Prof.Dr. M.Koray GÜMÜŞTAŞCerrahpaşa Tıp FakültesiBiyokimya Anabilim Dalı
Normal Hemoglobin Türleri
Embriyonik hemoglobinlerHb Gower 1 , (zeta, epsilon)
Hb Gower 2 , (alfa, epsilon)
Hb Portland , (zeta, gamma)
Fetal hemoglobinHbF , (alfa, gamma)
Yetişkin hemoglobinleriHbA , (alfa, beta)
HbA2 , (alfa, delta)
Embriyonik Hemoglobinler
Zeta zincir zincirin embriyonik analoğudur. Epsilon ile kombine olarak Hb Gower 1 veya gamma ile kombine olarak Hb Portland’ı oluşturur.
zincir gamma, beta ve delta zincirlerin embriyonik analoğudur. Alfa ile kombine olarak Hb Gower 2’yi oluşturur.
Her 3 embriyonik hemoglobin 3 aydan daha düşük gestasyonel yaşta embriyo ve fetusta bulunur.
Embriyonik hemoglobinlerEmbriyonik hemoglobinler Hb Gower 1 Hb Gower 1 ,, (zeta, epsilon)(zeta, epsilon)
Hb Gower 2 Hb Gower 2 ,, (alfa, epsilon)(alfa, epsilon)
Hb Portland Hb Portland ,, (zeta, gamma)(zeta, gamma)
Fetal Hemoglobin (HbF)Fetus ve yeni doğanın başlıca hemoglobinidir.Doğum sonrası 12.ayda %5’ten aza iner12-24.aylarda %3’ün altına iner.Erişkinde %0,1’den azdır.
HbAErişkinlerin başlıca hemoglobinidir
HbA2
Yetişkinlerde %1,5-3 arasında bulunur.Delta zincir sentezi fetal hayatın son döneminde
başlar. Sadece normoblastlarda meydana gelir (retikülositlerde yok)
Fetal hemoglobinFetal hemoglobin HbF HbF ,, (alfa, gamma)(alfa, gamma)
Yetişkin hemoglobinleriYetişkin hemoglobinleri HbA HbA ,, (alfa, beta)(alfa, beta)
HbAHbA22 ,, (alfa, delta)(alfa, delta)
Hemoglobin A1c
Hemoglobinin nonenzimatik bir şekilde glukoz bağlayarak glikozillenmiş şeklidir.
Ortalama 120 günlük glukoz konsantrasyonunun bir göstergesi olarak diabetin takip ve regülasyonunda önemli rol oynar.
Hemoglobin BileşikleriOksihemoglobin HbO2
Karbonmonoksit hemoglobin HbCO
Sulfhemoglobin HbH2S
Karbhemoglobin HbCO2
Methemoglobin Fe+++
HbCO (Karbonmonoksit hemoglobin)
CO oksihemoglobinde O2 yerine geçer. Fe++ bağlanır.
O2’ye oranla hemoglobine daha kolay ve sıkı bağlanır.
Kömür, havagazı, eksoz gazlarında CO vardır.%60 düzeyinde HbCO oluşumu ölümle sonuçlanır.
HbCO2 (Karbhemoglobin)
Organizmada metabolizma sonucu oluşan CO2’nin büyük
kısmı bikarbonat (HCO3-) şeklinde taşınır.
Bir kısmı ise hemoglobindeki globin proteinin amino grubuna bağlanır.
Hb – NH2+CO2 Hb NHCOO-+H+
CO2 bağlanması hemoglobinin O2’ye olan afinitesini
azaltır.
HbH2S (Sulfhemoglobin)
H2S ile oluşturduğu bileşik
S demire bağlanır.Şiddetli kabızlık durumlarında bağırsak
bakterileri etkisi ile yüksek oranda H2S
oluşabilir.Yine kadavra ve kokuşmuş organik
maddelerde de yüksek oranda oluşur.
MethemoglobinHemoglobindeki Fe++’nın Fe+++ oksidasyonu
sonucu oluşur.O2 bağlayamaz.
6.bağa O2 yerine H2O bağlanır.Normalde %1’den az oranda bulunur.Bu oran hemoglobinin otooksidasyonu ile oluşur.
Hb+2O2 Hb+3+O2-
H2O2 ve diğer serbest radikallerin oluşumu
oksidasyon nedenidir.Oluşan methemoglobin indirgenir.
Methemoglobin
Oluşan methemoglobin indirgenir.
Hb+3+indirg.sitok.b5 Hb+2+oksit.sitok.b5
Oksit.sitok. b5 + NADH İnd. sitok. b5 +NAD
Methohemoglobin miktarı total hemoglobinin
%10’unu aşarsa, kanın O5 ile doyma gücü azalır.
