Dr. Alessio BruniU.O. di Radioterapia Oncologica

” IGRT/IMRT  e programma di

ricerca regione-università“ 

SERVIZIO SANITARIO REGIONALEEMILIA-ROMAGNAAzienda Ospedaliera Policlinico di Modena

- Gaiato (Mo) 16 Luglio 2011 -

“R. Ragona: 2008”

... la Radioterapia Oncologica è una delle discipline mediche in cui la tecnologia ha avuto negli ultimi

anni uno sviluppo rapidissimo...

Originalità della proposta rispetto al background di riferimento

NUOVE TECNICHE

• Dosi maggiori al target

• Maggior risparmio dei tessuti

sani

IMRT, 7 campi3D-CRT, 6 campi

....ad oggi disponiamo di nuove modalità di

RT....

.....IMRT rotazionali e pencil beam....

Dose Escalation

Minori eff. collaterali

Tecnologie avanzate e

IGRT

...... ampia diffusione in ambito nazionale e in Emilia-Romagna.....

…. Ma …

... i trattamenti IG-IMRT e le nuove

tecnologie presentano potenziali e reali

problemi di Governo Clinico …..

…. Criteri di Appropriatezza per acquisire/utilizzare le innovazioni tecnologiche

rimangono ancora da definire …

... IMRT e IGRT determinano realmente gli stessi vantaggi clinici ?

??????

.. necessari studi di FASE III di confronto con i trattamenti standard con adeguato follow-up ...

Panel multidisciplinare di esperti della R.E.R.

(radioterapisti, oncologi, fisici, medici nucleari, radiologi, biometristi, economisti

epidemiologi, metodologi )

… nessuna conclusione possibile su: tossicità, controllo tumorale, efficacia clinica ...

.. solo 54/988 lavori erano valutabili per analisi relative a IGRT/IMRT e solo 15 erano utili per dati clinici (studi su serie di casi: 7 per neoplasie polmonari, 2

cerebrali, 1 testa collo , 5 prostata) ...

PROGRAMMA DI RICERCA REGIONE-UNIVERSITÀ 2010-2012

AREA 2 – RICERCA PER IL GOVERNO CLINICO

Progetto IGRT/IMRT con A.O.U. Policlinico di Modena quale Centro di Coordinamento

- Sintesi della valutazione preliminare -

Il progetto propone un modello di introduzione controllata delle nuove tecnologie nella pratica clinica all’ interno della rete del

sistema sanitario della Regione Emilia Romagna

Dr. Frezza Dr.ssa Iotti Dr. BertoniDr. Zini

Responsabili Centri RT

Emilia Romagna

• Pr.ssa Barbieri • Dr. Bertoni• Dr. Emiliani• Dr. Frezza • Dr. Fumagalli• Dr.ssa Iotti• Dr. Mazzarotto• Dr. Perini• Dr. Polico• Dr. Vanzo• Dr. Zini

Previsti 4 studi multicentrici randomizzati per colmare i gap conoscitivi su efficacia e sicurezza clinica della IMRT/IGRT

IPOFRAZIONATA rispetto a trattamenti radioterapici convenzionali

IGRT/IMRT ipofrazionata in Neoplasie Prostatiche (T1a-T2c) a rischio basso e

intermedio

OUTCOME a 2 - 3 anni

Endpoint principale: bPFS

(criteri di Phoenix: nadir PSA +2 ng/ml)

Tossicità rettale (scale CTCAE o RTOG) Tossicità urinaria (scale CTCAE or

RTOG)

RISULTATI ATTESISopravvivenza (BFS):

>10 % nel braccio sperimentale

Tossicità rettale: <Tossicità urinaria: <

Studio randomizzato di Fase III di superiorità

Aims : Riduzione durata RT (32%): da 37/38 fr (7,5 sett.) a 15 fr ( 4 sett.)

