dr. selma yılmaz tıbbi biyoloji...q dna sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen...

Dr.SelmaYılmazTıbbiBiyoloji

HÜCREDÖNGÜSÜVEKONTROLÜ

Referans Kitaplar: Lodish, Alberts Molecular Cell Biology 1

C. elegans ın erken embriyogenezi sırasında hücre bölünmesi

q Hücredöngüsükavramı,ökaryo4khücredegerçekleşenbazıolaylarınzamanlamasınıtasviriçinkullanılabilir.

q Döngüyeka@lan(replikeolan)soma4khücrelerde,hücrelerRNAlarıveproteinlerisentezlerler,DNAnınvekromozomunreplikasyonunuhazırlarlar.

3

ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)VeKontrolüneBakış

4

Ökaryotik hücre döngüsündeki başlıca olayların ve bir parental kromozomun yazgısının özeti

Mitozfazı:Kromozomyoğunlaşması,çekirdekzarının(nuclearenvelope)yıkımı,Kromozomayrılması

Mitozdan-Eş-kızyavruya:Kromozomyoğunluğununazalması,çekirdekzarının(nuclearenvelope)tekraryapımı,sitokinez

Eş-kızyavruhücreler

DNAsentezi

5

ÖkaryoAkhücredöngüsüdörtfaza(M,G1,S,veG2fazları)ayrılır.Gophase,özeldinlenmefazıdır.G0fazı(dinlenmefazı)

q Kasvesinirhücrelerigibibazıhücrelerindöngülerinidurduklarıözeldurumdur.q Karaciğerveböbrekparenkimalhücrelerigibibazıhücreler,G0fazınayarı-kalıcıgirerler.q EpitelhücreleridiğerlehücrelerneredeysehiçbirzamanG0fazınagirmez,organizmanınyaşamısüresincebölünmeyisürdürürler.

ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)

6

G1(Gap1)fazı:DNAsenteziöncesihücreselbüyümeq NüklearDNAreplikasyonununbaşlamasıilemitozarasındakidönem,HücrelerRNAlarıveproteinlerisentezler.S(DNAsentezi)fazı:DNAreplikasyonuq NüklearDNAreplikasyonudönemi,DNAreplikasyonu.DNAsentezinevekromozomreplikasyonunahazırlamadevresi.

q DNAreplikasyonureplikasyonorijinindebaşlarveoluşur.q Sfazınınsonunda,herkromozomkendiDNAiçeriğiniikiyekatlarvesentromerinde(centromere)debirleşikikikızkardeşkroma4dlerden(sisterchroma4ds)oluşur.

ÖkaryoAkHücreDöngüsü

G2fazı(gap2)q DNAsentezisonrası,amamitozöncesigerçekleşenhücreselbüyüme.q ReplikeedilmişolanDNA,hücrebölünmesiöncesiherhangibiryanlışolupolmadığıaçısındankontroledilir.

v G2fazıtamamlandıktansonra,hücrelerbirkaçaşamalıolanM(mito4kfaz)olarakdaadlandırılanmitozunkarmaşıkişlemlerinebaşlar.

q  G1,SandG2fazlarıberaberceinterfazolarakadlandırılır.q Hücredöngüsümitoz(enkısafaz,yaklaşık1hr)vebir

interphase(yaklaşık15-23saat)olmaküzereikianakısımdanoluşur.

7

Arafaz(İnterfaz)

8

Interfaz(arafaz,araevre):q G1(9saat),S(10saat),veG2(4.5saat)fazlarınınkombinasyonundanoluşur.q Yaklaşık15-23saatq İkihücreyebölünmeveyamitozlararasındakizamandır.q Genekpresyonuinterfazınbütünaşamalarıaracılığıylagerçekleş4rilir.Mitoz(Mfazı,mito4kfaz)q Hücredöngüsününenkısafazı,30dakika-1saat)q Birkaçaşamalıdırq Hücreninikieş-kızyavruhücreyebölündüğüzamandır.q Mfazıişlemlerienkompleksolanlarıdır.

q Mfazı4anabölümeayrılmış@r:—profaz,metafaz,anafaz,andtelofaz.

--vehücresitokinezegider–sitoplazmanınfizikselolarakbölünmesi--

ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)

9

q Maya hücre-bölünmesi döngüsü mutantlarının (cdc) saflaştırılması hücre döngüsünü kontrol eden genlerin anlaşılmasını sağlamıştır.

q Amfibik (yüzergezer) hayvanlar ve omurgalıların

yumurtaları ve eş zamanlı döllenmiş yumurtadan gelen erken embriyoları çalışmalarına mükemmel kaynaklar oluşturmuştur.

