ADENOCARCINOMA COLORECTAL

ADENOCARCINOMA COLORECTALDiajukan kepada Yth dr. Eka Saputra Sp.B

LATAR BELAKANGKarsinoma kolorektal merupakan keganasan ketiga terbanyak di dunia dan penyebab kematian kedua terbanyak (terlepas dari gender) di Amerika SerikatDi Indonesia dari berbagai laporan terdapat kenaikan jumlah kasus tetapi belum ada angka yang pasti berapa insiden karsinoma kolorektal. Dari evaluasi data-data di Departemen Kesehatan mendapatkan 1,8 per 100.000 penduduk.3 di Amerika : insidensi kanker kolon 105.500/ thn,

mortalitas 48.100/ thn. insidensi kanker rektum 42.000/ thn,

mortalitas 8.500/ thn

Di Indonesia belum diperoleh data pasti DEFINISICA kolorektal adalah setiap adenokarsinoma yang terletak antara valvula ileosekal sampai dengan kanalis ani

ETIOLOGI kelompok yang diturunkan (inherited) yang mencakup kurang dari 10% dari kasus KKRkelompok sporadik, yang mencakup sekitar 70%kelompok familial, mencakup 20%Terdapat 2 model perjalanan perkembangan KKR (karsinogenesis) yaitu LOH (Loss of Heterozygocity) dan RER (Replication Error)

5PATHOPHYSIOLOGY3 pathways to colorectal carcinoma:Adematous Polyposis Coli (APC) geneHereditary Nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)Ulcerative colitis dysplasia

The mucosa in the large intestine regenerates approximately every 6 days. Crypt cells migrate from the base of the crypt to the surface, where they undergo differentiation and maturation, and ultimately lose the ability to replicate.

PATHWAYSTheAPCadenoma carcinoma pathway involves several genetic mutations, starting with inactivation of theAPCgene, which allows unchecked cellular replication at the crypt surface. With the increase in cell division, further mutations occur, resulting in activation of the K-rasoncogene in the early stages andp53mutations in later stages. These cumulative losses in tumor suppressor gene function prevent apoptosis and prolong the cell's lifespan indefinitely. If theAPCmutation is inherited, it will result in familial adenomatous polyposis syndrome.

The other common carcinogenic pathway involves mutation in DNA mismatch repair genes. Many of these mismatched repair genes have been identified, includinghMLH1, hMSH2, hPMS1, hPMS2,andhMSH6. Mutation in mismatched repair genes negatively affects the DNA repair. This replication error is found in approximately 90% of HNPCC and 15% of sporadic colon and rectal cancers.

A separate carcinogenic pathway is also described in inflammatory bowel disease (IBD). Chronic inflammation such as in ulcerative colitis can result in genetic alterations which then lead into dysplasia and carcinoma formation.[1]67Penyebab: A. Faktor genetik (6%)1. Gen APC FAP:

Dalam keadaan normal supresorDalam keadaan tergganggu mengakselerasi pertumbuhan sel menjadi polip

Familial adenomatous polyposis (FAP) diturunkan.

Mutasi gen tidak diturunkan (>>> terjadi pd kanker kolon spontan). 2- Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC): < 3% merupakan penyebab keseluruhan kanker kolon. 50% - 80% orang dengan keturunan kelainan gen kanker (+). 2 gen yg mempengaruhi HNPCC MSH-2 dan MLH-1. Polyp of the colon

9Penyebab: B. Faktor-faktor biokimiaCyclooxygenase (COX-2): meningkatkan kadar prostaglandin E2 (PGE2) akibat proses inflamasi, vasodilatasi, vasokonstriksi, mengatur kontraksi otot. menghambat hormon-hormon yang meregulasi metabolisme lemak. menstimulasi faktor penghambat apoptosis pada semua sel, termasuk sel-sel kanker mengaktivasi interleukin-6 (IL-6)berhubungan dengan invasi sel kanker .

