doxofilina oct 2014.pptx
TRANSCRIPT
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DOXOFILINAUna Novofilia para el tratamiento del Asma y del EPOC
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DOXOFILINA
FARMACOCINETICA
Absorcin
Biodisponibilidad 62,6%
Concentracin de frmaco: 8 - 20 mg / ml
Tiempo hasta la concentracin pico de 1,19 h
Se alcanza el estado de equilibrio dentro de las 6 h: 9,43 g / ml ABC 69,5 mg h / ml
Distribucin
Unin a protenas 48%
El volumen de distribucin 1 l / kg
Metabolismo
Hgado 90% y se metaboliza en Hydroxyethyltheopylline (inactivo)
La excrecin
A travs de los riones
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Doxofilina
Una nueva metilxantina idealCon eficacia probada y un perfil ms seguro
CH3
NO
H3CN
O
N
N
Grupo de Dioxolano en posicin 7
CH2O
O
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Cuales son las caracteristicas de una
MetilxantinaIdeal
Broncodilatacin efectiva y actividad antiinlamatoria en lasenfermedades obstructivas como el asma y el EPOC
Dosis teraputicas no relacionadas con toxicidad aguda
No efectos adversosa dosis teraputicas habituales
No necesidad de medidas repetidas del nivel teofilinico en el suero
Adecuado para la mayora de los pacientes que requieren tratamiento
ej, ancianos, nios, grupos de alto riesgo (cardacos, gstriticos,
etc)
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Doxofilina
Una nueva generacin de metilxantina-derivado,
para el Asma y el EPOC
Afinidad notablemente inferior para los receptores de adenosinaPor lo menos tan efectivocomo la metilxantina convencional
Mantienela accin inhibidora de la fosfodiesterasa-4 debido a
la estructura qumica (+ grupo dioxolano).
Gold stein MF, et al. Med Sc i Mon. 2002;
Meli l lo G, et al. Int J Clin Pharm Res. 1989;
Cogo R, et al. Farmaci 1990
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2-Adr Esteroide Xan Conv Novofilinas Antileuc
Prevencin ++ - + + +
Broncodilat +++ - +++ +++ -
Anti-
Broncospas +++ - ++ +++ -
Anti-Inflamm - ++++ ++ ++ +++
Tolerabilidad ++ ++ - ++ +
Seguridad +++ ++ -- ++ +++
Control - +++ ++ ++ -
Costos ++ ++ +++ + -
Efectividad/cost
o++++ ++++ + +++ +
Comparacin de tratamientos actuales
en Asma
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2-Adr Esteroides
Xant.Conv. Novofilinas AntiCol
Prevencin - - - - -
Broncodilat ++ - ++ ++ ++
Anti-Inflamm - ++ ++ ++ -
Tolerabilidad ++ ++ + ++ +++
Seguridad +++ ++ - +++ +++
Control + +- ++ ++ ++
Costos +++ +++ + ++ +++
Efectividad/
costo+++ + +++ ++++ +++
Comparacin de tratamientos
actuales en EPOC
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DoxofilinaI. Estudio Farmacologico CEREP
(afinidad sobre los receptores adenosinicos)
Test de concentracion
molecula Doxofilina Teofilina
10-6 10-5 10-4 10-6 10-5 10-4
A1(h) 5 8 37 7 39 81
A2A(h) -8 11 56 27 67 93
A2B(h) -13 -8 29 -1 35 72
A3(h) 0 -24 -9 -16 17 67
T. JOLAS, C.P. PAGE, L. AL LEGRA .
Pulmon ary Pharmacology & therapeut ics (UK) subm it ted: 2011
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DoxofilinaI. Estudio Farmacologico CEREP
Doxofilinatiene mucha menor afinidadsobre los receptores adenosinicos A1, A2A,A2B, A3(solo un modesto efecto sobre A2Asedemostro con Doxofilina en el estudio Cerep).
Contrariamente Teofilinademostro unimportante efecto sobre todos lossubtipos de receptores adenosinicos.
