DR Samia KANOUN BELAJOUZA DR Sameh TEBRA MRAD

Pr Noureddine BOUAOUINASERVICE DE RADIOTHERPAIE. CHU

F.HACHED SOUSSE. TUNISIE

INTRODUCTION

•Le cancer du sein demeure de loin le principal cancer féminin dans le monde, mais également en Tunisie.•Incidence en nette augmentation dans le monde.•Pathologie complexe•En grand mouvement:

• De la biologie à l’imagerie• Des femmes à risque aux phases palliatives• Nombreuses avancées thérapeutiques

•La mortalité par cancer du sein est en baisse depuis la dernière décennie.•Le pronostic est clairement tributaire des facteurs pronostiques.

DEFINITION GENERALITES

•D’emblée , il faudra faire la part entre facteurs pronostiques et facteurs prédictifs de réponse à des traitements spécifiques.

•Un facteur pronostique est une variable clinique ou biologique qui influence de manière significative le critère étudié.

•Facteur permettant de définir au sein d'une population de malades, celles qui ont une plus grande probabilité de récidive et/ou de décès.

•Un facteur pronostique validé doit

répondre à 3 critères :

•Être facilement accessible en routine,

•Être facilement reproductible,

•Apporter une information pronostique

supplémentaire par rapport aux facteurs

classiques, et dont le rôle pronostique a été

validé de façon prospective, et unanimement

retrouvé par différentes équipes.

-Mesurer les « risques »

-Adapter le traitement

-Comparaison de traitements dans des groupes homogènes de malades

-Amélioration de la connaissance de l'histoire naturelle de la maladie

INTÉRET

On distingue 3 grands groupes de

facteurs pronostiques :

Facteurs pronostiques de rechute locale

Facteurs pronostiques de rechute

métastatique

Facteurs pronostiques en phase

métastatique

Par ailleurs, on fera la distinction entre facteurs pronostiques :

Cliniques : liés à la présentation de la maladie, le plus souvent basés sur la clinique elle-même.

Histologiques : en rapport avec les caractéristiques de la tumeur primitive, notamment immunohistochimique.

Biologiques : (B.moléculaire).

FACTEURS

PRONOSTIQUES

CLINIQUES DE LA

RECHUTE LOCALE

1.Après traitement conservateur:

• Age < 50 ans

• Taille tumorale importante

• La Multifocalité

• Le volume du sein

• Long délai entre la chirurgie et la

radiothérapie

• Un traitement local inadapté

A.L’âge :

• Rapporté depuis 1981 comme facteur influençant la récidive locale [VILCOQ 1981].

• Risque 4 fois plus élevé chez la F< 35 ans comparée aux F > 55 ans [FOURQUET 1989] .

• Facteur pronostique indépendant retrouvé par de nombreux auteurs [KURTZY 1988]; [FOURQUET 1989]; [BOYAGES 1990]; [HAFFTY 1991]; [CLARKE 1992]; [BORGER 1994]; [FOWBLE 1994]; [RAMBERT 1994] .

EORTC. Récidives locales après TC en fonction de l'âge

BoostNo boost

(years)

