Download - Wirkung von asbest und asbest-quarz-gemischen im intraperitonealtest an ratten

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Int Arch Occup Environ Health 42, 169-183 ( 1979) (k ulmthmalanml Envilrrn tlalHealthc: Springer-Verlag 1979

Wirkung von Asbest und Asbest-Quarz-Gemischen imIntraperitonealtest an Ratten*W Weller

Medizinische Abteilung des Silikose-Forschungsinstituts der Bergbau-Berufsgenossenschaft (Chef-arzt: Prof Dr W T Ulmer), Hunscheidtstrafe 12, D-4630, Bochum 1, Bundesrepublik Deutschland

Effects of Asbestos and Asbestos-Quartz-Mixtures in Intraperitoneal Test on Rats

Summary The effects of chrysotile B and crocidolite as well as of quartz-asbestosdust mixtures were studied in intraperitoneal tests with rats lasting up to 6 months.An assessment was made based on organ weight determinations and pathologicalexaminations.The following results were obtained: The weight of lung lymph nodes, of cranialmesenteric lymph nodes, and most of all the total lymph node weight obtained byaddition of both values show an unequivocal correlation to dust injections Croci-dolite provokes a considerable greater quantitative reaction than chrysotile Ifmixed with quartz chrysotile has an inhibitory effect, whereas for crocidolitealmost an addition of the effects of quartz and asbestos components can beobserved.After an injection of chrysotile and crocidolite the modifications in the momentumare rather scarce; they do not occur in other organs Crocidolite however, causesextensive adhesions of omentum, liver, lien and diaphragm Both asbestos dusts areto be classified as fibrogenic; a progression of modifications does not take place.Ferruginous bodies were only found after a test period of 6 months in the groupwith the highest crocidolite dose As particular pathological modifications in allcrocidolite groups ascites and ovarian cysts were observed There were no indica-tions as to the pathogenesis of these modifications.

Key words: Asbestos Asbestos-quartz-dust-mixtures Intraperitonealtest -Pathology

Zusammenfassung Im Intraperitonealtest an Ratten wurde bis zu 6 Monaten Ver-suchszeit die Wirkung von Chrysotil B und Krokydolith sowie Mischungen vonQuarz mit den genannten Asbeststauben gepruft Die Beurteilung erfolgte durchOrgan-Gewichtsbestimmungen und pathologische Untersuchungen.Die Untersuchungen hatten folgendes Ergebnis: Allein die Gewichte der Lungen-lymphknoten und der cranialen Mesenteriallymphknoten sowie vor allem das aus

* Mit Unterstiitzung des Bundesministeriums fiir Arbeit und Sozialordnung

0304-0131/79/0042/0169/$ 3 00

beiden Werten gebildete Gesamt-Lymphknotengewicht weist eindeutige, inter-pretierbare Beziehungen zu den Staubinjektionen auf Krokydolith ruft einewesentlich gr 6 otere quantitative Reaktion als Chrysotil hervor Im Gemisch mitQuarz hat Chrysotil eine hemmende Wirkung, wahrend sich beim Krokydolithnahezu eine Addition der Wirkung der Komponenten Quarz und Asbest ergibt.Nach Injektion von Chrysotil und Krokydolith sind die Veranderungen im Netzeher sparlich, in anderen Organen gar nicht vorhanden Beim Krokydolith tretenjedoch umfangreiche Verklebungen von Netz, Leber, Milz und Zwerchfell auf.Beide Asbeststaube sind als fibrogen einzustufen, eine Progression der Verande-rungen findet nicht statt.Asbestkorperchen konnten erst nach 6 Monaten Versuchszeit in der Gruppe mitder h 6 chsten Krokydolithdosis festgestellt werden Als besondere pathologischeVeranderungen wurde in allen Krokydolith-Gruppen das Auftreten von Aszitesund Ovarialzysten beobachtet Hinweise auf die Pathogenese dieser Verranderun-gen haben sich nicht ergeben.

Schliisselworter: Asbest Asbest-Quarz-Gemisch Intraperitonealtest Patho-logie

Die pathogenen Eigenschaften von Asbeststauben sind einmal die Induktion einerFibrose und zum anderen die Kanzerogenitat Tierexperimentell sind die unterschied-lichen Asbestarten in zahlreichen Untersuchungen gepruift worden (u a Pott et al ,1976 ; Engelbrecht und Burger, 1973 ; Obersicht: Bohlig und Otto, 1975).

