FARMAKOTERAPIA BÓLU

– JAK ZMINIMALIZOWAĆ RYZYKO

WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ

NIEPOŻĄDANYCH

Dr Jarosław Woroń

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ Kraków Uniwersytecki

Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków

Czy ból pooperacyjny jest skutecznie leczony w polskich szpitalach?

ból pooperacyjny jest niewłaściwie

uśmierzany u ponad połowy pacjentów

główne kryterium wyboru leku

przeciwbólowego

• cena• przyzwyczajenie• dostępność leków przeciwbólowych

(wg Polskiego Towarzystwa Badania Bólu, 2008)

rodzaj bólu

wiek pacjentazmiany w farmakokinetyce leku

różnice w częstości występowania działań niepożądanych

ograniczenia wiekowe do stosowania leków

schorzenia współistniejące przeciwwskazania (ciąża, okres karmienia)

interakcje lek - choroba

niekorzystne interakcje leków

działania niepożądane - ryzyko wystąpienia w określonej populacji pacjentów

wywiad co do działań niepożądanych w przeszłości

Czynniki, które należy uwzględnić podczas wyboru leku przeciwbólowego

INDYWIDUALIZACJA FARMAKOTERAPII

USA

ADR są 6 przyczyną zgonów

koszty: 3 mld $/rok

0,3% PKB przeznaczonego

na ochronę zdrowia

(Venulet, 1999)

Niemcy

1 mld marek/rok

(Hasford 1998)

Francja

3,2% przyjęć do szpitala związanych

jest z ADR

(Reactions 2000, 798)

Polska

?

ADR - koszty

BÓL

Ból ostry Ból przewlekły

O małym/średnim nasileniu

O dużym nasileniu

NLPZ lub Paracetamol

Opioidy

Opioidy

Opioidy oraz NLPZ lub Paracetamol

trzewny neuropatyczny zapalny funkcjonalny

W bólu o dużym nasileniu Opioidy

Ewentualnie Opioidy oraz AED lub TCA

NLPZ lub Paracetamol

Opioidy

(preparaty długodziałające)

TCA lub Tramadol

SSRI/SNRI Pregabalin

obwodowy ośrodkowy

TCA lub AED

Lidokaina

SSRI lub SNRI

Opioidy

(preparaty długodziałające)

Klonidyna lub Baklofen

SSRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

SNRI – inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny

TCA – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne

AED – leki przeciwpadaczkowe

Uproszczony schemat wyboru leków przeciwbólowychze względu na charakter bólu

Zmodyfikowane wg Pharmacotherapy Principles & Practice, ed. MA Chisholm-Burns, McGraw-Hill, 2007.

wzrost ryzyka incydentów sercowo-

naczyniowych

PG

Gastrotoksyczność

PG

Nefrotoksyczność

PG

reakcje nadwrażliwości

Hepatotoksyczność

Indukcja stresu oksydacyjnego

reakcje nadwrażliwości

Nadwrażliwość na NLPZ

Hamowanie gojenia się złamań

PG

NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIA NLPZ

postać skórna astma aspirynowa

PG

Tx

Preferencyjne inhibitory COX-1

AspirynaIndometacyna

Ketoprofen

Leki o

podobnym działaniu na

COX-1 i COX-2

NaproksenIbuprofenPiroksykamDiklofenakNabumeton

Preferencyjne inhibitory COX-2

NimesulidMeloksykam

Selektywne inhibitory COX-2

CelekoksybWaldekoksybEtorikoksybParekoksybLumirakoksyb

Leki przeciwbólowe pozbawione działania

przeciwzapalnego

ParacetamolMetamizolNefopam

PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH

PROSTAGLANDYNY

Układ krwiotwórczy

Układ rozrodczy

Efekt przeciwpłytkowyUkład sercowo-

naczyniowy

Przewód pokarmowy -

działanie protekcyjne w stosunku do śluzówki

przewodu pokarmowego

Nerki

nefroprotekcja

NLPZ

mielotoksyczność

wzrost ryzyka poronienia wzrost ryzyka

wystąpienia incydentów wieńcowych

i mózgowych u osób z

czynnikami ryzyka

uszkodzenie górnego odcinka

przewodu pokarmowego i jelit

nefrotoksyczność

Koszty leczenia uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów

stosujących NLPZ(Vonkeman HE et al. , Drugs Aging 2007, 24, 681)

Badanie holenderskie – populacja 152 989 przyjętych do szpitala w okresie od listopada 2001 do grudnia 2003 z powodu powikłań ze strony górnego odcinka

przewodu pokarmowego.

Śmiertelność – 10,6%

Koszty leczenia powikłań – 42 750 000 Euro

agranulocytoza w mechanizmie idiosynkrazji – nieznane są czynniki ryzyka

Częstość występowania agranulocytozy w Polsce, które pozostają w związku przyczynowo-skutkowym ze stosowaniem metamizolu – badania MET I, MET II, MET III

brak rejestracji leku np. Anglia

stosunek korzyść/ryzyko nieakceptowany

wykreślenie metamizolu z lekospisu np. USA, Szwecja

stosunek korzyść/ryzyko nieakceptowany

brak rejestracji leku u dzieci – stosowanie off-label

METAMIZOL

Metamizol a ryzyko agranulocytozy

4-metyloaminofenazon 4-aminofenazon

wiąże się z miejscem lizynowym na neutrofilach, w wyniku czego powstaje nowa determinanta antygenowa i dochodzi do uszkodzenia neutrofilów oraz komórek progenitorowych w szpiku.