1

Eligibilità

IG-IMRT ipofrazionata54.3-57.3 Gy in 15 frazioni

4 fr/sett

Sample Size: 83 pazienti/braccio

Chemio-radioterapia in neoplasie stadio III-IV dell’ orofaringe : IMRT/IGRT con dose escalation vs

IMRT convenzionale

Per il planning ci si avvale di TC+/- m.d.c +/- RMN +/– PET/CT con 16FDG

Chemioterapia concomitante DDP = 40 mg/mq mono-settimanale

Arm 1: Margine di 5 mm tra CTV e PTV

Arm 2: Margine di 3 mm tra CTV e PTV. (KV cone beam CT or MVCT ogni giorno prima della frazione)

Aims : > Dose Biologica e Riduzione durata RT (14%): da 35 fr (7 sett.) passa a 30 frazioni ( 6 sett.)

Sample Size: 84 pazienti per braccio

Studio randomizzato di Fase III di superiorità

2

Radiochemioterapia convenzionale e IGRT/IMRT ipofrazionata in neoplasie polmonari NSCLC stadio IIIA-B

TC per la pianificazione e PET/CT di baseline per definizione stadio e volumi di interesse. CHT neoadiuvante (x2) a base di DDP seguita da CHT concomitante “DDP based”

PET/CT di controllo dopo la RT

Arm 1: RT su GTV T e N (margini GTV– CTV =0,5 – 1 cm ; CTV-PTV : 1cm assiale , 1,5 cm cranio-caudale )

Arm 2: RT su GTV T e N (margine CTV – PTV = 0,5)

Sample Size: 132 pazienti per braccio

Aims : riduzione durata RT (24%): da 33/35 fr (6-7 sett.) passa a 25/27 fr ( 5 - 5,5 sett.)

Studio randomizzato di Fase III di superiorità

3

ENCEFALO: GBM V – VI RPAStudio randomizzato di Fase II di superiorità

RANDOM

RADIOTERAPIA IPOFRAZIONATA3D-CRT - IMRT/ IGRT convenz. :

30 Gy/ 6Gy fr a dì alterni (2settimane)

OUTCOME = studio A.I.R.O.Endpoint principale : • OS - Tempo alla progressione Endpoint secondari: • Quality adjusted survival secondo Murray• Sopravvivenza globale

Eligibili

GBLV- VI classe RPA

Sample Size:105 pz/braccio

TEMOZOLOMIDE200mg/mq/die per 5 gg ogni 28 ggfino a progressione o max 6 cicli

Arm 1: 3D-C/IMRT/IGRT Conv:30 Gy/6Gy fr a dì alterni (2sett):margini CTV–PTV 5mm

Arm 2: IMRT/ IGRT volumetrica:30 Gy / 6Gy fr/die(6 - 8 gg); margini CTV–PTV 3 mm

Recursive Partitioning Analysis

Classe V - Età >= 50 aa, KPS 70-100, GBM, biopsia o

qualsiasi tipo di resezione associato a uno stato neurologico che impedisca di lavorare

- Età >= 50 aa, KPS < 70, stato mentale normale- Età >=50 aa, KPS 70-100, solo biopsia

Classe VI- Età >=50 aa, KPS < 70, stato mentale patologico1

RANDOM

RT IPOFRAZIONATAIMRT/ IGRT daily

6Gy /fr die

RT IPOFRAZIONATA3D-CRT - IMRT/ convenz. : 30 Gy/ 6Gy fr a dì alterni

Studio pilota R.E.R. :Valutazione delle tossicità e

qualità di vita e sopravvivenza

Aims : Riduzione durata RT (42%): 5 gg

IGRT/IMRT ipofrazionata breve4

15 pz/braccio

FATTIBILITA’ e RILEVANZA

Tecnologie disponibili con bacino di utenza e incidenza delle patologie studiate adeguati per i reclutamenti richiesti

Modalità operativa sperimentata nel Trial Internazionale IRMA proposto e condotto dai radioterapisti della Regione Emilia Romagna (inizio progetto 2007)

