-2 se incluyen también dos métodos adi-cionales de fijación de dosis mínima. Estos son el Método 2 (dosis incrementales) y el VDmax para dosis 15 kGy. Cada uno tiene limitaciones específicas y deben ser totalmente analizadas antes de su selección. n

Nota: Si bien la tabla B hace un resumen comparativo de los métodos de establecimiento de la dosis mínima, para tener la información debidamente completada se recomienda referirse a la norma ISO 11137-2:2006 original.

Ing. Daniel Perticaro: Ingeniero Químico, UBA. Durante muchos años trabajó en corporaciones internacionales espe-cializándose en productos químicos especiales y plásticos de ingeniería. Realizó cursos de especialización en Inglaterra, EEUU y Escocia. Participó de la Conferencia Mundial de Fer-tilizantes, EEUU. Desde 1997 es Gerente General de IONICS

S.A., miembro de la IIA (International Irradiation Association). Cuenta con la Au-torización Específica como Jefe de Instalación, otorgada por la ARN en la que ejerce como Responsable Primario y es Director Técnico ante ANMAT, Tecnología Médica. Participó en los últimos 7 encuentros de Procesos de Irradiación IMRP, (Australia, Francia, EEUU, Malasia, Inglaterra y China). Recibe en planta IONICS al Curso de Postgrado de Seguridad Radiológica que organiza la ARN, Facultad de Ingeniería (UBA) e IAEA sobre aplicación práctica de sistemas de seguridad en Plantas de Irradiación Industrial

Método ISO 11137-2Método 1

ISO 11137-2Método 2A

ISO 11137-2Método 2B

ISO 11137-2VDmáx 25

ISO 11137-2VDmáx 15

Límite de UFC/unidad (promedio)

0,1 a 0,9 ó ≥ 1 hasta 106

No hay Bajo ≤ 1.000 ≤ 1,5

Establecimiento de la dosis mínima límite

EPE EPE EPE 25kGy 15kGy

Cantidad de muestras para determinación de Bioburden inicial

≥ 30 (≥10 muestras de 3

lotes diferentes)

N/A N/A ≥ 30 (≥10 muestras de 3

lotes diferentes)

≥ 30 (≥10 muestras de 3

lotes diferentes)

Cantidad de muestras para encontrar la dosis Sub-letal

100 ≥ 280 (≥180 = 20 muestras a 9 dosis

diferentes + 100 por corrida de verificación)

≥ 260 (≥160 = 20 muestras a 8 dosis

diferentes + 100 por corrida de verificación)

≥10 ≥10

Cantidad de muestras para auditar el Bioburden

≥10 ≥10 muestras para monitoreo de rutina

≥10 muestras para monitoreo de rutina

≥10 ≥10

Cantidad de muestras para auditar esterilidad

100 100 100 ≥10 ≥10

Nivel de Aseguramiento de Esterilidad logrado (SAL)

DU (de 10-2 a 10-6) DU DU 10-6 10-6

EPE: Establecido por experimentación ; DU: Definido por el usuario; N/A: No aplicable

Tabla B: Comparación entre métodos ISO 11137

Fig. 1

Recursos Humanos

revista safybi 61

La intensidad y velocidad del cambio, junto con su turbu-lencia inevitable, impactan en todos los órdenes de nues-tras vidas y se trasladan a los escenarios empresariales, por lo que es necesario definir y analizar nuevas estrate-gias de gestión, en función de la dinámica del negocio y su entorno, y a los nuevos hábitos laborales que se van incor-porando en la sociedad actual.

Los diseños organizacionales tradicionales se encuen-tran enmarcados en ambientes donde predomina la es-tructura jerárquica, donde la información fluye a través de canales formales y preestablecidos, donde preocupa la confidencialidad y la seguridad en la información que trasciende. Bajo este contexto, es importante analizar nue-vas alternativas de modelos de gestión que beneficiarán a toda la empresa en su conjunto. La implementación de nuevos modelos permite poner foco en establecer formas de gestionar al capital humano impensadas tiempo atrás, aprovechando la diversidad etaria de sus integrantes. Estos cambios a implementar son imprescindibles, debido a la rapidez con que se manifiestan las variaciones de hábitos que produce la tecnología y la inclusión en el mercado la-boral de las nuevas generaciones.

Las nuevas demandas de los jóvenes en el trabajo hacen que las áreas de Recursos Humanos deban invertir tiem-po en crear nuevos escenarios y culturas laborales, donde prevalezcan las redes sociales, el buen clima, las buenas re-laciones interpersonales y la informalidad. Sin descuidar la creación de oportunidades de desarrollo y de crecimiento e incorporar nuevas políticas comunicacionales y de bene-ficios como puntos fundamentales.

La convivencia en las empresas de tres generaciones

En el mercado laboral conviven actualmente tres genera-ciones bien marcadas por sus comportamientos y sus acti-tudes, que configuran conductas concretas que les permi-ten diferenciarse entre si. Estos distintos comportamientos de los integrantes de las organizaciones generan la posibi-lidad de agregar valor a partir de la diversidad producida por ellos.

Generacion De “Baby Boomers” Cerca de los años 70, ingresan al mercado laboral pro-

tagonistas de grandes cambios históricos, una generación ansiosa por hacer grandes innovaciones, estructurados, con espíritu competitivo y con un nivel de educación supe-rior a la generación antecesora.

El perfil de esta generación corresponde a personas

pacientes, leales, sacrificadas y orgullosas de pertenecer. Tienen mucho respeto por las estructuras formales, valo-ran mucho la seguridad laboral y su objetivo profesional se caracteriza por la construcción de una carrera brillante en la empresa. Es, asimismo, considerada una generación con una fuerte impronta gerencial.

Esta generación es vista, por las otras posteriores que comparten espacio en las empresas, como una generación con alto sentido del deber, apasionados, preocupados por la participación, constantes, fieles, donde el trabajo es el pilar de sus vidas, tecnológicamente limitados y con año-ranza del memorándum para comunicar formalmente y, del contacto con las personas a través del cara a cara.

Generacion “X” Nacieron entre los años 1964 y 1980, crecieron en un

mundo afectado por los procesos de reingeniería, por pro-cesos de fusiones y adquisiciones, despidos masivos, por la incorporación del concepto de la calidad total en todos los procesos empresariales. Se identifican a través del trabajo que realizan, la tecnología es utilizada como un medio aso-ciado al trabajo, buscan oportunidades de aprendizaje y de desarrollo, prefieren las capacitaciones formales a las ca-pacitaciones virtuales y evitan los entornos burocratizados.