%35’ini aşarsa siyanoz başlar.
%70 üzeri ölüm oluşur.
veya zincirdeki genetik bir mutasyon ile de
oluşabilir.
SitbSitb
55redükredük
Hemoglobinopatiler
Bu gün 500’den fazla değişik yapıda hemoglobin tipi bilinmektedir.
Normal yetişkinlerde globin yapısında 2 ve 2 zincir vardır.
ve zincir sentezleri farklı genler tarafından düzenlenir.
16.kromozomda 2 geni11. kromozomda 1, 1, 2genleriBu genlerdeki mutasyonlar hemoglobulinin
biyolojik fonksiyonunu etkiler.
Hemoglobin yapısındaki polipeptid zincirlerinin aminoasid dizilişi sırasının bozulması hemoglobinin yükünü etkiler.
Bu durum hemoglobinin elektroforezindeki göçme hızını etkiler.
Bu özellikden faydalanılarak anormal hemoglobinlerin teşhisinde elektroforetik yöntemden faydalanılır.
Aynı zamanda günümüzde bu ayırım yapılmasında HPLC tekniğinde de faydalanılmaktadır.
Orak Hücre SendromuBu kişilerde polipeptid zinciri normal yapıdadır. polipeptid zincirinde 6.aminoasid glutamik asid yerine
valin gelmiştir.Anne ve baba heterozigot ise istatistiksel olarak çocukların
¼’ü SS (Homozigot), ¼’ü normal AA, yarısı ise orak hücre taşıyıcısı AS (trait) olur. Taşıyıcı olanlar klinik belirti vermez.
Homozigot olanlarda [HbSS] deoksijenasyon sırasında eritrositlerdeki hemoglobin S polimerizasyona uğrar.
Hbs çözünürlüğü az olduğundan çökmeler olur. Uzun lifsel yapılar şeklini alır. Eritrositlerin şekli bozularak orak şeklini alır.
Orak Hücre Sendromu
Klinik BelirtileriDoğumdan 6 ay sonra belirtiler başlar (Bu sırada
HbF yerine HbS oluşumu başlar)Hemolitik anemi görülür.Eritrosit ömrü 10-15 günAğrı krizleri oluşur.Vücudun değişik bölgelerinde (karın, göğüs, sırt,
eklem) ani ağrılar meydana gelir.Zamanla birçok organda tahribat görülür.
HbC zincirindeki 6. amino asid glutamik asid
yerine lizin gelmiştir.Hücreler oraklaşmaz, homozigot olanlarda
daha hafif hemolitik anemi görülür.
HbE zincirinde 26.aminoasidde değişim vardır.Homozigotlarda mikrositer anemi görülür.
Hemoglobin Istanbul zincirindeki 92.aminoasid histidin yerinede
glutamin gelmiştir.
Yalnız peptid zincirindeki değişikliklerBunlarda ’da değişiklik olmaz, yalnız diziliş
farklılığı vardır, daha seyrek görülür.Toronto, Honolulu, Osaka....
Hemoglobin MBurada mutasyonlar hem hem de peptid
zincirinde görülür.Histidin-tirozin değişimi olur.Tirozin hemdeki Fe+++ bağlanarak methemoglobini
stabil hale getirir.O2 bağlanması mümkün olmaz.Bu tiplerde iki peptid normal hem bağlar, diğer iki
peptid demiri 3 değerlikli hemin şeklinde bağlar. Sonuçta 2 mol O2 taşıyabilir.
Heterozigotlarda görülür.Homozigotlar yaşayamaz.
TalasemilerGlobin zincirlerinden birinin yapımının durması
durumudur.Hemoglobin yapımının azalması ile mikrositer ve
hipokrom anemi görülür.Majör veya minör tipleri vardır. Majör
homozigotlarda, minör heterozigotlarda görülür. talasemi: Globin zincirinin sentezi durmuş ya
da azalmıştır. talasemi:-Globin zinciri sentezi durmuş veya
azalmıştır.
Talasemi globin zincirinin sentezi durmuş veya azalmıştır.
Kişilerde 4 globin geni (16 kromozomda 2 tane) bulunduğundan talasemi değişik düzeylerde olabilir.
Bir gen bozuksa kişi sessiz taşıyıcı olur belirti vermez.
İki gen bozuksa talasemi trait görülür.
Üç gen bozuksa hemoglobin H hastalığı görülür.
Dört gen bozuksa Hidrops fetalis görülür.
Bu durumda fetal ölüm olur. Nedeni HbF sentezi için globin genine ihtiyaç vardır.
Talasemi globin zincirinin sentezi durmuş veya azalmıştır.
11.kromozomda globin zinciri sentezi için 1 gen vardır.
Normal hemoglobinde 2 zinciri vardır.
talasemi minör 1 zinciri var.
talasemi majör zincir yok.
