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TRAITEMENTMÉDICAMENTEUX
CHIMIOTHÉRAPIE ANTICANCÉREUSE
MÉDICAMENTS IMMUNO-MODULATEURS
THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES
HORMONOTHÉRAPIE
Dr Christine FAGNONI-LEGATFormation infirmière en oncologie-hématologie
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TRAITEMENT DU CANCER = APPROCHEMULTIDISCIPLINAIRE
Chirurgie :
- curative
- palliative
- réparatrice
Radiothérapie :
- exclusive / concomitante
- curative / palliative
- externe / curiethérapie
Traitements médicamenteux :
- Chimiothérapie
- Hormonothérapie
- Immunothérapie
- Thérapies ciblées
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CYCLE CELLULAIRE
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MITOSE
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PRINCIPES DE LA CHIMIOTHÉRAPIEANTI-CANCÉREUSE
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CLASSIFICATION
�Alkylants�Intercalants�Antimétabolites�Inhibiteurs topo-isomérases 1 et 2�Poisons du fuseau�Autres
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ACTION / CYCLE CELLULAIRE
Antibiotiques
Antimetabolites
S(2-6h) G2
(2-32h)
M(0.5-2h)
Agents Alkylants
G1
(2-¥h)
G0
Vinca alcaloides
Inhibiteurs de la Mitose (Poisons du Fuseau)
Taxoides
Agents Intercalants
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SITES D’ACTION CELLULAIRES
Synthèse d’ADN
Antimetabolites
ADN
Transcription de l’ADN
Duplication de l’ADN
Mitose
Agents Alkylants
Poisons du fuseauAgents Intercalants
Inhibiteurs des Topoisomérases
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SITES D’ACTION CELLULAIRES
Synthèse d’ADN Antimetabolites (Synthèse bases) :
5Fu
ADN
Transcription de l’ADN
Duplication de l’ADN
Mitose
Agents Alkylants (ponts ADN) :
Oxazophorine (endoxan)
Sels de platine (cisplatine)
Poisons du fuseau : taxoides (taxol)
vinca-alcaloïdes (navelbine)
Agents Intercalants (double hélice ADN) :
Anthracycline ( doxorubicine)
Inhibiteurs des Topoisomérases :
Irinotecan, etoposide
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POLYCHIMIOTHÉRAPIE
�Objectif = améliorer le pronostic�Rationnel
� effet additif ou synergique� cibles différentes� prévenir résistances� synchronisation / recrutement
�Facteur limitant = toxicité
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RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX
� diminution entrée
� défaut activation / désactivation
� altération cibles
� altération mécanismes mort cellulaire
� Gène MDR� Augmentation efflux (glycoprotéine P)� Modification enzymatique� Modification des enzymes de détoxification
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BASES DE LA CHIMIOTHÉRAPIE
ANTICANCÉREUSE
� Traitement systémique
� Rapport bénéfice / risque
� Notion de sensibilité
� Acceptabilité
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PLACE CHIMIOTHÉRAPIE / STRATÉGIE
� Exclusive� Hémopathies : leucémies...