Una generación que se siente muy satisfecha cuando en los ambientes laborales se le permite trabajar con libertad. La calidad de vida esta relacionada con sus proyectos per-sonales, por lo que van incorporando el equilibrio entre su vida personal y profesional.

Esta generación es vista por las demás como un grupo etario ambicioso, muy comprometido, en el que su vida está estrechamente vinculada al trabajo y que su com-promiso es de tiempo completo, desconfiados, flexibles y adaptables, lideran a través del ejemplo y del hacer, aun-que a veces les cueste adaptarse a las nuevas formas de compartir la rutina laboral.

Los nativos digitales : la generacion “Y”Nacidos entre los años 1981 y 2000 criados en contextos

participativos, involucrados en la toma de decisiones, hipe-rinformados e interconectados, están cambiando la forma de concebir el trabajo.

Se definen como proactivos, optimistas, multidiscipli-narios, creativos, innovadores. Van incorporando en la sociedad nuevos hábitos, como ser chatear, trabajar, es-cuchar música, mirar una película, estudiar en entornos dinámicos en forma simultánea. Estos comportamientos sociales impulsan a las empresas a evaluar los métodos

Aprovechar la integración de los equipos intergeneracionales a través de la diversidad de los recursos humanos.

Un gran desafío de las organizaciones

Generar valor a partir de la diversidad generacional

Lic. Viviana Trejo

Recursos Humanos

62 revista safybi

de trabajo existentes e incorporar cambios de paradig-mas en los procesos organizacionales.

Es importante destacar que, muchos jóvenes pre-fieren integrar equipos de trabajo en empresas que se diferencien por desarrollar culturas flexibles, donde se suelen escuchar algunas de las siguientes conversacio-nes entre compañeros: ¿vamos a jugar al ping pong a las 4 de la tarde? ¿Organizamos un partido de fútbol el do-mingo? ¿Vamos a trotar por Puerto Madero al mediodía? ¿Vamos a tomar un café al shopping ni bien termino de enviar el reporte? ¿Qué turno tenés para que te hagan los masajes? ¿A qué hora tenemos la reunión para medi-tar? ¡Subí la música! ¡Comienza la clase de stretching!... ¡Estoy feliz! Mi jefe me autorizó una licencia por 6 meses para irme a Australia de vacaciones y vivir nuevas expe-riencias... Hoy trabajé desde casa desde las 4 hasta las 11 de la mañana y después me fui al gimnasio…

Éstos son sólo ejemplos de los comentarios que trans-cienden en algunas compañías y que ponen de manifiesto la necesidad de generar cambios culturales a medida que se van incorporando los nativos digitales en las empresas.

Algunos comportamientos y actitudes que se manifies-tan frecuentemente en los integrantes de la Generación “Y “y que es importante detenerse a analizarlos : • Impacientes: No tienen paciencia para aguardar resul-tados sobre la base de procesos largos. Ellos prefieren lo instantáneo, eso conduce a menor tiempo de permanen-cia (deseada y real) en la empresa. Los jóvenes buscan sus posibilidades de progreso de una empresa a otra, persiguiendo mejoras salariales y jerárquicas.

• Flexibles: Les cuesta adaptarse en contextos estables. Prefieren los entornos turbulentos, aquellos que les per-mitan innovar con el soporte tecnológico, especialmente en el segmento más profesionalizado.

• Eficientes: Utilizan la tecnología para lograr mejores re-sultados, haciendo las cosas mas rápido, con menores esfuerzos y recursos.

• Alto valor en las relaciones personales y en el trabajo en equipo: valoran un ambiente de trabajo donde pre-valezca la cooperación grupal, la amistad, las buenas re-laciones personales con el jefe, la búsqueda de consenso y el trabajo interdisciplinario.

• Pragmáticos, espontáneos y escépticos: Son suma-mente prácticos, desconfiados, dicen lo que piensan sin filtro, comparten ideas, les encanta ser escuchados. Evitan las estructuras rígidas, el control de horarios y los procesos inflexibles.Las otras generaciones los ven como muy demandantes,

solicitantes de pedidos excéntricos, que comparten signifi-cados diferentes de la palabras responsabilidad y compro-miso, aunque con una alta valoración para la diversidad de edades, de cultura, de género, de capacidades y con mu-chas ganas de aportar valor en lo que les gusta y que el resultado de su trabajo sea útil y valorado.

Romper paradigmas y crear un lugar para trabajar integrado aprovechando las fortalezas generacionales

Es necesario focalizarse y aprovechar todas las fortalezas de los integrantes de las diversas generaciones que integran las organizaciones: aprovechar la lealtad, la paciencia, la fi-delidad y la experiencia de los colaboradores que pertene-cen a la Generación de Baby Boomers, como así también, obtener provecho del compromiso, la flexibilidad y la adap-tabilidad a contextos turbulentos de la Generación “X” e inte-grar a la Generación “Y” a los equipos de trabajo. Incorporar al quehacer cotidiano la practicidad, la oficina sin papeles, el dinamismo, la eficiencia, el dominio de la tecnología y las ga-nas de aprender y desarrollarse, fortalezas que manifiestan frecuentemente en esta última generación.

Lo ideal es promover contextos donde se potencien todas las habilidades existentes, desarrollando pool de talentos, facilitando los procesos, generando espacios de interacción, a través de la creación de ambientes laborales balanceados, integrando a todas las generaciones sin distinción, para po-der, de esa manera, focalizarse en el objetivo de lograr una cultura basada en la confianza y la diversidad.

Algunas acciones de los líderes para lograr un ambiente laboral más productivo e integrado 1. Relacionar desafíos laborales e indagar intereses y

motivaciones de cada uno de los integrantes de los gru-pos de trabajo

2. Transmitir confianza y optimismo, tratar de compren-der los sentimientos y las emociones de todos los inte-grantes del equipo organizacional

revista safybi 63

3. Tolerar los errores que se puedan llegar a cometer cuando se está en procesos de aprendizaje

4. Fijar objetivos desafiantes, premiar los enfoques novedo-sos y potenciar las competencias y habilidades existentes

5. Repensar nuevas metodologías de trabajo donde pre-valezca la flexibilidad e incorporar cambios en los con-tenidos de los trabajos

6. Generar una cultura de puertas abiertas evitando pasos innecesarios que generen barreras comunicacionales generacionales

7. Fomentar un entorno de trabajo colaborativo y otorgar fee-dback frecuente a través de ejercer el rol de coach

8. Centrarse en la calidad y el impacto del trabajo y no en los métodos de concreción de los objetivos

9. Buscar oportunidades de desarrollo de competencias y convertirse en agente de cambio

10. ¡Capacitar, capacitar, capacitar!