10Penyebab: C.Inflamatory bowel disease (IBD) termasuk Crohns disease dan Colitis ulcerative. disebabkan oleh terjadinya luka yg menetap di dalam saluran gastro intestinal.Pada beberapa kasus menghasilkan perubahan kanker. Colon In loop

Gambaran kolon di daerah fleksura splenikus. Kolon mengalami oedem akibat reaksi peradangan sehingga menyebabkan lumen tampak menyempit, haustra dan incisura tidak lagi jelas terlihat. Gambaran kolon terlihat memendek dan kelainan merata dan simetris.

Tampak gambaran skip lesion. Pada bagian kolon yang mengalami oedem tampak lumen menyempit tak teratur, haustra dan incisura tidak lagi jelas terlihat. Gambaran kolon terlihat memendek.

Colon in Loop13Gejala Klinis.Perubahan pola BAB: (menetap lebih dari 6 bulan)nyeri perut kolik/ menetap. BAB padat/ cair.BAB tidak tuntas.muntah-muntah , perut distensi/ kembung (karena sumbatan usus).

Berat Badan Perdarahan rektal :Hematocheziamelena

anemia defesiensi Fe.14Gejala berdasarkan letak kanker Letak pada rektum & rektosigmoid:

MelenaKonstipasiPencil- shape stoolsTenesmusDiareNyeri abdomenLetak pada kolon asendens:

Nyeri abdomenLemahTerdapat gejala anemia (defisiensi besi)Melena intermitten atau kronikMualMassa abdomen15Gejala berdasarkan letak kankerLetak pada kolon transversum:

KonstipasiMelenaNyeri abdomen-kejangObstruksi parsial atau total / perforasi usus.Gejala anemia

Letak pada kolon desendens:

Nyeri abdomenMelenaKonstipasiMual,muntah16Faktor-faktor Risiko Jenis kelamin: - wanita dan laki-laki risiko sama.- Laki-laki kanker rektal- Wanita kanker kolon.

Umur:- > 90% terjadi pada usia > 50 tahun.(sekitar 1/ 2000 / tahun)- setelah usia 65 tahun 3/ 1000 / tahun- < 20 tahunkurang dari 1/ 100.000 per tahun. Riwayat keluarga (+):- 15% - 25% riwayat. Keluarga.(+) < 45 tahun berkembang menjadi kanker. Faktor gaya hidup:- Negara industri > negara. berkembang.

- Orang dengan penyakit infeksi usus besar.

17PENCEGAHANRekomendasi tingkat CHindari makan tinggi lemak, protein, kalori, daging merah dan putih. Cukupkan makanan dengan kalsium dan asam folat untuk menekan kejadian KKR.Rekomendasi Tingkat APasca polipektomi adenoma disarankan pemberian suplementasi kalsiumRekomendasi Tingkat CDisarankan suplementasi vitamin E, vitamin D serta asam folat dalam upaya menekan kejadian KKR

Rekomendasi Tingkat CKolonoskopi dan polipektomi pada pasien yang ditemukan adanya polip Rekomendasi Tingkat CUntuk mencegah kejadian KKR dianjurkan tidak merokokRekomendasi Tingkat DDisarankan untuk skrining dengan test darah samar sejak usia 40 tahun.

CONT...Rekomendasi Tingkat CDisarankan lebih banyak mengkonsumsi buah dan sayuran setiap harinya.Rekomendasi Tingkat BDisarankan mempertahankan BMI antara 18,5-25,0 kg/m2 sepanjang hidupRekomendasi Tingkat BDisarankan melakukan aktifitas fisik (misalnya jalan) paling tidak untuk 30 menit dalam sehari

PEMERIKSAAN KLINISa. Keluhan utama dan pemeriksaan klinis:Perdarahan per-anum disertai peningkatan frekuensi defekasi dan/atau diare selama minimal 6 minggu (semua umur)Perdarahan per-anum tanpa gejala anal (di atas 60 tahun)Peningkatan frekuensi defekasi atau diare selama minimal 6 minggu (di atas 60 tahun)

Massa teraba pada fossa iliaka dekstra (semua umur)Massa intra-luminal di dalam rektumTanda-tanda obstruksi mekanik usus.Setiap penderita dengan anemia defisiensi Fe (Hb < 11g% pada pria dan Hb < 10g% pada wanita pasca menopause)

CONT...b. Pemeriksaan colok dubur:Dilakukan pada setiap penderita dengan gejala ano-rektal Menetapkan keutuhan sfingter aniMenetapkan ukuran dan derajat fiksasi tumor pada rektum 1/3 tengah dan distal.

