Terapia farmacologica del diabete

Diabete mellito

- Tipo 1 – da distruzione immunomediata delle cellule del pancreas

- Tipo 2 – gruppo eterogeneo caratterizzato da gradi variabili di insulino-resistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio

- Secondario a malattie del pancreas esocrino, a pancreasectomia, a malattie endocrine (es. Cushing), all’uso di farmaci

- Gestazionale (complica il 4% delle gravidanze e di solito si risolve dopo il parto)

Diagnosi

- Glicemia a digiuno <100 normale; >120-130 mg/dl (almeno 2 rilievi) diabete

- Curva da carico di glucosio

0

50

100

150

200

250

0 30 60 90 120

Normale

Intollerante

Introduzione

Scopi della terapia del diabete:

- Alleviare i sintomi

- Raggiungere un buon compenso metabolico

- Prevenire le complicanze acute e croniche

La terapia del diabete si basa su:

- Monitoraggio

- Autocontrollo della glicemia, Hb glicata, fruttosamina, chetonuria

- Educazione

- Il paziente deve imparare ad autogestirsi

- Dieta

- Esercizio fisico

- Migliora la sensibilità all’insulina, riduce la glicemia a digiuno e postprandiale, assicura effetti positivi metabolici, cardiovascolari e psicologici

- Farmaci

Scopi della terapia farmacologica del diabete

- 40-45 cal/kg/dì: magro o giovane in crescita o che svolge attività fisica- 30-35 cal/kg/dì: non obeso di media età- 25 cal/kg/dì: sovrappeso o ospedalizzato

Suddivisione delle calorie nell’arco della giornata- 2/11 colazione- 3/11 pranzo- 3/11 cena- tre spuntini da 1/11

Suddivisione delle calorie fra i vari costituenti- 50-60% zuccheri (4 cal/g)

- 80% complessi (polisaccaridi: amidi di cereali e leguminose)- 20% semplici

- 10-20% proteine (4 cal/g)- 50% di origine vegetale

- <30% grassi (9 cal/g)- privilegiare grassi di origine vegetale (ricchi di polinsaturi)- grassi saturi <30%

Dieta (1)

Alcool (9 cal/g)- Ridurre l’apporto: favorisce acidosi lattica, può aggravare neuropatia e

ipertrigliceridemia, ostacola gliconeogenesi

Fibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre)- Aggiungerne alla dieta 40 g/dì: riducono colesterolo, trigliceridi e, con

meccanismo non chiaro, l’assorbimento dei carboidrati

Sali minerali e vitamine- Sulla base del fabbisogno

Dolcificanti- Saccarina- Aspartame (ac. aspartico e fenilalanina)

Dieta (2)

Diabete mellito tipo 1

- Obiettivi ottimali da raggiungere- Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl- Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl- Hb glicata <7%

Insulina s.c.- Fabbisogno teorico 0.5-0.75 U/kg/dì- Iniziare con

- dosaggio minore del fabbisogno previsto- 2/3 al mattino e 1/3 alla sera- 2/3 intermedia e 1/3 rapida

- Successivo adattamento del dosaggio sulla base di- autocontrollo della glicemia preprandiale e prima di coricarsi

- Se somministrazioni multiple- 40-50% insulina intermedia o protratta in 1-2 somministrazioni

(insulinizzazione) - 50-60% insulina rapida suddivisa prima dei tre pasti (empiricamente o sulla

base del contenuto di carboidrati)

Insulina- Umana e analoghe

- Semisintetica: ottenuta dalla suina sostituendo l’alanina con la treonina al termine della catena

- Biosintetica: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante da E. coli e, più recentemente, dal lievito del pane

- Lispro: prodotta con la tecnica del DNA ricombinate con una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertita; azione rapida e breve

- Aspart: insulina pronta; differisce dalla umana per la sostituzione in posizione 28 della catena della prolina con acido aspartico

- Glargine: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; azione inizia dopo 1.5 h, la durata è di 20 h