Tempogramma del progetto Mesii Definizione staff coinvolti 0-

1

Meeting fra centri per protocolli definitivi 0-3

Web Site /Data base /Dummy run . QA e accreditamento 0-4

Avvio approvazioni Comitati Etici 2-4

Avvio reclutamento e trattamenti 4-24

Controlli QA random e sistematici 6-24

Analisi prelim. su tossicità acuta / risultati a breve termine 24

Report preliminari 24

Prosecuzione analisi risultati a breve e lungo termine > 24

Dimensionamento e presupposti: ( 0,05 ; 0,2)

N° pz / braccio

Fattibilità

reclutamento

IGRT/riduzione margini (mm) e

volume PTV ( % )

Prostata 83

490 pz/aa

30%/47% bassi/medi su

3505

5 mm

(25/30%)

Orofaringe 84 130 pz/aa2mm

20/30%

Polmone132

428 paz./aa 25% III 40% radicali su 4290

5 mm

20%

GBL* (210 AIRO)

15

< 90 paz/aa 2 mm

20%

* I pazienti che saranno randomizzati nel nostro studio pilota sono i pazienti della R.E.R. assegnati al braccio RT ipofrazionata dello studio AIRO.

RCT multicentrici randomizzati secondo GCP: Steering Committee Comitati Scientifici Comitati di Monitoraggio

Centro di Coordinamento e Data Center unico per supporto metodologico, tecnico statistico e data-mamagement ( Ufficio Trial Policlinico di Modena)

Analisi : intention to treat e actual treatment, stopping rule

Gestione Web della sperimentazione dai dummy-run ai controlli di qualità su trattamenti, dalla randomizzazione alla registrazione ed elaborazione dei dati diagnostico-terapeutici e di outcome.

Controlli di qualità in rete e locali con “on site-visit”

Garanzia di validità interna/esterna

Finanziamento

4 Centri Referenti : Modena,Reggio Emilia,

Ferrara,Bologna

Tutti i centri per reclutamento

Coordinamento Generale data Center

Data Manager (per 2 aa)

Ufficio Trial

consulenza biometrica

data base per 4 trial,

provider per 4 trial

gestione dati a breve e lungo termine

analisi dati, missioni

Diffusione risultati e materiali, pubblicazioni

12 centri partecipanti

… richiesto 450000 Euro (inclusa assicurazione)

Impatto clinico organizzativo e grado di trasferibilità al SS regionale

Il progetto contribuisce a fornire informazioni con alto livello di qualità in ambiti di incertezza su efficacia e efficienza delle nuove tecnologie radioterapiche

La IMRT/IGRT può consentire trattamenti ipofrazionati affidabili e una conferma della sicurezza e efficacia di tali trattamenti può offrire notevoli vantaggi in termini di:

- Efficacia clinica

- Qualità della vita

- Logistica ed economia sanitaria (utenti e SSN)

Le patologie oggetto di studio rappresentano più 8300 nuovi casi di tumore/aa della R.E.R e l’impatto dei trattamenti proposti (IGRT/IMRT) può riguardare almento 1000-1200 di questi pz

Tuttavia deve essere provata la competitività e l’utilità dei nuovi trattamenti consentiti dalle nuove tecnologie per giustificare l’aumento dei costi rispetto ai trattamenti standard

Stima riduzione costi SSN:

Per RT trial : - 350000 Euro

Per RT routine: - 1200000 Euro/aa

Esclusi i vantaggi per l’utenza !

.... inoltre ......

.... contribuisce a standardizzare i protocolli e le procedure radioterapiche coinvolgendo tutte le strutture

Radioterapiche della Regione….

.... E forse...

contribuendo a puntualizzare alcune opportunità terapeutiche potrà incidere utilmente sui molti percorsi terapeutici oncologici che sono

oggi spesso basati su concetti di “scuola” o di “settore” piuttosto che su dati di EBM