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ASIGNATURA: ASIGNATURA: ““INMUNOLOGINMUNOLOGÍÍA E INMUNOPATOLOGA E INMUNOPATOLOGÍÍAA””LIC. ODONTOLOGLIC. ODONTOLOGÍÍAA
TEMAS 15 y 16TEMAS 15 y 16
ÓÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS RGANOS LINFOIDES PRIMARIOS
CLASIFICACICLASIFICACIÓÓN DE LOS N DE LOS
LINFOCITOSLINFOCITOS
ÓRGANOS LINFOIDES
PRIMARIOS (o de producción de linfocitos)
- Médula ósea
- Timo
SECUNDARIOS (o de respuesta linfocitaria):
- Ganglios
- Bazo
- MALT
- Médula ósea
Diferenciación linfoide B
Médula ósea (adulto): Generación de linfocitos B inmunocompetentes (BCR) y
autotolerantes
Migración de los linfocitos B maduros de la MO a los órganos linfoides secundarios
Ag-independiente Ag-dependiente
Diferenciación linfoide T
Migración de los precursores linfoides T de la médula ósea al timo
Migración de los linfocitos T inmunocompetentes del timo a los
órganos linfoides secundarios
Hem
atop
oyes
isH
emat
opoy
esis
AAÑÑOS DE VIDAOS DE VIDA
NACIMIENTONACIMIENTO
11 22 33 44 55 66 77 88 9900MESES DE VIDA INTRAUTERINAMESES DE VIDA INTRAUTERINA
10 20 30 40 50 6010 20 30 40 50 60
SACOSACOVITELINOVITELINO
MMÉÉDULA DULA ÓÓSEASEA
HHÍÍGADOGADOFETALFETAL
BAZOBAZO
CARACTERCARACTERÍÍSTICAS GENERALES DE LASTICAS GENERALES DE LACCÉÉLULA MADRE HEMATOPOYLULA MADRE HEMATOPOYÉÉTICATICA
CitocinasCitocinas
DIFERENCIACIDIFERENCIACIÓÓNNDIVISIDIVISIÓÓNN
ASIMETRICAASIMETRICA
CMHCMH
CMHCMH
CMHCMH
HEMATOPOYESIS
Célula madre
Precursor linfoide
Precursor mieloide
Linfocitos BLinfocitos TCélulas NKCélulas dendríticas
(plasmocitoides)
Células eritroidesCélulas megacariocíticasNeutrófilosMonocitosCél.Dendrítica monocíticaEosinófilosBasófilosMastocitosCélula dendrítica mieloide
SCF
IL3
IL7
IL9 EPO
IL11 trombopoyetina
M-CSF
G-CSF
GM-CSF
Célula Madretotipotencial
Célula madre linfoide
CFU-GMCFU-G
CFU-MCFU-Eo
CFU-Bs
Médula ósea Sangre - tejidos
Célula madre mieloide
Gr. neutrófilo
Monocito-macrófago
Gr. eosinófilo
Gr. basófilo
LinfopoyesisLinfopoyesisPrecursor linfoide T/NK/pDC
Precursor linfoide B
Hematíes
Plaquetas
BFU-E
CFU-Mk
Diferenciación linfoide B antígeno-independiente
Las fases iniciales dependen de las células del estroma de la médula ósea
CD44
Ac. hialurónico
Célula madre / célula linfoide temprana
Célula pro-B temprana
Célula pro-B tardía
Contacto directo
Factores solubles
CITOCINAS
IL3
Diferenciación linfoideantígeno-independiente
Generación de células B y T maduras:
embrión → Adulto
Saco vitelinoHígado fetal
Médula ósea fetal
Médula óseaTimo
A lo largo de toda la vida del individuo
Prod
ucci
ón li
nfoc
itos
10 – 12 años
Relleno de los OLS Sustitución
ESTRUCTURA Y FUNCIESTRUCTURA Y FUNCIÓÓN DE N DE
LOS RECEPTORES PARA LOS RECEPTORES PARA
ANTANTÍÍGENO DE LOS GENO DE LOS
LINFOCITOSLINFOCITOS
Cada linfocitolinfocito B o TB o T está programado genéticamentepara reconocer de forma prácticamente exclusiva a
un único antígeno, mediante su receptor específico paraantígeno o receptor clonotípico
Linfocito B
BCRBCR
CD
80C
D28
TCR
HLA
-II
pépt
ido
CD
4
CPA
Linfocito T
TCRTCR
La La respuesta adaptativarespuesta adaptativa se basa en la se basa en la generacigeneracióón y mantenimiento de un n y mantenimiento de un nnúúmero mero prpráácticamente ilimitadocticamente ilimitado de LINFOCITOSde LINFOCITOS
Repertorio de linfocitos T (10Repertorio de linfocitos T (101111)) Repertorio de linfocitos B (10Repertorio de linfocitos B (101111))