(Garcia S. et al. Pharmacotherapy 2006, 26, 440)

Metamizol

STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY

1. mechanizmy- idiosynkrazja- wytwarzanie przeciwciał przeciwko

neutrofilom2. wysoka chorobowość – śmiertelność

10%3. nieprzewidywalne czynniki ryzyka4. cięższy przebieg zakończony zgonem

u chorych, którzy po metamizolu rozwijają cytopenię dwu- lub trzyliniową

STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY

LEKWZGLĘDNE RYZYKO

NEUTROPENII (95% Cl)

leki przeciwtarczycowe 114,8 (60,5 – 218,6)

NLPZ 2,5 (1,3 – 4,9)

paracetamol 2,4 (1,1 – 4,9)

salicylany 3,6 (1,3 – 9,3)

metamizol 26,4 (4,4 – 111, 1)

Holenderskie badanie kohortowe prowadzone w szpitalach w latach 1987 - 1990

(Klauw, Arch. Int. Med. 1999, 159, 369)

STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY

LEK ILORAZ SZANS (95% Cl)

tiklopidyna 103,23 (12,73 – 837,44)

dobesylan wapnia 77,84 (4,5 – 1346,2)

metamizol 25,76 (8,39 – 179,12)

spronolakton 19,97 (2,27 – 175,89)

Badanie prowadzone w 17 ośrodkach hematologicznych w Hiszpanii prezentujące obserwację 78,73 milionów pacjento-lat. Wykazano, że częstość występowania neutropenii w populacji ogólnej wynosi 3, 46/1mln osób. Najcięższe ryzyko charakteryzowało następujące leki:

(wg Ibanez, Arch. Int. Med. 2005,165, 869)

LEKAGRANULOCYTOZA

(PRR)NEUTROPENIA

(PRR)

kwas acetylosalicylowy

2,15 0,17

ibuprofen 2,66 0,22

metamizol 56,42 6,69

paracetamol 2,25 0,63

Współczynniki raportowania wybranych hematologicznych działań niepożądanych (Proportional Reporting Ratio – PRR) dla nienarkotycznych leków przeciwbólowych obliczone na podstawie danych z bazy raportów działań niepożądanych WHO dla leków dostępnych w Polsce

Nadwrażliwość na pochodne pirazolonu

• reakcje anafilaktyczne

• skórne reakcje nadwrażliwości

• astma aspirynowa – reakcje krzyżowe z aspiryną i innymi NLPZ

• agranulocytoza

• gorączka

(Levy M., Thorax 2000, 55, s.72)

Aktualne poglądy American Heart Association na stosowanie NLPZ

(Circulation 2007, 115, 1634)

COX-2 inhibitory prowadzą do zmniejszenia produkcji prostacykliny i nasilonego efektu proagregacyjnego

NLPZ podwyższają ciśnienie tętnicze oraz zwiększają ryzyko niewydolności krążenia

Ryzyko efektów niepożądanych NPLZ jest wysokie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu krążenia

NLPZ powinny być stosowane tylko przy braku innej alternatywy w najmniejszych dawkach, możliwie najkrócej.

NLPZ a choroby układu krążenia (Patrignani et al., Heart 2008, 94;395)

wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jest efektem podawania wszystkich NLPZ z wyjątkiem aspiryny

NLPZ antagonizują działanie aspiryny

wydaje się, że stosunkowo bezpieczny w tej populacji jest naproksen

stosowanie diklofenaku wiąże się z większym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych niż w przypadku stosowania rofekoksybu

wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych dla ketoprofenu i ibuprofenu jest umiarkowany

OPIOIDY

nudnościwymioty

skurcz zwieraczyzaparciasedacja

depresja oddechowa

TRAMADOL

nadmierne pocenie

nudności

wymioty

splątanie psychiczne

NEFOPAM

nudności

nadmierne pocenie

zawroty głowy niepokój

pobudzenie

tachycardia

suchość w jamie ustnej

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Grupy ryzyka wystąpienia działań niepożądanych

indukowanych przez leki przeciwbólowe

• dzieci• kobiety ciężarne• kobiety karmiące• osoby w podeszłym wieku

FARMAKOTERAPIA BÓLU POOPERACYJNEGO U DZIECI

Analgetyki nieopioidowe

Paracetamol

Ibuprofen

Analgetyki opioidowe

Morfina

Fentanyl

(Matthews M, Pesaturo AK, US Pharm, 2008, 33, 10)

I trymestrszczególnie niebezpieczny okres 4-8 tygodniem tworzenie narządów zarodka

nie stosować NLPZ – wzrost ryzyka poronienia

nie stosować metamizolu

w przypadku konieczności podania leku przeciwbólowego podać Paracetamol

II trymestrw przypadku konieczności można podać

Diklofenak do 75 mg/dobęlub Ibuprofen do 600 mg/dobę

preferowany Paracetamol

III trymestrnie stosować metamizolu, NLPZ – przedłużają okres ciąży, porodu, zmniejszają ilość płynu owodniowego

ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego

Preferowany jako lek przeciwbólowy -

Paracetamol

(Chambers DC, Andrews EB, Drug Safety Pregnancy, Willey & Sons, 2007)

FARMAKOTERAPIA BÓLU U KOBIET CIĘŻARNYCH

FARMAKOTERAPIA BÓLU A KARMIENIE PIERSIĄ

• Metamizol – przeciwskazany

• Ibuprofen – tak, gdyż tylko 1-2% leku podanego matce przechodzi do mleka

• Paracetamol – preferowany

• Opioidowe leki przeciwbólowe z wyjątkiem petydyny – stosowanie krótkotrwałe (1-2 dni) jest bezpieczne

Farmakoterapia bólu u pacjentów w podeszłym wieku

Polekowe działanie niepożądane

Dekompensacja układu

Kolejny objaw niepożądany