- Suina- Differisce da quella umana per un AA della catena

- Bovina- Differisce per tre AA da quella umana

La risposta anticorpale è massima con l’insulina bovina e minima con quella umana

Oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga

Durata di azione delle diverse insuline

Rapide: lispro, aspart, regolare – Intermedie: NPH, LentaProtratte: Glargine, ultralenta

Insuline Inizio

(h)

Picco

(h)

Durata effetto (h)

Durata massima (h)

Lispro 0,1-0,5 0,5-2,5 3-4

Aspart 0,1,-0,3 0,5-1,5 4-6

Glargine 2-4 nessuno 20-24

Regolare 0,5-1 2-3 8-10 4-6

NPH 2-4 4-10 12-18 14-18

Lenta 2-4 4-12 12-20 16-20

Ultralenta 6-10 10-16 18-24 20

Schemi di trattamento con insulina

C

C

P

P

Ce

Ce Pc

rapida rapida

rapida rapida rapida

NPH/lenta NPH/lenta

Glargine

Alcuni problemi particolari

- Iperglicemia del mattino- Troppo cibo o basso dosaggio serale: aumentare dose serale NPH- Effetto Somogy: iperglicemia del mattino dopo ipoglicemia notturna:

graduale riduzione del dosaggio serale- Sindrome dell’alba: ridotta sensibilità tissutale all’insulina nelle prime

ore del mattino (5-8) - Fattori che aumentano la richiesta di insulina

- Aumento del peso- Aumento del cibo- Gravidanza- Infezioni- Ipertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismo- Farmaci iperglicemizzanti: cortisone, estroprogestinici,

difenilidantoina, diuretici- Fumo

- Obiettivi ottimali da raggiungere

- Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl

- Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl

- Hb glicata <7%

Calo ponderale in pazienti in sovrappeso

Antidiabetici orali

Insulina

- Se iperglicemia refrattaria alla terapia orale

- Se complicanze

- In gravidanza

- In condizioni in cui sono controindicati gli antidiabetici orali

Diabete mellito tipo 2

- Solfaniluree

-Biguanidi

- Inibitori degli enzimi intestinali

-Glitazoni

-Meglitinidi

Ipoglicemizzanti orali – Antidiabetici orali

Solfaniluree (derivati sulfamidici)

Meccanismo d’azione

Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas attraverso il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule dipendenti delle cellule beta- pancreatiche. (SECRETOGOGHI);Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato;Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina.

Stimolazione della secrezione di insulina ad opera del glucosio e dei derivati delle sulfaniluree

a) In stato di riposo, i canali K+ regolati dall’ATP sono aperti e quindi è elevato il potenziale di membrana. Non vi è secrezione di insulina.

b) ) Le solfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.

Solfaniluree – 1° generazione

- Tolbutamide cp 0.5 g: 1-4 cp/dì- Clorpropamide cp 0.25 g: 1-2 cp/dì

Solfaniluree – 2° generazione [sono solfaniluree con lunga durata d’azione per cui basta una sola dose (durante la prima

colazione) ed è preferibile in caso di insufficienza renale lieve-moderata.]

- Glibenclamide cp 5 mg: 1-2 cp/dì- Glipizide cp 5 mg: 1-2 cp/dì- Glicazide cp 80 mg: ½ - 1 cp prima dei pasti- Glimepiride cp 2 mg: 1 cp/dì

Effetti collateraliCrisi ipoglicemiche, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia, potenziamento azione insulinica, aumento di peso.

Interferenze farmacologiche

- Farmaci che antagonizzano l’effetto ipoglicemizzante Diuretici tiazidici, corticosteroidi, estrogeni, fenilidantoina. - Farmaci che potenziano l’effetto ipoglicemizzante Cumarinici, salicilati, fenilbutazone, propanololo, clofibrato, etanolo.

