Significado y tratamiento de la

candidemiaDra Dolors Rodríguez

IV jornada de Enfermedades Infecciosas de la SEMIBarcelona, Junio 2008

Caso clínico, antecedentesPaciente mujer de 32 a

Estreñimiento pertinaz en la infancia. Enfermedad celiaca dx a los 28 años.

Ingreso en Mayo 2007 por dolor abdominal, vómitos y pérdida de peso. Diagnóstico: Gastroparesia y neuropatía intestinal severas. Desde junio 2007 en tratamiento con NTP diaria. Durante este ingreso varios episodios de sepsis de origen en CVC por S. epidermidis, Enterobacterspp. y E. faecalis (endocarditis tricuspídea ). Alta 03/11/07.

Caso clínico, antecedentesDiciembre del 2007 episodio de sepsis de origen en el CVC por S. aureus. Retirada de CVC y tratamiento medico.

Colocación de nuevo CVC Port-a-cath de doble luz Izq a finales diciembre 2007.

Nuevo episodio de Sepsis de origen en CVC abril 2008 por S. epidermidis. Tratamiento: Vancomicina sistémica y local. No se retiro el CVC.Durante el ingreso ITU x E coli blee (Ertapem x 10 días) y vaginitis x C. albicans (fluconazol tópico). Alta 14 /05/08.

Episodio actualEl 05/06/08 consulta por fiebre 48 h evolución con escalofríos.

Exploración Física: Febril 38.5, T. Art 115/70 No signos supuración en punto de entrada del catéter ni inflamación del túnel. No datos destacables a la exploración física.

EXPLORACIONES: Analítica: 6900 leucos (8% no seg/72% seg), PCR 4,05 mg/dl, fibrinogeno2,6 gr/dl Resto de parámetros normales,Sedimento y RX de tóraxnormales

Episodio actualSe cursaron hemocultivos cualitativos y cuantitativos del catéter y se inicio tratamiento antibiótico sistémico empírico con Vancomicina y Aztreonam a través de nuevo CVC femoral + cebado del CVC con Vancomicina.

A las 24 h:Hemocultivo periférico: Candida spp.Hemocultivos cuantitativos

Periférico < 1 ufc/mlLuz distal >49.000 ufc/ml Candida spp.Luz proximal>1.000.000 ufc/ ml

Diagnóstico

Candidemia de origen en CVC.

Dudas y aspectos a revisar¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?

¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? ¿Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo

¿Cual es el manejo recomendado del CVC?

¿Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?

Epidemiologia de la fungemia por Candida spp.

Incremento Casos Fungemia

Martin GS et al. New Engl J Med 2003

¿Porqué este aumento en las tasas de candidemia?

Aumento del número de pacientes susceptiblesTransplantadosNuevos tratamientos onco-hematológicosMúltiples procedimientos invasivos

Mejoría en las técnicas de diagnóstico microbiológico

Utilización de nuevos antimicrobianosAntibióticos de amplio espectroProfilaxis con azoles

Epidemiología de la candidiasis invasora15% de las infecciones hospitalarias

> 70% de las infecciones nosocomiales fúngicas

8 - 15% de todas las bacteriemias adquiridas en el hospital

4ª causa de bacteriemia nosocomialMortalidad elevada (>40%)

C. albicans 50-60% de las candidemias

Candidemia

Bacteriemia Nosocomial por Candida

4º patógeno en frecuencia40% mortalidad total58,7% no-albicans spp. en pacientes onco-hematológicos 0

102030405060

C. a

lbic

ans

C. g

labr

ata

C. p

arap

silo

sis

C. tr

opic

alis

C. k

ruse

i

%

SCOPE ProjectSCOPE Project

Edmond et al. Clin Infect Dis 1999;29:239-44Pfaller et al. J Clin Microbiol 2001;39:3254-9.

SENTRY Program, 1997SENTRY Program, 1997--19991999

Distribución de las diferentes especies causantes de candidemia en USA

Datos demográficos y epidemiológicosBARCELONA CANDIDEMIA PROJECT

341 pacientes i 345 episodios. En 6 casos 2 especies diferentes de Candida en el hemocultivo (351 aislados)

Incidencia poblacional: 4,3 episodios/105personas/añoIncidencia media agrupada de los 14 hospitales:

0,53 casos/103 ingresos y 7,3/105 estanciasEdad mediana 63 años (límites entre 0 y 90) Mortalidad:

Global (30 días): 44%Precoz (≤ 7 días): 22%

Almirante B, Rodriguez D et al. JCM 2005; 43:1829-35

Características de los pacientes

* Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004; 42:1519-27** Almirante, Rodriguez D et al. J Clin Microbiol 2005; 43:1829-35

