272
G. Bićanić i sur. Seksualna aktivnost nakon ugradnje totalne endoproteze kuka Liječ Vjesn 2016; godište 138
13. Brander V, Stulberg SD. Rehabilitation after hip- and knee-joint re-placement. An experience- and evidence-based approach to care. Am J Phys Med Rehabil 2006;85:S98–118; quiz S9–23.
14. Phillips CB, Barrett JA, Losina E i sur. Incidence rates of dislocation, pulmonary embolism, and deep infection during the fi rst six months after elective total hip replacement. J Bone Joint Surg Am 2003;85–A:20–6.
15. Kwon MS, Kuskowski M, Mulhall KJ, Macaulay W, Brown TE, Saleh KJ. Does surgical approach affect total hip arthroplasty dislocation rates? Clin Orthop Relat Res 2006;447:34–8.
16. Todd RC, Lightowler CD, Harris J. Low friction arthroplasty of the hip joint and sexual activity. Acta Orthop Scand 1973;44:690–3.
17. Blake DJ, Maisiak R, Alarcon GS, Holley HL, Brown S. Sexual quality-of-life of patients with arthritis compared to arthritis-free controls. J Rheumatol 1987;14:570–6.
18. Wiklund I, Romanus B. A comparison of quality of life before and after arthroplasty in patients who had arthrosis of the hip joint. J Bone Joint Surg Am 1991;73:765–9.
19. Nordentoft T, Schou J, Carstensen J. Changes in sexual behavior after orthopedic replacement of hip or knee in elderly males – a prospective study. Int J Impot Res 2000;12:143–6.
20. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stitt LW. Vali-dation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol 1988;15:1833–40.
21. Harris WH. Traumatic arthritis of the hip after dislocation and aceta bular fractures: treatment by mold arthroplasty. An end-result study using a new method of result evaluation. J Bone Joint Surg Am 1969;51:737–55.
22. D’Aubigne RM, Postel M. Functional results of hip arthroplasty with acrylic prosthesis. J Bone Joint Surg Am 1954;36–A:451–75.
23. Dawson J, Fitzpatrick R, Carr A, Murray D. Questionnaire on the per-ceptions of patients about total hip replacement. J Bone Joint Surg Br 1996;78:185–90.
24. Wu AW, Rubin HR, Mathews WC i sur. A health status question-naire using 30 items from the Medical Outcomes Study. Preliminary validation in persons with early HIV infection. Med Care 1991;29:786–98.
25. Sintonen H. The 15D instrument of health-related quality of life: pro-perties and applications. Ann Med 2001;33:328–36.
26. Vogl M, Leidl R, Plotz W, Gutacker N. Comparison of pre- and post-operative health-related quality of life and length of stay after primary total hip replacement in matched English and German patient cohorts. Qual Life Res 2015;24:513–20.
27. Wright JG, Rudicel S, Feinstein AR. Ask patients what they want. Eval-uation of individual complaints before total hip replacement. J Bone Joint Surg Br 1994;76:229–34.
28. Valenzuela RG, Cabanela ME, Trousdale RT. Sexual activity, pregnan-cy, and childbirth after periacetabular osteotomy. Clin Orthop Relat Res 2004:146–52.
29. Stubbs D, Krebs E, Bair M i sur. Sex Differences in Pain and Pain-Re-lated Disability among Primary Care Patients with Chronic Musculo-skeletal Pain. Pain Med 2010;11:232–9.
30. Rosen RC, Riley A, Wagner G, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997;49:822–30.
31. Widmer KH. Containment versus impingement: fi nding a compromise for cup placement in total hip arthroplasty. Int Orthop 2007;31 Suppl 1:S29–33.
32. Moreira ED, Jr., Brock G, Glasser DB i sur. Help-seeking behaviour for sexual problems: the global study of sexual attitudes and behaviors. Int J Clin Pract 2005;59:6–16.
POREMEĆAJI HEMOSTAZE U BOLESNIKA S CIROZOM JETRE
ABNORMALITIES OF HEMOSTASIS IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS
MATEA MAJEROVIĆ, ANA BOBAN, MARINA PREMUŽIĆ, DAVOR RADIĆ, IVANA KNEŽEVIĆ-ŠTROMAR, AGATA LADIĆ, ŽELJKO KRZNARIĆ,
NADAN RUSTEMOVIĆ, RAJKO OSTOJIĆ*
Deskriptori: Ciroza jetre – krv, komplikacije, patofi ziologija, farmakoterapija; Poremećaji zgrušavanja krvi – etiologija, dijagnoza, komplikacije, farmakoterapija; Testovi zgrušavanja krvi – metode; Hemostaza; Fibrinoliza; Venska tromboembolija – etiologija, farmakoterapija, prevencija; Krvarenje – etiologija, prevencija; Anti-koagulansi – terapijska primjena, neželjeni učinci; Transfuzija krvnih produkata
Sažetak. Do početka 90-ih godina prevladavalo je uvriježeno mišljenje da su bolesnici s uznapredovalom jetrenom bolesti prirodno autoantikoagulirani i time zaštićeni od tromboembolijskih zbivanja. Međutim, novim saznanjima dugogodišnja je paradigma srušena. U bolesnika s cirozom jetre paralelno je reducirana sinteza prokoagulansa i endogenih antikoagulansa, dok je produkcija ekstrahepatalno sintetiziranih faktora, važnih za proces zgrušavanja i fi brinolize, očuvana. U stabilnoj jetrenoj bolesti sustav je „rebalansiran”, ali funkcionira u uskom rasponu homeostaze, što ga čini izuzetno fragilnim te ga i minimalni stres može uvesti u neželjeni ekstrem, trombozu ili krvarenje. Uz navedeno niz je drugih čimbenika koji prate jetrenu bolest, kao što su hemodinamske promjene, oštećenja drugih organa, ponajprije bubrega, te sklonost infekcijama, a koji pomiču ravnotežu prema sklonosti krvarenju ili pojačanom zgrušavanju. Konvencionalni laboratorijski testovi nisu prikladni za procjenu rizika od krvarenja u cirozi, rizični čimbenici za razvoj tromboze nisu nedvojbeno dokazani, a sigur-nosni profi l antitrombotskih lijekova u cirozi nije precizno utvrđen jer su ti bolesnici uglavnom isključeni iz velikih kliničkih
* Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinika za unutarnje bo-lesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb (Matea Majerović, dr. med.; Marina Premužić, dr. med.; Davor Radić, dr. med.; dr. sc. Ivana Knežević-Štromar, dr. med.; Agata Ladić, dr. med.; prof. dr. sc. Željko Krznarić, dr. med.; prof. dr. sc. Nadan Rustemović, dr. med.; prof. dr. sc. Rajko Ostojić, dr. med.), Zavod za hematologiju, Klinika za unu-tarnje bolesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb (doc. dr. sc. Ana Boban, dr. med.)
Adresa za dopisivanje: Dr. M. Majerović, Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju, Klinika za unutarnje bolesti, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb, e-mail: [email protected] 24. veljače 2016., prihvaćeno 18. srpnja 2016.
273
Liječ Vjesn 2016; godište 138 M. Majerović i sur. Hemostatski poremećaji ciroze jetre
studija. Zbog svega navedenoga dijagnostički i terapijski pristup u ovom je kontekstu kompleksan te nalaže timski rad hematologa, hepatologa i u fazi operativnog liječenja anesteziologa. U ovome preglednom radu osvrnut ćemo se na meha-nizme poremećaja hemostaze i fi brinolize u bolesnika s cirozom jetre, incidenciju tromboembolijskih zbivanja, laborato-rijsku dijagnostiku te profi laktičke i terapijske opcije u okviru internističke skrbi.