Di scelta nei pazienti normopeso

Controindicate in gravidanza, allattamento, insufficienza renale, cirrosi epatica, allergie, condizioni acute di “stress” (infezioni, episodi cardiovascolari acuti, interventi chirurgici)

Solfaniluree

- Aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico

- Diminuiscono la gluconeogenesi epatica

- Diminuiscono l’assorbimento intestinale del glucosio

- Aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposi

- Inibiscono il glucagone

Di scelta nei pazienti in sovrappeso

Non provocano ipoglicemie

Agiscono solo nei diabetici

Vanno sospese prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di contrasto (angiografie, urografie, ecc) che possono ridurre

temporaneamente la funzione renale e predisporre all’acidosi lattica

Biguanidi

Biguanidi

- Metformina cp 500 mg: 2-4 cp/dì- Fenformina (in commercio solo in associazione a solfaniluree)

Farmacocinetica La metformina viene assunta per via orale e viene assorbita a livello

intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine.

La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.

Effetti collateraliNausea, astenia, vomito, stipsi, diarrea (nel 3-5% dei casi la diarrea può essere persistente e di fronte a ciò bisogna sospendere l'uso del farmaco), sapore metallico in bocca, dimagrimento.

L'uso cronico della metformina può limitare l'assorbimento di vitamina B12, (supplementazione parenterale). Acidosi lattica letale.

Controindicazioni all’impiego delle biguanidi

Insufficienza epatica o renale, ipossia tissutale, abuso di alcoolici (aumentato rischio di acidosi metabolica), pancreatite, dopo interventi chirurgici, terapia intensiva, anziani, gravidanza, storia di acidosi lattica, impiego di mezzi di contrasto ev.

Interazioni

È bene non eccedere con l'alcol in quanto può aumentare il rischio di acidosi metabolica.Gli inibitori delle monoammino ossidasi (iMAO, farmaci ad azione antidepressiva) possono aumentare gli effetti ipoglicemizzanti della metformina.La cimetidina (un antagonista del recettore H2 per l‘istamia usato nella terapia dell'ulcera peptica) è in grado di diminuire l'escrezione renale della metformina provocandone un aumento dei livelli ematici

Inibitori degli enzimi intestinali

Acarbosio cp 100 mgIn monoterapia, associati alla dieta o in associazione ad una solfanilurea riducono la glicemia post-prandiale e l’Hb glicata

Meccanismo d’azione:

Oligosaccaride (pseudotetrasaccaride) di origine microbica, rallenta l’assorbimento degli zuccheri inibendo gli enzimi intestinali alfa-glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello della mucosa del tenue.Il farmaco possiede un effetto antiiperglicemico ma non ipoglicemizzante; infatti con l'inibizione di questi enzimi (competitiva e reversibile) si determina un ritardo dose-dipendente nella digestione dei carboidrati, per cui il glucosio viene liberato e assorbito più lentamente nel circolo sanguigno. In tal modo l'acarbosio riduce gli incrementi glicemici post-prandiali e determina un calo dei livelli glicemici medi e delle loro escursioni giornaliere.

Effetti collaterali :

Dolore addominale, flatulenza, diarrea, meteorismo.[In uno studio clinico controllato, in circa 1.100 pazienti trattati con acarbosio (50-150-300 mg/die), l'incidenza di dolore addominale, diarrea e flatulenza risultava rispettivamente pari al 21%, 33% e 71%] Ridotto assorbimento del Fe.

Può essere associato a solfaniluree, ma non a metformina.

Controindicazioni:

Gravidanza, enteropatie

Glitazoni- Rosiglitazone

- Pioglitazone- Unico approvato dalla FDA per l’uso in

associazione all’insulina

- Troglitazone [ritirato dal commercio per tossicità epatica (90) e grave tossicità epatica (63 casi fatali)]

Glitazoni

Meccanismo di azioneRiduce le resistenze all’insulina, la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato, la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumenta la captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo scheletricoRiduce glicemia e ipertrigliceridemia, non provoca ipoglicemia, può determinare aumento ponderale

Effetti collateraliGeneralmente ben tollerati Aumento di peso, edema, anemia e riduzione della pressione arteriosa.