Hücre-Döngüsünü Kontrol Eden Proteinleri tanımı ve Saflaştırılmasında Çok Farklı Deneysel Sistemler Kullanılmıştır

Yeast S. pombe. S. pombe hücre döngüsünün ana olayları. Nükleer zarfın in S. pombe ve diğer mayalarda ayrılıp dağılmadığına dikkat ediniz.

Maya S. pombe. Hücre döngüsünün çeşitli aşamalarında iken gösterilen S. pombe hücreleri. Uzunlar mitoza girmek üzere; kısalar sitokinezi bitirmiş.

q Herhücredöngüsündeikitemelişlemgerçekleşir:q Kromozomlarreplikeedilir(kopyalanır),vesonraq Eşitşekildeikikız-yavruhücreyeayrılırlar.

q Buişlemleriyürütenmekanizmalarökaryo4khücrelerinhepsindeaynıdır.

q Hücredöngüsüsırasındaolagelenişlemleryüksekdüzeydekontrolvekoordineedilir.

q HücredöngüsüasılolarakDNAreplikasyonuvemitozaşamalarındakontroledilir.

11

Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü

q Yüksek organizmalarda, hücre döngüsü kontrolü, esas olarak G1 cyclin-CDK komplekslerinin sentezi ve aktivitelerinin kontrolü yoluyla yapılır.

q G0veyaG1dekibirhücredehücredöngüsününbaşla@lması,birsinyal(birmitojen,örn.,birbüyüme(growth)faktörü)alınmasıylaolur.

q Ekstraselüler growth faktörleri, G1 cyclin-CDK komplekslerinin sentezini uyararak, mitojen (mitozu uyarır) olarak görev yaparlar.

q Mitojenlerbelirlibirsüregörevyap@klarında,uzaklaş@rıldıklarıhaldebile,hücredöngüsümitozaracılığıyladevameder.

Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü

Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü q G1‘ingeçsa`asındaki(lateG1)noktası,hücredöngüsünün

geçişlerininmitojenlerdenbağımsızhalegeldiğiyerdir,Sınırnoktası(restricAonpoint)olarakadlandırılır.

q Memelihücrelerindekisınırlama(restricAon)noktası,mayalardakiBAŞLAMA(START)noktasınaeş4r.

q KriAkhücre-döngüsügeçişleri: G1→Sfazı, metafaz→anafaz,ve anafaz→telofazvesitokinezgeridönüşümsüz(irreversible)dür,çünkübugeçişler,geridönüşüolmayanbirişlemolanproteinlerinyıkımı(degradasyon)yoluylaregüleedilir.

q Bununsonucunda,hücrelerhücredöngüsündeyalnızcatekyönegitmeyezorlanırlar.

Hücredöngüsününanakontrolelementleri:1.Heterodimerikproteinkinazlar,siklin-CDKkompleksleri(fosforilasyonile)2)İkiubiquiAn-proteinligazkompleksi,SCFveAPC(yıkımyoluyla)3)Regülatörproteinfosfotazlar(defosforilasyonyoluyla)q Regülasyonyokluğunda,hücrelerkonrolsüzreplikeedilir

vebölünürler,kansergibihastalıklarayolaçarlar.

14

HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri


G1 siklin CDKlar hücreyi S fazına hazırlarlar

SCF ubiquitin-protein ligaz S fazını indükler.

Mitotik siklin-CDKlar mitozdaki erken aşamalarını aktive eder.

İğ kutupları

APC/C ubiquitin-protein ligaz anafazı indükler

APC/C ve CDC14 fosfataz mitoz daki geç aşamaları indükler.

S-fazı siklin-CDK DNA replikasyon orijinlerini aktive eder.

q Hücredöngüsü(cellcycle)geçişlerini,üçanasınıfSiklin-CDKkompleksleri,kontroleder:G1–fazı,S-fazı,vemitoAksiklin-CDK(MPF)kompleksleri

q Heterodimerikproteinkinazlar(Siklin-CDKkompleksleri),siklin(cyclin)denilenbirregülatörsubünitevesiklin-bağımlıkinazlar(cyclin-dependentkinases)denilenbirkataliAksubünitedenyapılmış@r.

q G1siklinCDKvediğersiklin-CDKkomplekslerininakAviteleri,kataliAksubünitelerdebulunanspesifikinhibeedicibölgelerdefosforilasyonveakAveedicibölgelerinregülasyonuyoluylagerçekleşir.