Descriptors: Liver cirrhosis – blood, complications, physiopathology, drug therapy; Blood coagulation disorders – etio-logy, diagnosis, complications, drug therapy; Blood coagulation tests – methods; Hemostasis; Fibrinolysis; Venous thromboembolism – etiology, drug therapy, prevention and control; Hemorrhage – etiology, preven-tion and control; Anticoagulants – therapeutic use, adverse effects; Blood component transfusion
Summary. Until the beginning of the 90ies, it was believed that patients with liver cirrhosis were auto-anticoagulated and thus protected from thromboembolic events. However, new discoveries have broken the longstanding paradigm. In deranged hepatic function there is a reduced synthesis of procoagulants and endogenous anticoagulants, however, extrahepatally synthesized hemostatic and fi brinolytic factors are disproportionately affected. In stable disease hemostatic system is ”re-balanced’’ but fragile, therefore, even a minimal stress can promote bleeding or thrombosis. Also, there are many con-comitant factors, such as hemodynamic changes, other organ affection, namely kidney, and predisposition to infection, that shift the balance towards either bleeding or thrombosis. Conventional laboratory tests are not suffi cient for evaluation of the bleeding risk, prothrombotic risk factors are not clearly identifi ed, and safety profi le of antithrombotic drugs is not precisely evaluated since cirrhotic patients are mainly excluded from big clinical trials. For all that is said, the diagnostic and therapeutic approach in this context is complex and requires teamwork of a hepatologist, hematologist and in a phase of operative treatment, the anesthesiologist. In this review article, we will discuss mechanisms of hemostatic and fi bri-nolytic abnormalities of liver cirrhosis, the incidence of thromboembolic events as well as prophylactic and therapeutic options in the setting of conservative treatment.
Liječ Vjesn 2016;138:272–281
Proces zgrušavanja, koji započinje ozljedom krvne žile, uključuje aktivaciju endotela i trombocita te pokretanje koa gulacijske kaskade s posljedičnim formiranjem zgruška. Istodobno je nadziran kontraregulatornim mehanizmima, aktivacijom endogenih antikoagulansa i fi brinolitičkog puta, a sve zajedno dovodi do uravnotežene hemostaze. No po-stoji niz poremećaja, i prirođenih i stečenih, koji mogu re-metiti ovaj kompleksni proces te dovesti do stanja trombo-fi lije ili pak sklonosti krvarenju.
Do početka 90-ih godina smatralo se da bolesnici s uzna-predovalom jetrenom bolesti pripadaju u potonju skupinu, odnosno da su p rirodno autoantikoagulirani i time zaštićeni od tromboembolijskih zbivanja, i venskih i arterijskih. Među-tim, novim saznanjima dugogodišnja je paradigma sru šena.
U jetri se zbivaju sinteza, modifi kacija i inaktivacija veći-ne enzima i drugih proteina koji sudjeluju u procesu koagu-lacije, zbog čega oštećena hepatalna funkcija dovodi do njihova paralelnog kvantitativnog i kvalitativnog defi cita. Bolesnici s oštećenom hepatalnom funkcijom ulaze tako u novo, „rebalansirano” stanje hemostaze.1–6 Međutim, po-stoji cijeli raspon oštećenja jetrene funkcije, a precizna ko-relacija defi cita pojedinog faktora sa stupnjem jetrenog oštećenja nije defi nirana. Klinički važan poremećaj koagu-lacije prisutan je u uznapredovalom stadiju kronične jetrene bolesti, cirozi, o čemu će biti riječ u ovom tekstu. Pore-mećaj koagulacije klinički je važan i u akutnome jetrenom zatajenju bez podloge kronične bolesti, no patofi ziologija poremećaja i terapijske preporuke u ta dva stanja nisu isto-vjetne.2
Perioperativno zbrinjavanje bolesnika s cirozom, uklju-čujući transplantacijsko liječenje, ima svoje specifi čnosti i u domeni je specijalista anesteziologa. U ovome preglednom radu ponajprije ćemo izložiti problematiku internističkog pristupa bolesniku.
U kontekstu ciroze „rebalansirani” sustav funkcionira, slikovito rečeno, u vrlo uskom rasponu homeostaze, što ga čini izuzetno fragilnim. Stoga i minimalni stres može uvesti u neželjeni ekstrem, trombozu ili krvarenje.
Osim poremećene sintetske funkcije i posljedičnog efek-ta na koagulacijsku kaskadu i fi brinolizu cirozu jetre prate hemodinamske promjene (koje utječu i na druge organe,
primarno bubreg), stanje relativne imunosupresije i trom-bocitopenija, a sve navedeno pridonosi kompleksnosti po-remećaja zgrušavanja te dijagnostičkom i terapijskom pri-stupu.1–6
Mehanizam poremećaja hemostaze i fi brinolize
Oštećenje sintetske funkcije jetre prati smanjena sinteza prokoagulantnih faktora (fi brinogen, FII, FV, FVII, FIX, FX, FXI, FXII), prirodnih antikoagulansa (protein C (PC), protein S (PS), antitrombin (AT)), proteina koji sudjeluju u fi brinolizi (plazminogen, TAFI (engl. thrombin-activa-table fi brinolysis inhibitor), alfa-2-antiplazmin) te razine ADAMTS13 (engl. a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), enzima koji cijepa Von Willebrandov faktor. S druge strane, postoji rela-tivan porast koncentracije faktora i drugih enzima i proteina koji se sintetiziraju ekstrahepatalno, u prvom redu u vasku-larnom endotelu: FVIII, TFPI (engl. Tissue factor pathway inhibitor), Von Willebrandov faktor (VWF), tkivni aktivator plazminogena (t-PA), inhibitor aktivatora plazminogena (PAI-1)).1–6 Unatoč povišenim razinama TAFI-ja funkcija je ovog antikoagulansa narušena zbog defi cijencije njegova kofaktora, proteina S.7 Malnutricija, česta u bolesnika s cirozom, s posljedičnom defi cijencijom vitamina K, prido-nosi manjku čimbenika zgrušavanja ovisnih o njemu (FII, FVII, FX, PC, PS).1–6 Također, cirozu jetre prate kvantitativ-ni (trombocitopenija) i kvalitativni (trombocitopatija) pore-mećaji trombocita čiji su uzroci višestruki, uvjetovani etio-logijom, težinom, uzrokom i komplikacijama jetrene bole-sti, od neadekvatne trombocitopoeze zbog supresije koštane srži i smanjene sinteze trombopoetina, preko sekvestracije trombocita u povećanoj slezeni i destrukcije uzrokovane autoantitijelima, do poremećaja adhezije i agregacije trom-bocita zbog uremije ili sepse8 (tablica 1.).
Faktor VIII je prokoagulans čija je koncentracija znatno povišena, u cirozi jetre Child-Pughova stadija C i do 200%.9 Njegove visoke koncentracije objašnjavaju se urednom sin-tezom u vaskularnom endotelu i smanjenom degradacijom zbog snižene ekspresije proteina koji je povezan s LDL-om
274
M. Majerović i sur. Hemostatski poremećaji ciroze jetre Liječ Vjesn 2016; godište 138
(LDL-related protein), multifunkcionalnog liganda koji je medijator up-takea i degradacije faktora VIII.4,10 Njegova je aktivnost dodatno stabilizirana VWF-om koji ga veže i štiti od cijepanja plazmatskim proteazama, a čija je razina u cirozi također povišena. VWF, osim utjecaja na sekundarnu hemostazu stabiliziranjem FVIII, kompenzira kvantitativni poremećaj trombocita prisutan u jetrenoj bolesti.9 Naime, korelacija između kvantitativnog poremećaja trombocita i rizika od krvarenja niska je, posebice ako je njihov broj veći od 50.000/μL. VWF promovira migraciju i adheziju trom-bocita pri čemu je efekt dodatno potenciran sniženim razi-nama ADAMTS13, metaloproteaze sintetizirane u stelat-nim (zvjezdastim) jetrenim stanicama i endotelu, a čija je uloga ograničiti interakciju trombocita i VWF-a.11 U prilog navedenomu govori dobar oporavak trombocitne funkcije uz krioprecipitat, koji je bogat VWF-om, ili uz dezmo-presin, koji inducira oslobađanje VWF-a iz endotelnih sta-nica.12
Usprkos sniženim razinama prokoagulansa in vitro stu-dije su pokazale da bolesnici sa stabilnom cirozom jetre,
osim u okolnostima teške trombocitopenije,13 generiraju jednake ili čak veće količine trombina u odnosu prema zdra-vim kontrolama ako se test izvodi uz dodatak aktivatora proteina C, trombomodulina.
Temeljem svih navedenih saznanja proizašla je hipoteza o prokoagulantnoj neravnoteži u cirozi koja je ponajprije uvjetovana povišenim razinama faktora VIII, potentnog prokoagulansa, i sniženim razinama proteina C, potentnog endogenog antikoagulansa.