Tossicità epatica (farmaci di recente uso clinico) non dovrebbero essere utilizzati in pazienti con insufficienza epatica.

IndicazioneL’uso dei glitazoni in monoterapia solo come seconda scelta.

Repaglinide

Pur essendo strutturalmente diversa dalle sulfaniluree, come queste ultime abbassa il livello di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina dal pancreas; la sua attività dipende perciò dalla presenza di cellule beta pancreatiche funzionanti.

Meccanismo di azione

Sia la repaglinide che le sulfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.

La differente lipofilia dei due tipi di farmaci, con una conseguente diversa affinità per il sito recettoriale, potrebbe rendere conto della più rapida azione ipoglicemizzante della repaglinide.

Può essere impiegato solo o in associazione alla metformina

Meglitinidi

Farmacocinetica (1)

Il farmaco va assunto 15 minuti prima dei pasti ma l'intervallo può oscillare da 30 minuti a immediatamente prima; il dosaggio iniziale per pazienti non precedentemente trattati o con emoglobina glicosilata (HbA1c ) < 8% è in genere di 0,5 mg prima di ogni pasto. Per quelli già in trattamento con ipoglicemizzanti orali o con HbA1c > o = 8% il dosaggio iniziale è di 1-2 mg prima di ogni pasto. Con aggiustamenti progressivi in base al monitoraggio del glucosio ematico il dosaggio può arrivare ad un massimo di 4 mg per 4 pasti al giorno. Dopo ogni variazione di dose deve intercorrere almeno 1 settimana prima di valutare la risposta. Se si salta un pasto, la compressa non va assunta. La dose iniziale e le modalità di aggiustamento progressivo sono le stesse anche per la terapia di associazione con metformina.

Repaglinide

Farmacocinetica (2)

Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito; le concentrazioni plasmatiche di insulina cominciano ad aumentare dopo 30 minuti, con un aumento massimo dopo un'ora, in concomitanza con il picco plasmatico del farmaco, e ritornano ai valori basali dopo 4-6 ore (prima del pasto successivo). Stesso andamento ha la diminuzione del glucosio plasmatico. La repaglinide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e i metaboliti sono escreti per lo più con la bile. Il farmaco ha un'emivita plasmatica di circa un'ora. Nei pazienti anziani la farmacocinetica del farmaco non cambia. In caso di insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche sono risultate più elevate.

Repaglinide

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati della repaglinide sono rari e comprendono: ipoglicemia, dolori addominali, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, disturbi della vista, reazioni da ipersensibilità quali prurito e rash, mal di schiena, artralgie, mal di testa, parestesie.

Fra i pazienti che hanno assunto il farmaco per 3-6-12 mesi (circa 1500 pazienti fra i vari studi condotti), il 13% ha interrotto il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati (vs 14% delle sulfaniluree di confronto, glibenclamide e glipizide).

Repaglinide

Controindicazioni

Il farmaco è controindicato in caso di chetoacidosi diabetica e diabete di tipo 1.

Resta da accertare l'innocuità in gravidanza (elevati livelli glicemici in gravidanza sono associati ad una più elevata incidenza di malformazioni congenite ma per mantenere la glicemia più vicino possibile alla norma viene raccomandato l'impiego dell'insulina).

La repaglinide è sconsigliata anche durante l'allattamento per la potenziale comparsa di ipoglicemia nel bambino.

Repaglinide

Interazioni

Induttori enzimatici come rifampicina e carbamazepina possono accelerare il metabolismo della repaglinide;

Inibitori del citocromo P450 come il ketoconazolo, il miconazolo e l'eritromicina possono inibirlo;

La somministrazione concomitante di gemfibrozil (farmaco utilizzato per diminuire i livelli ematici dei lipidi per stimolazione della lipoprotein lipasi) può provocare un aumento e un prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide in seguito all'inibizione del metabolismo da parte del CYP2C8 ( aumento del rischio di ipoglicemia); L'azione della Repaglinide può essere inoltre potenziata da numerosi farmaci (es. FANS, salicilati, sulfamidici, cumarinici, MAO-inibitori) con perdita del controllo glicemico.