TCRTCR BCRBCR
Estructura general del complejoEstructura general del complejo--receptor antigreceptor antigééniconico
1.1.-- Modulo de reconocimientoModulo de reconocimiento
2.2.-- Cadenas invariablesCadenas invariables
..-- Sitio de uniSitio de unióón al antn al antíígeno geno
..-- Reconocimiento especReconocimiento especííficofico
..-- Diferente en los distintos linfocitosDiferente en los distintos linfocitos
..-- EstabilizaciEstabilizacióón del complejo n del complejo
..-- TransmisiTransmisióón de la sen de la seññal de reconocimientoal de reconocimientoal interior de la cal interior de la céélula lula
Estructura del Estructura del
Complejo TCRComplejo TCR
1.- TCR propiamente dicho
TCRαβ (la mayoría de los linfocitos)
2.- Molécula CD3
TCRγδ
Puente disulfuro
Cola citoplasmática
Región transmembrana
Bisagra
Región constante
Región variable
Cadena α Cadena β
Hidrato de carbono
Complejo-receptor de célula T (TCR)
Módulo de reconocimiento (cadenas TCRαβ o TCRγδ)
Estructura tridimensional del TCRαβ
Región constante
Región variable CDR1 y CDR2 cadena αCDR1 y CDR2 cadena βCDR3 cadena αCDR3 cadena β
HLA clase I
Péptido
Contorno del TCR al sitio de unión al antígeno (línea negra)
TCRαβ(módulo de reconocimiento)
βα
Reconocimiento de antígenos mediante el TCR: Concepto de restricción por HLA
Célula T Célula T Célula T
CPA CPA CPA
ReconocimientoReconocimiento No reconocimientoNo reconocimiento No reconocimientoNo reconocimiento
Estructura del Estructura del
Complejo TCRComplejo TCR
1.- TCR propiamente dicho
TCRαβ (la mayoría de los linfocitos)
2.- Molécula CD3
TCRγδ
CD3γCD3δCD3ε
CD3ζCD3ζ
Estabilización del complejo
Transmisión de la señal
Immuno-receptor tyrosine-based
activation motifs*
* Secuencias de activación con tirosinas
Reconocimiento de antígenos por los linfocitos T
Los linfocitos T reconocen antígenos valiéndose de alguno de los siguiente complejos de membrana (complejo- receptor TCR):
.- TCRγδ/CD3γ/CD3δ/CD3ε/CD3ζ/CD3ζ
.- TCRαβ/CD3γ/CD3δ/CD3ε/CD3ζ/CD3ζ
…pero el TCR tiene una afinidad muy baja por su antígeno
¿¿CCóómo es posible que empleando receptores de tan baja mo es posible que empleando receptores de tan baja afinidad, las cafinidad, las céélulas T sean tan sensibles?lulas T sean tan sensibles?
1.- Mecanismo de internanización del receptor y activación “en serie”
2.- Existencia de moléculas correceptoras (CD4 y CD8)
3.- Co-estimulación mediada por moléculas co-estimuladoras
4.- Modulación de adhesión
El TCR no trabaja sólo
Papel de los correceptores del linfocito T
HLA-I
CD8
LINFOCITO T CD8+
TCR
HLA-II
CD4
LINFOCITO T CD4+
TCR
1.- Unión cooperativa con HLA: la afinidad “efectiva” es mayor2.- Cascada de transducción a través de CD3 COLABORACIÓN EN
Papel de las moléculas co-estimuladoras del linfocito T
Señales específica y coestimuladora
ActivaciActivacióón n de la célula T
1.- Moléculas de membrana:
2.- Moléculas solubles:
CD28CD154
Citocinas inflamatorias
Papel de las moléculas de adhesión en la fase de reconocimiento del linfocito T
Cuando el receptor señaliza, parte de la cascada de señalización afecta a las moléculas de adhesión que lo rodean →migración para conseguir una adhesión más fuerte →
Señalización permanente
Linfocito T CD4+ Linfocito T CD4+ virgenvirgen
CD40CD40HLA IIHLA II
PPééptidoptidoTCRTCR
CD80/86CD80/86