La falta de antagonismo de Doxofilinaporlos receptor es adenosinicos es la explicaciona una mas grande ventana terapeutica deesta molecula.
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Selectividad en receptor A 1comparada con otros derivados
conocidos de la metixantina
affinity to A1 receptor
0.15
1.71
0.16
0.93
0 1 2
doxofylline
aminophylline
bamifylline
enprofylline
1= theophylline
Lloyd Dini F et al, Curr Med Res Opin 2001
Doxofilina
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affinity to A2 receptor
0.12
2.13
0.31
0.19
0 0.5 1 1.5 2 2.5
doxofylline
aminophylline
bamifylline
enprofylline
1= theophylline
Lloyd Dini F et al, Curr Med Res Opin 2001
Selectividad en recepto r A 2comparada con otros derivados
conocidos de la metixantina
Doxofilina
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II. Estudio Farmacologico CEREP
Test de concentracion
Doxofilina Teofilina
10-6 10-5 10-4 10-6 10-5 10-4
PDE1B (h) 6 6 14 3 1 7
PDE2A1 (h) 2 10 52 5 16 52
PDE3A (h) 1 1 18 3 12 61
PDE3B (h ) -2 0 10 0 3 30
PDE4A1A(h) 0 2 9 1 3 23
PDE4B1 (h ) 2 7 12 7 6 20
PDE4D2(h) 9 8 18 7 11 35
PDE5 (h)
(non-selective)5 8 22 4 6 35
PDE6(non-selective)
3 4 30 4 2 22
PDE7A (h) -1 0 4 1 1 10
PDE8A1(h) -3 -3 7 -2 0 13
PDE10A1(h) 4 8 32 7 15 53
PDE11A4(h) 1 7 48 1 4 14
PDE
T. JOLAS, C.P. PAGE, L. AL LEGRA .
Pulmon ary Pharmacology & therapeut ics (UK) subm it ted: 2011
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DoxofilinaII. Estudio farmacologico CEREP)
PDE3es conocida como la mayor enzima de la clase PDE que seencuentra en los tejidos vasculares y cardiacos.
Los inhibidores de PDE3 son conocidos como causantes
vasodilatacion y efectos cardiacos. Teofilinademostro efecto relevante sobre PDE3
Doxofilinano demostro algun efecto relevante sobre PDE3 yello contribuye a explicar el menor perfil frente a efectos CVcolaterales.
Al contrario es posible que la actividad de Teofilina sobrePDE3 contibuya a los efectos CV no deseados encontradoscuando la cooncentracion plasmatica es elevada.
.
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DoxofilinaEficacia Clnica
sea en el Asma...
-5.9%-17.6%RV
+23.7%+45.4%MEF50
+27.9%+31.4%MEF25
+22.2%+23.0%FEV1
+14.3%+17.0%FVC
aminofilina (N=63)doxofilina (N=62)variable
Bos si R et al. Ital. J. Tho r Dis 1989
El efecto de la Doxofilina en la funcin pulmonar es al menosequivalente al de la Aminofilina ( para ambos: 7 dias de
tratamiento )
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DoxofilinaEficacia Clnica
que en el EPOC
Bo ssi R, Intern J Clin Pharmaco l Ther 1997
La DoxofIlina efectivamente mejora la funcin pulmonar en
salbutamol-parcialmente reversible (
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DoxofilinaEficacia Clnica
Alivio de los sntomas
del Asma
Ataques diarios
En pacientes asmticos
durante un tratamiento
de tres meses con
doxofilina, teofilina VSplacebo
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
0 4 8 12weeks
difference
vs
placebo
doxofylline
theophylline
Anderson MA et al. Multicentre USA
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DoxofilinaEficacia ClnicaEn reduccin de consumo semanal de salbutamol
En un estudio multicntrico, aleatorio en pacientes adultos con EPOC tomando doxofilina 400 mg b.i.d oteofilina 300 mg b.i.d por 28 das
CONSUMO DE SALBUTAMOL, COMO DROGA DE RESCATE
Doxofylline-47%
Theophylline
-38%
La Doxofilina disminuy significativamente el consumo de Salbutamol.