� Adjuvante� éradiquer d'éventuelles micro-métastases
� Neo-adjuvante� faciliter l'acte chirurgical� éradiquer d'éventuelles micro-métastases
� Métastatique� majorité des indications
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PLACE CHIMIOTHÉRAPIE / TUMEUR
� Chimio-sensibilité variable� hémopathies, testis, pédiatrie +++� sein, colon-rectum, bronches, ORL.. +� rein, pancréas +/-
� Extension� métastatique� hémopathies
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RADIO-CHIMIOTHÉRAPIE
� Deux approches� Séquentielle� Concomitante
� Agents radio-sensibilisants� Sels de Pt…
� Domaines d’applications� VADS, canal anal, pancréas, vessie, bronchiques…
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CLASSIFICATION
PRINCIPALESMOLÉCULES
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ALKYLANTS
� Premières molécules (moutardes N)� Nombreux médicaments� Multiples indications
� Mécanisme général = forment des liaisons covalentes ADN (ponts intra ou inter-brins) =
altération de la réplication
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ALKYLANTS : OXAZOPHORINES
� Cyclophosphamide ENDOXANIfosfamide HOLOXAN
� Indications multiples � LMNH, sein...� immunosuppression
� Toxicité vésicale� formation acroléine = cystite hématurique� prévention
� hydratation� mesna UROMITEXAN
� Per os ou injectable
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ALKYLANTS : SELS DE PLATINE
� Cisplatine� molécule majeure : K bronchique, ovaires, ORL...� toxicité rénale +++ (nécrose tubulaire)
� Hydratation toujours et plusieurs schémas : ex 12h avant et 36h après chimio
� Neurotoxicité
� Carboplatine PARAPLATINE� moindre néphrotoxicité
� Surveillance fonction rénale, prescription en AUC
� Oxaliplatine ELOXATINE� colon-rectum� Pas de néphrotoxicité� Neurotoxicité
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INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES
� Intercalation double hélice (structure plane)
� Doxorubicine ADRIBLASTINEEpi-adriamycine FARMORUBICINEIdarubicine ZAVEDOS
� Classe majeure : sein, LMNH, LA...� Cardiotoxicité cumulative (ions Fe3+)� respect Dose Maximale Cumulative
� Doxo : 550 mg/m²� Farmo : 900 mg/m²� Zavedos : 400 mg/m²
� cardioprotection : Dexrazoxane CARDIOXANE
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INTERCALANTS : ANTHRACYCLINES
� Cardiotoxicité� Formes liposomales : Caelyx etMyocet
� Moindre au niveau cardiaque=> Doses maximales cumulées ≠
� Moindre pour digestif� Pas de syndrome main-pieds� = Neutropénies� = Alopécies
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INTERCALANTS : ANTHRACÈNE-DIONES
� Mitoxantrone NOVANTRONE
� K sein, prostate, LA� Autre indication = certaines formes de SEP (Elsep)� Egalement cardiotoxique� Leucémogène
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ANTIMÉTABOLITES
� Inhibition de la synthèse des nucléotides = structures proches bases puriques, pyrimidiques ou folates
� Antifolates� Methotrexate
� Antagonistes pyrimydiques� 5 FU / Cytarabine / Gemcitabine
� Antagonistes puriques� mercaptopurine, thioguanine� cladribine, fludarabine
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ANTIMÉTABOLITES : 5 FLUORO-URACILE
� Drogue majeure� Colon-rectum + autres K digestifs� ORL� Sein
� Administration ambulatoire courante� systèmes administration continue
� Voie orale� Risque photosensibilisation
� Protection bras perfusé
� Association ac folinique : potentialisation action
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ANTIMÉTABOLITES : MÉTHOTREXATE
� Hémopathies +++� Immuno-suppression� Antidote = acide folinique
� Utilisation séquentielle� ! Methotrexatémie
� Toxicité rénale� hyper-hydratation� alcalinisation urines
� Photosensibilisation
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ANTIMÉTABOLITES : CYTARABINE
� Leucémies Aiguës +++� Traitement entretien (ex LMC) en ambulatoires : voie sous-cutanée
� Toxicité hématologique dose-dépendante� Conjonctivite : collyre corticoïde
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INHIBITEURS TOPO-ISOMÉRASES
� TI : enzymes de réparation ADN indispensables
(torsion excessive)
� Inhibiteurs TI 2
� Etoposide Vépeside
� Inhibiteurs TI 1
� Irinotecan Campto� Topotecan Hycamtin
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INHIBITEUR TI 2 : ETOPOSIDE
� Indications larges� K bronchiques� testis� hémopathies
� Toxicité cardio-vasculaire� hypotension
� Forme orale� Forme phosphate
� Intérêt stabilité / concentration
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INHIBITEURS TI 1
� Irinotecan CAMPTO� colon-rectum ++� syndrome cholinergique
� Hypersalivation, hypotension, hypersudation, malaise, troubles de l’accommodation
� Topotecan HYCAMTIN� K ovaire avancé
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POISONS DU FUSEAU