Las áreas de Recursos Humanos tienen por delante una ardua tarea, lograr en la organización el aseguramiento del compromiso y la responsabilidad por parte de los co-laboradores; implementar soluciones basadas en la sus-tentabilidad y ayudar a todas las generaciones; brindarles coaching efectivo, a través del desarrollo de competencias para lograr un buen desempeño en base a sus propias fortalezas; estimularlos para puedan integrarse y apren-der a manejar la diversidad; como así también, demos-trarle a las nuevas generaciones la importancia que tienen el compromiso y la responsabilidad en cada una de las acciones en los que se encuentren involucrados.

En este contexto, aparecen las mejores oportunidades para que las empresas logren desarrollar competencias y ca-pacidades diferenciales y las pongan a disposición en nuevas líneas de gestión, mediante la comprensión y la valoración mutua de las diferencias entre sus miembros. En pos de una armoniosa convivencia y el logro del mayor rédito posible para la empresa, es menester detenerse a analizar la nueva escena organizacional de la segunda década del siglo XXI.

Las tendencias de hoy convergen hacia estructuras más novedosas, dinámicas y flexibles, con mucho foco en la co-municación y en el trabajo en equipo, las cuales se transfor-marán en los modos de trabajo del mañana, en el que van a convivir nuevos modelos mentales de gestión, nuevos estilos de liderazgo, nuevas culturas empresariales. Por lo cual, es imprescindible anticiparse y comenzar a evaluar las posibilidades que tiene cada organización de afrontar los desafíos. ¿Comenzamos? n

Lic. Viviana Trejo. Magíster en Administración con orientación en Recursos Humanos (UB), Posgrado en Competencias Profe-sionales para Contadores Públicos (UADE), Contadora Pública y Licenciada en Relaciones Industriales (UADE). Dirige su propia consultora especializada en RRHH y lidera numerosos proyectos de consultoría en Gestión de Recursos Humanos en importantes

empresas. Docente de carreras de grado y posgrado en la Universidad de Buenos Aires y en diversas universidades privadas del país. Ex vicepresidente de la Comisión de Administración de Personal del Consejo Profesional de Ciencias Económicas de la CABA. Miembro de la Comisión Cambio y Desarrollo organizacional de la Asociación De Recursos Humanos de la Argentina y de la Asociación de Capacitación y Desarro-llo de la Argentina. Autora de numerosos artículos de su especialidad y expositora en congresos y seminarios nacionales e internacionales. vtrejo@rrhhinteligente.com.ar

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64 revista safybi

Entrevistas a la industria

Dromex

¿Cuál es la historia de la compañía, su desarrollo y sus principales áreas de actividad? Santiago Murias: Dromex Argentina fue creada por Ju-lio Scardigli en el año 1990 con el objetivo de suministrar materias primas para la Industria Farmacéutica Argentina, representando a fabricantes de principios activos recono-cidos mundialmente con los más altos estándares de cali-dad. Junto con un equipo profesional altamente capacitado para brindar el mejor servicio, comenzamos ofreciendo una amplia gama de productos para abastecer todas las necesidades de los laboratorios, desde el desarrollo, la pro-ducción y la calidad hasta asuntos regulatorios.Allá por 1997 se sumó al grupo IBC (Instituto Biológico Contemporáneo), incorporando de esta manera el servi-cio de elaboración para terceros de productos inyectables generales (excepto oncológico y hormonales) en todas las siguientes formas: ampollas y frascos conteniendo solucio-nes inyectables, productos liofilizados y fraccionamiento de polvos estériles betalactámicos.La visión permanente de desarrollo, nos permitió confor-mar en el 2001 Dromex Brasil, con el mismo objetivo de ne-gocio que Dromex Argentina pero para ese mercado espe-cíficamente. En 2003, creamos Dromex Internacional con el objetivo de brindar a laboratorios farmacéuticos soporte comercial, técnico y científico. Desarrolla sus negocios en el mercado farmacéutico en países de Latinoamérica, Medio Oriente, Asia y África. En el año 2013 terminamos la construcción y habilitamos nuestra planta de elaboración de suplementos dietarios y especialidades medicinales en cápsulas de gelatina blanda (ver Fig. 1). La misma se encuentra ubicada en el Polo Indus-trial Ezeiza (Km 41 Aut. Ezeiza/Cañuelas). El proyecto surgió principalmente ante la necesidad del mercado, tanto local como del exterior, a tener una alternativa más de fabricación para esta forma farmacéutica en continuo crecimiento. He-mos invertido mucho tiempo y esfuerzo en el planeamiento tanto del layout de la planta como en la gestión de compra de equipos productivos (Ver Fig. 2 y 3), de control de cali-dad y abastecimiento y tratamiento de agua y aire; así como en la selección y capacitación de todo nuestro personal de planta y administrativo. En las etapas previas a la inversión, nos hemos asesorado para lograr el mayor rendimiento de producción posible respecto de nuestros recursos. Siempre con el foco puesto en cumplir las regulaciones del ANMAT y las disposiciones Municipales vigentes.Durante el presente año inauguraremos nuestra nueva planta de productos inyectables líquidos (en ampollas y

viales) y liofilizados en la ciudad de Querétaro, México. La llamamos Drugmex. No podemos dejar de mencionar que hacia principios de 2015 estará lista la planta de Dromex Biotech, que se dedicará al desarrollo y elaboración de pro-ductos oftalmológicos estériles.

¿Cómo se encara el desarrollo de un producto en una forma farmacéutica como la cápsula de gelatina blan-da? ¿Hay algunas complejidades especiales?Fernando Turczak: Ante la necesidad de elaborar un pro-ducto en cápsula blanda, comienza una intensa interacción entre Dromex y sus clientes. Un trabajo en conjunto con un objetivo común: el de obtener un producto que satisfaga los requerimientos de forma que la población pueda dis-poner de él con seguridad. El desarrollo del producto se divide en dos partes fundamen-tales. Por un lado el desarrollo de la solución o suspensión conteniendo el activo (fill material) de llenado de la cápsula y por otro lado el desarrollo de la cápsula. Para el desarro-llo del fill material, se evalúa la solubilidad de los principios activos y en base a esto se determinan los excipientes o ve-hículos. Para esta etapa, el desarrollo comienza con pruebas de factibilidad en pequeña escala, con el objetivo de obtener soluciones o suspensiones que serán la base del producto. Se establece el peso de llenado de la cápsula, y en base a las características farmacotécnicas se determina el tamaño de cápsula adecuado. Una vez terminada esta etapa, se proce-de a preparar los lotes pilotos en una escala mínima de 1:10 del tamaño comercial (en general lotes mínimos de 30-40 kg) que serán encapsulados utilizando una fórmula de gelatina adecuada para cada producto.En algunos casos, como puede ser el desarrollo de un produc-to totalmente novedoso en cápsulas blandas, es necesario realizar previamente a los lotes pilotos una prueba de com-patibilidad. Esta prueba se realiza con el objetivo de evaluar la compatibilidad del producto de llenado con la gelatina.

