9

Referat Skrining Dan Tatalaksana Hipotiroid KongenitalNama: Sang Ayu Kadek WidiariNim: 1061050147Pembimbing: dr Ida Bagus Eka Utama Sp.A

PendahuluanHipotiroid kongenital (HK) merupakan kelainan pada bayi sejak lahir yang disebabkan defisiensi sekresi hormon tiroid oleh kelenjar tiroid, dan berkurangnya kerja hormon tiroid pada tingkat selular. Kekurangan hormon tiroid dapat menyebabkan gangguan pertumbuhan dan perkembangan seperti; tubuh yang cebol, lidah yang besar, bibir tebal, hidung pesek, kesulitan bicara, dan keterbelakangan mental. Di RSCM pada tahun 1992-2004 terdapat 93 kasus dengan perbandingan perempuan terhadap laki-laki adalah 57 : 36 (61% : 39%). Sebagian besar kasus terlambat didiagnosis sehingga mengalami gangguan pertumbuhan dan perkembangan motorik serta gangguan intelektual.1,2,3

Fisiologi Pembentukan Hormon Tiroid Secara mikroskopis, kelenjar tiroid tersusun atas folikel tiroid, yang dindingnya terdiri atas sel-sel folikular. Sel folikular berperan dalam menghasilkan hormon tiroksin/tetraiodotironin (T4) dan triiodotironin (T3) yang disebut sebagai hormon tiroid. Di antara folikel terdapat sel C atau sel parafolikular yang berperan menghasilkan hormon kalsitonin, yang membantu meregulasi homeostasis kalsium. Sintesis dan sekresi hormon tiroid terdiri atas proses kompleks. Sel-sel folikular mengambil ion iodida di darah dan mensintesis tiroglobulin. Kemudian ion iodida akan dioksidasi menjadi iodine. Iodine akan bereaksi dengan tirosin membentuk monoiodotirosin (MIT), dan iodinisasi kedua akan menghasilkan diiodotirosin (DIT). Setelah itu, akan terjadi penggabungan antara MIT dan DIT membentuk triiodotirosin (T3), dan penggabungan DIT dan DIT membentuk tetraiodotirosin (T4). Kemudian T3 dan T4 akan disekresikan ke dalam darah, dan ia akan berikatan dengan protein transpor yang dikenal dengan thyroxine-binding globulin (TBG). Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH) merupakan suatu tripeptida, piroglutamil-histidil-prolineamida, disintesis oleh neuron dalam nuklei supraoptik dan supraventrikuler dari hipotalamus. Hormon ini disimpan di eminensia mediana dari hipotalamus dan kemudian diangkut melalui sistem venosa portal hipofisis ke batang hipofisis ke kelenjar hipofisis anterior, di mana ia mengendalikan sintesis dan pelepasan dari TSH. TRH juga berfungsi sebagai suatu neurotransmiter. TRH dimetabolisme dengan cepat, dengan waktu paruh hormon yang diberikan secara intravena sekitar 5 menit. Kadar TRH plasma pada orang normal sangat rendah, berentang dari 25 hingga 100 Pg/mL. Thyroid-Stimulating Hormone (TSH) adalah regulator utama fungsi tiroid, suatu hormon glikoprotein yang disekresikan oleh hipofisis. TSH menstimulasi fungsi dan pertumbuhan kelenjar tiroid dengan berikatan pada reseptor spesifik yang berlokasi di basal membran plasma. TSH juga menstimulasi proliferasi dan pertumbuhan sel folikular. Sekresi TSH dipengaruhi oleh umpan balik positif TSH-releasing hormone (TRH) dan umpan balik negatif hormon tiroid. TSH mempunyai banyak aksi pada sel tiroid. Sebagian besar dari aksinya diperantarai melalui sistem G protein-adenilil siklase-cAMP, tetapi aktivasi dari sistem fosfatidilinositol (PIP2) dengan peningkatan dari kalsium intraselular dapat juga terlibat. Aksi utama dari TSH antara lain : mempengaruhi perubahan morfologi sel tiroid; pertumbuhan sel; metabolisme Iodin; peningkatan mRNA untuk tiroglobulin dan peroksidase tiroidal dengan suatu peningkatan pemasukan I ke dalam MIT, DIT, T3 dan T4; peningkatan aktivitas lisosomal, dengan peningkatan sekresi T4 dan T3 dari kelenjar; serta stimulasi dari ambilan glukosa, konsumsi oksigen, produksi CO2, dan suatu peningkatan dari oksidase glukosa via lintasan heksosemonofosfat dan siklus Krebs.4,5,6