CONT...KEADAAN TUMORMOBILITAS TUMORekstensi penjalaran yang diukur dari besar ukuran tumor dan karakteristik pertumbuhan primer dan sebagian lagi dari mobilitas atau fiksasi lesi.

DETEKSI DINI DAN DIAGNOSISRekomendasi Tingkat CDeteksi dini pada populasi dilakukan kepada individu yang berusia di atas 40 tahun.

Deteksi dini dilakukan pula pada kelompok masyarakat yang memiliki risiko tinggi menderita KKR yaitu :penderita yang telah menderita kolitis ulserativa atau Crohn > 10 tahun,penderita yang telah menjalani polipektomi pada adenoma kolorektal,individu dengan adanya riwayat keluarga penderita KKR

23CONT...Terdapat dua kelompok pada individu dengan keluarga penderita KKR, yaitu:individu yang memiliki riwayat keluarga dengan Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (HNPCC),individu yang didiagnosis secara klinis menderita Familial Adenomatous Polyposis (FAP)

METODE DETEKSI DINIFOBTSIGMOIDOSKOPI FLEKSIBEL DAN KOLONOSKOPIRekomendasi tingkat ADeteksi dini pada populasi umum dilakukan dengan cara test darah samarRekomendasi tingkat EDeteksi dini pada populasi umum dapat dilakukan dengan sigmoidoskopi fleksibel atau kolonoskopi bila fasilitas tersediaRekomendasi tingkat BDeteksi dini pada kelompok risiko tinggi selalu dianjurkan untuk menjalani follow-up kolonoskopi

Klmp risiko ringan (> 50 th):

- FOBT(fecal occult blood test) tiap th- Sigmoidoskopi fleksibel tiap 5 tahun- Kolonoskopi tiap 10 tahun.

Kelompok risiko sedang:

mempunyai riwayat keluarga polip dianjurkan untuk kolonoskopi tiap 3 tahun

28Petunjuk-petunjuk skrining umum: Kelompok risiko tinggi meliputi:-1 mempunyai keturunan gen mutasi HNPCC (sebagai contoh: gen MSH-2 atau MLH-1) Kolonoskopi tiap 1 tahun/ 2 tahun mulai usia 20 tahun. -2 mempunyai gen mutasi (APC) sigmoidoskopi atau kolonoskopi dimulai pada awal pubertas.-3 predisposisi kolitis (Chrons desease)skrining tahunan dengan kolonoskopi, biopsi pada daerah yang dicurigai. 29Petunjuk monitoring setelah deteksi polip pre kanker kolonoskopi berulang 1-3 kali setelah terdeteksi, tgt perubahan ukuran, jumlah, dan tipe polip. digital rectal examination (DRE)FOBT.30Pemeriksaan monitoring dan prognosis (petanda tumor):

a.Carcinoembryonic Antigen (CEA):

Ditemukan pertama kali oleh Gold dan Freedman pada tahun 1965.sebagai indikator prognosis. Pemeriksaan metode ELISA.Kadar pada orang normal tidak > 5 ng/ml.kenaikan kadar 5-10 kali normalkanker (+)

31a.Carcinoembryonic Antigen (CEA): *

CEA pada keadaan.: perokok (meningkat sekitar 10%), kanker (paru, pankreas, payudara), beberapa kondisi (hepatitis, emfisema, sirosis, kolitis ulseratif, infeksi paru, gastritis, pankreatitis, polip, penyakit ginjal dan hipertrofi prostat)

32CEASebagai indikator prognosis:- CEA tinggi pada pre opprognosis buruk- 5-year rates CEA > 5 ng/L55%.- CEA tinggi post op rekurensi (post op CEA dalam 4-6 minggu)- deteksi rekurensi sensitivitas 66%, spesifisitas 94%.- deteksi metastase hepar sensitivitas 94%, spesifisitas 96%.