Im vorliegenden Versuch sollte die Kombinationswirkung von Chrysotil und Kroky-dolith mit Quarz untersucht werden Die Untersuchung von Kombinationswirkungenist auch von grower praktischer Bedeutung So sind Asbest und Quarz z B im Asbest-zement und im Talkum gleichzeitig vorhanden Der angewendete Intraperitonealtestist nicht nur fuir die Quarzstaub-Injektion, sondern auch fuir die Asbeststaub-Appli-kation eine gut untersuchte Methode (Pott et al , 1976 ; Weller, 1977) Die Unter-suchung wurde mit insgesamt 6 Monaten Versuchszeit als relativer Langzeitversuchdurchgefihrt Dies ist sicher ausreichend fir die Erkennung von fibrogenen Eigen-schaften, im allgemeinen jedoch nicht ftir die Ermittlung der Kanzerogenitat NachPott et al ( 1976), deren Untersuchungen nach der Methode von Tumorversuchendurchgefiihrt wurden, sind hierzu, selbst bei relativ hoher Asbeststaubdosis, minde-stens 9 bis 12 Monate Versuchszeit erforderlich Andererseits besteht bei der in unserenUntersuchungen angewendeten Methodik die M 6 glichkeit der Erkennung von Friih-veranderungen Besonderer Wert wurde bei der Versuchsauswertung auf die Ermittlungquantitativer Parameter gelegt.

Methodik

Die Untersuchungen wurden an insgesamt 197 weiblichen SPF-Sprague-Dawley-Ratten, ZuchtWIGA, in sauberer Haltung durchgefiihrt.

Eine detaillierte Aufstellung der Versuchsgruppen, der Art und Menge der injizierten Staubesowie der Tierzahlen je Gruppe gibt Tabelle 1 Die Tiere hatten bei Versuchsbeginn ein Alter von12 Monaten.

170 W Weller

Wirkung von Asbest und Asbest-Quarz-Gemischen

Tabelle 1 Versuchsschema

Gruppen Gruppe Behandlung Tierzahlbezeichnung Asbest Quarz untersucht Verluste

(mg) (mg) 0 Mon 3 Mon 6 Mon.

Normalkontrolle 1 5 5 6 1

Chrysotil 2 a 5 5 6 1Kontrolle b 10 5 7 -

c 15 5 7

Krokydolith 3 a 5 5 7Kontrolle b 10 5 7 -

c 15 5 6 1

Quarz 4 a 5 5 7 -Kontrolle b 10 5 5 2

c 15 5 7 -

Chrysotil 5 a 5 15 5 7+ Quarz b 10 10 5 7

c 15 5 5 7

Krokydolith 6 a 5 15 5 7+ Quarz b 10 10 5 7 -

c 15 5 5 6 1

171

Bei den Asbestst Luben handelt es sich um UICC-Standardstlube Krokydolith und Chrysotil B 1 ,als Quarzstaub wurde D 6 rentruper Quarz Nr 120 verwendet Der Staub wurde ohne Hilfsmittel inphysiologischer Na CI-L 6 sung suspendiert, jedes Tier erhielt eine intraperitoneale Injektion von 1 mlmit der in Tab 1 angegebenen Staubmenge Nach 3 und 6 Monaten Versuchszeit wurde aus jederVersuchsgruppe ein Teil der Tiere mit Ather betlubt und durch Entbluten aus der Vena jugularisund der Arteria carotis get 6 tet Nach Bestimmung des Tiergewichtes wurden folgende Organe ent-nommen und gewogen: Leber, Milz, Netz, Lungenlymphknoten, craniale und caudale Mesenterial-lymphknoten Je nach Befund wurden auch aul Serhalb des Netzes gelegene Veranderungen, Ovarien,Peritonealfliissigkeit und Tumoren entnommen Von dem entnommenen Material wurden histo-logische Schnitte bzw Ausstriche angefertigt.

Ergebnisse

a) Allgemeines

Aus Tabelle 1 geht hervor, da 3 wihrend der Versuchszeit 6 von 197 Tieren gestorbensind Mit 0,5 % verendeten Tieren/Monat liegt dieser Wert au Berordentlich niedrig.Sechs Wochen post injectionem starb je ein Tier aus den Gruppen 3 und 6, den Kroky-dolith-Gruppen Die Sektion ergab bei beiden Tieren einen ausgepragten Aszites Dievier anderen Tiere hatten ublicherweise auftretende Todesursachen: Abmagerungen in-folge Hochwachsen der Zihne, Enteritis sowie zwei verendete Tiere ohne besonderenBefund.

Wir danken Herrn Dr Robock fiir die Beschaffung der Asbeststaube

172

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b) Tier und Organgewichte

In Tabelle 2 sind die Tiergewichte aufgefuhrt sowie diejenigen Organgewichte, bei de-nen angesichts geringer Staubmengen und absolut hoher Organgewichte nur geringeVeranderungen zu erwarten waren.

Veranderungen und Unterschiede variieren ohne offensichtlichen Zusammenhangmit der Hohe der Staubdosis Bei den Milzgewichten ist lediglich in der reinen Quarz-gruppe ein Anstieg mit zunehmender Staubdosis zu beobachten Groi 6 ere Unterschiedewaren allenfalls beim Netzgewicht zu erwarten Wie beim Milzgewicht steht nur beider reinen Quarzgruppe das Netzgewicht in einem Zusammenhang mit der Staubdosis.

