Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)
Fosfatidil-Inositolo 3 Chinasi(PI-3K)
Fosfatidilinositolo-3 Fosfato
Le subunità attivano una isoforma specifica di fosfatidilinositolo 3-chinasi
p110 p101
L’isoforma gamma di PI3K svolge un ruolo essenziale nel movimento e reclutamento leucocitarioin siti di flogosi
lamellopodi contatti focali
filopodi
FRONT/LEADING EDGE
REAR/UROPOD
Focal contactatFocal adhesion
RhoGTPasi
Actin polymerizationand
Myosin-mediated contractility
receptors
Enzymes, adaptors, enzyme regulators, scaffolds
Activation of GEFs
Proteins implicated in binding, nucleation, severing, stabilization of actin and in actin-myosin interaction and contractility
Ras GEF
Rho GEF
G13
Ser/Thr kinaseassociazione a lipidi Ca-dipendente
Legame a calmodulina
Ras binding
I GEFs presentano diversi domini che permettono di spiegare i loro diversi meccanismi di attivazione.La famiglia più numerosa è rappresentata dalla famiglia Dbl che presenta un DH (Dbl homology) e unPH domain.
Una nuova famiglia di GEFs per Cdc42/Rac (le proteine DOCK) non presenta invece i domini DH/PHpur legandosi a PIP3.
Guanine nucleotide Exchange Factor
GTPase Activating Protein
Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor
Ras
Rho
Rab
Arf
Sopravvivenza eProliferazione cellulare
Riorganizzazione del citoscheletro,Adesione, Movimento, Trascrizione genica
Traffico di membrana
Neosintesi di PtIns (4,5)P2
Attivazione di Fosfolipasi D Riorganizzazione del citoscheletro
PRINCIPALI FAMIGLIE DI “SMALL GTP-BINDING PROTEINSE LORO FUNZIONI
Forme di organizzazione del citoscheletro di actina
Lamellopodio/i
“stress fibers”
Filopodio/i
“focal adhesions”/ “focal contacts”
chemoattractantPIP3
Gi
PI3K
FRONT
BACK
GEFs
Cdc42 Rac
Polimerizzazione actina, protrusione
Contrazione acto-miosinicaRho
PTEN
GTPasi per RacInattivazione Rac ai lati
e nel retro
Vavs, DOCKs, P- Rex
AGGREGAZIONE PRIMARIA
ADESIONE
SECREZIONE GRANULI
AGGREGAZIONE SECONDARIA
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTIIIb3
“RILASCIO” DI AGGREGANTIENDOGENI
AGGREGANTI ESOGENI
AGGREGANTI ESOGENI
AGGREGANTI ESOGENI
L’ATTIVAZIONE PIASTRINICA DIPENDE FORTEMENTE DALLA STIMOLAZIONE DI RECETTORIACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE
TROMBINACATECOLAMINE (2Rs)PAF
TROMBINAPAF
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTIIIb3
TROMBOXANO A2ADP
SECREZIONE GRANULI
AGGREGAZIONE PRIMARIA
AGGREGAZIONE SECONDARIA
TROMBINACATECOLAMINE (2Rs)PAF
COLLAGENEVWF
ADESIONE
GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTIIIb3
AGGREGAZIONE PRIMARIA
TROMBOXANO A2
SECREZIONE GRANULI
AGGREGAZIONE SECONDARIA
TROMBINACATECOLAMINE (2Rs)ADPPAF
TROMBINAPAF
TROMBINACATECOLAMINE (2Rs)ADPPAF
-ASPIRINA
E ALTRIFANS
-
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) tradizionali
Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib
ESPRESSA COSTITUTIVAMENTE NELLA GRAN PARTE DEI TESSUTI
INDOTTA DA CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE, MACOSTITUIVAMENTE ESPRESSA NELL’ENDOTELIO
Gi Gz
P2Y12
ADP Epinephrine2A-AR
Gq Gq Gq
ADPP2Y1
TXA2TP/ PAR-1/4
Thrombin
G12/13 G12/13
ThrombinPAR-1/4
TXA2
TP/
Gi Gz
P2Y12
ADP Epinephrine2A-AR
Gq Gq Gq
ADPP2Y1
TXA2TP/ PAR-1/4
Thrombin
G12/13 G12/13
ThrombinPAR-1/4
TXA2
TP/
Adenylate Cyclase: cAMP
PI3K (via )
PLC (via )
PLC
Rho
PTKs, PLC
NO
NO
KGD/RGD mimetic
bivalirudin
Usati in PCI: Percutaneous coronary intervention
prasugrel
Uno dei meccanismi di spegnimento della trasduzione del segnale dipendente daproteine G trimeriche è l’internalizzazione del recettore
Prima di mediare l’internalizzazione, l’arrestina lega proteine che possono trasdurre il segnale