16


q Siklin-CDKkomplekslerininbirsiklinlebağlanmazlarsa,akAviteleriyoktur.

q Siklinlerinkonsantrasyonları,hücre,hücredöngüsündeilerledikçe,artarveazalır,hücre-döngüsüolaylarınıkontroleder.

q HerCDK,farklısiklinlerlebağlanabilirvebağlısiklin,hangiproteinlerinspesifikbirsiklin-CDKkompleksitaragndanfosforlanacağınıtayineder.

q Siklin-CDKkompleksleri,hücredöngüsünde,replikasyonvebölünmedeyeralançoksayıdahücreproteinifosforlarvedolayısıylaak4viteleriniregüleederler.

17


18

Siklin-CDKKompleksleri

a)SerbestCDK’lar b)Düşük-akAvitelisiklinA-CDK2

c)Yüksek-akAvitelisiklinA-CDK2

Bazısiklinler(cyclins)veSiklin-bağımlıkinazlar(Cyclin-dependentkinases(CDKs)MitoAksiklinveCDKdanoluşanbirheterodimergenelliklemitoz-uyarıcı(mitosis-promoAng)faktör(MPF)olarakanılır.

KontrollüProteinFosforilasyonuveYıkılmasıHücreDöngüsüGeçişleriniKontrolEder1.G1siklinCDKlarhücreyiSfazınahazırlarlar.2.SCFubiquiAn-proteinligazSfazınıindükler.3.MitoAksiklin-CDKlar(MPF’ler)mitozdakierkenaşamalarınıak4veeder.4.APC/CubiquiAn-proteinligazanafazıindükler5.APC/CveCDC14fosfatazmitozdakigeçaşamalarıindükler.

20

Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları

Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları 9. CdcA fosfataz Cdh’i aktive eder ve APC/C-Cdh1/proteazom mitotik siklinleri yıkıma uğratır

8. APC/C-Cdc20 proteazom securini yıkıma uğratır

7. Cdc25 fosfataz erken mitotik olayları aktive eden mitotik siklin-CDK’ları aktive eder.

6. S fazı siklin-CDK’ları prereplikasyon komplekslerini aktive ederler. 5. SCF/proteazom fosforlanmış

S-fazı siklin-CDK inhibitörünü yıkıma uğratır

DNA kopyalama

1.  DNA prereplikasyon kompleksleri başlangıçta bir araya gelirler.

2.  G1 siklin-CDK Cdh1’I inaktive eder.

3.  G1 siklin-CDK S-fazı siklin-CDK ekspresyonunu aktive eder.

4. G1 siklin-CDK S-fazı inhibitörünü fosforlar.

Cdh1 kinaz; APC/C ubiquitin ligaz, Cdc25 and CdcA fosfatazlar

1.G1siklinCDKkomplekslerihücreyiSfazınahazırlarlar:Spesifiktranskripsiyonfaktörleriniuyarırlar.q  Hücrelerreplikeolmaküzerebirsinyalle(örn.,bir

büyümefaktörü)uyarıldıklarında,ilkönceG1siklinCDKkompleksleriekpreseedilir.

q  G1siklin-CDKkompleksleri,hücreleriSfazına,DNAsentezleyenenzimleriveS-fazısiklinleriniveCDK’larıkodlayangenlerintranskripsiyonunubaşlatantranskripsiyonfaktörleriniakAveederekhazırlarlar.


2.SCFubiquiAn-proteinligazSfazınıindükler:DNAreplikasyonunuuyarır.

q  Sfazısiklin-CDKlarıbaşlangıçtainhibitörlertarabndan,G1/Sfazısiklin-CDKlarinhibitörlerifosforlayanakadarkontrolal@ndatutulurlar.

q  BufosforlanmainhibitörlerinSCFubiquiAnligasetarabndanpoli-ubiquiAnlenmesineveproteazomlartarabndanyıkılmalarınasebepolur,S-fazısiklinCDK’larıserbestbırakır..

q  SerbestkalanS-fazısiklin-CDKları,dahasonrakromozomreplikasyonorijininebağlıolanregülatörproteinlerifosforlarlar,DNAsentezininbaşlamlmasını(DNAreplikasyonu)uyarırlar.