0 2 4 6 8 10 12 14 160

1020

304050

Age 41-50 y

p=0.0099

0 2 4 6 8 10 12 14 160

10

20

30

40

50Age 51-60 y

p=0.0157

0 2 4 6 8 10 12 14 160

10

20

30

40

50 Age > 60 y

P=0.0008

Auteurs n classes d’âge (n) SSR à 5 ans % Bonnier, 95 1528 < 35 / 35 -ménop

ménop -< 70 SS récidive < 0,0001

Chung, 96 3722 40 41-50 51-60 61-70 71-80 >80

60,8 p < 0,05 73,2 66,9 71,5 63 39,8 p < 0,05

Gnant, 96 452 35 > 35

52 p < 0,001 73

Albain, 96 < 30/ > 40 N+ 13 / 61-64 p S N- 68 / 75-81

Vanlemmens 98

33 34 - 40 > 40

52,7 60,4 p < 0,0002 70

AGE et contrôle local dans les CIC

RL à 7 ans 95% CI

<40 ans 29% 13–44.6%

41-60 ans 13.1% 9–17%

>61 ans 7.9% 2.8–13%

Cutuli, IJROBP 2002

AGE et contrôle local dans les CIC

Young (≤45 years) women with DCIS:A Rare Cancer Network study

www.rarecancer.net

Omlin et al, Lancet Oncol 2006

B.Taille tumorale :

• La taille tumorale initiale est retrouvée comme facteur influant dans de nombreuses séries [HAFFTY 1989]; [FOWBLE 1990]; [FISCHER 1989].

• De plus, les grosses tumeurs seraient responsables de récidives locales plus agressives [STOTTER 1989]; [FOWBLE 1990].

Taille tumorale et risque d’atteinte ganglionnaire

C.La multifocalité :• La multifocalité invasive est retrouvée

comme facteur pronostique/de risque de récidive locale [LEOPOLD 1989]; [RAMBERT 1994], et est unanimement considérée comme une contre-indication à une chirurgie conservatrice.

D.Le volume mammaire :• La petite taille des seins a été retrouvée

comme facteur de risque de récidive locale, l’obtention de marges d’exérèse saines étant plus facile dans un sein volumineux [CHAUVET 1990A]; [KURTZ 1992]

• Mauvaise / contre-indication à un TC.

E. Un traitement local inadapté

• Qualité de l’exérèse (marges positives) : constitue l’un des facteurs pronostiques majeurs de récidive: 28 % Vs 8 % en cas de chirurgie adéquate [FOURQUET, IJROBP, 1989]

• Une radiothérapie inadéquate (volumes cibles, champs d’irradiation) [KURTZ 1990A]; [LEVITT

1994]; ou un délai trop long entre la chirurgie et la radiothérapie, augmentent le risque de récidive locale [CLARKE 1985]; [RAMBERT 1994]; [SLOTMAN 1994]

2.Après mastectomie :

Par ordre décroissant, on retrouve comme

facteurs de risque cliniques de récidive

locale:

• L’envahissement ganglionnaire axillaire

+++

• Taille tumorale, en particulier les

tumeurs T3.

• Age < 40 ans

• Multifocalité macroscopique

• Envahissement de l’aponévrose du

pectoral, du mamelon ou du revêtement

cutané

A.Envahissement ganglionnaire :• Reste de loin le plus important facteur de

risque de récidive locale

Nb pN+ % p

1 – 3 13

4 - 9 24

> 10 32 < 0,0001

NSABP. Récidives locorégionales à 10 ans après mastectomie

• et ce malgré l’association d’une chimiothérapie [STEFANIK 1985]; [GRIEM1987]; [FOWBLE 1988A];•Ce risque est clairement diminué par une radiothérapie pariétale, mais ne s’annule jamais+++.

B.La taille tumorale :

• Constitue le second facteur de risque de récidive locale [VALAGUSSA 1978]; [ROSEN 1986/ 1989/ 1993]

• >8000 patients from NSABP data bases of which 313

had T3N0 disease : Local-regional Failure 7% in

these trials and 25 % for T3pN+ (p<0,0001).

C.L’AGE JEUNE :après tumorectomie après mastectomie

Particularité : précocité d ’apparition avec un pic vers 3ème année

Période 40 ANS > 40 ANS 11,2% vs 6,2 % > 40 ans0-2 ans 3.5 % 1 % p : 0,062-4 ans 4.3 % 2.7 %4-6 ans 3.5 % 1.6 %6-8 ans 2,1 % 1.8 %

précocité : p<0.001Rq Pronostic de la récidive locale identique avant ou après 40 ans :

36 vs 41 % de métastases à 10 ans

E. Multifocalité macroscopique:

E. Envahissement de l’aponévrose du pectoral, du mamelon ou du revêtement cutané

Sont des facteurs retrouvés par plusieurs

auteurs [KATZ]; [DONEGAN 1966]; .