Gambar 1. Proses Pembentukan Hormon Tiroid

Definisi Hipotiroid KongenitalHipotiroid kongenital (HK) adalah kelainan pada bayi sejak lahir yang disebabkan defisiensi sekresi hormon tiroid oleh kelenjar tiroid, dan berkurangnya kerja hormon tiroid pada tingkat selular.1,2

Epidemiologi Hipotiroid KongenitalAngka kejadian hipotiroid kongenital (HK) di dunia adalah sekitar 1:3.500. Di Indonesia setiap tahun diperkirakan lahir 1.143 bayi dengan hipotiroid kongenital (HK). Di RSCM pada tahun 1992-2004 terdapat 93 kasus dengan perbandingan perempuan terhadap laki-laki adalah 57 : 36 (61% : 39%).1,2Klasifikasi dan EtiologiPenyebab terjadinya hipotiroid kongenital adalah kekurangan hormon tiroid pada bayi baru lahir oleh karena kelainan pada kelenjar tiroid seperti tidak adanya kelenjar tiroid (aplasia), kelainan struktur kelenjar (displasia, hipoplasia), lokasi abnormal (kelenjar ektopik) atau ketidakmampuan mensintesis hormon karena gangguan metabolik kelenjar tiroid (dishormonogenesis). Kelainan tersebut dapat terjadi di kelenjar tiroid sehingga disebut hipotiroid kongenital primer, dan jika terjadi di otak (hipofisis atau hipotalamus) maka disebut hipotiroid sekunder atau tersier. Kekurangan hormon tiroid juga dapat bersifat sementara (transient) seperti pada keadaan defisiensi yodium, bayi prematur maupun penggunaan obat antitiroid yang diminum ibu.7,8,9

Patogenesis Kelenjar tiroid mulai berkembang pada umur 24 hari gestasi sebagai suatu divertikulum, yaitu suatu pertumbuhan dari endoderm pada bucopharyngeal cavity. Kelenjar tiroid yang berkembang turun pada leher anterior, pada brachial pouches ke-4 dan mencapai posisi orang dewasa setinggi C5-7 pada minggu ke-7 gestasi. Proses migrasi dari faring posterior ke leher anterior ini dapat terhenti yang mengakibatkan timbulnya kelenjar tiroid ektopik. Pada umur gestasi 10-11 minggu. Kelenjar tiroid fetal sudah mampu menghasilkan hormon tiroid, namun kadarnya masih sedikit. Saat gestasi 18-20 minggu, kadar T4 (tiroksin) dalam sirkulasi fetus sudah mencapai kadar normal, pada masa ini aksis pituitari-tiroid fetal secara fungsional sudah bebas dari pengaruh aksis pituitari-tiroid maternal. Produksi T3 (triiodotironin) tergantung dari maturasi enzim deiodinase hepar, yaitu sekitar umur 30 minggu gestasi. Kelenjar tiroid memerlukan tirosin dan iodium untuk membuat T4 dan T3, iodium masuk ke dalam sel folikel kelenjar tiroid dengan cara transport aktif. Di dalam sel, iodium akan dioksidasi oleh enzim tiroid peroksidase menjadi iodida. Kemudian terjadi organifikasi, yaitu iodida akan berikatan dengan molekul tirosin sehingga terbentuk monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT). Kemudian terjadi proses coupling. Dua molekul DIT akan membentuk tetraiodotironin=tiroksin (T4) dan satu molekul MIT dengan satu molekul DIT akan membentuk triiodotironin (T3). Tiroglobulin dengan T3 dan T4 berikatan dan disimpan dalam lumen folikel. TSH akan mengaktifkan enzim-enzim yang dibutuhkan untuk melepaskan ikatan T3 dan T4 dari tiroglobulin. T4 merupakan hormon utama yang diproduksi dan dilepaskan oleh kelenjar tiroid dan hanya 10-40% dari T3 dalam sirkulasi yang dilepaskan oleh kelenjar tiroid, sedangkan sisanya dihasilkan dari proses monodeiodonisasi dari T4 di kelenjar perifer. T3 merupakan mediator utama yang mempunyai efek biologis dari kelenjar tiroid dengan mengadakan interaksi dengan receptor nuclear specific. Bila terjadi abnormalitas dari reseptor tersebut mengakibatkan terjadinya hormon tiroid resisten. Pemeriksaan T3 dilakukan apabila dicurigai adanya resisten hormon tiroid yaitu ditemukannya gejala klinis hipotiroid namun kadar T4 dan TSH normal, serta dibuktikan tidak adanya kelainan kadar T3. Pengaruh kadar hormon tiroid ibu terhadap fetus sangat minimal, tapi penyakit tiroid ibu dapat mempengaruhi fungsi kelenjar tiroid fetus atau neonatus. Hormon T4 dapat melewati plasenta secara bebas, sedangkan hormon-hormon tiroid lain tidak. Autoantibodi IgG pada ibu penderita tiroiditis autoimun dapat melewati plasenta dan akan menghambat fungsi kelenjar tiroid fetus. Tiamin yang dipakai untuk terapi hipotiroid dapat memblok sintesis hormon tiroid fetal, tapi kebanyakan hal ini bersifat transien. Iodium radioaktif yang dipakai ibu hamil akan merusak kelenjar tiroid fetus secara permanen. Obat-obat lain yang mempengaruhi kelenjar tiroid antara lain litium, estrogen, testosteron, salisilat, dan antikonvulsan (karbamazepin, fenobarbital, difenilhidantoin, fenitoin). Hormon tiroid memberikan efek yang luas pada pertumbuhan, perkembangan dan metabolisme. Hormon tiroid diperlukan untuk pertumbuhan otak dan proses mielinisasi dari sistem konektivitas jaringan saraf. Periode kritis terbesar untuk perkembangan otak akan dipengaruhi hipotiroid, yaitu pada beberapa minggu atau bulan setelah lahir.1,4,5,6,7,8,9