Hücredöngüsündegeçişleringeridönüşsüz(irreversible)geçiş:q Büyükçokaltbirimliubiqui4nLigazları,hücre-döngüsününsiklinlervediğeranahtarregülatörlerininzamanıayarlıyıkımlarınakamlır,proteazomlartarabndanyıkılmaları(degradasyon)için,çoksayıdaubiqui4nle(polyubiqui4na4on)işaretler.Proteasome:(sitoplazmikproteinlerinyıkımınıyapanmolekülermakine)24

UbiquiAn-proteinligazlar

SerbestkalanS-fazısiklin-CDKları,dahasonrakromozomreplikasyonorijininebağlıolanregülatörproteinlerifosforlarlar,böyleceDNAsentezininbaşlamlmasınıuyarırlar.

S-fazısiklin-CDKları

3.MitoAksiklin-CDK’lar(MPFs)mitozdakierkenaşamalarınıakAveeder:kromozomyoğunlaşmasınavenükleerzarbndağılmasınasebepolurlar.q  MitoAksiklin-CDK(mitoz-veyamaturaAon-uyaran

faktörler-MPF)ak4viteleriiçinmito4ksiklinegerekduyar.q  MPFlerinsentezleriSveG2fazlarındayapılır,ancakak4viteleriDNAsentezitamamlananakadar,inhibitörbölgelerininfosforilasyonuylablokeedilir.q  İnhibitörbölgelerinindefosforilasyonuyladahasonrabir

kezakAveedildiklerinde,MPF’lerspesificproteinlerifosforlarlarvedolayısıylakromozomyoğunlaşmasınavenükleerzarbndağılmasınasebepolurlar.


Mitozunbaşlangıcında,nüklearlaminlerinvediğerbazıproteinlerinmitoAkfazfaktörü(MPF)-yöneAmlifosforilasyonunüklearzarbndağılmasıvedağılmasınaveERmembranınaerimesigibierkenmitoAkolaylarıuyarır.

4.APC/CubiquiAn-proteinligazanafazıindükler:

Kromozomlarıntümümetafazdüzleminde(plate)yeraldığında,diğerbirubiquiAnligaseolan,anafazuyarıcıkompleks(anaphasepromoAngcomplex-APC/C),securin’iyıkımiçinpoliubiqui4nler

SecurinmetafazkromozomununkızkardeşkromaAdlerinibirliktetutmayayardımedenbirproteindir.

Securininproteazomlartarabndangerçekleş4rilendegradasyonu(yıkımı),anafazıbaşla@rvekız-kardeşkromaAdlerayrılır.


5.APC/CveCDC14fosfatazmitozdakigeçaşamalarıindükler:

Anafazınsonunda,APC/C,mitoAksiklinleripoliubiqui4nleyerekyıkımlarınayolaçar.

Mito4ksiklinlerinyıkımı,mito4kCDK’larınproteinkinazak4vitesinak4vitesininkaybınayolaçar.

MitoAksiklin-CDKkinazak4vitesininyokoluşunabağlıolarak,kromozomalyoğunlaşmavevesairedensorumluproteinlerfosfatazlartaragndandefosforilasyonauğrar.


30

MitoAkOlaylarınKontrolündeKulllanılanMolekülerMekanizmalar

q Nüklearmembranınyenidenyapılmasıvesitokinez,devamlı(cons4tu4ve)şekildeakAfolanfosfatazabağlıdır.

q Geçanafazda,mito4ksiklinlerinyıkımlarıdolayısıylaMPFinak4fhalegeldiğinde,devamlışekildeakAfolanfosfatazlarmito4kCDKlartarabndanspesifikproteinlerekonulanfosfatlarıuzaklaş@rır.

q Bununsonucunda,kromozomlarınyoğunluğuazalır(decondense),venuklearmembranlaryenidensentezlenir.

q Hücrelerbundansonratelofazagirer,buradasitokinezoluşur,böylecehücredöngüsütamamlanır.