Područjem poremećaja koagulacije i prokoagulantnom neravnotežom intenzivno se bavi grupa talijanskih autora na čelu s profesorom Armandom Tripodijem koji su predlo-žili metodu njezina detektiranja i kvantifi ciranja testiranjem generacije trombina u plazmi uz prisutnost trombomoduli-na. Naime, njihove su in vitro studije pokazale da trombo-modulin, kada se doda plazmi zdravih ljudi, učinkovito in-hibira generiranje trombina, međutim, ne i kada se doda plazmi bolesnika s cirozom. Autori smatraju da je ciroza stanje rezistencije na trombomodulin pri čemu stupanj rezi-stencije pozitivno korelira s težinom ciroze (Child-Pugho-vim skorom), razinom faktora FVIII, omjerom FVIII/PC, a negativno s razinom PC-a. Rezultat testiranja izražavao bi se kao omjer koncentracije trombina generiranog u plazmi bolesnika s cirozom s dodatkom trombomodulina ili bez njega pri čemu viši omjer označava viši stupanj prokoa-gulantne neravnoteže, odnosno hiperkoagulabilno stanje. Predloženo je i da se omjer FVIII/PC iskoristi kao indeks prokoagulantne neravnoteže, no do sada nisu objavljene kli-ničke studije koje bi vrednovale učinkovitost testa u predik-ciji (navješćivanju) razvoja tromboze.14
Studije koje su proučavale učestalost nasljedne trombofi -lije među bolesnicima s cirozom (faktor V – leidenska mu-tacija, protrombinska G20210A mutacija, MTHFR muta-cija) govore u prilog nešto učestalijoj pojavnosti u onih u kojih se razvila tromboza portalne vene. Međutim, za sada nema dovoljno dokaza temeljem kojih bi se opravdalo ru-tinsko genetičko testiranje ovih bolesnika.15–18
U kliničkoj praksi jedna od bitnih laboratorijskih odred-nica kojom procjenjujemo sintetsku funkciju jetre jest razi-na fi brinogena. Uz hipofi brinogenemiju u cirozi je do u 50% slučajeva prisutan i kvalitativan poremećaj, disfi brinogene-mija. Naime, u teškoj jetrenoj bolesti sintetizirani fi brino-gen strukturno je promijenjen, što utječe na polimerizaciju fi brina i mehaničku stabilnost zgruška.
Proces fi brinolize reguliran je aktivatorima (plazmino-gen, t-PA) i inhibitorima fi brinolize (PAI, alfa-2-antiplaz-min, TAFI). Svi se, osim t-PA i PAI-ja, sintetiziraju u jetri. Postoji niz studija o fi brinolizi u cirozi, no mišljenja su au-tora podijeljena. Dok jedni smatraju da i u ovom procesu vrijedi hipoteza „obnovljene ravnoteže”, kao u slučaju he-mostaze,19 drugi podastiru niz dokaza o hiperfi brinolitič-kom stanju u uznapredovaloj jetrenoj bolesti.20 Hiperfi bri-noliza je pripisana disbalansu t-PA i PAI-ja (relativno povi-šena razina t-PA u odnosu prema PAI-ju) uz snižene razine alfa-2-antiplazmina i TAFI-ja. Objektivizacija hiperfi brino-lize u rutinskom je radu često nemoguća jer tromboelasto-metrijska mjerenja nisu svakodnevno dostupna, a povišeni d-dimeri ne moraju nužno biti njezin odraz. Sumnju postav-ljamo temeljem kliničke slike odgođenog ili produljenog krvarenja na ubodnim mjestima ili spontanoga mukokuta-nog oozinga.21 Iako je hiperfi brinoliza, čija učestalost raste s težinom jetrene bolesti, uglavnom samolimitirajuća, problem je tijekom transplantacijskog liječenja, posebice u fazi reperfuzije presatka.20,22
Studije su pokazale da uporaba antifi brinolitika tijekom operativnog postupka smanjuje gubitak krvi za više od
Tablica 1. Uzroci poremećaja hemostaze u ciroziTable 1. Causes of hemostatic abnormalities in liver cirrhosis
Abnormalnost u prilog protrombotskoj tendencijiAbnormalities favoring prothrombotic state
Abnormalost u prilog krvarenjuAbnormalities favoring anticoagulant state
Primarna hemostaza/ Primary hemostasis
Povišen VWFSnižen ADAMTS13/ Elevated VWFDecreased ADAMTS13
TrombocitopenijaTrombocitopatija/ ThrombocytopeniaThrombocytopathy
Sekundarna hemostazaSecondary hemostasis
Povišen FVIIISniženi PC*, PS*, ATIIIPoremećena funkcija TFPI-a/ Elevated FVIIIDecreased PC*, PS*, ATIIIImpaired TFPI function
Sniženi: FII*, FV, FVII*, FIX*, FX*, FXI, FXIIHipofi brinogenemijaDisfi brinogenemija/ Decreased FII*, FV, FVII*, FIX*, FX*, FXI, FXIIHypofi brinogenemiaDysfi brinogenemia
Fibrinoliza/ Fibrinolysis
Abnormalnost u prilog antifi brinolizi/ Abnormalities favoring hypofi brinolysis
Abnormalnost u prilog profi brinolizi/ Abnormalities favoring hyperfi brinolysis
Povišen: PAISnižen: plazminogen/ Elevated PAIDecreased plasminogen
Povišen: t-PA > PAISniženi: alfa-2-antiplazmin, TAFI/ Elevated t-PA>PAIDecreased alpha-2 antiplasmin, TAFI
Hemodinamske promjene i sistemska zbivanja/ Hemodynamic changes and systemic disturbances
Venska staza splenoportalnog sustavaPeriferni edemiInfl amatorne promjene endotela/ Stasis of portal venous systemPeripheral edemaEndothelial infl ammation
Portalna hipertenzija (varikoziteti jednjaka i želuca)Volumno preopterećenjeDisfunkcija endotelaSepsaBubrežna insufi cijencija/ Portal hypertension (esophageal and gastric varices)Volume overloadEndothelial dysfunctionSepsisRenal insuffi ciency
Genetska predispozicija/ Genetic predisposition
FV – leidenska mutacija, MTHFR mutacija, FII mutacija/ FV Leiden mutation, MTHFR mutation, FII mutation
*Faktori ovisni o vitaminu K/Vitamin K dependent factors
275
Liječ Vjesn 2016; godište 138 M. Majerović i sur. Hemostatski poremećaji ciroze jetre
30%.23 Međutim, iako se antifi brinolitici smatraju učinkovi-tim i sigurnim u transplantacijskom liječenju,20 prema rezul-tatima Cochraneove metaanalize iz 2014. godine (o učinko-vitosti traneksaminske kiseline u sprečavanju krvarenja iz gornjega probavnog sustava, uključujući iz varikoziteta jed-njaka), nisu nađeni kvalitetni dokazi temeljem kojih bi se preporučila uporaba u internističkoj praksi.24
Laboratorijska procjena rizika od krvarenja
Sklonost krvarenju i trombozi u cirozi nije uvjetovana samo poremećajima na razini hemostaze i fi brinolize nego i drugim patološkim stanjima koja prate bolest. Tako hemo-dinamski poremećaji i promjene endotela mogu uvjetovati protrombotsku tendenciju (venska staza splenoportalnog sustava, periferni edemi, infl amatorne promjene endotela), kao i nositi rizik od krvarenja (varikoziteti jednjaka i želuca, volumno preopterećenje, disfunkcija endotela), dok bakte-rijska infekcija (sepsa) i bubrežna insufi cijencija (uremija) rebalansiraju sustav prema sklonosti krvarenju.1–6,25 Stoga je intuitivno jasno da procjena protrombotskog rizika i rizika od krvarenja u ovoj situaciji nije jednostavna.