Fig. 1: Planta de Dromex en el Polo Industrial Ezeiza

Esta entrevista a los Srs. Santiago Murias, CFO (Chief Financial Officer), Daniel Bianco, Director Técnico y Gerente de Garantía de Calidad y Fernando Turczak, Gerente de Desarrollo, todos de la empresa Dromex, fue conducida por Magdalena Nannei, Directora de la Revista SAFYBI.

revista safybi 65

Durante la etapa del desarrollo se definen en conjunto con el cliente la forma de la cápsula (las más utilizadas con las formas ovales y oblongas, y en menor medida la redonda) y el color, el cual es elegido dentro de una amplia gama que abarca prácticamente todos los colores. Las cápsulas pueden ser transparentes u opacas, dependiendo de las características del producto de llenado. Diferentes tipos de productos pueden ser desarrollados en cápsulas blandas: aceites (Omega 3, Chia, etc) antigripales, analgésicos, anti-febriles, antihistamínicos, multivitamínicos y otros.En las Figuras 2 y 3 se muestran las líneas actuales y es importante aclarar que en las mismas se pueden elaborar tanto lotes pilotos como lotes comerciales.

¿Podrían aclarar el diagrama de flujo del proceso de elaboración de graneles y su posterior encapsulado?Daniel Blanco: En la Fig. 4 está esquematizado el diagrama de flujo de nuestro proceso. Creemos que es la mejor for-ma de mostrar el paso de cada operación unitaria.

Control de Proceso

Fig. 4: Diagrama de Flujo del proceso

Debo aclarar que en este momento existe un solo módulo de elaboración de las cápsulas blandas pero está prevista otra línea hacia fines del presente año. La producción ac-tual está calculada para 150 millones de cápsulas por año y con la nueva línea la misma se elevaría a 300 millones cápsulas/año. Nuestra operación termina con el fracciona-miento de las cápsulas listas en cajas de cartón de 5000 a 12000 unidades.Es importante destacar que estas instalaciones recibieron aprobación de la ANMAT para: “Elaboración de Especiali-dades Medicinales en las formas farmacéuticas de cáp-

sulas de gelatina blanda...”. Aclaramos además que nos estanos habilitados para elaborar drogas potentes o beta-lactámicos.

¿Existe en el proceso desarrollado por Dromex alguna característica especial que deseen resaltar?Fernando Turczak: A diferencia del proceso tradicional disponible en la mayoría de las compañías elaboradoras de cápsulas blandas, proceso en el cual el aire de secado se va cargando de humedad de forma variable depen-diendo de su ubicación con respecto a la carga, Dromex desarrolló un proceso de secado por el cual toda la carga recibe la misma calidad de aire, con una Humedad Rela-tiva máxima del 20% y una Temperatura que está en el rango de 30 °C.

¿Algo más que desearían agregar?Santiago Murias: La necesidad de las compañías de con-tener costos forzará la atención al problema de cómo ob-tener mayores beneficios con formas farmacéuticas que aseguren una adecuada biodisponibilidad. Creemos en ese sentido que las cápsulas blandas son una interesante pers-pectiva, que además ahora brinda la posibilidad de poder seleccionar entre distintos proveedores. Dromex está pre-parada para aceptar este desafío. n

Fig. 2: Reactor de elaboración del material de relleno de las cápsulas

Fig. 3: Línea de formación y llenado de las cápsulas

revista safybi 67

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Bajo el lema “Creamos y producimos eventos en todas sus etapas” Ges-tión Buenos Aires lanza

su nueva unidad de negocios especializada en el armado y ejecución de eventos y acciones promocionales. La empresa cuenta con más de una década de experiencia en la presta-ción de servicios corporativos de logística y outsourcing de procesos; lo demuestran diversos casos de éxito que ava-lan el profesionalismo y dedicación con que realizan cada día su actividad.

La solución que brinda es integral, pasando por todas la instancias desde la idea inicial hasta el final del evento, cubriendo la distribución de las invitaciones gracias a su es-tructura de logística, el armado del stand, contratación de promotoras, shows, catering, fotografía, y demás servicios

complementarios para asegurar el mejor resultado.

Debido a la necesidad crecien-te de sus clientes por sintetizar y centralizar cada vez más todos sus requerimientos en un solo pro-veedor confiable, es que surge la División Marketing y Eventos como prestadora de servicios y solucio-nes integrales.

Su Líder de Proyecto, la Lic. Rocío Vazquez Converti, defi-ne a este nuevo negocio:

Gestión Buenos Aires está posicionada en el mercado como una de las empresas líderes en servicios corporati-vos de logística y tercerización de procesos. Siguiendo esta línea de soluciones en servicios, detectamos una necesidad

creciente en nuestros clientes, sobre todo por canalizar y resolver todas las cuestiones a través de un solo proveedor. Así fue que empezamos a darle forma al proyecto.

Los servicios más requeridos han sido siempre los stands para exposiciones y las promotoras, y a su vez en lo que más pone-mos cuidado, ya que son la carta de presen-tación de la empresa a sus clientes. Cuida-mos cada detalle, buscamos personal capaci-tado, predispuesto, con trato amable y ganas de trabajar, porque a su vez ellos son nues-tra cara hacia el cliente, y quienes definen en gran parte el éxito del evento.

Tratamos de adquirir conocimiento y ex-periencia en cada evento para poder brindar un servicio de excelencia en todas las áreas, pero dada la trayectoria de la empresa en la prestación de servicios relacionados con la logística, es en este punto en el que no fa-llamos, por el conocimiento y casos de éxito que nos respaldan, que nos permiten lograr la entrega por ejemplo de invitaciones, ca-tálogos o revistas para nuestros clientes en poco tiempo.

Si bien creemos que el 2014 no será un año sencillo, ya que todas las empresas cui-dan más que nunca sus presupuestos y gas-tos, consideramos que nuestra capacidad para adaptarnos a diferentes escenarios y situaciones hará que este año sea exitoso como el 2013, cuando iniciamos este proyec-to. Contamos con un equipo comprometido y con ganas de crecer, y clientes que confían en nosotros. n

Lic. Rocío Vazquez Converti – Líder de Proyectowww.gbaeventos.com

Gestión Buenos Aires Presenta su División Marketing y Eventos

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68 revista safybi

Resumen de la industriaLas emulsiones, es decir, las dispersiones de un fluido en

otro, representan un porcentaje elevado dentro de la totalidad de productos consumibles. Los ejemplos más comunes son los batidos, las cremas de afeitar y las lociones corporales. Las propiedades reológicas del producto juegan un papel central en la capacidad de procesamiento, estabilidad y aceptación por parte del consumidor.