Nüklear por kompleksinin dağılması ve nükleer membranın ağsı ER yapıya erimesi ve Nüklear membranın yeniden yapılması

32

q Çokhücreliorganizmalarda,gelişimvebüyümesırasındahücredöngüsünündoğrukontrolüherdokununşeklivebüyüklüğüaçısındançokönemlidir.

q Farklılaşmışhücrelerinçoğu,G1sırasında,hücredöngüsündençekilir,G0aşamasınageçer.

q Bazıfarklılaşmışhücreler(örn.,fibroblastvelenfositler)döngüyeyenidengirmekvereplikeolmakiçinuyarılabilirler.

q Çoksayıdamitoz-sonrasıfarklılaşmışhücre,oysa,yenidenreplikeolmakiçinhücredöngüsüneaslayenidengirmez.

q Memelihücreleri,hücredöngüsügeçişleriniregüleetmekiçinçeşitliCDKvesiklinlerkullanır.

q SiklinD-CDK4/6ortadangeçG1’ekadar;siklinE-CDK2geçG1veerkenS‘de;siklinA-CDK2S’de;vesiklinA/B-CDK1G2’deveanafazboyuMdefonksiyonyapar.

Memeli Hücrelerinde Hücre- Döngüsünün Kontrolü (Go dan G1e)

Bölünmek üzere growth (büyüme) faktörleri ile muamele edilmiş kültür G0 hücrelerinde memeli siklin-CDK komplekslerinin aktivitesi

34

G0-düzeyindedurdurulmuşmemelihücrelerindemitojen-ileuyarılangenexpresyonundaönemlinoktalar:q Erkencevapverenvegeçcevapverengenlerq Restric4on(Sınırlama)noktasındangeçiş,tümörbaskılayıcı

(represör)RbProteinininfosforilasyonunabağlıdır.q CyclinA,DNAsenteziveCDK1nınmitozagirmesiiçingerekir.q  İki4psiklin-CDKinhibitörü(CIPs)memelilerdekihücre-

döngüsükontrolündeönemlidir:Buinhibitörler,siklinA-CDK2akAvitesiniinhibeederveDNAreplikasyonubaşlamadanyıkımauğra@lmasıgerekir.

G0-düzeyindeDurdurulmuşMemeliHücrelerindeMitojen-ileUyarılanGenExpresyonu

G0-düzeyindeDurdurulmuşMemeliHücrelerindeMitojen-ileUyarılanGenExpresyonu

q G0fazındakihücrelersiklinleriveyaCDK’larısentezlemezler.

q SuskunhücrelerinG0denG1‘egeçişlerivehücredöngüsününkaldığıyerdendevametmesiserumdakigrowthfaktörleri(mitojenler)tarabndante4klenir.

q Reseptörlerebağlandıktanhemensonra,growthfaktörleri,hücredehalihazırdavarolantranskripsiyonfaktörlerini(TFs)kullanarak,c-fos,c-jun,andc-mycgibierkencevapgenlerin(earlyresponsegenes)transkripsiyonunubaşla@rlar.

q Bugenlergeç-cevapveren(delayed-responsegenes)genlerintranskripsiyonunubaşla@r.

q Bugeç-cevapverengenleriçindeG1cyclin-CDKlarveE2Fdenilenbirtranskripsiyonfaktörüyeralır,

q E2F,Rbgenitarabndankontroledilir.

Rb ve BAŞLAMA noktası q  Rb,birproto4ptumorsuppressor

genidir.q  Rbnininak4vasyonureAnadatümör

oluşumunayolaçar.q  Rbdiğerbirçoktümördedeinak4ve

edilmiş4r.q  Bölünmeyen(non-proliferaAng)

hücrelerde,RbproteiniE2F’nebağlanır,vekomplekshistonedeaseAlazlarıakAveeder,geninsusukunluğunayolaçar(genesilencing).

q  G1cyclin-CDKlarınekpresyonubirmitojentaragndanuyarıldığızaman,Rbfosforlanırveak4fhalegelenE2Fserbestkalır.

q  E2FSfazınageçişiçingerekliolangenlerin,yaniDNAsentezedicienzimlerin,SiklinEveA(G1/Sfazısiklinleri),CDK2,vekendisinintranskripsiyonunuak4veeder.

37

q  Dene4mnoktaları(checkpoints)kromozomlarınbiraradavebütünolaraktutulduğundanvehücredöngüsündebirsonrakiaşamabaşlamadanöncehücredöngüsününkri4kaşamalarınıntamamlandığındaneminolmakiçindir.