Iako ne postoji jedinstvena pretraga koja nam u rutinsko-me kliničkom radu omogućuje objektivizaciju rizika od krvarenja u cirozi, stručnjaci u ovom području jednoglasno se slažu da ga ne smijemo procjenjivati samo temeljem kon-vencionalnih laboratorijskih testova, PV/INR-a i APTV-a, koji odražavaju defi cijenciju prokoagulansa, ali ne i anti-koagulansa te ne daju podatke o stabilnosti zgruška.6
Protrombinsko vrijeme (PV) mjeri kvalitetu ekstrinzič-nog i zajedničkog puta zgrušavanja, odnosno vrijeme po-trebno da se formira zgrušak nakon što plazmi dodamo tromboplastin. INR (International Normalized Ratio) jest test koji odražava omjer PV-a bolesnika s PV-om kontrolne plazme laboratorija (srednji PV 20 zdravih neantikoagulira-nih donora obaju spolova) potencirano na vrijednost ISI-a (International Sensitivity Index), defi niranu od proizvođača. Postupkom se smanjuje varijabilnost rezultata među labora-torijima koji rabe različite tromboplastine, a dizajniran je za praćenje i titriranje antikoagulantne terapije varfarinom. Međutim, INR se rabi i u MELD-skoru radi pravednijeg poretka pacijenata na transplantacijskoj listi iako nije prila-gođen bolesnicima s jetrenom bolesti. Dapače, dokazano je da su interlaboratorijske varijacije vrijednosti u tom kontek-stu značajne. Vrijednost ISI-a, koja se rabi u izračunavanju INR-a, kalibrira se s pomoću 20 uzoraka plazme zdravih davatelja i 60 uzoraka plazme antikoaguliranih bolesnika, čija se patofi ziologija poremećaja razlikuje od one bolesni-ka s cirozom. Prolongacija INR-a u cirozi vjerojatno refl ek-tira nestabilnost hemostatskog aparata, međutim, nije indi-kator hipokoagulabilnosti ili hiperkoagulabilnosti. Zato je za bolesnike s cirozom predložena alternativna kalibracija, ISILIVER, za konverziju PV-a u INRLIVER, a pri kojoj bi se ra-bila plazma bolesnika s cirozom umjesto plazme bolesnika na terapiji varfarinom.26–28
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTV) mjeri kvalitetu intrinzičnog i zajedničkog puta zgrušava-nja. Također, služi za praćenje učinka terapije nefrakcioni-ranim heparinom iako je ova uloga u okolnostima ciroze dovedena u pitanje zbog nativno produljene vrijednosti APTV-a te lažno povišenih vrijednosti zbog snižene razine antitrombina.29,30
Vrijeme krvarenja je test koji se nekad izvodio radi pro-cjene funkcije trombocita. Studije su dokazale da je vrijeme krvarenja, koje negativno korelira s brojem trombocita i
plazmatskom razinom fi brinogena, produljeno do u 40% bolesnika s cirozom. No budući da korelacija s rizikom od krvarenja nije utvrđena, ne preporučuje se u kliničkoj praksi.21,31
Tromboelastometrija (TEM) metoda je testiranja hemo-staze iz uzorka pune krvi. Za razliku od konvencionalnih testova zgrušavanja, ovaj test omogućuje evaluaciju cjelo-kupne kinetike hemostaze mjerenjem promjena viskoela-stičnih svojstava zgruška uvjetovanih polimerizacijom i degradacijom fi brina. Rezultat mjerenja, koji je dostupan u roku od 20 minuta, izražava se kao krivulja (TEMogram ili temogram), a grafi čki je prikaz ovisnosti čvrstoće zgruška i vremena u kojem se on stvara i razgrađuje. Interpretacijom oblika temograma možemo razlučiti je li hipokoagulabil-nost uzrokovana niskom razinom faktora zgrušavanja, trombocitopenijom, kombinacijom potonjeg ili niskom ra-zinom fi brinogena. U slučaju hiperkoagulabilnosti možemo razlikovati leži li uzrok u pojačanoj agregaciji trombocita, enzimatskoj hiperkoagulabilnosti ili u njihovoj kombinaci-ji. Također, omogućuje nam detekciju i razlikovanje primar-ne i sekundarne hiperfi brinolize.
Tromboelastometrijska mjerenja, kao svaki laboratorijski test, imaju i nedostatke – rezultati se ne mogu interpretirati pri preniskim razinama fi brinogena ili teškoj anemiji niti detektiraju utjecaj antiagregacijskih lijekova i varfarina na poremećaj zgrušavanja.
Unatoč tomu TEM se danas preporučuje kao test izbora u objektivizaciji poremećaja zgrušavanja krvi u bolesnika s cirozom, posebice u transplantacijskom liječenju. Precizni-jom detekcijom uzroka možemo ciljano voditi terapijsku intervenciju, smanjiti rizik od neželjenih ishoda te ukupan trošak liječenja.32 Nažalost, TEM mjerenja u Hrvatskoj nisu zaživjela u kliničkoj praksi te osim u uvjetima kliničkih istraživanja nisu svakodnevno dostupna.
Učestalost i rizični čimbenici tromboembolijskih događaja
Tromboza vene porte (TVP) dobro je poznata komplika-cija ciroze jetre. Procjenjuje se da je prevalencija TVP-a i do 26%, a raste s težinom bolesti.33 TVP znatno utječe na jetrenu funkciju i posttransplantacijski ishod.34 Upravo zbog toga niz se studija bavio utvrđivanjem etioloških čimbeni-ka, pri čemu se najvažnijima smatraju venska staza, trom-bofi lija, endotoksemija, hepatocelularni karcinom i raniji terapijski zahvati na varikozitetima, kao i učinkovitost i sigurnost profi laktičkih i terapijskih mjera, ponajprije pri-mjene niskomolekularnog heparina i varfarina.33 Međutim, zbog nedostatnosti podataka temeljem kojih bi se donijele jedinstvene smjernice Američko udruženje za bolesti jetre preporučuje individualiziran pristup pri donošenju odluke o primjeni farmakoterapije.21
Iako se TVP tretira kao duboka venska tromboza, postoje indicije da njezina patofi ziologija nije identična klasičnoj venskoj trombozi (tromboza perifernih vena, plućna embo-lija)35 čiji su incidencija i rizik u bolesnika s jetrenom bole-sti ipak proučavani u manjem opsegu.
Prema literaturi, incidencija venske tromboembolije (VTE) u bolesnika s cirozom kreće se između 0,33 i 6,3%,36–46 pri čemu je duboka venska tromboza (DVT) učestalija od pluć-ne embolije (PE).38
Međutim, ako pobliže pogledamo studije koje su prouča-vale učestalost i rizične čimbenike razvoja VTE-a u bolesni-ka s cirozom (tablica 2.), uvidjet ćemo da su podaci i dizajn studija vrlo heterogeni. Sve su studije, osim Al-Dorzijeve,39 retrospektivne, stratifi kacija bolesnika ovisno o težini jetre-
276
M. Majerović i sur. Hemostatski poremećaji ciroze jetre Liječ Vjesn 2016; godište 138Ta
blic
a –
Tabl
e 2.
Inci
denc
ija i
rizičn
i čim
beni
ci v
ensk
e tro
mbo
embo
lije
u bo
lesn
ika
s ciro
zom
jetre
/ Ve
nous
thro
mbo
embo
lism
- in
cide
nce
and
risk
fact
ors i
n pa
tient
s with
live
r cir
rhos
is
Diz
ajn
stud
ijeSt
udy
desi
gnB
oles
nici
Patie
nts
Rez
ulta
tiR
esul
tsZa
ključa
kC
oncl
usio
nN
othu
p i s
ur./e
t al36
2006
.
Ret
rosp
ektiv
na
case
-con
trol s
tudi
ja(s
tudi
ja p
arov
a)/ R
etro
spec
tive
case
-con
trol s
tudy
21.0
00 h
ospi
taliz
irani
h bo
lesn
ika
s ciro
zom
/ Hos
pita
lized
cirr
hotic
pat
ient
s21
000
Inci
denc
ija V
TE-a
: 0,5
% (D
VT
65,5
%; P
E 19
,5%
; DV
T +
PE 1
5%)
Riz
ični
čim
beni
ci: h
ipoa
lbum
inem
ijaN
ije n
ađen
a ne
gativ
na k
orel
acija
pro
dulje
nog
INR
-a i
razv
oja
VTE
-a/ V
TE in
cide
nce:
0.5
% (D
VT
65.5
%; P
E 19
.5%
; DV
T+PE
15%
)R
isk
fact
ors:
hyp
oalb
umin
emia
Neg
ativ
e co
rrel
atio
n be
twee
n hi
gher
INR
and
VTE
was
not
foun
d
Hip
oalb
umin
emija
je in
dika
tor p
oviš
enog
riz
ika
od V
TE-a
/ Hyp
oalb
umin
emia
is a
VTE
risk
fact
or
Gul
ley
i sur
./et a
l37
2008
.