173

Gesamtymphknoten( mg )

Inn_ _Cwr 2 ~~~~~~l K Lkv A~ 1th

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Abb 1 Gesamt-Lymphknotenge-" uar 2 Chrysoti L wicht nach 3 Monaten Versuchs-

, Krrydotklh zeit in Abhangigkeit von der Staub-dosis (Gesamt-Lymphknotenge-

-Ktontrotte wicht = Gewicht der Lungenlymph-knoten und der cranialen Mesente-riallymphknoten)

Emzestxbe: 5 10 15 9 urr r bz ArsbstSt-aubgmisch * 15 -10 * 5 mg Asbet

In alien anderen Gruppen weist das Netzgewicht keinen gerichteten Zusammenhangmit der Hohe der Staubdosis und der Staubart auf.

In Tabelle 3 sind die Gewichte der verschiedenen Lymphknotengruppen zusam-mengefafit Aus vielfachen Erfahrungen mit Quarzstauben und Kohle-Quarz-Gemi-schen im Intraperitonealtest wurden die Gewichte der Lungenlymphknoten und dercranialen Mesenteriallymphknoten zum Gesamt-Lymphknotengewicht zusammenge-fak 3 t.

Auger dem Gewicht der caudalen Mesenteriallymphknoten zeigen alle anderenLymphknotengewichte gerichtete, dosisabhangige Beziehungen Eine bessere Uber-sicht als die tabellarische Aufstellung der Lymphknotengewichte gibt die folgendegraphische Darstellung, beruhend auf den Ergebnissen nach 3 Monaten Versuchszeit(Abb 1).

Quarz zeigt die typische dosisabhangige Erh 6 hung des Gesamt-Lymphknotenge-wichtes Es ist eindeutig zu sehen, da 1 f Krokydolith eine bedeutend groi 3 ere quantita-tive Wirkung hat als Chrysotil.

Ein uberraschendes Verhalten zeigen die Asbest-Quarz-Gemische Die quantita-tive Quarzwirkung wird durch Zumischung von Chrysotil dosisabhlngig herabgesetzt.Bei Zumischung von Krokydolith resultiert, ebenfalls wieder dosisabhangig, eineSteigerung der quantitativen Quarzwirkung.

Dieses interessante Verhalten soil in der Tabelle 4 an Hand der Organgewichtszu-wachsraten (= Nettogewichte, d h tatsachliches Organgewicht minus Organgewichtder Kontrollgruppe) niher untersucht werden.

Als Sollwert ist das ermittelte Nettogewicht nach Injektion der Einzelstiube an-gegeben Der Istwert ist das ermittelte Nettogewicht des identischen Staub-Gemisches.Beim Chrysotil zeigt sich fr alle gepriiften Mischungsverhaltnisse, sowohl nach 3Monaten als auch nach 6 Monaten Versuchszeit, eine starke Verminderung der Quarz-reaktion Im Mittel betragt, nach 3 Monaten Versuchszeit, der ermittelte Wert desStaub-Gemisches nur etwa 35 % der zu erwartenden Wirkung, unter Annahme eineradditiven Wirkung der Einzelstaube Nach 6 Monaten Versuchszeit steigt dieser Wertauf 43 %, bedingt durch eine progressive Entwicklung nach reiner Quarzinjektion BeimKrokydolith werden dagegen nach 3 Monaten Versuchszeit im Mittel 90 % der zu er-wartenden quantitativen Reaktion erreicht Hier ergibt sich, insbesondere bei hohenAsbest-Zumischungen, eine fast additive Wirkung der Reaktion beider Einzelstaube.

174 W Weller


Tabelle 4 Darstellung der von den Einzelstauben und den entsprechenden Staub-Gemischen be-wirkten Organgewichtsverinderung

Organgewichtszuwachs (in mg)Gesamtlymphknoten (Lungenlymphknoten + cran Mesenteriallymphknoten)

Chrysotil KrokydolithStaub 3 Mon 6 Mon 3 Mon 6 Mon.

5 mg Asbest 12 2 35 2915 mg Quarz 241 279 241 279

Soil: Summe der Einzelstaube 253 281 276 308Ist: Staubgemisch ( 5 mg Asbest + 15 mg Quarz) 80 131 242 246

% Istwert vom Sollwert 32 % 47 % 88 % 80 %


Soil: Summe der Einzelstaube 196 188 231 219Ist: Staubgemisch ( 10 mg Asbest + 10 mg Quarz) 53 81 203 185



Soll: Summe der Einzelstiube 98 133 147 181Ist: Staubgemisch ( 15 mg Asbest + 5 mg Quarz) 46 38 140 156


Abb 2 Darstellung der von den Asbest-stauben bewirkten Nettogewichtzunahmedes Gesamt-Lymphknotengewichts in Ab-hingigkeit von Versuchszeit und Staubdosis

Gesamt Lymphknoten

Organgevichtszuwachsinmg

80-

60 3 Mn d

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20 i : ~'

.5 10 4-6 m on A Cbt5 10 15 mg Asbest

Zur Frage der quantitativen Progression der Veranderungen ergibt sich folgende

Situation: Entsprechend dem bekannten typischen Verhalten steigen die Netto-Organ-gewichte nach Quarzinjektion vom 3 bis zum 6 Versuchsmonat an Damit durftefur den verwendeten Dosisbereich das Maximum der quantitativen Reaktion erreicht

sein (Weller, 1977).Ober das Verhalten der Asbeststaube gibt die nachfolgende Abbildung Auskunft

(Abb 2).Aus diesen Werten geht hervor, da B sowohl Chrysotil als auch Krokydolith kein

progressives, sondern in allen Dosierungen ein regressives Verhalten zeigen Aui~erdem

wird nochmal die sehr unterschiedliche quantitative Wirkung der beiden Asbeststaubeevident, die beim Krokydolith zudem eine dosisabhangige Beziehung aufweist.