Tabel 1. Gejala Hipotiroid KongenitalSistem organManifestasi klinis

Kulit dan jaringan ikatKulit dingin, kering, dan pucat, rambut kasar, kering dan rapuh, kuku tebal, lambat tumbuh. Miksedema, carotenia, puffy face, makroglossy, erupsi gigi lambat, hypoplasia enamel.

KardiovaskularBradikardi, efusi pericardial, kardiomegali, tekanan darah rendah

NeuromuskulerLamban (mental dan fisik), gangguan neurologis dan fisik, refleks tendon lambat, hipotonia, hernia umbilikalis, retardasi mental, disfungsi cerebellum (pada bayi), tuli.

PernapasanEfusi pleura, sindrom sleep apneu (obstruksi saluran napas karena lidah besar, hipotoni otot faring), sindrom distress napas.

Ginjal dan metabolisme elktrolitRetensi air, edema, hiponatremia, hipokalsemia

Metabolisme karbohidrat, lemak dan proteinGemuk, intoleransi terhadap dingin, absorbs glukosa lambat, hyperlipidemia, sintesis proteolipid dan protein pada susunan saraf bayi menurun

Saluran cerna dan heparObstipasi (menurunnya gerakan usus), ikterus berkepanjangan (fungsi konjugasi hepar menurun)

HematopoetikAnemia karena menurunnya eritropoesis, kemampuan absorbs zat besi rendah

Skelet/somaticProduksi GH dan IGF 1 menurun, menyebabkan hambatan pertumbuhan, pusat osifikasi sekunder terhambat, maturasi dan aktifitas sel-sel tulang menurun.

ReproduksiPubertas terlambat, pubertas prekoks, gangguan haid.