Ret
rosp
ektiv
na
case
-con
trol s
tudi
ja/ R
etro
spec
tive
case
-con
trol s
tudy
963
hosp
italiz
irana
bol
esni
ka s
ciro
zom
12.4
05 k
ontro
la/ H
ospi
taliz
ed c
irrho
tic p
atie
nts 9
63C
ontro
ls 1
2 40
5
Inci
denc
ija: o
pćen
ito v
iša
u bo
lesn
ika
s ciro
zom
neg
o u
kont
rola
bez
znača
jnih
ko
mor
bidi
teta
(1,8
% p
rem
a 0,
7%),
ali n
iža
u us
pore
dbi s
bol
esni
cim
a s k
omor
bidi
tetim
a (k
roničn
a bu
brež
na b
oles
t 7,1
%, k
roničn
o srča
no z
ataj
enje
7,8
%,
tum
orsk
a bo
lest
6,1
%)
Riz
ični
čim
beni
ci: h
ipoa
lbum
inem
ija, p
rodu
ljen
APT
V/ V
TE in
cide
nce:
hig
her i
n ci
rrho
tic p
atie
nts a
s opp
osed
to c
ontro
ls w
ithou
t si
gnifi
cant
com
orbi
ditie
s (1.
8% v
s 0.7
%) b
ut lo
wer
whe
n co
mpa
red
to p
atie
nts
with
com
orbi
ditie
s (ch
roni
c re
nal d
isea
se 7
.1%
, chr
onic
hea
rt fa
ilure
7.8
%,
mal
igna
nt d
isea
se 6
.1%
)R
isk
fact
ors:
hyp
oalb
umin
emia
, pro
long
ed A
PTT
Bol
esni
ci s
ciro
zom
nem
aju
niži
rizi
k od
razv
oja
DV
T-a
od d
rugi
h bo
lesn
ika
bez
znač
ajni
h ko
mor
bidi
teta
/ DV
T ris
k is
not
low
er in
cirr
hotic
pa
tient
s whe
n co
mpr
ed to
non
-cirr
hotic
pa
tient
s with
out c
omor
bidi
ties
Soga
ard
i sur
./et a
l38
2009
.
Popu
laci
jska
ca
se-c
ontro
l stu
dija
/ Pop
ulat
ion-
base
d ca
se-c
ontro
l stu
dy
99.4
44 b
oles
nika
s V
TE-o
m49
6.87
2 ko
ntro
le/ P
atie
nts w
ith V
TE 9
9 44
4C
ontro
ls 4
96 8
72
Riz
ik o
d ra
zvoj
a V
TE-a
: nec
irotič
na b
oles
t jet
re 1
,87;
ciro
za je
tre 1
,74
Riz
ik o
d ra
zvoj
a ne
prov
ocira
nog
VTE
-a (i
sključe
ne m
alig
na b
oles
t, fr
aktu
ra,
traum
a, o
pera
cija
, tru
dnoć
a): n
eciro
tična
bol
est j
etre
2,1
0; c
iroza
jetre
2,0
6/ V
TE ri
sk: n
on-c
irrho
tic li
ver d
isea
se 1
.87;
live
r cirr
hosi
s 1.7
4U
npro
voke
d V
TE ri
sk: n
on-c
irrho
tic li
ver d
isea
se 2
.10;
live
r cirr
hosi
s 2.0
6
Bol
esni
ci s
jetre
nom
bol
esti
imaj
u po
više
n riz
ik o
d ra
zvoj
a V
TE-a
/ VTE
risk
is in
crea
sed
in p
atie
nts
with
live
r dis
ease
Al-D
orzi
i s
ur./e
t al39
2009
.
Pros
pekt
ivna
ca
se-c
ontro
l stu
dija
/ Pro
spec
tive
case
-con
trol s
tudy
75 k
ritič
no b
oles
nih
s ciro
zom
u JI
L-u
723
kritičn
o bo
lesn
a be
z ci
roze
u JI
L-u
/ Crit
ical
ly il
l cirr
hotic
pat
ient
s in
ICU
75
Crit
ical
ly il
l non
-cirr
hotic
pat
ient
s in
ICU
723
Inci
denc
ija: V
TE u
2,7
% b
oles
nika
s ci
rozo
m p
rem
a 7,
6% b
oles
nika
bez
ciro
ze/ V
TE in
cide
nce:
pat
ient
s with
live
r cirr
hosi
s 2.7
%; p
atie
nts
with
out l
iver
cirr
hosi
s 7.6
%
U k
ritič
no b
oles
nih
inci
denc
ija V
TE-a
ni
je se
stat
istič
ki ra
zlik
oval
a od
inci
denc
ije
VTE
-a u
dru
gih
bole
snik
a/ T
here
was
no
stat
istic
ally
sign
ifi ca
nt
diffe
renc
e in
VTE
risk
am
ong
criti
cally
-ill
cirr
hotic
and
non
-cirr
hotic
pat
ient
sW
u i s
ur./e
t al40
2010
.
Pres
ječn
a st
udija
/ Cro
ss-s
ectio
nal
stud
y
Hos
pita
lizira
ni b
oles
nici
:K
ompe
nzira
na c
iroza
408
.253
Dek
ompe
nzira
na c
iroza
241
.262
Kon
trole
575
.075
/ Hos
pita
lized
pat
ient
s:C
ompe
nsat
ed c
irrho
sis 4
08 2
53D
ecom
pens
ated
cirr
hosi
s 241
262
Con
trols
575
075
Prev
alen
cija
VTE
-a: k
ompe
nzira
na c
iroza
0,8
1%, d
ekom
penz
irana
ciro
za 0
,82%
Riz
ik o
d ra
zvoj
a V
TE-a
do
45. g
odin
e: p
oviš
en z
a bo
lesn
ike
s kom
penz
irano
m
(OR
1,2
3) i
deko
mpe
nzira
nom
ciro
zom
(OR
1,3
9)R
izik
od
razv
oja
VTE
-a n
akon
45.
god
ine:
bla
go sn
ižen
rizi
k u
kom
penz
irano
j ciro
zi
(OR
0,9
), de
kom
penz
irana
ciro
za n
ije p
ovez
ana
s pov
išen
im ri
ziko
m (O
R 0
,97)
/ VTE
pre
vale
nce:
com
pens
ated
cirr
hosi
s 0.8
1%, d
ecom
pens
ated
cirr
hosi
s 0.8
2%V
TE ri
sk in
pat
ient
s<45
yea
rs: h
ighe
r in
patie
nts w
ith c
ompe
nsat
ed (O
R 1
.23)
an
d de
com
pens
ated
cirr
hosi
s (O
R 1
.39)
com
pare
d to
con
trols
VTE
risk
in p
atie
nts>
45 y
ears
: slig
htly
low
er in
com
pens
ated
cirr
hosi
s (O
R 0
.9) w
hen
com
pare
d to
con
trols
; VTE
risk
in d
ecom
pens
ated
cirr
hosi
s is n
ot in
crea
sed
(OR
0.9
7)
Riz
ik o
d ra
zvoj
a V
TE-a
u h
ospi
taliz
irani
h bo
lesn
ika
s ciro
zom
,u
kom
para
ciji
s bol
esni
cim
a be
z je
trene
bo
lest
i, po
više
n je
u d
obno
j sku
pini
do
45.
god
ine
/ VTE
risk
is in
crea
sed
in h
ospi
taliz
ed
cirr
hotic
pat
ient
s you
nger
than
45
year
s
Liza
rrag
a i s
ur./e
t al41
2010
.