CCéélula lula presentadora presentadora de antde antíígenogeno
Antígeno exógeno
Procesamiento
CD28CD28
CD154 (CD40L)CD154 (CD40L)
CD4CD4
CD2CD2
CD45CD45IntegrinaIntegrina
CD3CD3Linfocito T CD4+ Linfocito T CD4+
virgenvirgen
CD40CD40
HLA IIHLA IIPPééptidoptido
TCRTCRCD80/86CD80/86
CCéélula lula presentadora de presentadora de
antantíígenogeno
CD4CD4
CD2CD2
CD45CD45
IntegrinaIntegrina
CD154CD154
CD28CD28CD58CD58
Papel de las moléculas de adhesión en la fase de reconocimiento del linfocito T
Cuando el receptor señaliza, parte de la cascada de señalización afecta a las moléculas de adhesión que lo rodean →migración para conseguir una adhesión más fuerte →
Señalización permanente
Linfocito T CD4+Linfocito T CD4+
CD40CD40HLA IIHLA II
PPééptidoptido
TCRTCR
CD80/86CD80/86
CD4CD4CD2CD2 CD45CD45IntegrinaIntegrina
((CD11aCD11a/CD18)/CD18)CD154CD154CD28CD28
CD58CD58 CD22CD22CD54CD54
IntegrinaIntegrina((CD11aCD11a/CD18)/CD18)
CD54CD54CCéélula presentadora de antlula presentadora de antíígenogeno
CD3CD3
Papel de las moléculas de adhesión en la fase de reconocimiento del linfocito T
SUBPOBLACIONES MAYORITARIAS DECÉLULAS T TCRαβ+ y TCRγδ+
SUBTIPO DE CÉLULA T CARACTERÍSTICA
TCRγδ+ PrecocesEscaso repertorioDiversidad de uniónPeriféricosCitotóxicos
TCRαβ+ TardíosRepertorio amplioMono/oligoespecíficosCentralesFunciones diversas
POBLACIONES DE LINFOCITOS T
Células T TCRγδ+ CD4-/CD8-a+d L. citotóxico
Células T TCRαβ+ CD4-/CD8- L. citotóxicoCD4+/CD8- L. cooperadorCD4+/CD8+ L. citotóxicoCD4-/CD8+ L. citotóxico
Línea SubclasificaciónFenotípica Funcional
Poblaciones de cPoblaciones de céélulas T lulas T productoras de productoras de citocinascitocinas
Célula TH1
Célula THpen
proliferación
Célula TH2
IL2 IL2-R
TH0TH0
IL2, IFNγ, TGFβ, TNFβ
IL4, IL5, IL10, IL13
Respuesta celular
Respuesta humoral
DiferenciaciDiferenciacióón (polarizacin (polarizacióón) hacia una n) hacia una ccéélula efectora T CD4+ TH1lula efectora T CD4+ TH1
Naturaleza del microorganismo: Naturaleza del microorganismo: PatPatóógeno intracelulargeno intracelular
CitocinasCitocinas producidas por la CPA: producidas por la CPA: IFNIFNγγIL12IL12IL18IL18IL27IL27
TH0
TH1IFNγ
IFNγIL2
Respuesta celular
Linfocito T citotóxico
Célula NK
Macrófago activado
Macrófago
DiferenciaciDiferenciacióón (polarizacin (polarizacióón) hacia una n) hacia una ccéélula efectora T CD4+ TH2lula efectora T CD4+ TH2
Naturaleza del microorganismo: Naturaleza del microorganismo: PatPatóógeno extracelulargeno extracelular
CitocinasCitocinas producidas por la CPA: producidas por la CPA: IL4IL4CCL17CCL17CCL22CCL22
TH0
TH2IL4
IL5
Respuesta “humoral”
Linfocito B
Eosinófilo
Célula plasmática
Activación del eosinófilo
Estados funcionales de los linfocitos T CD4+ y CD8+
CD45RACD45RA
CCR7CCR7
Naïve
TCMTCM
TEMTEM TEMRATEMRA
CCéélulas TCD8lulas TCD8++
CCéélulas TCD4lulas TCD4++
Características fenotípicas y funcionales
TCM:TCM: ccéélulas T de memoria centrallulas T de memoria centralTEM:TEM: ccéélulas T de memoria periflulas T de memoria perifééricaricaTEMRA:TEMRA: ccéélulas T terminalmente diferenciadas lulas T terminalmente diferenciadas
POBLACIONES DE LINFOCITOS T
Células T TCRγδ+ CD4-/CD8-a+d L. citotóxico
Células T TCRαβ+ CD4-/CD8- L. citotóxicoCD4+/CD8- L. cooperadorCD4+/CD8+ L. citotóxicoCD4-/CD8+ L. citotóxico
Célula virgen Célula de memoria Célula efectoraCD45RA+ CD45RA- CD45RA- CD45RA+CD45RO- CD45RO+ CD45RO+ CD45RO-CCR7+ CCR7+ CCR7- CCR7-