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Nios mayores de 6 aos
Asma : estudio clnico en 806 nios (3-16 aos, media 8; 61% 10 aos)
11%13%
41%
35%
0
10
20
30
40
50
very
good
good fair poor
cihldrenp
ercent
Bagnato GF. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2000
La eficacia de la Doxofilina fue favorable en un 91%;
La seguridad de la Doxofilina fue favorable en un 89% con 5% de desercin.
9%
29%
54%
8%
0
20
40
60
very
good
good fair poor
cihldrenp
ercent
DoxofilinaEficacia Clnica
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Doxofylline safety in patients with theophylline intolerance
Solo i.v. infusin, 600 mg doxofilina vs 240 mg aminofilina:
change in heart rate
-2.7
+18
-5
0
5
10
15
20
aminophylline doxofylline
beatsperminute
Giorgi M et al. Ann Meet Eur Resp Soc 1993
change in extrasystole rate
+0.4
+2.0
0
1
2
3
aminophylline doxofylline
extrasyst
olesperminute
change in FEV1
+0.28+0.32
0
0.2
0.4
0.6
aminophylline doxofylline
litres
La doxofilina es adecuada
En los ancianos con trastornos cardiovasculares
En combinacin con cronotrpicos b2-agonistas;
En combinacin con medicamentos cardiovasculares comunes.
Seguridad de la Doxofilina: Cardiovascular
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Seguridad de la Doxofilina: Sistema
Nervioso Central
La Doxofilina no afecta la es tru ct ur a ni c alid ad d el su eo
con teofilina, el sueo se afecta con mayor latencia
y despertares ms significativos
sleep latency
18.6
31.5
20.0
0
10
20
30
40
pre-study doxo-
fylline
theo-
phylline
minutes
Sacco C et al. Monaldi Arch Chest Dis 1995
arousals
5.5 5.4
9.4
0
2
4
6
8
10
pre-study doxo-
fylline
theo-
phylline
meannumbereprhour
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Seguridad de la Doxofilina-
Gastrointestinal
La Doxofilina no incrementa la segregacin de cido y pepsina como laaminofilina .
pepsin output
-20
0
20
40
60
80100
120
140
on infusion post infusion
percentchang
e
doxofylline 200doxofylline 400
aminophylline 240
Lazzaroni M et al. Aliment Pharmacol Ther 1990
acid output
-50
0
50
100
150
200
250
on infusion post infusion
percentchange
doxofylline 200doxofylline 400
aminophylline 240
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Seguridad de la Doxofilina - Deserciones
En una investigacin multicntrica en
EE.UU
(tres meses de tratamiento)
La tasa de desercin fue significativamente
menor con
doxofilina (p
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23Bagnato, G.F. Eur Rev Med Pharma Sci 1999; 3:255-260.
EVIDENCIA CLINICA ENNIOS
62% Evaluacin de Doxofilina como buenao muy buena
Evaluacin Global de la eficacia Clnica demostrun puntaje entre bueno y muy bueno del62% para Doxofilina jarabe.
Estudio retrospectivo abierto 806 pacientes peditricos (edad 3-16 aos)
Con Asma bronquial o la obstruccin de la varea, bronquitis aguda complicada Dosis diarias de Doxofilina (Puroxan)
Desde 400 mg en nios
Efectos of Doxofilina como broncodilatador en nioscon Asma
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Clulas inflamatorias presentes en el pulmn 24 horasdespus de la instilacin LPS
LPS (10 g/mouse i.n.)
Doxofilina: 0.1, 0.3 and 1 mg/kg i.p., -24, -1 y 6h tratamiento
*P
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0
500
1000
1500
TNF- in BAL
salineLPS 0.1 0.3 1
Doxofylline (mg/Kg)
ND
pg/ml
*
*
IL-6 in BAL
salineLPS 0.1 0.3 1
0
200
400
600
800
Doxofylline (mg/Kg)
pg/ml
*
*
Efectos antiinflamatorios de laDoxofilina
Vasquez et al, 2013 (in press)
Doxofilina reduce los niveles de TNF y el IL-6 despus
De la administracin del irritante (LPS)
Citoquinas presentes en el 24h
Despus de la instilacinLPS (10 g/mouse i.n.)