Ret
rosp
ektiv
na
case
-con
trol s
tudi
ja/ R
etro
spec
tive
case
-con
trol s
tudy
Hos
pita
lizira
ni b
oles
nici
s k
roničn
om je
treno
m b
oles
ti 14
.790
/ Hos
pita
lized
pat
ient
s w
ith c
hron
ic li
ver d
isea
se 1
4 97
0
Inci
denc
ija V
TE-a
: 0,7
3% (1
08 b
oles
nika
hos
pita
lizira
no z
bog
prve
epi
zode
VTE
-a)
Riz
ični
čim
beni
ci: h
ipoa
lbum
inem
ija, p
rodu
ljen
APT
V/ V
TE in
cide
nce:
0.7
3% (1
08 p
atie
nts h
ospi
taliz
ed d
ue to
fi rs
t VTE
eve
nt)
Ris
k fa
ctor
s: h
ypoa
lbum
inem
ia, p
rolo
nged
APT
T
Prod
ulje
n A
PTV
nije
zaš
titni
čim
beni
k ra
zvoj
a V
TE-a
/ Pro
long
ed A
PTT
is n
ot p
rote
ctiv
eag
ains
t VTE
Dab
bagh
i s
ur./e
t al42
2010
.
Ret
rosp
ektiv
na
koho
rtna
stud
ija/ R
etro
spec
tive
coho
rt st
udy
190
hosp
italiz
irani
h bo
lesn
ika
s kro
ničn
om je
treno
m b
oles
ti/ H
ospi
taliz
ed p
atie
nts
with
chr
onic
live
r dis
ease
190
Inci
denc
ija V
TE-a
: 6,3
%N
ije n
ađen
a ne
gativ
na k
orel
acija
pro
dulje
nog
INR
-a i
razv
oja
VTE
-a/ V
TE in
cide
nce:
6.3
%N
egat
ive
corr
elat
ion
betw
een
high
er IN
R a
nd V
TE w
as n
ot fo
und
Povi
šen
INR
nije
zaš
titni
čim
beni
k ra
zvoj
a V
TE-a
/ Hig
h IN
R is
not
pro
tect
ive
fact
or
agai
nst V
TEA
ldaw
ood
i sur
./et a
l43
2011
.
Ret
rosp
ektiv
na
koho
rtna
stud
ija/ R
etro
spec
tive
coho
rt st
udy
226
hosp
italiz
irani
h bo
lesn
ika
s ciro
zom
/ Hos
pita
lized
pat
ient
s w
ith li
ver c
irrho
sis 2
26
Inci
denc
ija V
TE-a
: 2,7
%M
edija
n IN
R-a
: bol
esni
ci s
VTE
-om
1,5
5, b
oles
nici
bez
VTE
-a 1
,3N
ije n
ađen
a ne
gativ
na k
orel
acija
pro
dulje
nog
INR
-a i
razv
oja
VTE
-a/ V
TE in
cide
nce:
2.7
%M
edia
n IN
R: V
TE p
atie
nts 1
.55,
non
-VTE
pat
ient
s 1.3
Neg
ativ
e co
rrel
atio
n be
twee
n hi
gher
INR
and
VTE
was
not
foun
d
Bol
esni
ci s
ciro
zom
jetre
pod
rizi
kom
su
od
razv
oja
VTE
-a/ P
atie
nts w
ith li
ver c
irrho
sis c
arry
a
risk
of d
evel
opin
g V
TE
277
Liječ Vjesn 2016; godište 138 M. Majerović i sur. Hemostatski poremećaji ciroze jetre
ne bolesti nekonzistentna je, a specifi čnosti podležeće etio-logije nisu precizno adresirane.
Općenito, rezultati studija govore u prilog povišenom ri-ziku od razvoja VTE-a u hospitaliziranih bolesnika s ciro-zom, kompenziranom i dekompenziranom. Zanimljiv je re-zultat Wuove studije koji je objavio povišen rizik od razvoja VTE-a u dobnoj skupini do 45. godine nakon čega se rizik izjednačava s kontrolama. Autor objašnjenje nalazi u nisko-me bazičnom riziku od VTE-a u mlađih bolesnika, gdje je ciroza nezavisni rizični čimbenik, a istodobno smatra da u starijoj dobnoj skupini prevladavaju dobnospecifi čni rizici, primjerice kardiovaskularne bolesti.40 Gulley je zaključio da je incidencija VTE-a u bolesnika s cirozom veća nego u bolesnika bez značajnih komorbiditeta, no manja nego u onih s bubrežnom i kardiovaskularnom bolesti ili solidnim tumorom.37
Kada su u pitanju laboratorijski parametri, koji bi mogli poslužiti kao prediktori (navješćivači) razvoja VTE-a u ci-rozi, identifi cirana je niska razina albumina,36,37,41 dok istra-živanja nisu dokazala negativnu korelaciju produljenog INR-a i razvoja VTE-a jer se i u bolesnika sa znatno produ-ljenim INR-om > 2,2 razvio VTE.36,42,43 Međutim, moramo naglasiti da dvije studije koje su u tom kontekstu često refe-rirane, donose zaključke na temelju vrlo malog broja bole-snika (Dabbagh 12 bolesnika s VTE-om;42 Aldawood 6 bo-lesnika s VTE-om).43
Doduše, nijedna studija ne spominje utjecaj perifernih edema na razvoj VTE-a, a ni pitanje osjetljivosti dijagno-stičkih metoda, ponajprije obojenog doplera, u tim okolno-stima.47 Na kraju, valja naglasiti da utjecaj aplikacije profi -lakse VTE-a nije specifi čno adresiran na interpretaciju re-zultata ni u uključenih bolesnika s cirozom, a ni u kontrola.
S obzirom na sve navedeno, možemo zaključiti da bole-snici s jetrenom bolesti nisu zaštićeni od razvoja VTE-a, no potrebne su dodatne studije kako bi se identifi cirali rizični čimbenici, odnosno čimbenici specifi čni za bolest koji pre-disponiraju razvoju VTE-a u jetrenoj bolesti.
Profi laksa tromboembolijskih događajaU svakodnevnome kliničkom radu hospitaliziranim bole-
snicima s rizičnim čimbenicima za razvoj VTE-a propisu-jemo farmakoprofi laksu niskomolekularnim heparinom ili mehaničku kompresiju.
Međutim, budući da su bolesnici s teškom jetrenom bole-sti uglavnom isključeni iz velikih studija sigurnosti i učin-kovitosti antitrombotskih lijekova, aktualne ih smjernice specifi čno ne adresiraju.48–50
Autori koji se bave ovom tematikom smatraju da ciroza, ako postoje drugi standardni rizični čimbenici za razvoj VTE-a, nije kontraindikacija za medikamentnu trombopro-fi laksu osim u slučaju teške trombocitopenije (< 50.000/μL) i prisutnosti varikoziteta rizičnih za krvarenje.51
Ipak, postoje naznake da kliničari tomu nisu skloni. U Lauovoj retrospektivnoj studiji profi laksa LMWH znatno je rjeđe propisivana hospitaliziranim bolesnicima s jetrenom bolesti nego kontrolama (29% prema 55%), i to ponajprije bolesnicima koji su hospitalizirani zbog razloga nevezanih za jetrenu bolest.52 U Aldawoodovoj studiji na 226 bolesni-ka s cirozom jetre 76% nije primilo ni farmakološku ni me-haničku profi laksu,43 a sličan rezultat objavio je i Dabbagh u čijoj kohorti od 190 bolesnika 75% nije primalo profi lak-su.42 Al-Dorzi je, u istoj ustanovi kao Aldawood, na kohorti od 75 kritično bolesnih pacijenata s cirozom jetre pokazao da je praksa u Jedinici intenzivnog liječenja malo drugačija. 73% bolesnika primilo je barem jedan oblik profi lakse od A
li i s
ur./e
t al44
2011
.
Pres
ječn
a st
udija
/ Cro
ss-s
ectio
nal
stud
y
8231
hos
pita
lizira
ni b
oles
nik
s ciro
zom
i V
TE-o
m44
1.56
7 ho
spita
lizira
nih
bole
snik
a s c
irozo
m b
ez V
TE-a
/ Hos
pita
lized
pat
ient
s with
live
r ci
rrho
sis a
nd V
TE 8
231
Hos
pita
lized
pat
ient
s with
live
r ci
rrho
sis,
with
out V
TE 4
41 5
67
Prev
alen
cija
VTE
-a: 1
,8%
Riz
ični
čim
beni
ci: k
omor
bidi
teti
(CI >
1),
crna
rasa
, cen
traln
i ven
ski k
atet
er,
mal
nutri
cija
VTE
pre
vale
nce:
1.8
%R
isk
fact
ors:
com
orbi
ditie
s (C
CI>
1), A
fric
an A
mer
ican
s, ce
ntra
l ven
ous
cath
eter
, mal
nutri
tion
Bol
esni
ci s
ciro
zom
nis
u za
štić
eni
od V
TE-a
/ Pat
ient
s with
live
r cirr
hosi
s are
no
t pro
tect
ed fr
om d
evel
opin
g V
TE
Yang
i s
ur./e
t al45
2015
.