BCN**CDC*

36%

28%

78%

11%

50%

11%Candidemia extra-hospitalaria

44%Mortalidad en los primeros 30 d

77%Catéter venoso central

13%Neutropénicos

40%Pacientes de cirugía

Frecuencia de las diferentes especies de Candida

51%45%

9%

24% 23%

13%

0

10

20

30

40

50

60

* CDC 1998-2000 ** Barcelona 2002-03

% d

e lo

s ca

sos

C. albicansC. glabrataC. kruseiC. parapsilosisC. tropicalis

* Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004; 42:1519-27** Almirante A, Rodriguez D et al. J Clin Microbiol 2005; 43:1829-35

Patrón global de sensibilidad de los aislados de Candida spp.

Pappas et al. CID 2004:38;161-89

Espécies (N/%) Fluco (<16)

Fluco (>16)

Itra (>0,25)

Vori (>1)

C. albicans (178/51) 178/100 0 3 /1.7 0

C. parapsilosis (81/23) 80/99 1/1 1,2 0

C. tropicalis (36/10) 35/97 1/3 2/6 1/3C. glabrata (31/9) 25/81 6/19 28/90 1/3C. guilliermondii (2/0,5) 2/100 0 1/50 0

C. krusei (14/4) 0/0 14/100 8/57 1/7

C. inconspicua (1/0,3) 0/0 1/100 0 0C. norvegensis (1/0,3) 0/0 1/100 0 0otras (7/2) 7/100 0/0 0 0Total (351/100) 327/93 24/6,8 43 /12,3 3/0,8

Cuenca-Estrella M et al. J Antimicrob Chemother 2005; 55:194-9

93% sensibles a fluconazol

Candidemia 2002-2003; Barcelona

Factores predisponentes de candidemia por las diferentes Candida spp.

C. tropicalis y C. krusei: neoplasias hematológicas, tratamiento previo con fluconazol, neutropenia severa, transplante médula ósea

C. glabrata: edad avanzada

C. albicans: tratamiento previo con antibióticos, colonización previa por esta especie

C. parapsilosis: CVC, Nutrición parenteral, Tratamiento antifúngico previo, Candidemia neonatal y pediátrica. Mejor pronóstico

Jarvis WR. Clin Infect Dis 1995Weinberger M et al. J Hosp Infect 2005Almirante B, Rodriguez D et al . J Clin Microbiol 2006Abi-Said D et al. Clin Infect Dis 1997

Candidemia. Situación actual

Candida:

C. albicans: la más aislada

C. no albicans: en aumento

Alta mortalidad (entre 20-50% según las series)

En nuestra paciente: Candidemia de origen CVC

C. albicans: especie + frecuente, tratamiento antibiótico previo, colonización previa x C. albicans

C. parapsilosis: origen CVC, paciente bajo nutrición parenteral

Otras Candida spp. : poco probable ya que no tratamiento antifúngico sistémico previo, no neutropenia

Dudas y aspectos a revisar¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?

¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? ¿Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo

¿Cual es el manejo recomendado del CVC?

¿Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?

Tratamiento de la candidemia.Nuevos antifúngicos

CANDIDEMIA

PACIENTES A TRATARTODOS los pacientes con hemocultivo positivo

ELECCIÓN FÁRMACOIdentificación de la especie

• 95%: C. albicans, C. parapsilosis , C. tropicalis Epidemiología del hospital

• Valorar si C. glabrata > 10%Antecedentes de profilaxis previaEstado clínico del paciente

Nolla-Salas, Intensive Care Med 97

EL RETRASO EN EL INICIO DEL TRATAMIENTO SE ASOCIA A UN AUMENTO DE LA MORTALIDAD

Sordarinas

XMP

Anidulaf

ungina

Micaf

ungina

Posaco

nazol

Ravucon

azol

CaspofunginaVoriconazol

L-AmBABCDABLC

Antifúngicos en los últimos 50 años

Grise

ofulv

ina

Anfo

B

Nist

atina

5-FC

Ketoconazol

Terbinafina

Miconazol

1950 1960 1970 1980 1990 2000

ItraconazolFluconazol

Antifúngicos disponibles en Europa

Polyenes amphotericin B Fungizone®AmBisome®Abelcet®

licensed

Pyrimidine flucytosine Ancoban® licensed

Triazoles fluconazoleitraconazolevoriconazoleposaconazole

Diflucan®Sporanox®Vfend®Noxafil®

licensed

licensed

Echinocandins Cancidas® licensedlicensed

caspofunginanidulafunginmicafungin

Allylamine terbinafine Lamisil® ??