� Action au niveau du fuseau mitotique, ciblée sur la tubuline
� Taxanes = inhibition dépolymérisation
� Vinca-alcaloïdes = inhibition de la polymérisation
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POISONS DU FUSEAU : ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE
� Vincristine ONCOVIN Vindesine ELDISINEVinblastine VELBE
� hémopathies ++
� Vinorelbine NAVELBINE� K bronchique NPC� Sein� Voie orale
� Neurotoxicité (irréversible), hématotoxicité� Extravasation, veinite
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POISONS DU FUSEAU : TAXANES
� Paclitaxel TAXOL� K sein� K ovaire� K bronchique
� Docetaxel TAXOTERE� K sein� K bronchique� Prostate…
� Hypersensibilité� prémédications ++
� Corticoïdes, antihistaminiques H1 (Atarax) et H2 (raniplex)
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AUTRES
� Bléomycine� agent scindant ADN
� testis, Hodgkin
� L-asparaginase Kidrolase� inhibition synthèse protéique
� LAL� Pb : intolérance :
� Crisantaspase Erwinase (ATU)� Pegasparaginase Oncaspar (ATU)
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PERSPECTIVES
� Poisons du fuseau� Taxoïdes
� Pharmacocinétique � Récupérer des résistances� Liposomes
� Epothilone
� Sels de Pt / tolérance (neuro)� Nouvelles cibles
� Proteasome VELCADE (myélome)� Produits marins (Yondelis dans sarcomes)
� Chimiothérapie in-situ
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ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
� Intra-veineuse +++� bolus / perfusion / perfusion continue
� Autres� IM, SC� intrathécale� locale (externe ou interne)
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ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
� Extravasation� Simple réaction inflammatoire à nécrose dermo-hypodermique
� Risques variables selon molécules� Nécrose sévère : Platines, Doxorubicine, Alcaloïdes pervenche� Irritation : Taxanes, Endoxan, Holoxan, …
� Prise en charge� Arrêter la perf – maintenir le dispositif en place� Aspirer le sang (5ml)� Injecter 10ml NaCl (dilution) puis aspirer le max de liquide� Délimiter les contours de l’extravasation� Appliquer pommade calmante (hémoclar, cold cream,…)� Surveillance clinique
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ADMINISTRATION DES CYTOTOXIQUES
� Prise en charge spécifique � Extravasation anthracyclines : Savène® (cardioxane)
� 1000mg/m² J1et J2� 500mg/m² J3� Perfusion dans autre veine
� Protocole de prise en charge des extravasations rédigé, validé et …
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FORMES ORALES
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ANALOGUES DU 5-FU
� Capecitabine XELODA� K colo-rectal et K sein� 1 250 mg/m² - matin et soir� 14 jours – 1 semaine repos
� Tegafur-uracile UFT� K colo-rectal� 100 mg/m² tegafur – matin midi soir� + acide folinique� 28 jours – 1 semaine de repos
![Page 40: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/40.jpg)
ANALOGUES DU 5-FU
� Toxicité� Digestive� Hématologique (retardée)� Syndrome mains-pieds (Xeloda)
� Intérêt / perfusion continue
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VINORELBINE
� Substitution injection IV unique� 25 ou 30 mg/m² IV : 60 ou 80 mg/m² PO
� Intérêt� Monothérapie� J8, J15 des schémas d’association
� Problème� Faible marge thérapeutique� Toxicité hématologique
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AUTRES
� Etoposide CELLTOP…� Hématologie
� Temozolomide TEMODAL� Estramustine ESTRACYT� PURINETHOL, LANVIS, NATULAN…� HydroxyUrée HYDREA� CHLORAMINOPHENE, ALKERAN
![Page 43: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/43.jpg)
CHIMIOTHÉRAPIE ÀDOMICILE ?
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RATIONNEL - INTÉRÊTS
� France en retard� Mais HDJ…
� Confort du patient� Optimiser les moyens hospitaliers
� « engorgement » des services� Extension des indications CT
� Réduction des coûts de traitement ?
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ORGANISATIONS ENVISAGEABLES
� Cure HDJ+ambulatoire� Perfusions continues (5FU, VAD…)� J1 versus suite
� HAD
� Tout ambulatoire
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QUESTIONS
� Responsabilités� Quelles CT ?� Quels patients ?� Préparation des CT
� loi Santé Publique� PUI
� Statut du médicament� Décret rétrocessions
� Contexte financier
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MÉDICAMENTS
IMMUNO-MODULATEURS
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INTERFÉRON ALPHA
�ROFERON, INTRONA
�Propriétés� antivirales� activation + stimulation NK et macrophages� antiprolifératives
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INTERFÉRON ALPHA
� Indications� hépatites C et B� maladies de système� lymphomes, LMC, myélome, mélanome, K rein métastatique...