AbstractUna emulsión es un sistema con una fase líquida continua y

una fase dispersa de gotas de líquido. Los dos tipos de emulsión más comunes son las emulsiones de aceite en agua y las emul-siones de agua en aceite. En una emulsión de aceite en agua, la fase continua es el agua, y la fase dispersa es el aceite. Por su parte, en una emulsión de agua en aceite, la fase continua es el aceite, mientras que la fase dispersa es el agua (ver figura 1)

Según la fracción de volumen de ambas fases y del emulsio-nante, una emulsión de agua en aceite puede transformarse en una emulsión de aceite en agua. Un emulsionante es un material que estabiliza una emulsión a partir de la absorción en la interfaz aceite agua. Los surfactantes son la forma más común de emulsionante.

La reología de la emulsión tiende a presentar una dependen-cia muy fuerte con respecto a la fracción de volumen de la fase dispersa al igual que del tamaño de la gota. Los parámetros reo-lógicos de interés clave son la viscosidad, el esfuerzo normal, la viscoelasticidad y el esfuerzo de cedencia. Las emulsiones de concentración baja a media no tienden a presentar algún tipo de esfuerzo de cedencia. Al incrementar la fracción de volumen de las gotas, se alcanza un punto de inversión de fase. Sin embargo, si las gotas de emulsión son estabilizadas por el surfactante de las partículas, las gotas permanecerán estables incluso cuando la fracción de volumen se acerque a 1. Las emulsiones concen-tradas o densas tienden a exhibir propiedades reológicas inte-resantes como el esfuerzo de cedencia y la elevada viscoelestici-dad cuando la fracción de volumen de la fase dispersa excede la correspondiente a la configuración de esferas cerradas (φ=0.74 para sistemas monodispersos deformables).

Según Princen y Kriss (1), el esfuerzo de cedencia (σy) gene-rado en emulsiones de esta densidad depende de la fracción de volumen de las gotas y esta dado por:

Donde φ es la fracción de volumen de las gotas, Γ es la ten-sión interfacial, y a32 es el volumen del radio de la gota de superficie. Y(φ) es una función que definiremos como:

ExperimentalLa secuencia rSolution, Emulsions 0002-1 (del Software ˙r Spa-

ce de Malvern Instruments), Dependence of Yield stress on Con-centration (dependencia del esfuerzo de cedencia con respecto a

la concentración) en principio lleva a cabo una rampa de esfuerzo y luego realiza un análisis del esfuerzo de cedencia. Este proceso se re-pite durante una cantidad de fracciones de volumen definidas por el usuario (concentraciones). Si el usuario está al tanto de la tensión interfacial y del radio de la gota, la información puede ser analizada para ver la aplicabilidad del modelo de Princen y Kriss.

Las gotas con radios de alrededor de 1 micron o menos son más similares a un líquido a frecuencias bajas y no se las puede describir utilizando el análisis anterior.

ResultadosSi esta secuencia se repite en varias fracciones de volumen,

mostrará el cambio en el esfuerzo de cedencia contra la frac-ción de volumen. Según Princen y Kriss, las muestras de frac-ción de volumen más bajo presentarán esfuerzos de cedencia menores o nulos. Tenga presente que esta secuencia generará un resultado de esfuerzo de cedencia para todas las muestras probadas, por lo tanto debe usarlo para caracterizar las mues-tras de fracción de volumen más altas. Para mayor informa-ción sobre la relación entre esfuerzo de cedencia y fracción de volumen consulte a las referencias (2).

ConclusionesLa secuencia muestra todos los pasos necesarios para medir

el esfuerzo de cedencia de la muestra a partir de rampas de es-fuerzo. Luego, estos datos son graficados y contrastados con la fracción de volumen (concentración) de cada muestra. Si utiliza esta secuencia con una formulación en varias fracciones de volu-men, podrá probar la adherencia de las formulaciones al modelo.

Opciones de accesoriosEsta secuencia está diseñada para funcionar con todo tipo

de geometría de cono y plato.

Descripcion de secuenciaEsta secuencia consiste de lo siguiente:

Muestra_0014-1 Secuencias de muestras de carga estandarPermite el uso de un rango de geometrías (todas las de cono

y plato, de placa paralela o de copa y bob) para esta secuencia y las indexa si es necesario.

Le ayuda a elegir la geometría correcta, a cargar, descargar y cambiar las muestras.

Rampa de esfuerzo de corteCorrida de rampa de esfuerzo corte

Análisis del esfuerzo de cedencia para la rampa de esfuerzo de viscometría

Realiza un analisis de relación de máximo a mínimo para deter-minar el esfuerzo de cedencia a partir de la rampa de esfuerzo.

Información adicionalBusque Emulsion in rFinder para ver otras secuencias rela-

cionadas. Para poder ver la información debe acceder a My Sample o My Process y podrá obtener información general so-bre las pruebas de emulsiones. n

Referencias1. Princen, HM and Kriss AD, Journal of Colloid and Interface Science, 1989, 128, 1,176-1872. Structure & Rheology of Complex Fluids-R.G.Larson, Chapter 9.

El esfuerzo de cedencia y su dependencia de la concentración

Figura 1: Emulsión de agua en aceite (figura 1A) y de aceite en agua (figura 1B). Surfactante emulsionante con cabeza hidrófila y cola hidrófoba.

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70 revista safybi

El gran valor del medio de crecimiento y la cantidad de tiempo necesario para un proceso de cultivo celular típico requieren que el grado de escrutinio al configurar tales pro-cesos sea máximo. Un biorreactor con fugas generaría una pérdida de dinero importante y pondría en peligro el esque-ma de producción de una planta de GMP, cuidadosamente temporizado. En procesos relacionados con las vacunas, po-dría incluso poner en riesgo la seguridad del operador.

Hoy en día, la tecnología de un solo uso es ampliamente aceptada, y el programa de aseguramiento de la calidad del fabricante garantiza que las bolsas de un solo uso estén libres de fugas en el momento de su entrega. Pero ¿qué ocurre con los riesgos relacionados con la instalación y otros errores de manejo? Instruir a los operadores resulta obligatorio; pero ¿debería ser esta la única manera de miti-gar los posibles fallos?