Zusammenfassend ist festzustellen, da allein die Gewichte der Lungenlymph-knoten und der cranialen Mesenteriallymphknoten sowie vor allem das aus beiden

175

Werten gebildete Gesamt-Lymphknotengewicht eindeutige interpretierbare Beziehungenaufweist Krokydolith ruft eine wesentlich groi 6 ere quantitative Reaktion als Chrysotilhervor Im Gemisch mit Quarz hat Chrysotil eine hemmende Wirkung, wahrend sichbeim Krokydolith nahezu eine Addition der Wirkung der Komponenten Quarz undAsbest ergibt.

c) Makroskopische Pathologie

Zunachst sollen die makroskopisch sichtbaren Veranderungen bei Er 6 ffnung der Bauch-hohle nach 3 Monaten Versuchszeit dargestellt werden Nach Injektion von 5 mgChrysotil sind lediglich helle Puinktchen am Netz zu sehen Bei h 6 herer Dosierung sinddaneben aukerhalb des Netzes am Peritoneum sowie auf der Leber geringe Ablagerungenvorhanden In der Krokydolith-Gruppe sind ahnliche grau-gruiine Ablagerungen vor-handen Es handelt sich eher um flache, schlierig verlaufende Ablagerungen als um ab-grenzbare Granulome Hinzu kommen bei niedriger Dosierung Verklebungen von Netz,Leber und Zwerchfell In h 6 herer Dosierung wird die Milz in die Verklebungen miteinbezogen In beiden Gruppen weisen die Lymphknoten keine Konsistenzveranderungauf.

In der Quarz-Gruppe sind am Netz sowie autgerhalb des Netzes die typischenweichen bis derben weiigen Kn 6 tchen zu finden Mit zunehmender Quarzmengewerden die Lymphknoten gr 6 oer und derber.

In der Gruppe Chrysotil-Quarz-Gemisch ist die typische Quarzwirkung vollstindigabgewandelt Beim Gemisch von 15 mg Quarz und 5 mg Chrysotil sind die Granulomeweich und nicht derb wie nach alleiniger Injektion von 15 mg Quarz Die Lymphknotensehen fast normal aus; eine starke Reduzierung der typischen Quarzwirkung ist vor-handen.

In der Krokydolith-Quarz-Gruppe tritt die Quarzwirkung deutlich hervor VomKrokydolith-Anteil sind die Granulome leicht grau-griin gefarbt, es sind zudem Ver-klebungen von Netz, Leber, Milz und Zwerchfell vorhanden Die Lymphknoten sindderb und von weii-grauer Farbe.

Nach 6 Monaten Versuchszeit sind im wesentlichen gleiche makroskopische Ver-anderungen vorhanden Abweichend vom Befund nach 3 Monaten Versuchszeit sindin der Gruppe mit Chrysotil-Quarz-Gemisch Granulome und Lymphknoten von etwasderberer Konsistenz, d h die Quarzwirkung tritt etwas deutlicher hervor.

d) Besondere pathologische Verdnderungen

Sowohl nach 3 Monaten als auch nach 6 Monaten Versuchszeit wurde makroskopischdas Auftreten von Aszites, Ovarialzysten und Tumoren beobachtet Eine zusammen-fassende Darstellung dieser Befunde gibt Tabelle 5.

Das Vorkommen von Aszites ist ausschlieilich bei den Krokydolith-Gruppenzu beobachten, wobei die Haufigkeit mit der Versuchsdauer zunimmt Eine gewisseDosisabhangigkeit scheint zu bestehen Es wurden Ausstriche angefertigt und nachPapanicolau gefarbt sowie teilweise eine HE-Farbung durchgefihrt Aus dem Zell-bild ergaben sich keine Hinweise auf ein Tumorwachstum, auch konnten keine Kroky-dolithfasern nachgewiesen werden Ovarialzysten sind bei Tieren aller Gruppen anzu-treffen Gegeniiber den anderen Versuchsgruppen ist jedoch die Haufigkeit in denKrokydolith-Gruppen bedeutend h 6 her Im histologischen Praparat konnten nur inzwei Fillen einige wenige Krokydolithfasern im Eierstockgewebe festgestellt werden.