� Effets secondaires� syndrome pseudo-grippal� troubles hématologiques� dysthyroïdies� syndrome dépressif
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AUTRES EXEMPLES
� Interleukine 2 PROLEUKIN� cancer du rein métastatique� infection VIH
� BCG lyophilisé IMMUCYST� K vessie� voie endovésicale
� Vaccin K col de l’utérus papillomavirus� Gardasil® / Cervaxis®
� Avenir = vaccinothérapie ?
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THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES
UNE RÉVOLUTION EN
MARCHE…
![Page 52: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/52.jpg)
DÉFINITION
�Rentrer dans l’intimité de la cellule cancéreusepour mieux la combattre
�Cibler une anomalie moléculaire considéréecomme impliquée dans la progression tumorale
�Utiliser comme cible thérapeutique les protéineset les enzymes impliquées dans les processus deprolifération,d’apoptose, d’angiogénèse ou derégulation du cycle cellulaire
![Page 53: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/53.jpg)
RATIONNEL ET OBJECTIFS
� Rationnel � Aberrations de la signalisation communes à différents cancers� Voies de signalisation inter et intraC sont hyper activées dans les cellules tumorales
� Objectifs� Plus d’efficacité : amélioration de la survie
� Augmenter l’effet des traitements existants� Remplacer les traitements existants� Offrir de nouvelles solutions
� Plus de spécificité� Moins de toxicité : amélioration de la qualité de vie
![Page 54: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/54.jpg)
Cellule normale Cellule cancéreuse
Signaux de multiplication
cellulaireSignaux de mort
cellulaire
Signaux de multiplication
cellulaire
Signaux de mort cellulaire
Processus mis en jeu :
Survie cellulaire
Protection contre l’apoptose
Prolifération cellulaire
Migration cellulaire
Invasion
Angiogénèse
Signal
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CIBLES
� Inhibiteur de la transduction du signal� Inhibiteur de l’angiogénèse� …
![Page 56: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/56.jpg)
CIBLE 1 : INHIBITEUR DE LA
TRANSDUCTION DU SIGNAL
� Transduction du signal stimulé par :� Facteurs de croissance épithéliaux (HER)
� Activation : étape cruciale dans la biologie tumorale� Récepteurs de ces facteurs surexprimés à la surface des cellules tumorales
� Les tyrosines kinases� Effectuent un transfert d’ATP� Rôle essentiel bio tumorale
� Les sérines thréonines kinases� Rôle essentiel dans régulation de la croissance cellulaire� A l’origine de la synthèse protéique
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CIBLE 1 : INHIBITEUR DE LA
TRANSDUCTION DU SIGNAL
� Transduction bloquée par :� AC monoclonaux compétitifs des facteurs de croissance� TKI compétitifs de l’ATP� Inhibiteur de sérine thréonine kinase
� Ce blocage entraîne :� Diminution de la prolifération cellulaire� Augmentation de l’apoptose
![Page 58: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/58.jpg)
CIBLE 2 :ANGIOGENÈSE TUMORALE
� Angiogenèse� Nouveaux vaisseaux à partir réseau pré-existant� Nécessaire
� croissance tumorale � phénomène métastatique
� L’angiogenèse = phénomène complexe� Interaction coordonnée entre différentes protéines, différentes voies signalétiques et différents types cellulaires
� Chacune des étapes = cible thérapeutique potentielle
![Page 59: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/59.jpg)
ANGIOGENÈSE TUMORALE
� Après division anarchique� Tumeur de petite taille s’arrête de croître
�1mm3
� Déclenchement de l’angiogenèse
� La formation de centaines de nouveaux capillaires
� La transformation du petit amas cellulaire en grosse
� Capacité à disséminer
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ANGIOGENÈSE TUMORALE
� La tumeur produit un signal (dont le VEGF) qui stimule la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants
![Page 61: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/61.jpg)
CROISSANCE ET INVASION TUMORALES
DÉPENDENT DU PROCESSUS ANGIOGÉNIQUE
� Données précliniques� La croissance tumorale est tributaire du processus angiogénique au-delà de 1 à 2 mm3
� Dans les modèles animaux, l’inhibition de l’angiogenèse � ralentit ou bloque la croissance tumorale� limite l’accès des cellules tumorales à la circulation � prévient la croissance tumorale aux sites métastatiques
� Données cliniques� La densité des microvaisseaux est souvent corrélée
� à la progression tumorale � et à la survie des patients
![Page 62: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/62.jpg)
AVANTAGES THÉORIQUES DE
L’APPROCHE ANTI-ANGIOGENÈSE
� Sélectivité (néo-vaisseaux)� Activité potentielle dans tous les types tumoraux� Risque limité de voir apparaître des mécanismes derésistance (stabilité génétique des cellulesendothéliales)
� Accès direct des médicaments à leur cible� Association possible avec d’autres approchesthérapeutiques (anti-proliférative…)
� Effet thérapeutique non cytotoxique
![Page 63: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/63.jpg)
DEUX APPROCHES POUR CIBLER
LES VAISSEAUX DE LA TUMEUR
� Thérapie angiostatique�Inhibition de la formation de nouveaux vaisseaux
�Blocage de la croissance tumorale
� Ciblage vasculaire par thérapie angiotoxique�Destruction de vaisseaux tumoraux pré-existants
�Phénomène de nécrose tumorale
![Page 64: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/64.jpg)
APPLICATIONSPRATIQUES
EN 2010
![Page 65: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/65.jpg)
MOLÉCULES EXISTANTES EN 2010Origine DCI Nom commercial Cible Cancer
AC Trastuzumab Herceptin HER2 Sein/vessie/ estomac
Cetuximab Erbitux EGFR CCR/ORL/CBNPC
Bévacizumab Avastin VEGF CCR/ CBNPC/ SEIN/ REIN
Rituximab Mabthera CD20 Lymphomes
Panitumumab Vectibix EGFR CCR
TKI Erlotinib Tarceva EGFR CBNPC/Pancréas
Gefitinib Iressa EGFR CBNPC
Lapatinib Tyverb EGFR Rein
Sorafenib Nexavar … CHC / Rein
Sunitinib Sutent … Rein
Imatinib Glivec … LMC
Temsirolimus Torisel … Rein
… … … …
![Page 66: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/66.jpg)
CETUXIMAB ERBITUX� Anticorps monoclonal
� Inhibe liaison ligand – REGF
� Cible majeure� Cancer colorectal métastatique
� Association irinotecan / éloxatine
� Cancer ORL� Association à la radiothérapie
� Mutation K-ras : facteur prédictif de non réponse� Toxicités :
� Réaction allergique aigue� Rash cutané� Diarrhée� Asthénie
![Page 67: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/67.jpg)
TRASTUZUMAB HERCEPTIN� Ac monoclonal dirigé HER 2
� Inhibition de la prolifération� Médiation de la cytotoxicité cellulaire� Propriétés angiogéniques
� Révolution : K sein sur-exprimant HER2� Métastatiques� Adjuvant � Utilisé dans cancer estomac,…
� toxicités :� Cardiotoxicité (pb sein)� réaction pdt perf
![Page 68: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/68.jpg)
BEVACIZUMAB AVASTIN� Mécanisme d’action : Anti-VEGF� Indications :
� Colon � Sein � Poumon� Rein
� En association avec chimiothérapie� Toxicité :
� HTA� Réaction allergique� Hémorragie et thrombose artérielle� Perforation intestinale
![Page 69: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/69.jpg)
SUNITINIB SUTENT� Mécanisme d’action :
� Anti VEGF , anti récepteurs tyrosine kinase, … anti angiogénèse
� Administration Per os� Indication :
� K rein métastatique ou avancé� Tumeurs stromales gastro intestinales malignes (GIST)
� Toxicités :� Asthénie� Toxicité dermatologique� HTA� Hémorragies
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IMATINIB GLIVEC
� Mécanisme d’action :TKI multicibles� Administration orale� Indications :
� LMC en 1ère intention ou en rechute� LAL en 1ère intention associé à chimio� LAL en rechute� Tumeurs stromales gastriques malignes� Dermatofibrosarcome