Sebagai faktor prediktor:- peCEA selama kemoterapi harapan hidup baik- peCEA selama kemoterapi kanker progresif.- monitoring pada awal kemoterapi, tiap 2-3 bulan selama kemoterapi.

Colorectal cancer liver metastases

(Sharma.M.R.,et.al.2007)34Px Petanda tumor lain:b.Gen p 53.:Pada keadaan normal gen ini penting untuk regulasi pertumbuhan sel.petanda prognosis buruk.pada keadaan tidak normal belum jelas.

C.petanda tumor masih dalam penelitian:- GLUT-1- CA 19-9- MMP-9- CD 44.PEMERIKSAAN PENUNJANGKEUNTUNGANKELEMAHANEnema barium dengan kontras ganda:sensitivitasnya untuk mendiagnosis KKR: 65 95 %,aman,tingkat keberhasilan prosedur sangat tinggi,tidak memerlukan sedasi,telah tersedia di hampir seluruh rumah sakit.

lesi T1 sering tak terdeteksi,rendahnya akurasi untuk mendiagnosis lesi di rekto-sigmoid dengan divertikulosis dan di sekum, rendahnya akurasi untuk mendiagnosis lesi tipe datar,rendahnya sensitivitas (7095 %) di dalam mendiagnosis polip < 1 cm, mendapat paparan radiasi.

CONT...KEUNTUNGANKERUGIANEndoskopitingkat sensitivitas di dalam mendiagnosis adenokarsinoma atau polip kolorektal adalah 95 %,kolonoskopi berfungsi sebagai alat diagnostik melalui biopsi dan terapi pada polipektomi,kolonoskopi dapat mengidentifikasi dan melakukan reseksi synchronous polyp,tidak ada paparan radiasi.

pada 5 30 % pemeriksaan tidak dapat mencapai sekum,sedasi intravena selalu diperlukan,lokalisasi tumor dapat tidak akurat,tingkat mortalitas adalah 1 : 5000 kolonoskopi.

Endoscopic Image of Colorectal cancer

CONT...KEUNTUNGANKERUGIANPneumocolon Computed Tomography (PCT) memiliki sensitivitas tinggi di dalam mendiagnosis KKR,toleransi penderita baik,dapat memberikan informasi keadaan di luar kolon, termasuk untuk menentukan stadium melalui penilaian invasi lokal, metastasis hepar, dan kelenjar getah bening.

tidak dapat mendiagnosis polip < 10 mm,memerlukan radiasi yang lebih tinggi,tidak dapat menetapkan adanya metastasis pada kelenjar getah bening apabila kelenjar getah bening tidak mengalami pembesaran,jumlah spesialis radiologi yang berkompeten masih terbatas,tidak dapat dilakukan biopsi atau polipektomi.

IMAGING STUDIESCOLONOSCOPYGold standard for establishing diagnosisPermits biopsy of tumorDetect and remove small polyps

DOUBLE CONTRAST BARIUM ENEMA- Apple core / Napkin ring lesion

Colonoscopy is the gold standard for establishing the diagnosis of colon cancer. It permits biopsy of the tumor to verify the diagnosis while allowing inspection of the entire colon to exclude metachronous polyps or cancers (the incidence of a synchronous cancer is about 3%). Colonoscopy is generally performed even after a cancer is detected by barium enema to obtain a biopsy and to detect (and remove) small polyps that may be missed by the contrast study ( Fig. 50-57 ).

First, an overnight preparation is taken to cleanse the colon. Anenemacontainingbarium sulfateis administered, then air is insufflated into the colon, distending it. The result is a thin layer of barium over the inner lining of the colon which is visible on X-ray films. A cancer or a precancerous polyp can be detected this way. This technique can miss the (less common) flat polyp.