176 W Weller


Tabelle 5 Darstellung der Haufigkeit besonderer pathologischer Befunde in den jeweiligen Ver-suchsgruppen

3 Monate Versuchszeit 6 Monate VersuchszeitGruppen Gruppe N Ascites Ovarial Tumor N Ascites Ovarial Tumorbezeichnung zyste zyste

Normalkon 1 5 6 trolle

Chrysotil 2 a 5 1 6 Kontrolle b 5 1 7 1 1

c 5 7

Krokydolith 3 a 5 1 2 7 3 2Kontrolle b 5 3 7 4 6 -

c 5 5 5 6 4 5 2

Quarz 4 a 5 7 Kontrolle b 5 5 1 1

c 5 7 1

Chrysotil 5 a 5 7 1+ Quarz b 5 7

c 5 1 1 7 1 -

Krokydolith 6 a 5 2 7 3 1+ Quarz b 5 5 1 7 5 4 -

c 5 4 1 1 6 5 4

Bei den Tumoren handelt es sich ausschlieftlich um im subcutanen Gewebe ge-legene Neubildungen, deren Gewicht von 0,4 g bis 36,5 g reichte ( = 7,4 g) Asbest-fasern konnten im Tumorgewebe nicht festgestellt werden In allen Fallen handeltees sich um Fibro-Adenome Autfer der Kontrollgruppe sind die Tumoren in etwagleicher Anzahl bei allen anderen Versuchsgruppen zu finden.

e) Histologie

Bei der Darstellung der Ergebnisse der histologischen Untersuchung soll im wesent-lichen das Material nach 6 Monaten Versuchszeit beruicksichtigt werden.

Die Untersuchung der Organe der Kontrollgruppe zeigte keine Besonderheiten.Bei der Beurteilung der alleinigen Asbest-Gruppen ist zu beruicksichtigen, da 1 in denLymphknoten der Normalkontrollen teilweise eine Fibrose (bis max Grad I-II, n.King und Nagelschmidt, 1954) zu beobachten war.

In der Chrysotil-Gruppe ist bei der Gruppe mit der niedrigsten Dosierung einegeringe zellulare Infiltration von einzelnen Netzschlingen vorhanden mit einem Fibrose-grad von I/II bis II/III (n King und Nagelschmidt 1954) In der h 6 chsten Dosierungsind neben diesen Infiltrationen vereinzelt kleinere zellreiche Granulome mit einemFibrosegrad von II/III zu beobachten Au Serhalb des Netzes sind Ablagerungen indeutlicher Granulomform organisiert Leber, Milz sowie die verschiedenen Lymph-knoten zeigen keine Besonderheiten gegenuber der Kontrollgruppe Im Phasen-Kontrast-verfahien sind in allen Organen Faserelemente vom Chrysotil-Typ vorhanden, jedochfehlt selbst in den Netzgranulomen in den meisten Fallen eine eindeutige Zuordnungzu den Veranderungen Da ahnliche Beobachtungen, wenn auch nicht im gleichen Um-

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fang, bei den Organen der Kontroll-Gruppe gemacht werden konnten, ist eine sichereIdentifizierung und Zuordnung schwierig bzw unm 6 glich.

Im Gegensatz dazu ist eine Faseridentifizierung in der Krokydolith-Gruppe sehrviel leichter und mit gr 6 oerer Sicherheit durchzufiihren Schon bei der geringstenDosis sind im Netz und autferhalb des Netzes zahlreiche Granulome mit einem Fibrose-grad von III vorhanden Vor allem in den auierhalb des Netzes gelegenen Granulomensind die mehrkernigen Riesenzellen auffallend In der Gruppe mit der h 6 chsten Dosie-rung sind die Granulome zentral teilweise hyalin In dieser Gruppe sind auch erstmalszahlreiche Asbestfasem vorhanden, die in unregelmi 3 igen Abstanden von unter-schiedlich gro Ben ovalen Anlagerungen umhiillt sind Hierbei durfte es sich um diesogenannten Asbestkorperchen bzw ,,ferruginous bodies" handeln In der Leber undder Milz sind keine Veranderungen vorhanden; auch konnten in diesen Organen histo-logisch keine Krokydolithfasern nachgewiesen werden Es waren aber teilweise anden Randern beider Organe zellreiche, fibr 6 se, faserhaltige Auflagerungen zu beob-achten Bei den Lymphknoten waren in den Lungenlymphknoten die ausgeprag-testen Veranderungen zu finden Es handelt sich um quarztypischen Lymphknoten-herden ahnliche Gebilde von etwa 100 gm Durchmesser, in denen massenhaft Fasernliegen Eine herdbezogene Fibrose ist nicht nachzuweisen.

In der Gruppe mit reiner Quarzinjektion sind die iiblichen und vielfach beschriebe-nen Veranderungen zu finden (Weller, 1977) Bis auf Leber und Milz sind die Ver-anderungen in allen Organen qualitativ gleich Dosisabhingig sind in Leber und Milzwenige bis relativ viele quarztypische Herde vorhanden, wobei in der Gruppe mit 5 mgQuarz noch keine fibrosen Veranderungen vorhanden sind Dies ist erst in der Gruppemit Injektion von 10 mg Quarz der Fall und in der 15 mg-Quarz-Gruppe sehr deutlichausgepragt.