� Toxicités :� Arthralgies / myalgies� Diarrhées� Oedèmes périorbitaux
![Page 71: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/71.jpg)
SORAFENIB NEXAVAR
� Mécanisme d’action : blocage de nombreuses protéines à activité TK
� Administration per os� Indications :
� CHC� Cancer du rein métastatique prétraité
� Toxicité :� Dermatologiques
� Hyperkeratose palmoplantaire� Rash acnéiforme
� HTA� Hémorragies
![Page 72: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/72.jpg)
TEMSIROLIMUS TORISEL
� Mécanisme d’action : inhibition de MTOR� Administration intra-veineuse� Indications :
� Cancer du rein avancé non prétraité
� Toxicités :� Anémie� Hyperglycémie / hypercholesterolémie� Nausées, vomissements, diarrhées� Rash acnéiforme
![Page 73: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/73.jpg)
EN RÉSUMÉ
� Virage monumental +++� Concepts� Pronostic : amélioration +++ survie
� Axe traitement – biologie K +++� Avenir proche
� On ne traite plus des entités cliniques� On traite des entités cellulaires…
� Traitement « à la carte »� Coût des thérapeutiques ciblées : pb de santé publique
![Page 74: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/74.jpg)
(ANTI)-HORMONOTHÉRAPIE
CANCER DU SEIN
CANCER DE LA PROSTATE
![Page 75: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/75.jpg)
CANCER DU SEIN
![Page 76: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/76.jpg)
![Page 77: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/77.jpg)
CANCER DU SEIN
� Rôle majeur dans la prise en charge� R+ = facteur thérapeutique = pronostic
� Principe = diminuer taux et/ou effets des estrogènes� prolifération et différenciation cellulaire
� Efficacité liée� présence de récepteurs hormonaux� post-ménopause (bon pronostic)
� Castration en pré-ménopause
![Page 78: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/78.jpg)
CANCER DU SEIN
� Quatre classes thérapeutiques� Anti-estrogènes� Progestatifs� Inhibiteurs de l’aromatase� Analogues LH-RH
� Positionnement thérapeutique� Traitement adjuvant (+chir +/- RT +/- chimio) � Métastatique
� Alternative CT� Métastases osseuses, cutanées, cérébrales ++
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ANTI-ESTROGÈNES
�Chef de file : tamoxifène NOLVADEX…� Toriméfène FARESTON
�Inhibition de la synthèse E� Fixation estradiol-R
�Indications thérapeutiques� Traitement adjuvant = 5 ans� Formes métastatiques
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ANTI-ESTROGÈNES
� Administration par voie orale� Adjuvant : 20 mg /jour� Métastatique : 20 à 40 mg/jour
� Effets indésirables� Leucorrhées, irrégularité des cycles (préM)� Saignements utérins� Bouffées de chaleur � Risque thrombotique� Risque K endomètre
� Limitation / dose et durée� Surveillance régulière
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ANTI-ESTROGÈNES
� fluvestrant FASLODEX� Liaison R-estrogènes
� Blocage / activation� Dégradation
� Administration mensuelle : 250 mg IM� Indication en phase métastatique
� Après traitement adjuvant ou progression� Anti-E classique
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PROGESTATIFS
� MedroxyP PRODASONE FARLUTAL
� Megestrol MEGACE
� P à fortes posologies = blocage axe hypophyso-ovarien (=contraception !) = baisse des taux E
� Effets indésirables (> anti-E : les plus mal tolérés – mais pas K endomètre)
� Aménorrhée� Hémorragies� Thrombophlébite� Prise de poids� HTA� Hyperglycémie
![Page 83: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/83.jpg)
ANTI-AROMATASES
� Aromatase = enzyme transformation androgènes en estrogènes� Principale voie / femme ménopausée
� Inhibiteur 1ère génération : aminogluthétimide� Action non sélective (Aminogluthémide ORIMETENE)
� Nouvelles générations +++� Letrozole FEMARA, Anastrozole ARIMIDEX� Exemestane AROMASINE
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ANTI-AROMATASES