Facteurs de risque de récidive locorégionale après mastectomie (d'après Katz et al.)

dimensions tumorales

atteinte de la peau ou du

pectoral

multicentricité

macroscopique

emboles vasculaires

berges envahies

nombre de ganglions

envahis

nombre de ganglions

examinés

extension extra-capsulaire

( 2 mm)

FACTEURS PRONOSTIQUES

CLINIQUES DE LA RECHUTE

METASTATIQUE

Les principaux facteurs pronostiques

cliniques de rechute métastatique

retrouvés dans la littérature :

•Age jeune

•Taille tumorale

•Grossesse et post-partum

•T4d (inflammatoire)

•La récidive locale

1.L’âge jeune :

Femme jeune < 35 ans > 50 ans S/NS

RE+ 50 % 75 % S

RP+ 35 % 50 % S

Her-2 20 % 17 % NS

P53 60 % 37 % S

Prolifération haute

70 % 40 % S

SBR 68 % 37 % S

Auteurs n classes d’âge (n) SSR à 5 ans % Bonnier, 95 1528 < 35 / 35 -ménop

ménop -< 70 SS récidive < 0,0001

Chung, 96 3722 40 41-50 51-60 61-70 71-80 >80

60,8 p < 0,05 73,2 66,9 71,5 63 39,8 p < 0,05

Gnant, 96 452 35 > 35

52 p < 0,001 73

Albain, 96 < 30/ > 40 N+ 13 / 61-64 p S N- 68 / 75-81

Vanlemmens 98

33 34 - 40 > 40

52,7 60,4 p < 0,0002 70

Influence de l’âge sur survie sans récidive locale et à distance :étude COL 1525 patientes

Auteurs Facteurs S sur SSR Facteurs NS sur SSRNixon, 94 N (>3) RR 2,38

invasion lymphatique + RR 1,68GHP III RR 1,67Age <35 RR 1,6nécrose RR 1,38EIC+ RR 0,7Taille <= 2 cm RR 0,68MCR + RR0,47

Richards, 93 N postop < 0,0001GHP < 0,001Taille tum < 0,05

RE, Rpg, Age

Influence de l ’âge sur la survie sans récidive locale et à distance

Analyses multivariées

2.La taille tumorale:

3. Grossesse et post-partum :

Cette forme est particulièrement redoutable car : • 2/3 des cas : N + : PRINCIPAL FP +++• 2/3 des cas : RH – : HORMONORÉSISTANCE habituelle de ces cancers• Aggravation du pronostic liée à l'âge = facteur indépendant .

• Grande taille : T3 ou T4 (30 à 40 % des cas)• 10 % : cancer inflammatoire• Stades avancés (10 % environ stade IV).• Les traitements spécifiques ne sont pas tjs possibles (RP + grossesse; CT au cous du 1er trimestre; HT de type Antioestrogènes : NON; ITG…)

4. Les formes inflammatoires (T4d):

• Tumeurs de mauvais pronostic quelque soit la

forme : d’emblée ou secondairement

inflammatoire

• Age: + jeune / Kc du S non inflammatoire : 45 –

54 ans

• Souvent formes indifférenciées (GHP III)

• Récepteurs souvent négatifs

• Incidence élevée HER 2+

• Considéré comme un cancer métastatique

d’emblée (métastases infra-cliniques quasi

constantes, et cliniques dans 17 à 36% des cas.

5. La récidive locale :• La récidive locale est un facteur de risque

métastatique prouvé.

•La réduction du risque de récidive locale se traduit par une réduction de la mortalité à long terme (rapport 4/1 par la RT).