Ret
rosp
ektiv
na
stud
ija/ R
etro
spec
tive
stud
y
Hos
pita
lizira
ni b
oles
nici
:19
9.90
4/ H
ospi
taliz
ed p
atie
nts 1
99 9
04
Inci
denc
ija V
TE-a
: bol
esni
ci s
jetre
nom
bol
esti
bez
ciro
ze 1
,5%
; bol
esni
ci
s ciro
zom
2,0
%; b
oles
nici
bez
jetre
ne b
oles
ti 0,
8%/ V
TE in
cide
nce:
pat
ient
s with
non
-cirr
hotic
live
r dis
ease
1.5
%, p
atie
nts
with
cirr
hosi
s 2.0
%, p
atie
nts w
ithou
t liv
er d
isea
se 0
.8%
Jetre
na b
oles
t riz
ični
je č
imbe
nik
razv
oja
VTE
-a ti
jeko
mho
spita
lizac
ije/ L
iver
dis
ease
is a
VTE
risk
fact
or
in h
ospi
taliz
ed p
atie
nts
Qi
i sur
./et a
l46
2015
.
Met
aana
liza
/ Met
a-an
alys
isU
ključe
no 2
0 st
udija
/ 20
stud
ies
Inci
denc
ija V
TE-a
: 0,3
3 –
6,23
% u
14
stud
ijaPr
eval
enci
ja V
TE-a
: 0,6
– 4
,69%
u 6
stud
ija/ V
TE in
cide
nce:
0.3
3 –
6.23
% in
14
stud
ies
VTE
pre
vale
nce:
0.6
– 4
.69%
in 6
stud
ies
U 1
% b
oles
nika
s je
treno
m b
oles
ti ra
zvit će
se V
TE il
i je
on d
ijagn
ostic
iran
tijek
om h
ospi
taliz
acije
, međ
utim
, ep
idem
iolo
ški s
u po
daci
međ
u st
udija
ma
hete
roge
ni/ 1
% o
f pat
ient
s with
live
r dis
ease
w
ill d
evel
op o
r are
dia
gnos
ed
with
VTE
dur
ing
hosp
italiz
atio
n,
how
ever
ther
e is
a m
arke
d he
tero
gene
ity
amon
g ep
idem
iolo
gic
data
in d
iffer
ent
stud
ies
APT
V /
APT
T –
aktiv
irano
par
cija
lno
trom
bopl
astin
sko
vrije
me
/ act
ivat
ed p
artia
l thr
ombo
plas
tin ti
me;
CC
I – C
harls
on c
omor
bidi
ty in
dex
/ Cha
rlson
com
orbi
dity
inde
x; D
VT
– du
boka
ven
ska
trom
boza
/ de
ep v
ein
thro
m-
bosi
s; IN
R In
tern
atio
nal n
orm
aliz
ed ra
tio /
Inte
rnat
iona
l nor
mal
ized
ratio
; JIL
/ IC
U –
Jedi
nica
inte
nziv
nog
liječ
enja
/ in
tens
ive
care
uni
t; O
R -
odds
ratio
; VTE
– v
ensk
a tro
mbo
embo
lija
/ ven
ous t
hrom
boem
bolis
m
278
M. Majerović i sur. Hemostatski poremećaji ciroze jetre Liječ Vjesn 2016; godište 138
čega mehaničku 57,3%, farmakoprofi laksu 32% i kombi-niranu 12%. Autor naglašava da je ipak, u usporedbi s bole-snicima bez jetrene bolesti, onima s cirozom farmakoprofi -laksa propisivana znatno rjeđe.39
Omjer koristi i rizika od tromboprofi lakse poseban je iza-zov kod bolesnika s cirozom.
Nema mnogo studija koje su proučavale rizik od krvare-nja uz profi laktičke doze heparina u cirozi, a one koje su provedene predočile su konfl iktne podatke. Tako je Reichert u studiji objavljenoj 2011. godine zaključio da je rizik od krvarenja uz LMWH kod bolesnika s kroničnom jetrenom bolesti i baseline INR-om > 1,5, 3,5 puta veći. Studija je kao nezavisne rizične čimbenike krvarenja identifi cirala produljen INR, primjenu kemoprofi lakse i trombocitope-niju.53
S druge strane, u Villinoj studiji, među izvanbolničkim bolesnicima s cirozom jetre Child-Pughova stadija B i C koji su primali enoksaparin 0,4 mL supkutano tijekom 48 tjedana, nije zabilježen nijedan slučaj krvarenja.54 U Shatze-lovoj kohorti bolesnika s cirozom incidencija krvarenja bila je podjednaka između bolesnika koji su primali profi laksu i onih koji nisu, međutim, incidencija je bila nešto viša kod onih koji su primali UFH za razliku od LMWH.55 Gomez u svoj metaanalizi nije našao povišen rizik od krvarenja uz farmakoprofi laksu.56 Intagliata je u studiju uključio 235 bo-lesnika (355 hospitalizacija) s jetrenom bolesti (medijan MELD-a 16,2), pri čemu su svi primali farmakoprofi laksu (3/4 UFH, 1/4 LMWH) i zabilježio gastrointestinalno krva-renje u 2,5% hospitalizacija, većinom blago, s padom he-moglobina manjim od 10 g/L.57
Kada je u pitanju učinkovitost profi lakse, podaci temelje-ni na malom broju retrospektivnih kohortnih studija hetero-genog dizajna govore u prilog smanjenom riziku od razvoja TVP-a,54 no ne i od razvoja DVT-a i PE-a.37,55,56,58 Za takve su tvrdnje potrebne prospektivne studije na većem broju bo-lesnika. Također, potrebno je utvrditi razlike koje proizlaze iz primjene kombinacije farmakoprofi lakse i mehaničke kompresije, jer se smatra da sama mehanička kompresija nije učinkovita zaštita,59 a posebice je upitan njezin učinak u prisutnosti perifernih edema.