� Indications = élargissement ++� Phase métastatique � Adjuvant
� À la place tamoxifène � Après tamoxifène : switch lors ménopause (seul validé : aromasine)
� Une prise orale / jour� Anastrozole ARIMIDEX 1 mg� Létrozole FEMARA 2,5 mg� Exemestane AROMASINE 25 mg
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ANTI-AROMATASES
� Effets indésirables� Arthralgies – myalgies +++
� Bouffées de chaleur� Troubles digestifs� Asthénie� Céphalées� Saignements vaginaux� Biologiques
� Hépatiques� Cholestérol
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ANALOGUES LH-RH
� Suppression axe hypophyso-gonadique� Effondrement taux E� Castration chimique� Femme pré-ménopausée uniquement
� Indications� Phase métastatique +++� Adjuvant
� Formes = longue durée action� Goséréline ZOLADEX 3,6mg (implant SC/mois)� Leuproréline ENANTONE 3,75mg (IM en LP/mois)
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Cancer du sein
Pré-Ménopause Post-Ménopause
Anti-E 1L 2L
Progestatifs 2L 2L
I Aromatase - 1L
Analogues LH-RH 1L -
![Page 88: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/88.jpg)
CANCER DE LA
PROSTATE
![Page 89: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/89.jpg)
CANCER DE LA PROSTATE
� Diminuer production et effets / androgènes� Hormonothérapie
� base prise en charge / phases métastatiques
� Trois classes médicamenteuses� Analogues LH-RH� Anti-androgènes� Estrogènes � Corticoïdes
![Page 90: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/90.jpg)
CASTRATION
� Chirurgicale ++ � Traitement historique
� Premières observations en 1786 !� Nobel en 66 pour Huggins� Nobel en 77 pour Schally
� Prostatectomie + radiothérapie� Pb = effets indésirables :
� 80% incontinence� 20% impuissance
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CASTRATION
� Chimique = analogues LH-RH� Inhibition sécretion FSH et LH = baisse taux estrogènes et testostérone
� Formes LP� Triptoréline DECAPEPTYL 11,25mg (injLP/3 mois), Goséréline ZOLADEX 10,8mg (implant SC/3 mois), Leuproréline ENANTONE 11,25mg (injLP/3 mois) et 30mg (injLP/6 mois), Buséréline SUPREFACT (nasal)
� Effets indésirables� Bouffées de chaleur� Troubles libido, impuissance
![Page 92: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/92.jpg)
MÉCANISME D’ACTIONHypothalamus
Ante-
Hypophyse surrénale
Testicule
Cancer Prostate
LHRH
FSHLH
testostérone
stéroïdes
RA
CRH
ACTH
![Page 93: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/93.jpg)
MÉCANISME D’ACTIONHypothalamus
Ante-Hypophyse surrénale
Testicule
Cancer Prostate
LHRH
FSH
LH
testostérone
Stéroïdes
RA
CRH
ACTH
Analogues
LHRH
Castration
chirurgicale
Anti-androgenes
corticoïdes
ketoconazole
Distilbene
![Page 94: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/94.jpg)
ANTI-ANDROGÈNES
� Interaction avec différents R aux A� Médicaments (stéroïdiens ou non)
� cyprotérone ANDROCUR po� flutamide EULEXINE po� nilutamide ANADRON po� bicalutamide CASODEX po
� Phase métastatique� Associés à une castration
� Effets indésirables � Troubles digestifs� Gynécomasties� Bouffées de chaleur…
![Page 95: Dr Fagnoni-Legat 27.01 · 2015-03-31 · TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX CHIMIOTHÉRAPIEANTICANCÉREUSE MÉDICAMENTSIMMUNO-MODULATEURS THÉRAPEUTIQUESCIBLÉES HORMONOTHÉRAPIE Dr Christine](https://reader034.vdocuments.mx/reader034/viewer/2022052612/5f0fd76a7e708231d4462693/html5/thumbnails/95.jpg)
ESTROGÈNES
�Estramustine ESTRACYT� Hormono- et CT
�Diéthylstilbestrol DISTILBENE� Reste utilisé…� Risque cardiovasculaire
� HTA� Risque thrombo-embolique +++
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CONCLUSION
� Prise en charge = stratégie multitraitement� Chimiothérapie encore souvent incontournable� Hormonothérapie incontournable pour certains cancers� Chirurgie et radiothérapie� Thérapeutique ciblée en plein essor