Die Versuchsgruppen mit den Chrysotil-Quarz-Gemischen zeigen im Netz undauf erhalb des Netzes quarztypische Veranderungen Erst in der Gruppe mit 15 mgChrysotil-Zumischung sind die fuir diese Asbestart typischen zellularen Infiltrationenvon Netzschlingen vorhanden Im Gegensatz dazu sind die quarztypischen Verande-rungen in Leber und Milz, selbst bei hoher Quarz-Zumischung, kaum noch zu beobach-ten Auch in den Lymphknoten sind weniger quarztypische Herde ausgebildet, haufigfehlt auch die Neigung zur Konfluenz In allen Organen sind Fasern vom Chrysotil-Typ vorhanden, doch ist auch hier, wie in der reinen Chrysotil-Gruppe, eine eindeutigeBeziehung zu den Veranderungen und eine sichere Identifizierung nicht m 6 glich.

In der Gruppe mit Krokydolith-Quarz-Injektion werden die Veranderungen imNetz und aui 3 erhalb des Netzes vom Quarzanteil bestimmt Krokydolithfasem sindmassenhaft nachzuweisen Die fur den Krokydolith-Asbest typischen mehrkernigenRiesenzellen sind in diesen Veranderungen erst bei der Gruppe mit der h 6 chsten As-best-Zumischung erkennbar Auch in Leber und Milz sind Anzahl und Umfang derquarztypischen Herde eher denen der reinen Quarz-Gruppe vergleichbar Fasern sindausschlie Mich in diesen Herden nachweisbar Uberraschenderweise sind in der Gruppemit dem h 6 chsten Krokydolith-Anteil in Leber und Milz nur sehr vereinzelt Fasernzu finden.

In den Lymphknoten scheint die Reaktion eher ausgepragter als bei den ent-sprechenden Quarz-Gruppen zu sein Selbst bei geringer Quarz-Zumischung sind nochkonfluierende quarztypische Herde vorhanden Die Veranderungen sind in den Lungen-lymphknoten und den cranialen Mesenteriallymphknoten wesentlich deutlicher als in

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den caudalen Mesenteriallymphknoten Krokydolithfasern sind sehr zahlreich aus-schliefflich in den quarztypischen Arealen zu finden.

Zusammenfassend ist bezuglich der pathologischen Veranderungen folgendes fest-zustellen: Wahrend nach Chrysotilinjektionen makroskopisch die Veranderungen ehersparlich und unauffallig sind, fallen bei Krokydolithinjektion umfangreiche Ver-klebungen von Netz, Milz, Leber und Zwerchfell auf Bei den Chrysotil-Quarz-Ge-mischen ist im Gegensatz zu den Krokydolith-Quarz-Gemischen eine Verminderungbzw Veranderung der quarztypischen Reaktion deutlich Als besondere pathologischeVeranderung ist in den Krokydolith bzw Krokydolith-Quarz-Gruppen eine Erh 6 hungder Haufigkeit des Auftretens von Aszites und Ovarialzysten zu vermerken Die be-obachteten Subkutantumoren stehen sehr wahrscheinlich in keinem Zusammenhangmit den Asbestinjektionen Bei den histologischen Untersuchungen konnte festgestelltwerden, da sowohl Krokydolith als auch Chrysotil im Netz fibrogene Eigenschaftenhaben In den Lymphknoten entstehen nach Krokydolithinjektion typische Areale,jedoch ohne Fibrose Wie auch schon makroskopisch konnte ebenfalls histologisch beiden Chrysotil-Quarz-Gemischen eine deutliche Verminderung der uiblichen, dosis-bezogenen Quarzreaktion festgestellt werden, wfihrend bei den Krokydolith-Quarz-Gemischen, besonders in den Lymphknoten, eine verstarkte Reaktion beobachtet wer-den konnte In den Lymphknoten wurde bei den Krokydolith-Quarz-Gruppen festge-stellt, dab Krokydolith ausschlie Blich in denselben Arealen abgelagert wird, in denenublicherweise auch Quarz vorhanden ist Chrysotilfasern konnten, im Gegensatz zu denKrokydolithfasern, in den histologischen Praparaten im allgemeinen nicht sicher identi-fiziert werden Nach 6 Monaten Versuchszeit wurde in der Krokydolith-Gruppe erst-mals das Auftreten von Asbestkorperchen beobachtet.