Una prueba posterior a la instalación y previa al uso del sistema completo del biorreactor (tuberías incluidas) capaz de detectar las fugas típicas que puedan haberse producido como consecuencia de los errores de manejo del operador mejoraría mucho las capacidades de mitigación del riesgo en plantas de producción de un solo uso. Un ejemplo crítico de esta situación es la necesidad absoluta de una conexión adecuada entre los diferentes elementos de la tubería du-rante la instalación del biorreactor, la preparación de me-dio y la transferencia del inóculo, ya que en estos puntos un error del operador puede provocar una fuga inmediata.

Se han propuesto más de 40 métodos de ensayo distintos para la detección de fugas, basados en diversas tecnologías como los „husmeadores“ (para gases especiales que se usan como agentes detectores de fugas), las imágenes térmicas, la medición de flujo y el descenso e incremento de la presión.

Cada tecnología tiene sus propias fortalezas y debilida-des en términos de sensibilidad, viabilidad y coste. Todos estos factores tienen que ser cuidadosamente conside-rados y sopesados a la hora de desarrollar un dispositivo adecuado para probar bolsas para biorreactores de un solo uso específicamente diseñados para funcionar con éxito en las plantas de producción GMP de empresas pro-ductoras de vacunas, anticuerpos monoclonales y proteí-nas recombinantes.

La evaluación de riesgos revela que en el punto de uso (antes de este último pero después de la instalación) debe llevarse a cabo una prueba de fugas predictiva para bio-rreactores de un solo uso. Por tanto, probar una bolsa de biorreactor de un solo uso en un dispositivo separado, como se hace normalmente cuando se aplica la tecnolo-gía del detector de gas, e instalarla posteriormente en su soporte correspondiente no permitiría la detección de los errores de manejo del operador.

Por otro lado, la tecnología de descenso de presión pue-de usarse para probar las bolsas de biorreactores de un solo uso tras la instalación en su configuración final direc-tamente en su suporte. Esta estrategia es una herramienta de reducción del riesgo fiable y predictiva.

Desarrollo de una metodología fiable y reproducible

La fiabilidad y la reproducibilidad de un método de prueba tienen que establecerse antes de su validación formal. Du-rante el desarrollo de una técnica basada en la medida del descenso de la presión, los investigadores no tardaron en descubrir que una fuga en una bolsa de plástico se enmas-cara totalmente si esta se presiona contra una superficie lisa y dura debido a la presión de prueba. La cantidad de gas de prueba que puede escapar por la fuga es muy pequeña, y la fiabilidad de la detección del descenso de presión es nula.

El empleo de una lana de poliéster específicamente dise-ñada previene este efecto de enmascaramiento, ya que ac-túa como un separador poroso entre la película de plástico del biorreactor y el soporte. Esto proporciona unos valores de prueba fiables y reproducibles, comparables a los resul-tados obtenidos con el mismo método de prueba en áreas de la bolsa no cubiertas por ninguna superficie dura.

Esta estrategia se evaluó mediante la aplicación del mis-mo método de ensayo en bolsas con fugas predefinidas localizadas en la parte superior de la bolsa del biorreactor que no está en contacto con el soporte, no presentando así ningún riesgo de enmascaramiento.

Principios generales del método de prueba de fugas

El objetivo de este método de prueba es identificar el daño potencial de las bolsas instaladas en el biorreactor (incluyendo las juntas de bolsa, las soldaduras de puertos, las conexiones y las superficies de la bolsa), que podría pro-vocar una pérdida del contenido del biorreactor o poner en riesgo la bioseguridad.

El método de prueba se basa en el ASTM F2095-01: “Prue-ba de fugas estándar para la prueba de fugas por descenso de la presión en paquetes flexibles no porosos con y sin pla-cas de retención“. El comprobador de bolsas Sartocheck®4 plus (Sartorius Stedim Biotech) se utiliza con un revestimien-to desarrollado específicamente para la comprobación de bolsas, que evita el enmascaramiento de cualquier fuga que pueda haberse producido potencialmente durante la insta-lación. Permite comprobar fugas en el punto de uso de un biorreactor de bolsas de un solo uso tras la instalación y an-tes de su uso en el soporte de bolsas definitivo.

Esta prueba de descenso de presión puede detectar de for-

Bioprocesamiento - Guía informativa

Prueba de punto de uso de bolsas desechablesValidación de la reproducibilidad y la fiabilidad de la metodología del descenso de presión

Magnus Stering, Martin Dahlberg, Thorsten Adams, Davy De Wilde y Christel Fenge

revista safybi 71

ma fiable defectos en las paredes de la bolsa, las juntas o las conexiones de todo el sistema de bolsas flexible, incluyendo las tuberías, en el CultiBag STR 50L de 50 μm y el CultiBag STR 200L de 100 μm. Este método de prueba no es destructivo y permite la implementación de una prueba de punto de uso fiable y reproducible en plantas de bioproducción.

El descenso de la presión durante la prueba se mide y compara con los criterios de aceptación establecidos du-rante la calificación del método. La estrategia de validación se dividió en dos partes: 1) un estudio de ingeniería para establecer el límite de detección en diferentes volúmenes de bolsa, y 2) la calificación formal para verificar el tama-ño de fuga mínimo detectable y establecer los criterios de aceptación (máximo descenso de presión permitido).

Estudio de ingenieríaPara determinar el tamaño mínimo de fuga detectable,

se preparó una bolsa simplificada (con un solo puerto de conexión inferior para la aplicación de la prueba del gas) con varios parches defectuosos definidos que representa-ban diferentes tamaños de fuga.

Un parche defectuoso es una lámina de película circular con un diámetro de fuga perforado con láser y de flujo cali-brado que se soldó a la superficie de la bolsa.

En un segundo paso, se utilizaron una bolsa estándar sin parche defectuoso y una bolsa estándar con parche defectuoso del tamaño de fuga mínimo detectable, previamente determi-nado, para establecer los parámetros de prueba finales.

Se determinó que el tamaño de fuga mínimo detectable en una bolsa CultiBag STR 50L era 50 μm, y que en el mo-delo 200L podría detectarse de forma fiable un tamaño de fuga de 100 μm. Los resultados aparecen en la Tabla 1.

Tomando como base los resultados obtenidos en el estu-dio de ingeniería, se establecieron los parámetros de prue-

Tabla 1: Tamaño mínimo de fuga detectable

3 = Tamaños de fuga detectables, X = Tamaño de fuga sometido a ensa-yo, no detectable, — = Tamaño de fuga no sometido a ensayo

Tabla 2: Parámetros finales de la prueba establecidos durante el estudio de ingeniería

Tamaño del parche defectuoso

Muestra 20 µm 30 µm 50 µm 100 µm 200 µm 300 µm 500 µm

50 L X X 3 3 — — —

200 L — — X 3 3 3 3

CultiBag STR 50L CultiBag STR 200L

Presión de prueba (mbar) 50 50

Tiempo de estabilización (min) 20 20

Tiempo de prueba (min) 20 20

Caída de presión máx. (mbar) 1,2 1,5

Tiempo de llenado (min) 4 20

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72 revista safybi

ba finales para la validación del método (Tabla 2). Dichos parámetros se utilizaron para generar un programa de prueba automático para cada volumen de bolsa STR en el comprobador de bolsas Sartocheck 4 plus.