DeneAmnoktaları:1.S-fazınagiriş(kopyalanmamış-DNA)deneAmnoktası2.İğ-ipliğioluşumu(spindle-assembly)deneAmnoktası3.Kromozom-ayrılma(segregaAon))deneAmnoktası4.DNA-hasar(damage)deneAmnoktası

HücreDöngüsününDüzenlenmesindekiDeneAmNoktalarıveAmacı

HücreDöngüsününDüzenlenmesindekiDeneAmNoktaları

S-fazı giriş

S-fazı denetim noktası

DNA-hasar denetim noktası

İğ-ipliği denetim noktası

B-tipi siklinlerin APC/C-Cdh 1 tarafından poliubiquinlenmesi Securinin APC/C-

Cdc20 tarafından poliubiquinlenmesi



M-fazı girişi

39

1.S-fazınagiriş(kopyalanmamış-DNA)deneAmnoktasıq  SveG2fazlarındaişgörür,Cdc25phosphatasetarabndan

CDK1inak4veedilmesiniinhibeetmekyoluylaDNAsentezitamamlanmadanöncemitozuyarıcıfaktörlerin(MPF)akAfolmasınıönler.

2.İğ-ipliği-oluşumu(Spindle-assembly) deneAmnoktasıcheckpoint) q  Anafazınerkenbaşlamasınıönler,Mad2vediğer

proteinlerikullanarak,securinipoliubiqui4nleyenAPCspecificityfactorCdc20yikontroleder.

DeneAmnoktaları(checkpoints)

40

3.Kromozom-ayrılma(segregaAon)deneAmnoktası q  Telofazvesitokineziyavrukromozomlardüzgünbirşekilde

ayrılanakadarönler,böyleceyavruhücrenintamsetkromozomuolur.

q  Kromozom-ayrılmadenetlemenoktasında,Cdc14fosfatazAPCspecificityfaktörCdh1‘yiakAveeder,budaB-4ptekisiklinleriyıkımauğramr,böyleceMitoAkfazuyarıcıfaktörlerin(MPF)inakAvasyonunusağlar.

APC/C nin Kızkardeş Kromatidlerinin Ayrılmasını Düzenlemesi

Metafazkromozomlarısentrozomlardacohesinlerdenilenhalka-benzeriproteinlertarabndantutulur.İğ-iplikdene4mnoktasıişlemlerionayladığında,APC specificity factor (Cdc20)denilenbirprotein,kızkardeşkroma4dlerinayrılmasınıbaş[email protected]/CubiquiAnligaseak4veeder,busecurindenilenproteinipoliubiqui4nler,buproteinseparaseenziminininhibitörüdür.Securinproteazomlartarabndanyıkımauğradığında,separasecohesinlerinScc1bileşeninikeser,buproteinlerindağılmalarınavekızkardeşkroma4dleriniğipliklerininkutuplarınadoğruayrılmalarınayolaçar.

APC/CninKızkardeşKroma4dlerininAyrılmasını

Düzenlemesi

separasecohesin’lerinScc1bileşeninikeser,kızkardeşkroma4dlerinayrılmasınayolaçar.

KızkardeşKroma4dle

q  NondisjuncAonhücredöngüsüsırasındahomologkromozomlarınveyakızkardeşkroma4dlerindoğruşekildeayrılmalarındakibaşarısızlık@r.

q  Buolaykromozomlarınyavruhücrelereeşit-olmayanayrılmalarıyla(unequalsegregaAon)sonuçlanır.

q  Trisomy21de,annedegametogenezsırasındamayozbölünmede%95oranındanondisjuncAonolur.

İğ-ipliği-oluşumu/KromozomayrılmadeneAmnoktası

44

q  DNAhasarına(UVışınlarınaveya–röntgenışınlarınabağlı)cevapolarakhücredöngüsühasartamiredilenekadardurdurulur.

q  Üçtümör-baskılayıcı(suppressor)protein(ATM/ATR,Chk1,vep53)budene4mnoktasıiçinsondereceönemlidir.

DNA-hasardeneAmnoktası

45

q  UVışığıveyaröntgenışınlarınabağlıolarakoluşanDNAhasarınacevapolarakak4veolanATMveyaATRproteinkinazlar(ATM/ATR),Cdc25Afosfatazak?vitesikaybınayolaçanbiryollaG1veSfazındadurmayayolaçarlar.

q  AşırıDNAhasarınacevapolarak,p53ayrıcaapoptosisiuyarangenleriak4veeder.

DNA-hasardeneAmnoktası G1 denetimi noktası aracılığıyla ATM/

ATR-bağımlı sinyal sistemi

Birikme Transaktive edici fonksiyonda artış

G1 fazı durdurulması

MitosisandMeiosis

46

dr. selma yılmaz tıbbi biyoloji...q dna sentezi sonrası, ama mitoz öncesi gerçekleşen...

Documents