Besprechung der Ergebnisse

Ein wesentliches Ziel der Untersuchungen war die Pruifung von Asbest-Quarz-Gemischen.Auier dem Talkum, wo Quarz und Asbest gleichzeitig vorkommen k 6 nnen, ist vor allemin der Asbestzement-Herstellung und -Verarbeitung eine gleichzeitige Exposition vonAsbest und Quarz gegeben (Enterline und Weill, 1973 ; Heidermanns, 1973) Die Er-gebnisse haben gezeigt, da B sehr deutliche Unterschiede zwischen Chrysotil-Quarz-Gemischen und Krokydolith-Quarz-Gemischen vorhanden sind Experimentell istbisher nur von Engelbrecht ( 1964) ein Quarz-Krokydolith-Gemisch ( 25 %: 75 %) imIntratrachealtest untersucht worden Er kommt zu dem Schlut, da B 1 die KombinationKrokydolith-Quarz als sehr geffhrlich einzustufen ist In diesel Versuch fehlt aller-dings eine alleinige Quarz-Gruppe, so da B die Ergebnisse auch vom Quarz bewirktwerden konnten In einem weiteren Versuch (Engelbrecht, 1966) mit Krokydolith-Quarz-Gemisch ergab sich kein so deutlicher Einflu B des Quarz-Zusatzes Ein gro BerTeil der Versuchstiere wies hierbei jedoch pulmonale Infektionen auf, die einen ver-starkenden Effekt auf die fibrogene Asbestwirkung hatten Hier ist anzumerken, dabdie Beurteilung der Fibrogenitat von gering fibrogenen Stauben in Lungen von Tierenmit pulmonalen Infektionen au Berordentlich schwierig, wenn nicht unm 6 glich ist(Weller, 1977) Bei Zumischung anderer St Bube zu Krokydolith ( 7 mg Aluminiumbzw 7 mg Kohle bzw 7 mg Korund zu jeweils 50 mg Krokydolith) konnten Engel-brecht und Thiart ( 1972) im Intratrachealtest keinen Einfluf B auf Grad und Aus-

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ma B der durch Krokydolith hervorgerufenen Fibrose beobachten Im Unterschiedzu diesen Untersuchungen, wo die Fibrogenitat der Staube bezuglich Fibrosegrad undFibroseausmaf beurteilt wurden, erfolgte in der vorliegenden Untersuchung vor allemeine quantitative Bewertung mittels der Lymphknotengewichte Gewichtserh 6 hungenvon Lymphknoten haben sich als ein sehr gutes Kriterium fr die Beurteilung derzellularen und fibrogenen Reaktionen auf Staube erwiesen (Weller, 1977) F Ur dieaufgerordentliche Verminderung der Quarzreaktion durch Chrysotil gibt es z Zt nochkeine befriedigende Erklarung M 6 glicherweise kann aber die hohe Magnesiumlos-lichkeit im Chrysotil (Morgan und Cralley, 1973 ; Langer et al , 1973 ; Richards et al ,1977) fiir diesen Effekt von Bedeutung sein Eine weitere Untersuchung ist von grot 1 erBedeutung, da es sich bezuiglich der Quarzwirkung um offensichtlich aui 3 erst wirksameprophylaktische Vorgange handelt.

Sowohl im Zelltest (Allison, 1970) als auch im Intratrachealtest (Engelbrecht, 1964,1966 ; Engelbrecht und Thiart, 1972 ; McDermott et al , 1977) zeigt Asbest eine deutlichgeringere Fibrogenitat als Quarz In diesem Zusammenhang ist von Interesse, wieweitdie verschiedenen Asbestarten unterschiedliche Wirkungen zeigen Wir konnten einedeutlich groi 6 ere Wirkung von Krokydolith gegeniiber Chrysotil beobachten, wobei inbeiden Fillen bis zu 6 Monaten Versuchszeit keine Progression stattfand In der Litera-tur wird, im wesentlichen aufgrund von Zellversuchen, Chrysotil als zytotoxischer be-schrieben als Krokydolith (Allison, 1973 ; Gabor et al , 1975 ; Harington, 1973 ; Ro-bock und Klosterk 6 tter, 1970, 1977 ; Robock, 1976 ; Sakabe et al , 1970).

Harington ( 1973) bemerkt jedoch, da 13 Asbest nicht zytotoxisch sein mui, umfibrogen zu sein Auch Robock ( 1976) und Davis ( 1976) konnten zwischen Amphibol-und Serpentin-Asbesten keinen Unterschied beziiglich der Fibrogenitat ermitteln,Robock ( 1976) jedoch deutliche Unterschiede hinsichtlich der Zytotoxizitat Hin-weise aus Injektionstesten, dai 3 die Fibrogenitat mehr von der Faserlnge als von derAsbestart abhangig ist, sind bei Burger und Engelbrecht ( 1970 a, 1970 b), Klosterk 6 tterund Robock ( 1970), Middleton et al ( 1977) sowie Wright und Kuschner ( 1977) zufinden Wie in unserem Versuch, beobachteten Weill et al ( 1977) beim Menschennach Krokydolith-Exposition einen gr 6 oieren fibrogenen Effekt.

M 6 glicherweise ist auch der unterschiedliche natiirliche Quarzgehalt der ver-schiedenen Asbeste bei der biologischen Reaktion von Bedeutung Nach Burger undEngelbrecht ( 1970 b) hatte bei 5 UICC-Standardstauben Krokydolith mit 2,06 % einenwesentlich h 6 heren Quarzgehalt als Chrysotil B mit 0,13 % Gibbs und Du Toit ( 1973)geben im atembaren Feinstaubanteil fir Chrysotil 3 % Quarzgehalt und ftir Krokydo-lith (Cape) 7 % bzw Krokydolith (Transvaal) 21 % Quarzgehalt an.