Doxofilina: 0.1, 0.3 and 1 mg/kg i.p., -24, -1 y 6h tratamiento
*P
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LPS 10g/mouse i.n
Doxofylline 0.3mg/kg i.p
Adhesin a la paredvascular
0
5
10
15
clulas(100
m
2
area)
Ondulado sobre lapared vascular
0
5
10
15
clulas(100m/
2
3
0sec)
Migracin dentro deltejido vascular
0
5
10
15
cells(100m
2area)
*
Vasquez et al, 2013 (in press)
Anlisis microscopio Intra-vital
Significativa reduccin en la emigracin de neutrofilos
desde vasos sanguineos seguido de la administracin de laDoxofilina
Efecto Anti-inflamatorio de laDoxofilina
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Salina (control)
LPSDespus introduccin de un irritante(LPS) varios neutrfilos migran dentrodel tejido pulmonar.
LPS + DoxofilinaAdministrando Doxofilina junto con el irritantesignificativamente disminuye la migracin deneutrfilos
Microscopa Intra-vitalMicrovasculatura MurinaLPS 10g s.c., respuesta 24hDoxofilina 0.3mg/kg i.p.
Vasquez et al, 2013 (in press)
Efecto Anti-inflamatorio de la Doxofilina
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Doxofilina Teofilina
10-6 10-5 10-4 10-6 10-5 10-4
A1(h) 5 8 37 7 39 81
A2A(h) -8 11 56 27 67 93
A2B(h) -13 -8 29 -1 35 72
A3(h) 0 -24 -9 -16 17 67
T. Jolas for Cerep, France 2010Modified from: C. Page, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 2011
Ausencia de antagonismo del receptor deadenosina con doxofilina puede dar cuenta de lareduccin eventos adversos
Seguridad de la Doxofilina enpacientes con Asma
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Ausencia de la inhibicin de la enzima PDE con Doxofilina
Doxofilina Teofilina
10-6 10-5 10-4 10-6 10-5 10-4
PDE1B (h) 6 6 14 3 1 7
PDE2A1 (h) 2 10 52 5 16 52
PDE3A (h) 1 1 18 3 12 61
PDE3B (h) -2 0 10 0 3 30
PDE4A1A(h) 0 2 9 1 3 23
PDE4B1 (h) 2 7 12 7 6 20
PDE4D2(h) 9 8 18 7 11 35
PDE5 (h)
(non-selective)5 8 22 4 6 35
PDE6
(non-selective)3 4 30 4 2 22
PDE7A (h) -1 0 4 1 1 10
PDE8A1(h) -3 -3 7 -2 0 13
PDE10A1(h) 4 8 32 7 15 53
PDE11A4(h) 1 7 48 1 4 14
T. Jolas for Cerep, France 2010Modified from: PAGE Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 2011
La falta de inhibicin de la PDE 3 en doxofilina puede dar resultado de la reduccin de
taquicardia y arritmias.
Seguridad de la Doxofilina en pacientes con Asma
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Melillo et al.. Int J Clin Pharmacol Res. 1989;9(6):397-405.
Evento Doxofilina Teofilinamalestar epigstrico moderado 5 8
Malestar epigstrico severo 4 6
Nuseas 2 11
Dolor de cabeza
- 3Insomnio - 2
Excitacin - 1
Temblores - 1
Otras perturbaciones CNS 1 4
Taquicardia - 1
Total 12 eventos 37 eventos
Abandonos 5 pacientes 10 pacientes
139 pacientes, 28 das
Seguridad en ASMA
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31Cipri A, et al. Estratto da Minerva Cardioangiologica 1992; 40(1-2): 31-39
Eficiencia y seguridad en pacientescardacos Sin efectos cardiovasculares negativos con
Doxofilina (Puroxan). Doxofilina (Puroxan) efectivamente redujo la
incidencia de latidos prematuros. Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado. Doxofilina (Puroxan) 400 mg b.i.d. y Aminofilina 480 mg b.i.d.