Estudio de validaciónEl propósito del estudio de calificación era verificar el tama-

ño de fuga mínimo detectable para diferentes volúmenes de bolsa en un número de bolsas estándar estadísticamente sig-nificativo de distintos lotes de producción rutinaria.

Para el estudio de validación se usaron bolsas estándar de producción sin ninguna modificación adicional y bolsas estándar a las que se añadió un solo parche defectuoso (según el tamaño de fuga mínimo detectable determinado en el estudio de ingeniería) de diferentes lotes por volumen de bolsa. Todas las bolsas se irradiaron con rayos gamma. Las pruebas se repitieron un mínimo de 10 veces por bolsa. La Tabla 3 resume los resultados de la validación.

Todas las bolsas mostraron los resultados esperados; p. ej.: las bolsas estándar sin defecto superaron la prueba, mientras que las bolsas estándar en las que se introdujo un solo defecto no lo hicieron. Así, el método de prueba que uti-liza el descenso de presión combinado con los revestimien-tos tuvo una calificación exitosa y demostró ser un método robusto y predictivo para la detección fiable de fugas.

Esta nueva prueba de fugas para biorreactores de un solo uso, calificada para el uso posterior a la instalación pero anterior al uso, permite obtener un nivel de mitiga-ción de riesgo y control que anteriormente se había logra-do únicamente en biorreactores convencionales que po-dían probarse fácilmente bajo presión antes de su uso. La prueba de fuga ayuda a reducir los retrasos del proyecto, ofreciendo al mismo tiempo una herramienta adecuada para la mitigación del riesgo, especialmente en las aplica-ciones críticas de bioseguridad típicas de la producción de vacunas. n

Tabla 3B: Resultados del estudio de validación (CultiBag STR 200L)

* Rango provocado por las influencias ambientales.El nivel de confianza subyacente para los modelos estadísticos es del 99 %; el nivel de significación es 0,01.

Tabla 3A: Resultados del estudio de calificación (CultiBag STR 50L)

Los autores tienen los siguientes cargos en Sartorius Stedim Biotech (www.sartorius.com): Magnus Stering, director de Soluciones para Pruebas de Integridad en Europa y Asia; Martin Dahlberg, director del Dpto. de Instrumentación, Instrumentación para I+D y Control; Dr. Thorsten Adams, jefe de Gestión de Productos y Biorreactores de Un Solo Uso; Davy De Wilde, director de Marketing y Tecnologías de Fermentación para Europa y Asia; y Dr. Christel Fenge, vicepresidente de Marketing y Gestión de Productos y Tecnologías de Fermentación.

Número de lote Número de bolsa Caída de presión máx. (mbar)

Media de las medidas de caída de presión (mbar)

Rango* de las medidas de caída de presión (mbar)

Resultados Observación

11A262281

1,2

0,1 -0,3 – 0,6 Pasa

Bolsas estándar

2 0.1 -0,3 – 0,4 Pasa

11A27661

1 0,1 -0,3 – 0,2 Pasa

2 0,0 -0,3 – 0,4 Pasa

3 -0,1 -0.1 – 0,3 Pasa

11A27431

1 -0,1 -0,7 – 0,3 Pasa

2 0,1 -0,4 – 0,5 Pasa

3 0,0 -0,2 – 0,2 Pasa

4 0,0 -0,3 – 0,2 Pasa

5 0,0 -0,3 – 0,2 Pasa

12A16221 1 1,9 1,3 – 2,7 FallaBolsas estándar con parche defectuoso

12A16224 2 1,8 1,5 – 2,1 Falla

12A16225 3 1,9 1,6 – 2,2 Falla

* Rango provocado por las influencias ambientales.El nivel de confianza subyacente para los modelos estadísticos es del 99 %; el nivel de significación es 0,01.

Número de loteNúmero de

bolsaCaída de presión

máx. (mbar)Media de las medidas de caída de

presión (mbar)Rango* de las medidas de caída de presión (mbar)

Resultados Observación

11A25664

1

1,5

0,1 -0,2 – 0,3 Pasa

Bolsas estándar

2 0,1 -0,2 – 0,5 Pasa

3 0,1 -0,3 – 0,4 Pasa

4 0,0 -0,4 – 0,4 Pasa

11A24140

1 0,0 -0,3 – 0,4 Pasa

2 0,0 -0,2 – 0,2 Pasa

3 0,0 -0,4 – 0,4 Pasa

11A27676

1 0,0 -0,3 – 0,2 Pasa

2 0,1 -0,2 – 0,4 Pasa

3 0,1 -0,2 – 0,4 Pasa

12A22704 1 2,3 1,9 – 2,5 FallaBolsas estándar con parche defectuoso

12A22707 2 2,2 2,0 – 2,9 Falla

12A22703 3 2,3 2,0 – 2,8 Falla

revista safybi 73

Dawn Yang y Chris Ye

Identificación rápida de materias primas para la formulación de compuestos utilizando la tecnología Raman portátil

Desde el momento en que la Agencia Europea de Medi-camentos (EMA) recomendó que todas las compañías far-macéuticas analizaran cada materia prima que ingresara a su centro de manufacturas, esta práctica generó un gran interés en la industria alimenticia, nutracéutica, cosmética y en la agrícola, impulsándolas a intentar alcanzar estánda-res de controles de calidad más rigurosos y tecnológicos. En los últimos años, la tecnología Raman portátil adquirió una notable cuota de mercado en la identificación de ma-terias primas en diferentes industrias, donde las principa-les tecnologías utilizadas son las técnicas de análisis tradi-cionales como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la espectroscopia infrarroja cercana (EIC).

La creación de instrumentos portátiles con tecnología Ra-man fue posible gracias a los avances tecnológicos logrados, como láseres pequeños y detectores más sensibles a un pre-cio más accesible; lo que por su parte derivó en herramien-tas analíticas más rápidas, resistentes y de menor tamaño, que requieren mínimo entrenamiento para su uso.

La tecnología Raman es la herramienta ideal para la iden-tificación rápida de materias primas porque no requiere la preparación de la muestra, no necesita estar en contacto directo con ella y porque tiene la capacidad de analizar una muestra a través de contenedores de materiales transpa-rentes como plástico o vidrio.