Sumber : Kumorowulan S, Supadmi S. Kretin endemik dan kretin sporadik (hipotiroid kongenital). MGMI 2010; 1(3): 78-119Skrining Hipotiroid kongenitalKarena pada dasarnya orientasi skrining hipotiroid kongenital (HK) adalah untuk mendeteksi hipotiroid primer (permanen maupun transien) dan sesuai dengan rekomendasi American Thyroid Association, pemeriksaan primer TSH merupakan uji fungsi tiroid yang paling sensitive. Peningkatan kadar TSH sebagai marka hormonal cukup akurat digunakan untuk menapis hipotiroid kongenital (HK) primer. Nilai potong (cut-off) adalah 20 |U/ml (WHO) untuk dugaan hipotiroid (presumptive classification). Khusus untuk Negara yang masih mengahadapi masalah gangguan akibat kekurangan Iodium (GAKI) seperti Indonesia, International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders (ICCIDD) menyatakan bahwa pemeriksaan primer TSH untuk skrining hipotiroid kongenital akibat kekurangan iodium pada ibu hamil, merupakan indicator yang sensitive dalam menentukan derajat kekurangan iodium. Kementrian kesehatan merekomendasikan laboratorium dengan pemeriksaan primer TSH dan pemeriksaan konfirmasi TSH + FT4/T4. (1,2) Prosedur skrining sampel darah dapat berupa darah kapiler dari tusukan tumit bayi (heel prick); dari permukaan lateral atau medial dari tumit bayi. Sebaiknya darah diambil ketika bayi berumur 48-72 jam. Darah yang diambil 24 jam pertama setelah lahir kadar TSH masih tinggi sehingga bisa menyebabkan postif palsu (false positive).1,2,3,78,9,10

Gambar 2. Algoritma diagnosis hipotiroid kongenitalSumber : Rastogi and LaFranchi Orphanet Journal of Rare Diseases 2010,5:17

Perlu dilakukan pemeriksaan klinis dan pemeriksaan TSH dan T4 serum*Seluruh bayi dengan TSH diatas nilai cut-off dipanggil kembali (recall)

Gambar 3. Algoritma skrining hipotiroid kongenital Sumber : Komite Nasional Skrining Hipotiroid Kongenital. Pedoman Umum Pelaksanaan Skrining Hipotiroid Kongenital (SHK). Departemen Kesehatan; 2010.

Hasil tes positif membutuhkan penilaian oleh klinisi dan petugas laboratorium yang kompeten dan menjamin diagnosis yang tepat dan akurat. Pada bayi dengan hasil tes positif, harus segera dipanggil kembali untuk pemeriksaan TSH dan T4 serum. Bayi dengan hasil TSH tinggi ( 50 mIU/L) dan T4 rendah (< 6 g/dL), harus dianggap menderita HK sampai diagnosis pasti ditegakkan. Penatalaksanaan selanjutnya adalah sebagai berikut 1,2,3 : Anamnesis pada ibu, apakah ada penyakit tiroid pada ibu atau keluarga, atau mengkonsumsi obat antitiroid Anamnesis tentang bayi Pemeriksaan fisis untuk mencari tanda dan gejala hipotiroid kongenital (HK) Pemeriksaan penunjang Scanning tiroid (menggunakan TC99m atau 123I), Radiografi (Rontgen tulang/bone age)Skrining Untuk tingkat pelayanan kesehatan dengan fasilitas terbatas, dapat dipergunakan neonatal hipotyroid index untuk skrining hipotiroid kongenital (HK). Skrining ini didasarkan pada penilaian terhadap klinis bayi; diagnosis HK ditentukan jika skor 4; bayi normal jika skor 2 kemudian diperiksa nilai FT4 & TSH. Pemeriksaan ini tidak valid setelah bayi berusia > 6 bulan.1,3,11,12

Tabel 2. Neonatal hypotiroid indexManifestasi KlinisSkor

1. Gangguan makan1

2. Konstipasi 1

3. Bayi tidak aktif1

4. Hipotonia1

5. Hernia umbilikalis (>0,5 cm)1

6. Makroglosia 1

7. Cutis marmorata1

8. Kulit kering1,5

9. Large fontanelle (>0,5cm)1,5

10. Typical Fascies 3

Total 13

Sumber : Komite Nasional Skrining Hipotiroid Kongenital. Pedoman Umum Pelaksanaan Skrining Hipotiroid Kongenital (SHK). Departemen Kesehatan; 2010.

Tatalaksana Hipotiroid Kongenital Tindakan utama dalam tatalaksana pasien dengan hipotiroid kongenital adalah diagnosis dini dan replacement therapy hormon tiroid. Waktu yang paling baik untuk pemberian hormon tiroid adalah bila diagnosis dapat ditegakkan sebelum bayi berumur 13 hari dan kadar hormon tiroid dalam darah mencapi normal dalam umur 3 minggu. Namun demikian beradasarkan pedoman IDAI retardasi mental dapat dicegah bila hipotiroid ini ditemukan dan diobati sebelum usia 1 bulan. Dengan meningkatkan kadar tiroksin di dalam tubuh maka akan membantu proses mielinisasi susunan saraf pusat sehingga perkembangan fungsi otak dapat dibantu khususnya dalam periode perkembangan otak (0-3 tahun). Preparat yang diberikan adalah L-tiroksin. Adapun dosis yang diberikan sesuai dengan usia pasien serta berdasarkan respon klinis maupun laboratorium terhadap terapi yang diberikan.1,2,3,7,8,9

