dr. jaime eskenazi. clínica ricardo palma.€¦ · inhibidor potente e irreversible de la mao-b...

1st Peruvian Parkinson’s and

Movement Disorders Course

Advanced-PD: Motor Fluctuations and Dyskinesias

Dr. Jaime Eskenazi.

Clínica Ricardo Palma.

Diagram of LD Metabolism

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

•Retardar la progresión (si es posible)

•Tratamiento a corto plazo para aliviar los síntomas

y la Incapacidad funcional

•Mejorar la calidad de vida (QOL)

•Tratamiento a largo plazo para mantener la

eficacia y limitar las complicaciones de la terapia

www.neurologiaeskenazi.com TELEF: (01)224 9812

http://www.neurologiaeskenazi.com/

LÍNEA DE TIEMPO DE LAS OPCIONES TERAPÉUTICAS

PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Non-Ergot Dopamine

AgonistsPramipexole

Ropinirole

Rotigotine

1967 1970 1997

AnticholinergicsTrihexifenidil

BenzatropineDopamine

AgonistsBromocriptine

Pergolide

MAO-B InhibitorsRasagiline

MAO-B InhibitorsSelegiline

Levodopa

1994

COMT InhibitorsTolcapone

Entacapone

Levodopa AlternatesRytary

Duopa



• Más del 50% de los pacientes desarrollan fluctuaciones de la respuesta a la levodopa después de 5 a 10 años de tratamiento

Espay. Neurol Clin 2010;28(4):913–925

RANGO DE COMPLICACIONES MOTORAS

Primarily OFF state Primarily ON state Intermediary state

Predictable wearing-off

Random OFF

OFF dystonia (early-morning dystonia)

Freezing of gait

Delayed ON

Peak-dose dyskinesias (monophasic dyskinesias)

ON-freezing (rare)

Myoclonus (from levodopa or amantadine)

Diphasic dyskinesias (end-of-dose and beginning-of-dose)

Rapid ON–OFF fluctuations

Yo-yoing

Sudden OFFs

FLUCTUCIONES MOTORAS



1989: El análisis intermedio de DATATOP muestra que la selegilina

redujo el riesgo de necesitar levodopa en un 50% Efecto

Neuroprotector

Seguimiento adicional mostró que:

La selegilina tiene beneficio sintomático

Bloquea la degradación y reabsorción de dopamina

Metabolismo a metanfetamina

SELEGILINA



Inhibidor potente e irreversible de la MAO-B

Características neuroprotectoras:

-Aumenta la actividad de los antioxidantes celulares (SOD, catalasa)

-Previene la alteración del potencial de la membrana mitocondrial (paso inicial de la apoptosis) inducida por estrés oxidativo o neurotoxinas

-Suprime la apoptosis después de la activación de caspasa-3

-Protege la neurodegeneración después de lesiones isquémicas, traumáticas y tóxicas (MPTP) en animales

Eficaz como monoterapia en la EP temprana

Posibles efectos modificadores de la enfermedad a 1mg diario (estudio ADAGIO)

Olanow et al, NEJM 2009

RASAGILINE



• Fluctuación más frecuente

• Disminución regular y predecible de la respuesta 2-4 horas después

de la dosis de levodopa

• Motor

• Tremor

• Lentitud / Congelación

• Rigidez

• Inquietud

• Sensorial

• Parestesias

• Sensaciones alteradas

• Psiquiatrica

• Ansiedad

• Ataques de pánico

• Depresion

• Confusion

• Autonómica

• Abundante sudoración

•Enrojecimiento

EFECTO OFF AL FINAL DE LA DOSIS "WEARING-OFF



Disquinecias

• Puede afectar los miembros, la cara, el tronco, el diafragma

• Por lo general peor en el lado más afectado

• Puede no ser tan incapacitante como la acinesia y la rigidez

• https://www.youtube.com/watch?v=CaJymwziF-M

Distonia

• Puede ser el síntoma de presentación de la EP, particularmente en pacientes con aparición temprana

• Parte de los fenómenos de desgaste

• Aparece cuando el nivel de levodopa es bajo, especialmente a las primeras horas de la mañana

MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS INDUCIDOS POR

LEVODOPA


https://www.youtube.com/watch?v=CaJymwziF-M


Prevencion

Retrasar el tratamiento con levodopa

Lograr la estimulación dopaminérgica continua

Estimulación Dopaminérgica Continua

Farmacológica Terapias de Infusión Cirugía

• Ajustar las dosis de

levodopa

• Formulaciones de

liberación controlada

• Agonista de la Dopamina

• Inhibidor COMT

• Inhibidores MAO-B

Amantadine

• Clozapine

• Apomorfiine

• Lisuride

• Duodopa

• Neuroablacion

• Deep brain stimulation

(DBS)

TRATAMIENTO DE FLUCTUACIONES MOTORAS



• Prevenir la degradación periférica de la levodopa al inhibir la catecol O-metiltransferasa

• Prolongación de la duración del beneficio de levodopa

• Potencialmente reduce la dosis de levodopa necesaria para un determinado efecto clínico

• Tolcapone

• Entacapone

Ch

ange

in p

rop

ort

ion

of

ON

tim

e

Time (weeks)W2 4 8 16 240

5

10

15 p<0.05

Ch

ange

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aily

ON

tim

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ou

rs)

