dr. diego de larraechea c. 13.01.2015 farmacocinética y farmacodinamia de la levodopa en enfermedad...

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Farmacocintica y farmacodinamia de la Levodopa en Enfermedad de Prkinson

Dr. Diego de Larraechea C.13.01.2015Farmacocintica y farmacodinamia de la Levodopa en Enfermedad de Prkinson

IntroduccinDopamina no puede cruzar la BHE debido a su carga elctrica molecularDado esto se utiliza su precursor L-dopaSolo una pequea parte de la L-dopa entra al cerebro.Para aumentar su biodisponibilidad en el SNC se crean inhibidores perifricos de la decarboxilasa (beserazida y carbidopa), as adems aumentando su tolerancia y efectividad clnica. L-dopa: mas que un precursor de la dopaminaLa patofisiologa de la EPI involucra mas que una prdida de neuronas dopaminrgicas.Otros neurotransmisores (monoaminas) tambin se ven afectados en la EPI.Por ejemplo: para restaurar la funcin motora en una rata depletada de dopamina, aparte de la L-dopa necesita de la inervacin noradrenrgica intacta.

En etapas iniciales de la EPI las poblaciones de neuronas dopaminrgicas que quedan se encargan de la sintesis, empaquetamiendo vesicular, liberacin y recaptura de la dopamina.Por lo tanto con el tiempo el cambio en la respuesta a L-dopa puede ser por un deterioro en las respuestas compensatorias o por mayor prdida de proyecciones nigroestriatales (o las dos)L-dopa: mas que un precursor de la dopaminaL-dopa actua adems como un NT calcio-dependiente en otras reas (hipocampo, N. Supraptico y paraventricular del hipotlamo y el tracto solitario).Realiza un down-regulation dosis dependiente de la L-aromatic amino acid decarboxylase (L-AAAD)Tiene una conversin no-enzimtica a metabolitos activos TOPA y TOPA-quinona que aumentan el disparo neuronal, corrientes de flujo internas y depolarizacin de membrana.L-dopa: mas que un precursor de la dopaminaL-dopa puede reaccionar on cisteina formando 5-cisteindopa que se decarboxila a 5 S-cisteinildopamina que genera estrs oxidativo en las neuronas dopaminrgicas y promueve la agregacin de alfa sinucleina.L-dopa: mas que un precursor de la dopaminaL-dopa: transporte al cerebroLa absorcin ocurre en el duodeno y yeyuno proximalUtiliza un transportador aminoacidos L-neutral sodio dependiente ubicado en el intestino y la BHE.En estos dos lugares la L-dopa compite con otros aminoacidos L-neutrales derivados de las protenas dietarias.Parte de la L-dopa ingerida se metaboliza en el paso heptico o se distribuye en el msculo esquelticoSi no se usa un I-COMT esta se convertir en 3-O metildopa y 4-O metildopa los cuales compiten con la L-dopa.Entacapone y Tolcapone alargan el efecto en 20-30 min por dosis y aumentan en 1/3 el rea bajo la curva.Pero estas drogas bloquean solo la mitad de la actividad de la COMT sistmica.

L-dopa: transporte al cerebroAumentar Dopamina estriatal con L-dopaHasta en etapas tardas existe la suficiente L-AAAD para convertir la L-dopa en dopamina.Debido a la ausencia de terminales dopaminrgicos, se postula que la generacin de dopamina se realiza mediante L-AAAD en terminales serotoninrgicos estriatales.Tambin se postula que ocurre conversin en interneuronas estriatales, incluso la glia.L-dopa: farmacocintica y farmacodinmicaUno de los desafos es optimizar las fluctuaciones motoras que ocurren con la L-dopa.Casi todos los estados off se explican por la insuficiente llegada de L-dopa al cerebro, exceptuando por el freezing.Segn esto los estados off se podran eliminar con la infusin ev continua de L-dopa.La farmacocintica de la L-dopa tiene una variabilidad importante inter-sujetos: en la postmenopausia hay mayor disponibilidad de la L-dopa que en los hombre de la misma edadLa mayor influencia en los parmetros farmacocinticos esta relacionada con la capacidad de el estmago de transferir la droga a las areas absortivas del intestino.Esta capacidad gastrica est alterada de por si en los pacientes con EP adems de la gastroparesia que genera la L-dopa en s.El crecimiento bacteriano en el intestino delgado est asociado a un aumento de las fluctuaciones motoras, despues de antibiticos, estas disminuyen.Cualquier cosa que altere el vaciamiento gstrico, interfiere en la absorcin de la L-dopa (antiacidos, bloquedores de la bomba de protones, hierro, grasas y proteinas)Bajo IMC y mayor edad, aumentan la concentracin de L-dopa.

L-dopa: farmacocintica y farmacodinmica

L-dopa: farmacocintica y farmacodinmicaLa concentracin de L-dopa necesaria para empezar a hacer un efecto motor es de 0.8-1.1 ug/ml.El tiempo durante el cual la L-dopa excede la concentracin necesaria para el on es de 3 hr.

L-dopa: farmacocintica y farmacodinmica

El Tmax para el mejor rendimiento en tapping fue de 2,3 hrs, en cambio en mejora global fue de 1,1.Se han observado dos patrones farmacodinmicos de la L-dopa: respuesta de corta (RCD) y larga duracin (RLD).La RCD demuestra un ciclo de mejora del control parkinsoniano de 3-5 hrs con un tiempo similar entre el alza y cada de la concentracin de la L-dopa.Este patrn parece ser el correlato del efecto clnico de la L-dopa en el estriado.L-dopa: farmacocintica y farmacodinmicaEn la RLD la clnica no sigue la concentracin plasmtica de la L-dopa ya que persiste por horas a das despus de cortar la droga.El mecanismo por el cual acta el patron de RLD es desconocido.Una hipotesis es el upregulation de la sensibilidad de los receptores de dopamina.Las diskinesias ocurren en el patrn de RCD.L-dopa: farmacocintica y farmacodinmicaSe realiz un modelo de estudio de infusin continua ev de L-dopa por 2 hrs.Los autores plantearon que el modelo se explica mediante la teora de dos compartimentos mas que monocompartimental.Gran parte de la variabilidad inter-sujetos se explica por el IMC.La variabilidad en el peak de L-dopa se explica por variaciones en el volumen en el compartimento central.L-dopa: farmacocintica y farmacodinmicaConclusinLa absorcin irregular y el rpido catabolismo son los grandes problemas del uso crnico de la L-dopa.La L-dopa es ms que un simple intermediario metablico en la sntesis de catecolaminas.Dosis ptimas varan entre sujetos al igual que la interaccin entre la RCD y la RLD.Algunos productos ofrecen formulaciones con estimulacin dopaminrgica ms continua, pero ninguno de estos ha demostrado consistencia en las concentraciones teraputicas de L-dopa.Productos en desarrollo:Nuevas L-dopa de liberacin sostenidaL-dopa prodrogasL-dopa inhaladaSistema de infusin sc de L-dopa-carbidopaL-dopa-carbidopa gel de infusin intestinal.ConclusinLas fluctuaciones motoras y las diskinesias no se correlacionan con la duracin de el uso de L-dopa sino con la progresin de la enfermedad.En EP leve retrasar el uso de L-dopa es injustificado como un medio de obtener mejores beneficios a largo plazo con esta droga.

ConclusinGracias.