La somministrazione contemporanea di farmaci che provocano iperglicemia (diuretici tiazidici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, contraccettivi orali, simpaticomimetici) determina perdita del controllo glicemico.

Repaglinide

Dieta- Farla per alcuni mesi prima di iniziare terapia farmacologica- Ipocalorica, se eccesso ponderale- Colesterolo <300 mg/dì- Grassi <30% (10% saturi, 10% monoinsaturi, 10% polinsaturi)- Se ipertrigliceridemia: no alcool, ipoglicidica, povera di grassi

Alcuni suggerimenti:- Evitare cibi ricchi in colesterolo: uova, carni grasse, fegato - Preferibili gli acidi grassi vegetali (olio di mais, di soia crudi) a quelli

animali (burro, latte intero, panna, insaccati, certi formaggi)- Abbondanti fibre vegetali: frutta, crusca, verdura- Utili le leguminose: fagioli, piselli ecc.- Dieta a base di soia- Uso controllato di caffè e alcoolici- Non fumare

Attività fisica- Se fatta costantemente (30-40 minuti di esercizio aerobico 3-4 volte alla

settimana) aumenta HDL e riduce LDL e VLDL

Iperdislipidemie

Incremento dei decessi per cardiopatia coronarica con l’incremento del colesterolo totale

CHD = coronary heart disease – cardiopatia coronarica

Tratto da Stamler J et al JAMA.

Quintili di colesterolo totale (mmol/l)

Dec

essi

per

C

HD

/ 1

000

paz

ien

ti /

6 a

nn

i

4,68

15

10

5

0

4,71–5,22 5,25–5,69 5,72–6,31 6,34

3,234,18

5,60

7,14

11,06

–Simvastatina cp 10-20 mg Riduce colesterolemia del 40%

- Pravastatina cp 20 mg- Riduce colesterolemia del 35%

- Fluvastatina cp 40 mg- Riduce colesterolemia del 25%

- Atorvastatina cp 10-20-40 mg- Riduce colesterolemia del 50% e trigliceridi

La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterolemia si vuole raggiungere

Statine- Inibitori della HMG-CoA reduttasi

The mevalonate pathway

Acetyl-CoA

HMG-CoA

Mevalonate

Farnesyl-PP

Squalene

Cholesterol

Geranylgeranyl Transferase

Farnesyl Transferase

HMG-CoA Reductase Statins

Farnesylated proteins

Trans Trans Geranygeranyl-PP

Ubiquinones

Dolichols

Geranylgeranylatedprotein

The Mevalonate The Mevalonate PathwayPathwayAcetyl-CoA

HMG-CoA

Mevalonate

Isopentenyl-PP

Geranyl-PP

Farnesyl-PP

Prenylated Proteins

HMG-CoA Reductase Statins

Dolichols

2-cis Geranylgeranyl-PP

all-trans Geranylgeranyl-PP

Ubiquinone

Squalene

Cholesterol

X

MEVASTATINA e’ stata la prima sostanza scoperta, è stato isolata da colture di specie di Penicillum.

LOVASTATINA è un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo metile, è stato isolato da colture di Aspergillus. Molecola lipofila, emivita: 2-3 ore.

PRAVASTATINA è anch’esso un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo idrossilico. Molecola idrofila, emivita: 1 ora.

STATINE DI I GENERAZIONE

FLUVASTATINA è una molecola sintetizzata chimicamente. Molecola idrofila, ha una breve emivita.

SIMVASTATINA di derivazione semisintetica, chimicamente modificata. Molto simile alla lovastatina.

STATINE DI II GENERAZIONE

STATINE DI III GENERAZIONE

STATINE DI IV GENERAZIONE

ATORVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola lipofila, con una lunga emivita (13-16 ore).

CERIVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore. E’ circa 100 volte più potente rispetto alle altre statine.

FARMACOCINETICAMonosomministrazione serale (la sintesi del colesterolo è massima fra le 24 e le 3)Effetto massimo dopo 4-6 settimane

Lovastatina: 30% di assorbimentoSimvastatina: 85% di assorbimento Pravastatina: 30% assorbimentoFluvastatina: assorbita quasi completamente

Hanno tutte un esteso effetto di primo passaggio che, per la lovastatina e la simvastatina, serve per dare origine al farmaco attivo.Sono strettamente legate alle proteine plasmaticheVengono metabolizzate dal fegato ed escrete quasi completamente per via intestinale.Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perchè la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano, aumentando la notte.

Sono farmaci molto maneggevoli.Gli effetti collaterali sono scarsi e simili fra le diverse molecole e consistono in:disturbi intestinali, mialgie, rabdomiolisi, cefalea, nausea, prurito, aumento transaminasi

ATTENZIONE: non somministare a donne gravide perchè può provocare danni molto gravi al feto.

.

EFFETTI COLLATERALI

L’Ezetimibe è un inibitore specifico e potente dell’assorbimento del colesterolo alimentare e biliare

Ezetimibe

Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10.

OH

OH

OF

N

F

In commercio in Italia dal novembre ’05 solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg)

Tappe dell’assorbimento del colesterolo

• Emulsificazione• Trasferimento dalle micelle

bile-acido all’orletto a spazzola

• Trasporto al reticolo endoplasmatico

• Esterificazione (ACAT)• Incorporazione nei

chilomicroni • Secrezione dalla superficie

baso-laterale• Ingresso nel sistema linfatico

Captazione di un analogo fluorescente del colesterolo nell’intestino tenue di hamster

Il colesterolo viene assorbito specificatamente dagli enterociti

Tratto da Sparrow CP et al J Lipid Res 1999;10:1747-1757.

Ezetimibe — Meccanismo d’azione

• Inibitore selettivo dell’assorbimento del colesterolo alimentare e biliare dotato di elevata potenza – Inibisce la captazione del colesterolo a livello della parete

intestinale e si localizza a livello dell’orletto a spazzola– Può agire su un trasportatore del colesterolo (oggetto di

ricerca in corso)– Vasti studi preclinici hanno mostrato un meccanismo diverso

da quello delle resine, delle margarine con steroli vegetali, delle statine o dei fibrati

• L’Ezetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati di meccanismi diversi può determinare riduzioni addizionali del C-LDL

Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754; Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.

Ezetimibe e metabolita dell’Ezetimibe

La principale via metabolica per l’Ezetimibe è la coniugazione a glucuronide

F

OH

NO

OH

F

F

O

NO

OH

F

O

HO

O

OHHO

EzetimibeGlucuronide

Ezetimibe

Tratto da Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430-437.

14C DPM = disintegrazioni per minuto del colesterolo 14C radiomarcato

Tratto da van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754.

0

6000

12,000

18,000

24,000

Controllo 0,003 mg/kg 0,01 mg/kg 0,003 mg/kg 0,01 mg/kg

Ezetimibe

Metabolita glucuronide

14 C

DP

M

Attività inibitoria sull’assorbimento del

colesterolo in ratti con dotto biliare incannulato

Il metabolita glucuronide è più potente dell’Ezetimibe nell’inibire

l’assorbimento del colesterolo

L’Ezetimibe inibisce potentemente il trasporto del colesterolo attraverso la parete intestinale

Sangue

Chilomicroni

Remnant

Dieta

Micelle

Colesterolo libero

Co

lest

ero

lo

Acidi biliari

Sottilestrato

mucoso

Sintesi

Biosintesi CL

ACAT

Colesterolo Esterificato(CE)CL

ENTEROCITA

Orle

tto a

sp

azzo

la

Formazione della placca

CE

CESequestranti degli acidi biliari

X

Steroli/stanoli

XX

Statine

X

Inibitori dell’assorbimento del colesterolo (Ezetimibe)

X

CL= colesterolo libero

Tratto da Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, McGraw-Hill, 2001:971-1001; van Heek M et al Br J Pharmacol 2001;134:409-417; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716.