Minörlerde belirti görülmez, majörler doğumdan sonra 1 veya 2 yılda anemik duruma gelirler.Kan transfüzyonu yapılır.
PorfirialarPorfirialar; hem biyosentezindeki enzim defektleri ile
meydana gelen bir grup hastalıktır.
Enzim defektleri sonucu porfirin veya porfirinin ön maddelerinin dokularda birikimi meydana gelir.
Porfirialar enzim defektlerinin eritrosit veya karaciğerde oluşuna göre sınıflandırılabilir:1)Eritropoetik porfiria
2)Hepatik porfiria
ALAdehidrataz eksikliği porfiria (Hepatik)
Otozomal ressesifFotosensitivite yokKarın ağrısıNöropsikiyatrik semptomlarİdrarda amino levülinik asid artışı
Glisin+Süksinil CoAGlisin+Süksinil CoA
Amino levülinik asitAmino levülinik asit
PorfobilinojenPorfobilinojen
ALA sentazALA sentaz
ALA dehidratazALA dehidrataz
Akut intermittant porfiria (Hepatik)Otozomal dominantFotosensitivite yokKarın ağrısıNöropsikiyatrik bozukluklarAteşKusmaKabızlıkİdrarda ALA ve PBG atılımı yüksek
oranda
PorfobilinojenPorfobilinojen
HidroksibilanHidroksibilan
Üroporfinojen I sentazÜroporfinojen I sentaz
Konjenital eritropoetik porfiria (Eritropoetik)Otozomal Ressesifİdrarda ve dışkıda üroporfirin I ve
koproporfirin I atılımı artarİdrar kırmızı renk görülebilir.Dişlerde kırmızı-kahverengi görünümDalak büyümesi ve hemolitik anemiÇocukluğun erken dönemlerinde
fotosensitivite
HidroksibilanHidroksibilan
Üroporfirinojen IIIÜroporfirinojen III
Üroporfinojen II sentazÜroporfinojen II sentaz
Porfiria Kutana Tarda (Hepatik)Otozomal dominantPorfiriaların en yaygın tipiFotosensitiviteİdrarda üroporfirin I ve III çıkarFamilial olanı Tip ISonradan edinileni tip II-IIINedeni
Aşırı alkol alımıAşırı demir alımıAşırı östrojen alımı
Üroporfirinojen IIIÜroporfirinojen III
Koproporfirinojen IIIKoproporfirinojen III
Üroporfirinojen Üroporfirinojen
DekarboksilazDekarboksilaz
Herediter Koproporfiria (Hepatik)Otozomal nominantNöropsikiyatrik bozuklukFotosensitiviteİdrar ve dışkıda Koproporfirin III artarKarın ağrısı
Koproporfirinojen IIIKoproporfirinojen III
Protoporfirinojen IIIProtoporfirinojen III
Koproporfirinojen Koproporfirinojen
OksidazOksidaz
Variegata porfiria (Hepatik)Otozomal dominantNöropsikiyatrik semptomlarFotosensitiviteDışkıda proto ve koproporfirinojenİdrarda akut dönemlerde ALA ve
porfobilinojen artar
Protoporfirinojen IIIProtoporfirinojen III
Protoporfirin IIIProtoporfirin III
ProtoporfirinojenProtoporfirinojen
OksidazOksidaz
Eritropoetik porfiria (Eritropoetik)Otozomal dominantFotosensitiviteEritrosit hücrelerde, plazmada
protoporfirin birikimiDışkı ve safrada protoporfirin
Protoporfirin IIIProtoporfirin III
HemHem
FerrokatalazFerrokatalaz
FotosensitivitePorfirinojen birikimi ve bunların oksidasyonu sonucu
porfirin türevlerinin oluşumudur. Porfirin türevleri 400 nm dalga boyundaki ışıkda
duyarlılığa neden olur.
Porfirinler 400 nm ışıkda uyarıldıkları zaman O2 ile
reaksiyon oluşarak radikaller oluşturur.Sonuçta özellikle lizozomlar hasarlanır.Lizozomlar deride yaralara neden olacak yıkıcı
enzimler salgılar.
Hem KatabolizmasıErişkin bir kişide hemoglobin konsantrasyonu ~ 15
g/dL düzeyindedir.~ 70 kg’lık erişkinde günde yaklaşık 6 gr
hemoglobin yıkılır.1 gr hemoglobin yıkılımı ile ~ 35 mg yıkılım ürünü
olan bilirubin oluşur.Oluşan bilirubinin %80-85 kadarı yaşlı eritrositler
içindeki hemoglobinin yıkılımı ile oluşur.Bu eritrositlerin büyük kısmı dalaktaki retikülo
endoteliyal hücrelerde yıkılır.