B 2 4 8 16 24 WithdrawalTime (weeks)

-0.5

0

0.5

1.0

1.5

2.0

NOMECOMT: Rinne et al. 1998

UK-IRISH: Brooks et al. 2003

Ch

ange

in d

aily

ON

tim

e (h

ou

rs)

(mea

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4 a

nd

6)

Time (weeks)

CELOMEN: Poewe et al. 2002

Tota

l ON

tim

e (h

ou

rs)

B 2 6 16 249

9.5

10

10.5

11

11.5

12

*

Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo

SEESAW: Parkinson Study Group, 1997p<0.001

Entacapone Placebo0

0.5

1

1.5 p<0.01

*p<0.05

INHIBIDORES COMT



1. Möller et al. Mov Disord 2005;20:602–610;2. Lieberman et al. Neurology 1997;49:162–168;

3. Pinter et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:436–441

16%

31%

12%

1%

7%

-2%-5

0

5

10

15

20

25

30

35

Me

an %

ch

ange

in O

FF t

ime Levodopa + pramipexole

Levodopa + placebo

Möller1

n=174, n=180Lieberman2

n=179, n=172Pinter3

n=33, n=44

2.5 hr/day*1.7 hr/day

*p0.006

AGONISTAS DE LA DOPAMINA



Requip XL

Mirapex ER

Neupro patch

Fig. 1. Mean UPDRS Part III scores over time from the beginning of

RECOVER to the end of maintenance of the open-label extension (mean

scores of those subjects who subsequently enrolled in the open-label

extension are shown by double-blind randomization [placebo or rotigotine]

during the double-blind [RECOVER] phase and for the combined study

population in the open-label phase).Trenkwalder C, et al. Basal Ganglia Volume 2, Issue 2 2012 79 - 85

AGONISTAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE DA



Antonini et al., Lancet Neurol 2009

DESVENTAJAS DA AGONISTAS



Infusion therapy drugs.

Levodopa and apomorphine are two common infusion

therapy drugs that address the lack of dopamine in the

brain.

• Levodopa: This drug is transformed into dopamine in

the brain. This is the most commonly used pill for PD,

and now it can be infused into the intestine as a gel

called levodopa/ carbidopa intestinal gel (LCIG) to

reduce OFF periods.

• Apomorphine: This drug, a dopamine agonist, acts on

brain cells like dopamine does. It is infused under the

skin either as a single injection or continuous infusion. It

helps reduce OFF periods.

Levodopa/ carbidopa intestinal gel

Apomorphine

Levodopa

SI

Continuar y Evaluar Deterioro

Soporte de Apomorfina

Cirugía

?

Inhibidor COMT

Estable

Agonista Dopamina

Inhibidor MAO-B

Levodopa intestinal



Discinesia media y puntuaciones de parkinson para 14 pacientes que recibieron levodopa

intravenosa en estado estacionario con amantadina (350 mg, en promedio) o placebo.

P = 0,001

La relación entre la concentración plasmática de amantadina y la reducción de la discinesia

Metman et al. Neurology 1998;50:1323–1326

AMANTADINA PARA DISQUINESIAS



Curva de Kaplan-Meier que indica la probabilidad de discinesiapeor o igual a la registrada antes del inicio del tratamiento

Efectos Secundarios

Confusion

Deterioro cognitivo

Alucinaciones visuales

Livedo reticularis

Thomas et al. JNNP 2004;75:141–143

AMANTADINA PARA DISQUINESIAS



Valbenazine

Lang AE, and Lozano AM. Parkinsons Disease. Second of two

parts. (Review) N Eng JN of Medicine 1998; 339; 1130-1143MODERATE SEVEREMonotherapy-MILDMILD/MODERATE

Levodopa

Dopamine Agonist (2x)

Dyskinesia incidence increases with levodopa use

Younger patients

Older patients

MAO B-Rasagiline

After 5 years of treatment with Levodopa Use- Dyskinesia and

Motor Fluxuations develop in ~50% of patients. * Lang (1998)

*

Levodopa

Levodopa

Levodopa

Levodopa

Anticholergernic

Dopamine Agonist

Dopamine Agonist

Levodopa

COMT

Anticholergernic

Amantadine

COMT

MAO-B

Anticholergernic

COMT

Amantadine

COMTDopamine Agonist

(decrease Levodopa)

MAO-B

MAO-B

Amantadine

TRATAMIENTO MEDICAMENTOSO EP: ALGUNOS FLUJOS POSIBLES

Lang AE, and Lozano AM. Parkinsons Disease. Second of two parts. (Review) N Eng JN of Medicine 1998; 339; 1130-1143

Physical Exercise

Evidencia de los efectos neuroprotectores del ejercicio motor en

diferentes modelos de lesión cerebral

• Reducción de la vulnerabilidad a 6-OHDA

• Protección debida en parte a un aumento en la disponibilidad

del factor trófico GDNF

El beneficio no se sostiene si el

ejercicio se interrumpe

EJERCICIO FÍSICO



dr. jaime eskenazi. clínica ricardo palma.€¦ · inhibidor potente e irreversible de la mao-b...

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