Pacientes con EPOC con alta incidencia delatidos ventriculares y supra ventricularesprematuros
Evidencia basada en seguridad deDoxofilina en pacientes con Asma
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32Sacco, C. et al. Monaldi Archives Chest Disease 1995; 50(2):98-103
Sueo reparador
Pacientes tratados con Doxofilina (Puroxan)
tuvieron un menor nmero de despertaresnocturnos que los tratados con Teofilina
Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado. Doxofilina (Puroxan) 400 mg b.i.d. vs. Tefolina 300 mg b.i.d.
Los pacientes con EPOC que tienen altaincidencia de latidos ventriculares y supraventriculares prematuros
Evidencia basada en seguridad deDoxofilina en pacientes con ASMA
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33
Tolerabilidad gstrica
Doxofilina (Puroxan) no tiene efecto en el cido gstrico o
pepsina saliente, independientemente de la dosis, a diferencia de
la aminofilina.
Doxofilina (Puroxan) tuvo significantemente menos Eventosadversos GI gastrointestinales (dolor epigstrico, pesadez y
dispepsia) que la teofilina
Estudio retrospectivo**, con 25 pacientes con EPOC quienes han
interrumpido el tratamiento con Teofilina debido a la intolerancia
gastrointestinal fueron tratados con 800 a 1200 mg de Doxofilina
(Puroxan).
* Lazzaroni M, Grossi E, Bianchi Porro G. Aliment Pharmacol Therapy 1990; 4: 643-649.
** Da Porto R, et al. Forum Medici 1990 (2): 33-41.
Evidencia basada en seguridad de Doxofilina enpacientes con ASMA
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Teofilina
Reducida Ventana Teraputica
Necesidad de medir los niveles de plasma
Efectos secundarios Alteraciones del sueo
Taquicardia
Trastornos gastrointestinales
Temblores
Riesgo de arritmias
Interaciones medicamentosas
Doxofilina
Amplia Ventana Teraputica
No hay necesidad de media el nivel de plasma
La falta de adenosina-R antagonismo
Conduce al perfil reducido efecto secundario
No hay interaccin con cimetidina oDigitlicos
Bajos efectos gastrointestinales
No altera el sueo
Seguridad Comparacin entre Teofilina yDoxofilina
f C ( )
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Doxofilina - Conclusiones (1)
La Doxofilina es al menos tan eficaz como la teofilina o Aminofilina en eltratamiento a largo plazo de las enfermedades de obstruccin respiratorias,incluyendo la EPOC, bronquitis crnica obstructiva y el asma.
La Doxofilina es ms segura que la teofilina o la aminofilina
(probablemente debido a la limitada interaccin con losreceptores de adenosina y tal vez para la liberacin del calcio
intracelular):
en los sistemas G.I., C.N., y C.V., con menos efectos
significativos adversos y deserciones
y tambin en pacientes con intolerancia a la teofilina;
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Doxofilina - Conclusiones (2)
No hay evidencia de que la eficacia de la Doxofilina o eventos adversos estnrelacionados con los niveles sanguneos.
Por consiguiente, no hay necesidad de medidas continuas durante el tratamiento a
largo plazo (lo cual mejora notablemente la compliancede los pacientes al rgimenteraputico y reduce los riesgos de desercin).
La Doxofilina tiene mayor ndice teraputico (comparable efectividad / mejorseguridad) que teo- y amino-filina.
La Doxofilina se puede utilizar en nios, ancianos, pacientes con enfermedadcardiovascular.
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DOXOFILINA
Esta indicada para el tratamiento del Asma y del EPOC
Su eficacia teraputica ha sido evaluada por una grancantidad de estudios
Se ha mostrado que tiene efectos: anti-inflamatorio,broncodilatador y anti broncoespasmo.
Posee un alto perfil de seguridad
Indicada en nios y adultos