Eraxis®/Ecalta®Mycamine® licensed

lipid derivatives

Diana de Acción de los Antifúngicos

Membrana celular:• Polienos• Azoles

Síntesis DNA/RNA:• 5-Fluorocitosina

Pared celular:• Equinocandinas:

CaspofunginaAnidulafunginaMicafungina

Estudio multicéntrico randomizado que incluía 206 pacientes no neutropénicos afectos de candidemia

Fluconazol vs anfotericina B

Rex, N Engl J Med 1994

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Success Rate Mortality

FLUAMB

P=0,22

P=0,20

CandidemiaJAC 2004; 54: 803-888

Pacientes hematológicos AB infusión continua menos nefrotóxica, Más

supervivencia

FLUCONAZOL (>6 mg/Kg/d)ANFOTERICINA B DEOXICOLATO (0.6-1 mg/Kg/d)ANFOTERICINA LIPOSOMAL B (3 mg/Kg/d)ANFOTERICINA COMPLEJO LIPIDICO (5 mg/Kg/d)EQUINOCANDINASVORICONAZOL (6 mg/Kg/12- 3 mg/Kg/12 ó200 mg/12h)COMBINACIONES

Micomed 2003.

Wingard JR, CID 2000; 31: 1155-63. Fleming RV,. Leuk Lymphoma 2001; 40:511-20.

AmBisome mayor perfil seguridad. Más reacciones relacionadas con infusión con

ABCL

Usar el agente apropiado segúnel huésped

Riesgo de toxicidad Polienos* Azoles Cancidas

Insuficiencia renalCardiaco/ PulmonarHepáticoInteracciones

++++--

--

+++++**

--

+/--

*AB-D > ABCL > AmB Liposomal** Trasplante

Guías IDSA 2008Paciente no neutropénico

Paciente hemodinámicamente estable y sin azoles previos: fluconazol 800 mg/d de forma empírica y después según la especie pasar a 400 mg/d (AI)Paciente inestable y/o azoles previos: equinocandinas (las tres por igual) (AI).Si C. glabrata: equinocandinas, hasta conocer fungigrama, son el fármaco de elección (BIII) C. parapsilosis, fluconazol (BIII). Voriconazol no se considera como tratamiento primario. Neutropenia febril: equinocandinas y anfotericina liposomal constituyen el tratamiento empírico de elección (AII).

Guías IDSA 2008Paciente neutropénico

Equinocandina o anfotericina liposomal (3mg/Kg/d) en candidemia hasta identificación especie (AII)Paciente no críticos sin azoles previos fluconazol 800 mg y pasar a 400 mg (BIII)Si C. glabrata: equinocandinas,o L-AB (AII)C. parapsilosis, fluconazol (BIII). Voriconazol si necesidad de cubrir hongos filamentosos. Retirar catéter??

Voriconazol y candidemiaEstudio mundial multicéntrico randomizado compara Voriconazol vs AnfoB/Fluconazol en no-neutropénicosVoriconazol tan rápido como Anfo B en aclarar fungemia

Kullberg et al. Lancet 2005

Biodisponibilidad 90%, Farmacocinética no lineal

Steady- state 5d / dosis ataque: 6mg/Kg/12 pasar a 3-4 mg/ kg/12h

Distribución intra y extracelular Unión a proteinas 60%

Metabolización citocromo p450 Múltiples interacciones

Fungistático para Candida y fungicida para Aspergillus.Resistencia cruzada entre azoles en aislados de C. glabrata

Voriconazol no se considera como tratamiento primario Voriconazol si necesidad de cubrir hongos filamentosos

EQUINOCANDINAS

MICAFUNGINACASPOFUNGINA

ANIDULAFUNGINA

Comparación entre las equinocandinas

Susceptibilidad de Candida sp

Equinocandinas son activas frente a especies resistentes a fluconazol

Ostrosky-Zeichner L et al. AAC 2003

Menor actividad frente C. parapsilosis

EquinocandinasIndicaciones aprobadas por la FDA

Caspofungina Micafungina Anidulafungina

Candidemia Jul / 2003 Feb / 2006

Candidiasis invasora Jul / 2003 Feb / 2006Sep / 2007

EMEAEsofagitis Candida Sep / 2002 Mar / 2005 Feb / 2006

Neutropenia febril Feb / 2005

Rescate AI Ene / 2001

Profilaxis CI en TPH Mar / 2005

Uso exclusivo ev, Unión a proteínas plasmáticas del 97%.