Nach der histologischen Untersuchung sind beide Asbestarten als fibrogen einzu-stufen Die beobachteten Verwachsungen im Bauchraum diirften auf den fibrogenenEffekt zuruckzufuihren sein, doch konnten Klosterk 6 tter und Robock ( 1970) sowiePott et al ( 1976) im Gegensatz zu unseren Ergebnissen dies auch nach Injektion vonChrysotil beobachten Nach allgemeiner Ansicht (Beck, 1976 ; Davis, 1976 ; Kloster-k 6 tter und Robock, 1970 ; Pott et al , 1976 ; Wright und Kuschner, 1977) k 6 nntedies, neben einem m 6 glichen naturlichen Quarzgehalt, auf den grotsen Anteil langerFasern zuriickzufiihren sein Richards et al ( 1977) stellen jedoch eine Theorie vor, nachder auch kurze Asbestfasern fibrogen sein milten Mehrere Untersuchungen weisendarauf hin, datf im Vergleich zur Quarz-Fibrose beim Asbest ein v 6 llig anderer Fibro-

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sierungsmechanismus vorliegt (Beck, 1976 ; Engelbrecht und Bester, 1969 ; Kloster-kotter und Robock, 1970) Damit mag in Zusammenhang stehen, da 3 nach Asbest-Applikation keine oder eine sehr geringe Progression der Veranderungen gesehen wurde(Davis, 1976 ; Engelbrecht und Bester, 1966 ; McDermott et al , 1977), wie dies auchim vorliegenden Versuch der Fall war.

Das Auftreten von mehrkernigen Riesenzellen kommt bei langen Fasern offenbarhaufig vor (Beck, 1975, 1976 ; Davis, 1970, 1976), wobei die Fahigkeit, Riesenzellenzu bilden, eng mit der Fahigkeit ,,ferruginous bodies" hervorzurufen, verbunden ist Inunseren Versuchen war eine gewisse Inzidenz des Auftretens von mehrkernigen Riesen-zellen und ,,ferruginous bodies" ebenfalls zu beobachten, deren Bildung jedoch nurnach Krokydolithinjektion auftrat Auch Pooley ( 1973) fand, dai 3 Asbestk 6 rperchenbei Amphibolasbest haufiger zu beobachten waren Im Gegensatz zu Pott ( 1976),der Asbestfasern als gering lymphotrop einstufte, konnten wir, wie auch Wright undKuschner ( 1977) sowie Klosterk 6 tter und Robock ( 1970), eine deutliche Penetrationund Elimination von Asbestfasern in die Lymphknoten beobachten Da 3 es zu keinerwesentlichen Fibrosierung gekommen ist, mag an der Selektion der Faserlange liegen,obwohl Fasern bis zu 50 tim Lange beobachtet wurden.

Die unterschiedliche Reaktion von Chrysotil gegenuiber Krokydolith kann auffolgenden Ursachen beruhen: Einflui 3 der Faserlnge, h 6 herer naturlicher Quarzgehaltim Krokydolith sowie Anwendung einer neuen Bewertungsmethode Nach Angaben vonRobock ( 1974) bestehen zwischen den verwendeten Asbeststauben keine Unterschiedebezuglich der Faserlngenverteilung, die von 0,2 gm bis 200 Am reicht Es ist daherwahrscheinlicher, da 3 ein m 6 glicherweise vorhandener natiirlicher Quarzgehalt sowievor allem die in den bisherigen Asbest-Untersuchungen noch nicht angewendetequantitative Bewertungsmethode nach dem Gesamt-Lymphknotengewicht von Einflufsind Im ubrigen fand sich in unseren Untersuchungen eine enge Beziehung zwischender quantitativen Bewertung und dem pathologischen Befund.

Die kanzerogenen Eigenschaften, die in diesem Versuch nicht gepriift wurden,haben eine wesentlich gro 6 tere Bedeutung als die fibrogene Wirkung der verschiedenenAsbeste Hamorrhagischer Aszites bei Versuchstieren nach Asbestinjektion ist bishernur von Pott et al ( 1976) beschrieben worden Es ist noch unklar, ob es sich umeinen rein mechanischen Effekt handelt oder in Verbindung mit kanzerogenen Eigen-schaften gesehen werden mui 3 Das gleiche gilt fir das gehaufte Auftreten von Ovarial-zysten, die bisher noch nicht beschrieben worden sind Interessant auch hier, da Bbeide Veranderungen vorwiegend nach Krokydolithinjektion beobachtet werdenkonnten Inwieweit sich aus der unterschiedlichen Wirkung von Chrysotil und Kroky-dolith, sowohl allein als auch in Verbindung mit Quarz, Riickschlilsse auf eine unter-schiedliche kanzerogene Wirkung beider Asbestarten ableiten lassen, mufi vorerst nochoffenbleiben.

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