39Pemeriksaan Barium Follow TroughGaster, Intestinum tenue (Duodenum, Jejenum dan Ileum)

Pemeriksaan Colon in LoopUntuk pemeriksaan Sistema Colon (Rectum, Colon Ascendens, Transversum dan Descendens)

Barium enema demonstrating apple core or napkin ring lesion, caused by a constricting carcinomaBarium enema demonstrating a polypoid carcinoma arising in the cecum

PENETAPAN STADIUM PREOPERATIFa. Pemeriksaan colok dubur:bermanfaat terutama pada tumor rektum distal,akurasi stadium yang ditentukan oleh pemeriksaan colok dubur sangat tergantung kepada pengalaman dokter pemeriksa,pemeriksaan colok dubur lebih akurat dalam penetapan stadium lokal lanjut daripada stadium tumor dini, sehingga nilainya untuk kriteria pemilihan pasien yang akan mendapat terapi lokal adalah terbatas.

b. Ultrasonografi endoluminal trans-rektal:menetapkan tingkat infiltrasi peri-rektal tumor primer: akurasi 81 96 %,menetapkan metastasis kelenjar getah bening peri-rektal: akurasi 60 83 %,dilakukan oleh spesialis bedah kolorektal (operator dependent),digunakan terutama pada T1 yang akan dilakukan eksisi trans-anal,digunakan pada T3-4 yang dipertimbangkan untuk terapi neo-adjuvan,digunakan apabila direncanakan reseksi trans-anal atau kemo-radioterapi

CONT...c. CT-scan dan MRI:memperlihatkan invasi ekstra-rektal dan invasi organ sekitar rektum, tetapi tidak dapat membedakan lapisan-lapisan dinding usus,akurasi tidak setinggi ultrasonografi endoluminal untuk mendiagnosis metastasis ke kelenjar getah bening,berguna untuk mendeteksi metastasis ke kelenjar getah bening retroperitoneal dan metastasis ke hepar, berguna untuk menentukan suatu tumor stadium lanjut apakah akan menjalani terapi adjuvan pre-operatifuntuk mengevaluasi keadaan ureter dan buli-buli. akurasi pembagian stadium dengan menggunakan CT-scan adalah 80% dibanding MRI 59%. Untuk menilai metastase kelenjar getah bening akurasi CT-scan adalah 65%, sedang MRI 39%. Spesifisitas pemeriksaan CT-scan pelvis 90%, sedang sensitivitasnya adalah 40%, dibanding MRI 13%.Rekomendasi Tingkat ASeluruh penderita karsinoma rektum harus menjalani pemeriksaan ultrasonografi endoluminal trans-rektal.Seluruh penderita karsinoma rektum yang akan menjalani pembedahan elektif, harus menjalani pemeriksaan pencitraan hepar dan paru-paru pre-operatif dengan CT scan atau MRI, dan foto thoraks.Pada penderita yang harus menjalani bedah emergensi, pemeriksaan ultrasonografi intra-operatif dan pemeriksaan pencitraan CT scan atau MRI post-operatif.

Rekomendasi Tingkat CApabila fasilitas ultrasonografi endoluminal tidak tersedia, pemeriksaan colok dubur dapat dilakukan untuk menentukan kurabilitas tumor.Apabila fasilitas CT scan atau MRI tidak tersedia, maka ultrasonografi trans-abdominal dapat digunakan untuk mendeteksi metastasis ke hepar.

TNM-AJCC CLASSIFICATION SYSTEMDefinisi TNM Tumor Primer (T)TX : Tumor primer tak dapat ditentukan TO : Tidak ditemukan tumor primer Tis : Carcinoma in situ : invasi intraepithelial ke lamina propriaT1 : Tumor menyebuk submucosaT2 : Tumor menyebuk muscularis propriaT3 : Tumor menembus muscularis propria ke subserosa atau perikolika atau Jaringan perirektalT4 : Tumor menginfiltrasi organ atau struktur atau ke peritoneum visceral Kelenjar Limfe Regional (N)NX: KGB Regional tidak dapat ditentukan N0: Tak terdapat keterlibatan KGB regional N1: Metastasis ke 1-3 KGB regional N2: Metastasis ke 4 atau lebih KGB regionalMetastasis jauh (M)MX: Tidak dapat ditentukan adanya metastasis jauhM0: Tidak ditemukan metastasis jauh M1: Ditemukan metastasis jauh