Farmacocinética tricompartimental: difusión amplia en tejidos (hígado, bazo y pared intestinal). Penetración en LCR baja

Metabolización hepática (metabolitos sin actividad) Solo 2% eliminación urinaria

Pocos efectos adversos. Ciclosporina, Tacrólimus, Inductores enzimáticos (aum CAS)

< 80 Kg: Dosis de carga de 70 mg seguida por 50 mg/d> 80 Kg: mantener dosis de 70 mgSi afectación hepática: mantener 35 mg/d Perfusión en 60 min y en diluyentes sin glucosa

CASPOFUNGINAFUE EQUIVALENTE A ANFO-B DEOXICOLATO PERO MEJOR TOLERADA (pacientes neutropénicos y no-neutropénicos)

Exito microbiológico: 88,1% vs 76,2% (p=0.02)C.albicans: 95.1 A vs 81.4% F (p=0.01)C.glabrata: 75 A vs 60 F (p= 0.37)C.parapsilosis: 69 A vs 88% F (p=0.36)

ANIDULAFUNGINA ES TAN EFICAZ COMO FLUCONAZOL EN LA CI CON HEMOCULTIVOS POSITIVOS

No necesidad ajuste dosis en insuficiencia renal (incluida hemodiálisis) ni hepática, ni por pesoNo induce ni inhibe las enzimas del citocromo P450 -> No interacciones farmacológicas, especialmente, anticalcineurínicos

Indicación combinaciones en candidiasis

Neutropenia profunda (LMA) en profilaxis azoles con candidemia no relacionada con catéter.

Candidemia producida múltiples especies

NO INDICADA DE FORMA UNIVERSAL

Cuenca-Estrella et al. JAC 2004;54:854-69

¿Cuando puede ser útil asociar 5-Fluorocitosina? [+ AmB]

Candidiasis invasora que afecta determinadas localizaciones (meningitis, endocarditis, urosepsis, ±ojos, ± huesos)

IDSA guidelines; Pappas et al. CID 2004

¿Y 5-Fluorocitosina?Sensibilidad ¨in vitro¨:C. albicans 97 % ; C. glabrata 99 % ; C. krusei 5 %Sensibilidad ¨in vitro¨:C. albicans 97 % ; C. glabrata 99 % ; C. krusei 5 %

Pfaller MA et al. AAC 2002; 46: 3518-21.

Caspofungina + 5FC en candidiasis severa (endocarditis)?

Candidemia

Duración tratamiento:2s después último cultivo +desaparición sintomatología clínicasi sistémica 4s (fondo ojo)

Recomendaciones MICOMED 2003

Paciente estable en tratamiento iv:

Pasar a vo si apirexia >3d

DiagnósticoCandidemia de origen en CVC

¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?

¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? ¿Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo

¿Cual es el manejo recomendado del CVC?

En nuestra paciente:Iniciamos Fluconazol dosis inicial de 800

mg / d para pasar a 400 mg al día y se solicitó la realización de F de ojo

Manejo del CVC en la candidemia

Debe retirarse el CVC si Candidemia ?

p<0,001

p<0.0001

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Mortalidad

Retirada delCVCNo retirada delCVC

Disminuye la mortalidad

Weinberger, J Hosp Infect 2005

272 episodios de candidemia

Rex, Clin Infect Dis 1995

Disminuye la duración de la fungemia

206 episodios de candidemia

Raad et al. Clin Infect Dis 2004

404 pacientes con Cáncer y CVC

Retirada precoz del catéter (< 72h) se asocia a una mejor respuesta al tratamiento antifúngico en los pacientes con candidemia originada en el CVC

BARCELONA CANDIDEMIA PROJECT302 (89%) pacientes eran portadores de catéteres, 265 (77%) CVCs

125 (40%) NTPTiempo medio inserción catéter-candidemia: 13 d (r: 1-1160)CVC retirado en 230 pacientes

108/188 (57,4%) positivos a la misma especie de Candida spp

Almirante B, Rodriguez D et al. JCM 2005; 43:1829-35

Características OR (95% CI) pTratamiento antifúngicoRetirada del catéterNeoplasia hematológica

0,05 (0,01-0,2)0,3 (0,1-0,9)

3,5 (1,1-10,4)

< 0,010,040,03

Factores predictivos de mortalidad precoz asociada a candidemia

Características de los pacientes asociadas a retirada precoz o no del CVC

Curva de supervivencia entre pacientes a los 30 días según la retirada o no del CVC

Tanto en las curvas de supervivencia como en el análisis multivariado el factor predictivo de mortalidad fue la gravedad de la enfermedad de base

Rodriguez D et al. Clin Microbiol Infect 2007;13:788-93

CandidemiaCatéteres

Retirar siempre que sea posibleBeneficio también en el paciente hematológicoObligado:

Candida parapsilosisSignos infección pericatéterSepsisCandidemia persistente o falta respuesta 72h

¿Antibiotic-lock en casos seleccionados?