Ezetimibe — Farmacologia

• Inibitore molto potente dell’assorbimento intestinale del colesterolo che non influenza l’assorbimento dei trigliceridi, degli acidi biliari e delle vitamine liposolubili.

• Rapidamente assorbito, largamente coniugato a glucuronide a livello intestinale e sottoposto a circolo enteroepatico.

• Localizzato sulla superficie degli enterociti dove inibisce il trasportatore di colesterolo

• La lunga emivita (22 ore) permette la monosomministrazione giornaliera (am/pm)

• L’Ezetimibe non viene metabolizzato dal sistema del citocromo P-450 (CYP-450)

• La colestiramina, i fibrati e la ciclosporina influenzano la farmacocinetica dell’Ezetimibe

• Deve essere usata cautela quando si inizia la terapia con Ezetimibe in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina

Tratto da Catapano A Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E6-E10; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748-1754;Bays HE et al Clin Ther 2001;23:1209-1230; Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430-437; Ezzet F et al Clin Ther 2001;23:871-885.

L’Ezetimibe in associazione con altri agenti ipolipemizzanti dotati di meccanismi diversi può determinare riduzioni addizionali del C-LDL

In commercio in Italia dal novembre ’05 solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg)

Ezetimibe associato con simvastatina Efficacia sul C-LDL

*p<0.01 terapia di associazione vs. stania da sola

Tratto da Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.

–44 –44

–27*

–36* –36*

Var

iazi

on

e %

med

ia d

al b

asal

e

del

C-L

DL

cal

cola

to (

sett

iman

a 12

)

10 mg

Ezetimibe 10 mg+

simvastatina 10 mg 80 mg40 mg20 mg

Simvastatina

–50

–40

–30

–20

–10

0

–60

Var

iazi

on

e %

med

ia a

lla

sett

iman

a 12

–50

–40

–30

–20

–10

0

–60

Atorvastatina80 mg(n=62)

–54

Ezetimibe10 mg +

atorvastatina 10 mg (n=65)

–53

Simvastatina80 mg(n=67)

–44

Ezetimibe10 mg +

simvastatina 10 mg(n=67)

–44

Pravastatina40 mg(n=69)

–31

Ezetimibe10 mg +

pravastatina 10 mg(n=71)

–34

Ezetimibe + statina a bassa dose vs statina a dose elevataEfficacia sul C-LDL

Tratto dalla Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Dati di Registrazione, MSP; Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134.

Associazione con le statine

Tratto da Kosoglou T et al. Presented at 3rd International Congress on Coronary Artery Disease–From Prevention to Intervention. October 2–5, 2000.

–0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 6 12 18 24

Simvastatina 10 mg (n=12)

Simvastatina 10 mg + ezetimibe 0,25 mg (n=11)

Simvastatina 10 mg + ezetimibe 1 mg (n=12)

Simvastatina 10 mg + ezetimibe 10 mg (n=11)

Tempo (ore) dopo l’ultima dose (giorno 14)

Co

nce

ntr

azio

ne

pla

smat

ich

e m

edie

di s

imva

stat

ina

(ng

/ml)

RESINE LEGANTI I SALI BILIARI

Sono disponibili due molecole:

COLESTIRAMINACOLESTIPOLO CLORIDRATO

Dal punto di vista chimico sono resine che legano anioni:

Il colestipolo è idrosolubile e molto igroscopico

La colestiramina non è solubile in acqua, ma è molto igroscopica

In condizioni fisiologiche, il 95% dei sali biliari secreti nel lume intestinale è riassorbito e riutilizzato.

Queste resine legano gli acidi biliari scambiando ioni Cl- con cariche negative presenti sugli acidi biliari.