47

TERAPITelah banyak dilaporkan upaya untuk menurunkan angka kekambuhan lokal dengan menggunakan modalitas terapi yang ada, dua faktor utama yang berperan adalah pembedahan dengan tehnik eksisi total mesorektum atau yang lebih dikenal dengan TME (Total Mesorectal Excision) dan kemoradiasi. Di Indonesia dikatakan bahwa antara 70 - 80 % dari penderita tidak dapat dioperasi karena buruknya keadaan umum atau datang sudah dalam stadium lanjut.TERAPIPEMBEDAHANAJUVANRADIASIKEMOTERAPIRADIASITUJUAN :mengurangi risiko rekurensi lokal, terutama pada pasien yang hasil PA menunjukkan prognosis yang burukmeningkatkan kemungkinan prosedur preservasi sfingter meningkatkan tingkat resektabilitas pada tumor yang lokal jauh atau tidak resektabelmengurangi jumlah sel tumor yang viable sehingga mengurangi kemungkinan terjadinya kontaminasi sel tumor dan penyebaran melalui aliran darah pada saat operasi

CONT...RADIASI EKSTERNARekomendasi Tingkat Bpemberian radiasi postoperatif disertai pemberian kemoterapi akan meningkatkan baik angka survival bebas penyakit, kontrol lokal maupun survival keseluruhanpemberian 5-FU infus bersama leucovorin bersamaan dengan radiasi postoperatif merupakan terapi pilihan pada T3N0 keganasan rektal

Rekomendasi Tingkat APemberian radiasi preoperatif meningkatkan kontrol lokal dan pada kelompok pasien usia kurang dari 55 tahun akan meningkatkan survival dari 48% menjadi 80%.

Pre vs postoperatif radiasiDilaporkan terdapat keuntungan dari radiasi preoperatif dibandingkan postoperatif adalah bahwa efek samping akan lebih rendah KEMOTERAPIDalam beberapa tahun terakhir ini, sudah banyak kemajuan yang dicapai pada kemoterapi terhadap KKR. Beberapa dekade ini hanya menggunakan 5-fluorouracil (5-FU) disusul oleh kehadiran asam folinat /leukovorin (folinic acid/FA/LV) sebagai kombinasi. Pemilihan obat diperluas dengan diterimanya irinotecan sebagai terapi lini pertama pada tahun 1996, oxaliplatin pada tahun 2004 dan capecitabine (tahun 2004) sebagai pengganti oral kombinasi 5-FU/FAPROTOKOL YANG DIGUNAKANMayo5-FU 425 mg/m2 dengan bolus IV setiap hari 5 hari berturut-turut satu jam sesudah LVLV 20 mg/m2 IV setiap hari untuk 5 hari ber turut-turutFrekuensi : ulang setiap 4 sampai 5 minggu.

de GramontLV 200 mg/m2 infus 2 jam, diikuti 5-FU400 mg/m2 i.v. bolus diikuti5-FU 600 mg/m2 infus kontinu 22 jam Frekuensi : hari 1+2, ulang setiap 21 hari

REFERENSINCI CRC Prevention. Colon and Rectal Cancer: Prevention, Genetics, Causes. http://www.nci.nih.gov/cancertopics/prevention-genetics-causes/colon-and-rectalAdenis A, Conroy T, Lasser P, Merrouche Y, Monges G, Rivoire M, et al Standars, Options and Recommendations: Carcinoma of the colon. Electronic J of Oncol 2001;1:83-89Lavery IC, Kostner FL, Pelley RJ, Fine RM. Treatment of Colon and Rectal Cancer. In: Surg Clin North Am. WB Saunders Company. 80 (2), 2000Mandel JS, Church TR, Bond JH, Ederer F, Geisser MS, Mongin SJ, et. Al. The effect of fecal occult blood screening on the incidence of colorectal cancer. N Eng J Med 2000; 343: 1603-7Eaden JA, Abrams KR, Mayberry JF. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001; 48:536-35

Thank You For Your Kind Attention