Hem KatabolizmasıOrganizmada bilirubin oluşumunun diğer kaynakları
hem içeren diğer yapılar (sitokrom, myoglobin, enzimler) dir.
HemoglobinHemoglobin
GlobinGlobin FeFe++++ ProtoporfirinProtoporfirin
AminoasidlerAminoasidler Demir depolarıDemir depoları BiliverdinBiliverdin
BilirubinBilirubin
Bilirubin Metabolizması Bozuklukları
Nedenleri
Bilirubinin aşırı yapımıKaraciğerin bilirubin alımındaki azalmaHepatik konjugasyonun azalmasıİntrahepatik veya ekstrahepatik nedenlerle
bilirubinin safra ile atılımının azalması
Bilirubin Metabolizması Bozuklukları
Bilirubinin normal kan değeri 0.2-1 mg/dL’dir.
Bilirubinin kan değeri 1 mg/dL’yi aştığı zaman hiperbilirübinemi ortaya çıkar.
Kan bilirubin düzeyi 2.5 mg/dL’yi açtığı zaman dokulara geçmeye başlar ve sklera, deri sarı renkli görünüm kazanır. Bu durum sarılık (ikter) olarak adlandırılır.
Hiperbilirübinemiler
Unkonjuge HiperbilirubinemiUnkonjuge Hiperbilirubinemi’ye yol açan faktörler
A)Unkonjuge bilirubin yapımının artması
B)Karaciğer tarafından alımın azalmasıİlaçlarUzun süreli açlık
C) Bilirubin konjugasyonundaki azalma (Glukronil transferaz aktivitesinin azalması)
Bilirubin Konjugasyonundaki Azalma1-Gillbert’s Sendromu
Glukuronil transferaz aktivitesi düşük
2-Crigler Najjar Tip I (Konjenital non hemolitik sarılık)
Otozomal resesif Kalıtsal olarak bilirubin UDP-Glukuronil transferaz
enzim defekti vardır. Serum bilirubin düzeyleri 20 mg/dL’yi aşar. Doğum sonrası ilk 15 ay içerisinde ölüm görülür.
3-Crigler Najjar Tip II UDP-glukuronil transferaz enzim defekti var. Fakat
aktivite tamamen yok değil ve Tip I’e göre daha ılımlı Serum bilirubin düzeyi 20 mg/dL’yi aşmaz.
4-Neonatal Sarılık (Fizyolojik Sarılık)Eritrosit Yıkılımı fazlaHepatik konjugasyon mekanizması tam gelişmemiş
durumdaPrematürelerde serum bilirubin düzeyinin 10 mg/dL,
normal bebeklerde 25 mg/dL’yi geçmesi patolojikArtan unkonjuge bilirubin olması nedeni ile idrar ile
atılamaz.20-25 mg/dL’yi geçer ise kan-beyin engelini aşar
(Kerni ikterus)Mental geriliğe yol açabilir.Ferobarbital uygulanabilir.Fototerapi uygulanır.
Konjuge HiperbilirubinemiA)Bilirubinin safra kesesine aktarımının
bozulması
B)Safra kesesinin boşaltımının bozulması
A)Karaciğerden safra kesesine aktarımın bozulması
1-Genetik BozukluklarDubin-Johnson sendromu (kronik idiopatik sarılık):
Otozomal resesif, konjuge bilirubinin safra kesesine sekresyonunda rol oynayan proteini kodlayan gendeki mutasyona bağlı.
2- Edinsel BozukluklarHepatoselüler hastalıklar (viral ya da ilaca bağlı
hepatitler)
Konjuge Hiperbilirubinemi
B)Safra kesesinin boşaltım bozuklukları
(Ekstra hepatik sarılık)Taş, tümör gibi nedenlerle safra
kanallarının tıkanması
Serum Serum bilirubinbilirubin
İdrardaİdrarda
Bilirubin Bilirubin UrobilinUrobilin ÜrobilinojeÜrobilinojenn
Hemolitik Hemolitik sarılıksarılık
İndirekt İndirekt artmaartma
(-)(-) (+)(+) (+)(+)
HepatosellülHepatosellüler sarılıker sarılık
Direkt ve Direkt ve indirekt indirekt
artarartar
(+)(+) (+)(+) (+++)(+++)
Tıkanma Tıkanma sarılıksarılık
Direkt ve Direkt ve indirekt indirekt
artarartar
(+)(+) (-)(-) (-)(-)
Dışkıda UrobilinojenDışkıda Urobilinojen
Hemolitik sarılık Hemolitik sarılık (artar)(artar)
Hepatosellüler sarılıkHepatosellüler sarılık(azalır)(azalır)
Tıkanma sarılık Tıkanma sarılık (az miktarda olabilir)(az miktarda olabilir)