1981-1992, 2850 patientes traitées à l’institut Curie, T1-2, N0-1, TC pour cancer invasif du sein, suivi médian 12 ans:

FACTEURS

PRONOSTIQUES

CLINIQUES EN PHASE

METASTATIQUE

Les principaux facteurs pronostiques retrouvés en phase métastatique sont:

• Présence de métastase hépatiques• Age jeune• Altération de l’état général• Métastases cérébrales ou méningées• Présence de plusieurs sites métastatiques• Intervalle libre court (ou métastatique d’emblée)

Beslija S, Bonneterre J, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M, Goodwin P, et al. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 2007.

L’état général est un facteur pronostique retrouvé dans la plupart des pathologies tumorales avancées en général, et dans le cancer du sein métastatique en particulier.

L’âge n’est pas un facteur consensuel car il n’est pas retrouvé par tous les auteurs, les patientes les plus âgées pouvant avoir une évolution plus rapidement péjorative selon certains mais des formes plus agressives sont observées chez les plus jeunes.

Le statut ménopausique interviendra dans le choix du type d’une éventuelle hormonothérapie, mais ne semble pas être un facteur pronostique indépendant.

Pierga JY, Asselain B, Jouve M, Dieras V, Carton M, Laurence V, et al. Effect of adjuvant chemotherapy on outcome in patients with metastatic breast carcinoma treated with first-line doxorubicin-containing chemotherapy. Cancer 2001;91(6):1079-89.Ryberg M, Nielsen D, Osterlind K, Skovsgaard T, Dombernowsky P. Prognostic factors and long-term survival in 585 patients with metastatic breast cancer treated with epirubicin-based chemotherapy. Ann Oncol 2001;12(1):81-7.Chang J, Clark GM, Allred DC, Mohsin S, Chamness G, Elledge RM. Survival of patients with metastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor. Cancer 2003;97(3):545-53.

Le nombre et le type de sites métastatiques :• Plus le nombre d’organes atteints augmente,

plus sombre est le pronostic. • Plus grande dissémination de la maladie = plus

grande « charge tumorale ». L’atteinte viscérale traduit une évolution plus agressive, en particulier l’atteinte du foie surtout lorsqu’elle est associée à des perturbations du bilan hépatique.

• Ces altérations biologiques peuvent contre-indiquer l’emploi de produits majeurs comme les anthracyclines.

Sans injection Temps artériel Temps portal

Méta surrénalienne + thrombus cave

Métastases pulmonaires

L’atteinte du système nerveux central: est également très péjorative.

420 patients who had been diagnosed with breast cancer and CNS metastasis between 1994 and 2004 at the University of Texas M. D. Anderson Cancer CenterThe median time from breast cancer diagnosis to CNS metastasis was 30.9 months (range, from -5 months to 216.7 months). The median follow-up after a diagnosis of CNS metastasis was 6 months (range, 7-95.9 months). In all, 359 patients died, and the overall median survival was 6.8 months. Only age at diagnosis and ER status were associated significantly with overall survival in the multivariate analysis

Altundag, K., Bondy, M.L., Mirza, N.Q., Kau, S.W., Broglio, K., Hortobagyi, G.N. & Rivera, E. (2007). Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 420 metastatic breast cancer patients with central nervous system metastasis. Cancer..

Métastases cérébrales

Atteinte osseuse exclusive ou des tissus mous (peau, gg à distance) sont associées avec des survies prolongées.

Les métastases sus-claviculaires homolatérales classées pendant plusieurs années comme une

localisation métastatique à distance et faisant basculer la patiente dans le stade IV de la classification TNM, ont des survies à très long terme permettant de parler de curabilité (24 % à 20 ans).

Ces patientes ont été reclassées dans les stades III en 2002 .

Pour certains sites uniques (gg, peau, poumon), une chirurgie d’exérèse peut être envisagée et permettre des survies à long terme, ces patientes devenant des « stades IV sans maladie visible ».