Tabel 3. Dosis pemberian obat L-tiroksin berdasarkan usiaUsiaDosis (g/kg/hari)

0-3 bulan3-6 bulan6-12 bulan1-5 tahun6-12 tahun>12 tahun10-158-106-84-63-52-4

Sumber : Ikatan Dokter Anak Indonesia. Pedoman Pelayanan Medis: Hipotiroid Kongenital. Jakarta:Pengurus IDAI; 2010. p. 125-8.

Pemberian pil tiroksin dengan cara digerus/dihancurkan dan bias dicampur dengan ASI atau air putih. Pemberian obat jangan bersamaan dengan produk kacang kedele, zat besi konsentrat, kalsium, aluminium hydroxide, cholestyramine dan resin lain, suplemen tinggi serat, sucralfate karena menggangu penyerapan obat.penyesuaian dosis, perlu dilakukan pemeriksaan ulang kadar TSH dan T4/FT4 : setelah 2 minggu dan 4 minggu sejak pengobatan tiroksin, pada 6 bulan pertama tiap 1 atau 2 bulan, umur 6 bulan 3 tahun tiap 3 atau 4 bulan, umur 3 tahun 18 tahun pemeriksaan dilakukan tiap 6 sampai 12 bulan. Pemeriksaan sebaiknya dilakukan lebih sering bila kepatuhan meragukan, atau ada perubahan dosis. Selain pemantauan TSH dan T4/FT4 dilakukan juga pemantauan pertumbuhan/antropometri, perkembangan, fungsi mental dan kognitif, tes pendengaran, umur tulang (tiap tahun). Efek samping dari pengobatan tiroksin yang dapat muncul antara lain hiperaktif, kecemasan, takikardia, palpitasi, tremor, demam, dan berat badan menurun.1,2,3,8,12

DAFTAR PUSTAKA1. Komite Nasional Skrining Hipotiroid Kongenital. Pedoman Umum Pelaksanaan Skrining Hipotiroid Kongenital (SHK). Departemen Kesehatan; 2010. 2. International Atomic Energy Agency. Screening of Newborns for Congenital Hypothyroidism. Austria vienna, 2005.3. Ikatan Dokter Anak Indonesia. Pedoman Pelayanan Medis: Hipotiroid Kongenital. Jakarta:Pengurus IDAI; 2010. p. 125-8. 4. Graff VD. Human Anatomy. 6th edition. United States of America: McGrawHill; 2001.p.4665. Tortora GJ, Derrickson B. Priniples of Anatomy and Physiology. 12th edition. USA : John Wiley &Sons; 2010. p. 658-61. 6. Brown RS, Huang S. Clinical Pediatric Endocrinology. 5th edition. United Kingdom: BlackwellPublishing; 2005. p. 218-237. Daniel S Maala, Stephen Kemp. Congenital Hypothyroidism. Di unduh dari http://emedicine.medscape.com/article/919758-overview pada tanggal 1 agustus 2014 pukul 22.00 WIB.8. Coakley John C , Connelly John C. Congenital Hypothyroidism An Information Guide for Parents. Department of Clinical Biochemistry Royal Childrens Hospital Parkville, Victoria, Australia. 2007.9. Rastogi V Maynika, LaFranchi Stephen. Review Congenital Hypothyroidism. Department of Pediatrics, Division of Endocrinology, Oregon Health & Science University. SW Gaines St., Portland, OR. USA. 2010.10. Kumorowulan S, Supadmi S. Kretin endemik dan kretin sporadik (hipotiroid kongenital). MGMI 2010; 1(3): 78-119.11. Batubara, Jose RL, dkk. Gangguan Kelenjar Tiroid . Dalam : Buku Ajar endokrinologi Anak Edisi 1. Jakarta: Badan penerbit IDAI, 2010. hal 205-212.12. Rose SR, Brown Rs. Update of Newborn Screening and Therapy for Congenital Hypothyroidism. American Academy of Pediatrics. 2006.