L’azione ipocolesterolemizzante è dovuta al fatto che le resine, somministrate per os, non vengono assorbite e restano nell’intestino tenue. In questo modo, legando gli acidi biliari, ne impediscono il riassorbimento, obbligando l’epatocita ad utilizzare molecole di colesterolo per la neosintesi degli acidi biliari.

MECCANISMO D’AZIONE

La necessità di colesterolo induce inoltre nell’epatocita:

aumento dei livelli di recettori per le LDL, per captare più colesterolo dal circolo

attivazione dell’enzima HMGCoA reduttasi, per aumentare la neosintesi di colesterolo

EFFETTI COLLATERALI

A livello sistemico non hanno praticamente effetti, perché non vengono assorbitiDanno problemi a livello intestinale, come stipsi e nausea e, soprattutto, la compliance del paziente è molto scarsa

ATTENZIONE ALL’INTERAZIONE CON L’ASSORBIMENTO DI ALTRI FARMACI: è una

INTERAZIONE di tipo FARMACOCINETICO, perché le resine legano farmaci con carica negativa come: diverse classi di vitamineanticoagulanti oraliglicosidi cardioattividiuretici-bloccantiantibioticie ne impediscono l’assorbimento

E’ importante avvertire il paziente di prendere altri farmaci almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l’ingestione delle resine

NIACINA

E’ stato il primo farmaco ipolipemizzante introdotto nel 1955.

Dal punto di vista chimico è

COMPLESSO DELLA VITAMINA B IDROFILOe fisiologicamente esplica le sue funzioni quando è convertito a NAD o NADP

La sua azione ipolipemizzante, tuttavia, non è legata a questa azione fisiologica ed è ancora sconosciuta.

Sembra che agisca inibendo la lipolisi nel tessuto adiposo, con conseguente riduzione della sintesi epatica di VLDL

Gli effetti collaterali sono frequenti e caratterizzati da vasodilatazione associata a prurito al viso ed alle parti superiori del tronco. Il fenomeno va incontro a diminuzione spontanea.

E’ un fenomeno che sembra mediato dalle prostaglandine, in quanto la somministrazione di

acido acetilsalicilico allevia la sintomatologia.

Altri effetti collaterali importanti sono a carico del

fegato, con aumento delle transaminasi e

possibilità di ittero. Sono effetti che possono scomparire aggiustando la dose di farmaco.

EFFETTI COLLATERALI

PROBUCOLO

E’ un antiossidante molto lipofilo usato da tempo nell’industria.

Sperimentalmente è stato dimostrato che inibisce i fenomeni aterosclerotici in animali da esperimento ipercolesterolemici, supportando quindi l’ipotesi che i fenomeni ossidativi a carico delle LDL sono una importante tappa nella patogenesi di questi fenomeni.

Diminuisce la colesterolemia fino al 20%, senza effetti sulla trigliceridemia

E’ utilizzato in terapia soprattutto per il suo effetto antiossidante

DERIVATI DELL’ACIDO FIBRICO: CLOFIBRATO E GEMFIBROZIL

Sono una famiglia di farmaci dei quali il capostipite è il clofibrato.

Non vengono più molto utilizzati, perchè è stato dimostrato che riducono di circa il 9% la colesterolemia, ma non riducono il rischio di accidenti cardiovascolari.

In seguito a somministrazione di clofibrato, si ottiene una riduzione dei livelli di VLDL, un modesto aumento delle HDL ed un effetto variabile sulle LDL.

Il clofibrato attiva la lipoproteina lipasi a livello endoteliale

Tutti i farmaci della famiglia sono ben assorbiti per os.

Hanno un elevatissimo legame (95%) con l’albumina plasmatica.

Sono generalmente ben tollerati, con scarsi effetti collaterali gastrointestinali.

FARMACOCINETICA

ATTENZIONE alla competizione con altri farmaci (es. anticoagulanti orali) per i siti di legame alle proteine plasmatiche