Línea SubclasificaciónFenotipica Funcional
RESPUESTA TNORMAL
Célula T activada
CD80 CD28
TCRHLA-IIpéptido
CD4
CPA
CD80 CD28
TCRHLA-IIpéptido
CD4
CPA
Célula T reguladoraIL10
TGF-β
No activación
CD80 CD152
TCRHLA-IIpéptido
CD4
CPA
Célula T reguladora
CD28
TCR
CD4
No activación
Cels. T CD4+reguladoras tipo I(Tr1) PERIFERIA
Cels. T reguladorasCD4+/CD25+/Foxp3+TIMOCELU
LAS
T RE
GULA
DORA
SMecanismos de inducciMecanismos de induccióón de tolerancia T perifn de tolerancia T periféérica: rica:
CCÉÉLULAS T REGULADORAS LULAS T REGULADORAS
Célula T
Célula T
Estructura general del complejoEstructura general del complejo--receptor antigreceptor antigéénico Bnico B
1.1.-- Modulo de reconocimientoModulo de reconocimiento
2.2.-- Cadenas invariablesCadenas invariables
..-- Sitio de uniSitio de unióón al antn al antíígeno geno
..-- Reconocimiento especReconocimiento especííficofico
..-- Diferente en los distintos linfocitosDiferente en los distintos linfocitos
..-- EstabilizaciEstabilizacióón del complejo n del complejo
..-- TransmisiTransmisióón de la sen de la seññal de reconocimientoal de reconocimientoal interior de la cal interior de la céélula lula
Estructura del Estructura del
Complejo BCRComplejo BCR
1.- BCR propiamente dicho
2.- Molécula CD79
Molécula de Ig
CD79a o α: varía en cada isotipo de IgCD79b o β: común a todas las Ig ITAM
Immuno-receptor tyrosine-based
activation motifs
Estructura bioquEstructura bioquíímica de las mica de las IgsIgs: : Zona variableZona variable
Regiones CDR
CD79
sIg
COMPLEJO BCR
…pero el BCR no trabaja sólo
1.- Correceptores del BCR y otras
moléculas señalizadoras
2.- Moléculas co-estimuladoras B
Complejo correceptorde la célula B
El BCR no trabaja sóloMolécula señalizadora
CD45
Actividad tirosin-fosfatasa
El BCR no trabaja sólo
Moléculas co-estimuladoras
CD40CD80/CD86HLA-IIReceptores citocinas
CD40L (CD154)CD28CD4Citocinas Th2
FUNCIONES DE LOS LINFOCITOS B
RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO
CÉLULA PRESENTADORA DE ANTÍGENOS
- Presenta Ag a célula T
CÉLULA PRODUCTORA DE ANTICUERPOS:
- Diferenciación a célula plasmática
BB
Funciones de los receptores antigénicos
1.- Reconocimiento específico
2.- Transmisión de señal: insuficiente
ACTIVACIÓN
+ segunda señal inmunológica
Además en el linfocito B: fagocitosis mediada por BCR
SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS B
CG: Centro germinal
Célula B inmadura
IgM
Célula B madura
IgMIgD
Célula B postCG
IgA o IgE o IgG
SUBPOBLACIONES DE CELULAS B
Linfocito B inmaduro/”naive”(CD10+, sIgM+,CD38++, CD20++, CD27-)
Linfocito B maduro/”naive”(CD10-, sIgM+, sIgD+, CD38+, CD20++, CD27-)
Linfocito B maduro de memoria(CD10-, sIgG+*, CD38d, CD20++, CD27+)
Linfocito B maduro de memoria(CD10-, sIgM+, CD38d, CD20++, CD27+)
Linfoplasmocito(CD10-, sIgG+, cIgG+, CD38++, CD20+, CD27+)
Linfoplasmocito(CD10-, sIgM+, cIgM+, CD38++, CD20+, CD27+)
Célula plasmática(CD10-, sIg-, cIgG+, CD38++, CD20-, CD27+)
Célula plasmática(CD10-, sIg-, cIgM+, CD38++, CD20-, CD27+)
*IgG o IgA o IgE
www.usal.es/www.usal.es/~dermed/asignaturas.htm~dermed/asignaturas.htm
Segundo Segundo CursoCursoInmunologInmunologííaa e e InmunopatologInmunopatologííaa
TemasTemas 15 y 16. 15 y 16. ÓÓrganosrganos linfoideslinfoides primariosprimarios..ClasificaciClasificacióónn de los de los linfocitoslinfocitos