Chung CT, Carlson RW. Goals and objectives in the management of metastatic breast cancer. Oncologist 2003;8:514-520. Olivotto IA, Chua B, Allan SJ, Speers CH, Chia S, Ragaz J. Long-term survival of patients with supraclavicular metastases at diagnosis of breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(5):851-4.

L’intervalle libre :

• Défini comme le temps séparant le traitement initial de la tumeur primitive et la date d’apparition des métastases, intervient dans le devenir des patientes. • La survenue des métastases dans les deux premières années est la plus défavorable. • La durée précise de cet intervalle n’est pas consensuelle : 6, 12 ou 24 mois ? • Un intervalle libre court peut traduire soit une résistance au traitement adjuvant et/ou une cinétique de prolifération rapide (grade histopronostique ou phase S élevés). • Les formes métastatiques d’emblée ont un pronostique intermédiaire entre les récidives précoces (< 2 ans) et les récidives tardives.

Clark GM, Sledge GW, Jr., Osborne CK, McGuire WL. Survival from first recurrence: relative importance of prognostic factors in 1,015 breast cancer patients. J Clin Oncol 1987;5(1):55-61.Yamamoto N, Watanabe T, Katsumata N, Omuro Y, Ando M, Fukuda H, et al. Construction and validation of a practical prognostic index for patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998;16(7):2401-8.

L’antécédent de chimiothérapie adjuvante: est un facteur péjoratifElle est associée à une diminution de

l’efficacité de la chimiothérapie à la phase métastatique, suggérant soit l’existence préalable soit l’induction de mécanismes de résistance à la chimiothérapie.

Chez des patientes ayant reçu dès la phase adjuvante la combinaison d’anthracyclines et de taxanes, les possibilités de traitements sans résistance croisée deviennent limitées et nécessitent l’étude de nouvelles molécules.Venturini M, Bruzzi P, Del Mastro L, Garrone O, Bertelli G, Guelfi M, et al. Effect of

adjuvant chemotherapy with or without anthracyclines on the activity and efficacy of first-line cyclophosphamide, epidoxorubicin, and fluorouracil in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14(3):764-773.

La réponse au traitement : un facteur pronostique indépendant

favorable une méta-analyse sur plus de 2 000

patientes ○ les patientes en réponse complète à une

première ligne de chimiothérapie, ont une médiane de survie de 29 mois contre 14 mois pour les non répondeuses.

Le traitement est susceptible de sélectionner les patientes avec le pronostic le plus favorable mais indépendamment de cela, la réponse au traitement reste significative en analyse multivariée.

Pierga JY, Robain M, Jouve M, Asselain B, Dieras V, Beuzeboc P, et al. Response to chemotherapy is a major parameter influencing long term survival of metastatic breast cancer patients. Ann Oncol 2001;12:231-237.Bruzzi P, Del Mastro L, Sormani MP, Bastholt L, Danova M, Focan C, et al. Objective response to chemotherapy as a potential surrogate end point of survival in metastatic breast cancer patients. J Clin Oncol 2005;23(22):5117-25.

SURVIVAL ACCORDING TO MAXIMAL RESPONSE

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

MONTHS

% S

UR

VIV

AL

CR

PR > 50%

STABLE

PROGRESSION

p < 0.001

SURVIVAL ACCORDING TO RESPONSE AT 4 AND 8 MONTHS

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

MONTHS

% S

UR

VIV

AL

Early and Prolonged Response

Delayed Response

Early Response and Early Progression

No Response

p < 0.001

CONLUSION

• Le cancer du sein reste un réel problème de santé publique dans le monde.

• La mortalité par cancer du sein s’est nettement ralentie depuis la dernière décennie, de par le dépistage et les avancées thérapeutiques; mais reste tout de même élevée.

• La connaissance des facteurs pronostiques est d’une importance capitale car permet de mesurer les « risques », adapter le traitement, et surtout améliorer la connaissance de l'histoire naturelle de la maladie.