En este estudio, se probaron cuatro ingredientes que típicamente se utilizan como excipientes en productos farmacéuticos, productos nutracéuticos y en la industria alimenticia: proteína de suero, sorbitol, ácido esteárico y fosfato de calcio dibásico dihidrato. Los datos presentados en este estudio se recopilaron mediante la utilización de un espectrómetro Raman portátil NanoRam® de B&W Tek. Con una fuente de excitación de longitud de onda de 785 nm, el NanoRam® es un espectrómetro compacto, equipado con un sistema de procesamiento de datos integrado para identificar y verificar materiales. Al emplear un software in-teligente de creación de modelos y bibliotecas de espectros que utiliza el método de análisis de componente principal (PCA), el NanoRam® permite un rápido desarrollo de méto-dos confiables de identificación y verificación de materias primas. La identificación de un compuesto desconocido se logra en un período de tiempo muy corto (por lo general menos de 30 segundos), lo que lo convierte en una elección muy práctica para este propósito.

Para realizar una prueba de identificación de materias pri-mas con NanoRam® primero es necesario crear un método para probar estos compuestos. Se requieren un mínimo de 20 espectros para que cada material establezca un modelo de PCA para el material que representa la variabilidad natu-

ral de la muestra, ya que se pueden utilizar un gran número de materiales para los 20 espectros. El método de análisis de componente principal (PCA) es una técnica de análisis mul-tivariante que reduce la dimensionalidad de los datos al en-contrar un conjunto de coordenadas alternativas (los compo-nentes principales) que explican la variación estructural en los datos. Luego de que se crea el método de análisis para el ma-terial, el espectro de una muestra medida con el NanoRam® se compara con el método asociado con el modelo de PCA para verificar si cae dentro del 95% de límite de confianza del espacio del modelo. Se calculará un valor p para dar un resul-tado “Aprobado” o “Fallido” basado en el nivel de similitud del material desconocido comparado con el método en un nivel de confianza de 95%. Cuando el valor p sea mayor o igual a 0,05, se arrojará un valor de “Aprobado”. Si el valor p es me-nor a 0,05, se arrojará un valor de “Fallido”, lo que indica que el espectro de muestra está fuera de los límites del método.

EstudioSe utilizó un NanoRam® con un accesorio de muestreo

del tipo apuntar y disparar. Las muestras se midieron a tra-vés de bolsas plásticas transparentes Whirl-Pack.

Resultados Las cuatro materias primas que se incluyeron en esta

prueba son compuestos que se utilizan en la industria ali-menticia, nutracéutica, cosmética y en la farmacéutica: fos-fato de calcio dibásico dihidrato, sorbitol, ácido esteárico y proteína de suero, que contiene una combinación de beta-lactoglobulina (~65%), alfa-lactoalbúmina (~25%), seroalbú-mina (~8%) e inmunoglobulinas[1].

Fosfato de calcio dibásico dihidrato:

Sorbitol:

Ácido esteárico:

En la Figura 1 se muestran los espectros superpuestos del fosfato de calcio dibásico dihidrato (CaHPO . 2H2O), sorbitol (C6H1406), ácido esteárico (CH3(CH2)16CO2H), y de la proteína de suero. Todos los compuestos tienen un espectro Raman diferente, aunque se pueden observar su-perposiciones espectrales en el gráfico.

Se crearon los métodos “Proteína de suero”, “Fosfato de

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74 revista safybi

calcio dibásico dihidrato”, “Sorbitol” y “Ácido esteárico” en el NanoRam®, y se les estableció un nivel de 0,05 para aprobar.

Los cuatro materiales tuvieron un resultado “Aprobado” cuando se los sometió a sus propios métodos de identifica-ción, lo que se demuestra claramente en la línea diagonal de la Tabla 1. Todos los materiales tuvieron un resultado “Fallido” en la identificación con los métodos creados para los otros materiales, lo que provee una clara distinción para separarlos.

Los resultados “Aprobados” de la prueba y sus valores p

correspondientes se muestran en la Figura 2 para la proteína de sue-ro; en la Figura 3 para el fosfato de calcio dibásico dihidrato; en la Fi-gura 4 para el ácido esteárico; y en la Figura 5 para el sorbitol.

ConclusiónTodas las materias primas, proteína de suero, sorbitol, áci-

do esteárico y fosfato de calcio dibásico dihidrato, mostraron lecturas Raman únicas y distintivas, lo que indica que la espec-troscopia Raman es la tecnología ideal para identificar estos materiales. El modelo basado en el método PCA provee una especificidad confiable para identificar correctamente estos materiales mediante la utilización de los métodos integrados en el espectrógrafo Raman portátil NanoRam®. n

Referencias[1] Haug A, Høstmark AT, Harstad OM, A; Høstmark, AT; Harstad, OM (25 de sep-

tiembre 2007). “Bovine milk in human nutrition – a review”. Lipids Health Dis 6: 25. doi:10.1186/1476-511X-6-25. PMC 2039733. PMID 17894873.

MétodoMuestra Proteína de suero Fosfato de calcio dibásico

dihidrato Ácido esteárico Sorbitol

Proteína de suero Aprobado (p=1) Fallido (p=0) Fallido (p=0) Fallido (p=0)

Fosfato de calcio dibásico dihidrato Fallido (p=4,292E-08) Aprobado (p=0,9919) Fallido (p=0) Fallido (p=0)

Ácido esteárico Fallido (p=2,819E-07) Fallido (p=0) Aprobado (p=0,5351) Fallido (p=0)

Sorbitol Fallido (p=3,01E-09) Fallido (p=1,321E-14) Fallido (p=0) Aprobado (p=0,9998)

Figura 2: la muestra de proteína de suero pasó el método “Proteína de suero”

Figura 1: espectro Raman de fosfato de calcio dibásico dihidrato, sorbitol, ácido esteárico y de la proteína de suero.

Figura 3: la muestra de fosfato de calcio dibásico dihidrato pasó el método “Fosfato de calcio dibásico dihidrato”

Figura 4: la muestra de ácido esteárico pasó el método “Ácido esteárico”

Figura 5: la muestra de sorbitol pasó el método “Sorbitol”

Tabla 1

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Entrevista exclusiva SAFYBI

Dra. Sánchez, Directora de la Dirección de Vigilancia de

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Revista SAFYBIVolumen 54

Nº 142Junio de 2014ISSN: 0558/1265Uruguay 469, piso 2º BC1015ABI Buenos Aires, ArgentinaTel: (54-11) 4373-0462 / 8900(54-11) 4372-7389Fax: (54-11) 4374-3630www.safybi.org