Recomendaciones MICOMED 2003

Infección de biofilm por C. albicansen el modelo animal

AmBisome elimina C. albicans biofilm

Fluconazol y placebo no efecto en biofilm

AmBisome en antifungal-lock puede ser una estrategia para el rescate de CVC

M.Schinabeck et al. AACh May 2004

DiagnósticoCandidemia de origen en CVC

¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?

¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? Duración del mismo

¿Cual es el manejo recomendado del CVC?

¿Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?

En nuestra paciente:Retiramos el CVC y remitimos la punta

del CVC para cultivo. Se colocó vía femoral para el tratamiento y NTP

Profilaxis antifúngica. ¿Cuando está recomendada?

Profilaxis de la candidemia Quien tiene riesgo elevado?

Factor de riesgo Marcador clínicoLesión barrera mucosa Mucositis oral, diarrea, dolor

CVC

Colonización por Candida spp. Antibacterianos

Inmunodepresión Cifra de neutrófilos

Corticosteroides, MoAbs

Hiperglicemia no controlada

Dilema de la Profilaxis con Fluconazol

En contraEl uso de fluconazol puede contribuir a un cambio en las cepas responsables de candidemia a favor de especies fluconazol-resistentes (C. glabrata)

Efectos 2os / Interacciones

Duración no establecida

No mejora la supervivencia global

A favorMejora supervivencia en TMO alogénico

Justificado en pacientes quirúrgicos de alto riesgo (perforaciones, fallo de sutura...).Limita la colonización y la infección intraabdominal por Candida spp.

Beneficio en cuanto reducción de la morbilidad.

Fluconazol como Profilaxis ante CandidiasisIncidencia IFI (%)

Pacientes n Fluconazol Placebo p

TMO1 356 2.8 15.8 <0,001

TMO2 300 7 18 0,004

T. Hepático3 212 6 23 <0,001

Pacientes quirúrgicos alto riesgo4

260 8.5 15 <0,01

Neonatos bajo peso5

200 0 20 0,008

1. Goodman JL et al. N Engl J Med 1992;326:845-512. Slavin MA et al. J Infect Dis 1995;171:1545-523. Winston DJ et al. Ann Intern Med 1999;131:729-374. Pelz RK et al. Ann surg 2001;233:542-85. Kaufman et al. N engl J Med 2001;345:1660-6

Pacientes neutropénicosLa administración de profilaxis reduce la infección por Candidaen receptores TMO alogénico. A-I

Se ha documentado reducción en la mortalidad atribuible a IFI y en la incidencia de EICH en receptores TMO.

Su eficacia en pacientes no sometidos a TMO es dudosa. Valorar en pacientes seleccionados con leucemias agudas

Fluconazol 400 mg/d o itraconazol en solución 2,5 mg/kg/12h. Micafungina aprobada en esta indicación

Duración óptima no establecida. Mantener al menos durante el periodo de neutropenia (desde TPH al día +75).

Pappas et al. CID 2004:38;161-89

Transplante órgano sólidoTransplante hepático (≥ 2 factores de riesgo)

Retransplante, Cr > 2mg/dL, ≥ 40U de sangre, coledocoyeyunostomia, colonización

Transplante páncreasTransplante intestino delgado

Pacientes de UCI:

Fármacos: Amfotericina B in o fluconazol iv /vo.

Motivo de debate. Aconsejado en unidades con alta incidencia de candidiasis invasiva y en pacientes de riesgo (estancia prolongada en UCI, neonatos < 1000 g, perforaciones gastrointestinales repetidas...) A-I

Pappas et al. CID 2004:38;161-89

Evolución

Se inicio fluconazol 800 mg/ seguido de 400 mg/d y se retiró CVC. A las 48h llegó el dictamen definitivo de los hemocultivos: C. parapsilosis (S a todos los antifúngicos testados) y cultivo punta del catéter >100 u.f.c/ml C. parapsilosis.

EXPLORACIONES: F. Ojo / Ecocardiograma: negativos. AngioTC: No trombosis

Finalizamos 14d fluconazol y se implantó nuevo CVC para NTP

No criterios de profilaxis

ResumenIncidencia de candidemia en España: 4,3 episodios por 100.000 personas·añoFluconazol es el fármaco de elección (93.2% sensibilidad)Retirar CVC siempre que sea posible Profilaxis únicamente si es necesariaNecesidad de un uso racional de antifúngicos

L-AB en cebado de catéter ?

¡Gracias!