Postavlja se i pitanje redukcije kardiovaskularnog rizika kod bolesnika s cirozom. Naime, bolesnici s cirozom, iako to nije u žarištu ovog teksta, nisu zaštićeni ni od razvoja arterijske tromboze, posebice kada je incidencija jetrene bo-lesti na podlozi metaboličkog sindroma u porastu, a životni vijek bolesnika s cirozom, zahvaljujući modernoj medicini, produljen. Iako nitko ne može osporiti njihov rizik od ga-strointestinalnog krvarenja, neki autori zagovaraju propisi-vanje acetilsalicilne kiseline uz gastroprotekciju inhibito-rima protonske pumpe kao primarnu i sekundarnu preven-ciju te P2Y12-inhibitorima kao sekundarnu prevenciju kar-diovaskularnog incidenta u bolesnika bez varikoziteta i ascitesa.35
Terapijska primjena antitrombotskih lijekova
Uvođenje antitrombotskih lijekova u terapiju bolesnika s cirozom jetre i dokazanom tromboembolijom problem je u rutinskom radu. Prema mišljenju stručnjaka, terapija je sva-kako opravdana, međutim, njezin je izbor potrebno indivi-dualno prilagoditi svakom bolesniku uz timski nadzor he-matologa i hepatologa. Prije uvođenja terapije potrebno je evaluirati status varikoziteta – ako endoskopski verifi cira-mo varikozitete s povišenim rizikom od krvarenja (F2/F3 ili s crvenim znakovima), u bolesnika je prije uvođenja tera-
pije indicirana elektivna ligacija, dok se mali varikoziteti ne smatraju kontraindikacijom za antikoagulaciju. U oba slu-čaja potrebno je započeti kemoprofi laksu varicealnog krva-renja beta-blokatorom. Nadalje, pri infektivnom zbivanju, koje je rizični čimbenik krvarenja u cirozi, nužno je provesti antibiotsku terapiju te uvijek evaluirati bubrežnu funkciju, jer ona utječe na izbor i dozu antikoagulansa.35
Varfarin inhibira sintezu koagulacijskih faktora ovisnih o vitaminu K i prvi je izbor u liječenju tromboembolije u općoj populaciji.48 Međutim, primjena u bolesnika s ciro-zom predmet je rasprave zbog pretpostavljenoga povišenog rizika od krvarenja. Nadalje, monitoriranje terapijskog učinka varfarina u cirozi je nepouzdano. Naime, bolesnici s uznapredovalom cirozom već imaju bazično produljen INR, stoga je preporuka da se varfarin uvodi samo kod bolesnika s urednim INR-om, a u slučaju bazično povišenog INR-a potrebno je razmotriti primjenu drugih antikoagulansa.35,60,61
Kao antikoagulans izbora u bolesnika s cirozom predlo-ženi su direktni inhibitori trombina (dabigatran) ili direktni inhibitori FXa (rivaroksaban, apiksaban) (engl. direct oral anticoagulants – DOACS) koji se primjenjuju peroralno, ne utječu na razinu PC-a i nisu ovisni o AT-u. Do sada je pro-vedena jedna studija o sigurnosnom profi lu primjene DOACS-a u cirozi u usporedbi s primjenom tradicionalnih antikoagulansa, na ukupno 39 bolesnika. Iako je rizik od krvarenja bio podjednak u obje skupine bolesnika, potrebne su dodatne studije kako bi se ovi lijekovi preporučili u sva-kodnevnom radu.62
Nefrakcionirani heparin (NFH), stvarajući kompleks s AT-om i trombinom, inhibira koagulacijsku kaskadu (FXa, FIXa, FXIa, FXIIa), formiranje fi brina i aktivaciju trombo-cita induciranu trombinom, FV, FVIII i FXI. Razina anti-trombina negativno korelira s težinom jetrene bolesti te se postavlja pitanje jesu li kod bolesnika s cirozom potrebne više doze NFH za postizanje terapijskog učinka. Dodatni ograničavajući čimbenici uporabe NFH jesu trombocitope-nija inducirana heparinom (TIH) te rizik od krvarenja neo-visan o njegovu antikoagulantnom učinku, a posredovan direktnom interakcijom s trombocitima i endotelnim stani-cama.35
Niskomolekularni heparini (LMWH) dobivaju se kemij-skom ili enzimatskom depolimerizacijom NFH. Ne vežu se za plazmatske proteine osim za antitrombin, što čini nji-hov učinak prediktabilnijim, te nose manji rizik od razvoja TIH-a, jedne od težih nehemoragijskih komplikacija pri-mjene heparina općenito. Doziranje LMWH određuje se ovisno o tjelesnoj težini bolesnika, pri čemu je potreban oprez kod bolesnika s obilnim ascitesom. Monitoriranje te-rapijskog učinka nije potrebno iako je moguće mjerenjem aktivnosti anti-Xa.63 Međutim, studije spominju neadekvat-nost mjerenja te aktivnosti u bolesnika s cirozom zbog lažno niskih vrijednosti i posljedično potencijalno opasne eskala-cije doze.35,64 Nadalje, kod bolesnika s cirozom često se jav-lja oštećenje bubrežne funkcije te se smatra da će se do u 39% bolesnika s cirozom i ascitesom razviti hepatorenalni sindrom. Budući da se LMWH izlučuju bubrezima, studije farmakokinetike pokazale su da aktivnost anti-Xa negativ-no korelira s klirensom kreatinina te se primjena LMWH ne preporučuje kod bolesnika s klirensom manjim od 30 mL/min.63 Povezanost rizika od krvarenja i povišene aktivnosti anti-Xa nije nedvojbeno dokazana, a ni studije u populaciji bolesnika s cirozom nisu dostupne.
Fondaparinuks je sintetski pentasaharid koji kao i hepari-ni ostvaruje svoj antikoagulantni učinak vezanjem za anti-trombin, no za njega specifi čni antidot ne postoji.63 Iako
279
Liječ Vjesn 2016; godište 138 M. Majerović i sur. Hemostatski poremećaji ciroze jetre
jedna in vitro studija govori u prilog sniženom antikoagu-lantnom potencijalu u bolesnika s cirozom,66 a posljedično možda defi cijenciji AT-a, učinkovitost i sigurnost primjene nisu evaluirane kliničkim studijama. Teoretska prednost pred primjenom LMWH jest minimalan rizik od razvoja trombocitopenije inducirane heparinom.
Pri predoziranju varfarinom i heparinom na raspolaganju nam stoje svježe smrznuta plazma, protrombinski kom-pleks, vitamin K i protamin.63 Iako je u okolnostima uzna-predovale jetrene bolesti učinak svježe smrznute plazme nepredvidljiv,32,67 metabolizam vitamina K je poremećen te su potrebne više doze protrombinskog kompleksa nego u bolesnika bez jetrenog oštećenja za isti terapijski učinak.68 Specifi čne preporuke postupanja u ovim okolnostima, osim monitoriranja učinka temeljem laboratorijskih parametara i individualne prilagodbe doze lijeka, nisu poznate.
Korekcija koagulacijskih parametara i zbrinjavanje aktivnog krvarenja
Koagulacijski sustav bolesnika s cirozom rebalansiran je te je pri kompenziranoj bolesti, unatoč poremećenim labo-ratorijskim parametrima koagulacije, rizik od spontanog krvarenja neuvjetovanog hemodinamskim abnormalnosti-ma, nizak.69 Stoga bi liječenje koagulopatije u bolesnika s cirozom trebalo biti usmjereno na zaustavljanje krvarenja, a ne na korekciju laboratorijskih pokazatelja. Činjenica je da se bolesnici s jetrenom bolesti često podvrgavaju invaziv-nim postupcima uz preproceduralnu korekciju koagulogra-ma radi INR-a nižeg od 1,5 i broja trombocita iznad 50.000 – 60.000/μL, ponajprije nadoknadom svježe smrznute plaz-me (SSP) i koncentratima trombocita.5
Međutim, istraživanja propituju utemeljenost navedene prakse, dapače, preporuka je Američkog društva za bolesti jetre individualizirana priprema bolesnika prije biopsije jetre, temeljena na iskustvu i lokalnoj praksi, jer nisu pozna-te stroge cut-off vrijednosti PV-a/INR-a i broja trombocita ispod kojih bi se komplikacije krvarenja mogle sa sigur-nošću predvidjeti.21 Sve je više studija koje prijavljuju sigurnu transplantaciju jetre uz količinski manju periopera-tivnu nadoknadu koncentrata trombocita, eritrocita i SSP-a, što se može pripisati poboljšanju kirurške tehnike i aneste-ziološke skrbi, ali i pristupu evaluaciji hemostatske abnor-malnosti ponajprije TEM mjerenjima. Nadalje, studije tako-đer upozoravaju i na rizike u praksi često izvođenih inter-vencija radi korekcije koagulograma uključujući volumno preopterećenje, akutne hemolitičke i nehemolitičke reakci-je, alergije i febrilitet, infekcije prenesene transfuzijom te ozljedu pluća povezanu s transfuzijom.2
Svježe smrznuta plazma (SSP) sadržava sve prokoagu-lanse i antikoagulanse uključujući ADMATS13 i fi brinogen. Procjenjuje se da 10 – 20mL/kg SSP-a diže razinu faktora zgrušavanja 20 – 30%. Međutim, kod bolesnika s cirozom učinak SSP-a je nepredvidljiv, a potpuna korekcija labora-torijskih parametara, unatoč velikom infundiranom volu-menu, često se ne postiže.67 To se može pripisati nebalansi-ranom defi citu faktora i ekstravaskularnoj distribuciji.
Najteže komplikacije transfuzije SSP-a uključuju ozljedu pluća povezanu s transfuzijom čiji rizik raste proporcional-no apliciranom volumenu (posebice nakon ukupno četiri doze) i volumnom opterećenju. Naime, kod bolesnika s ci-rozom i bazičnim volumnim opterećenjem veliki volumen SSP-a vodi u splenoportalnu volumnu ekspanziju, što je rizični čimbenik krvarenja tijekom transplantacije, krvare-nja i novih krvarenja iz varikoziteta jednjaka te općenito pogoršava jetrenu dekompenzaciju.70,71
Nažalost, velike randomizirane studije o učinkovitosti i rizicima primjene SSP-a u bolesnika s cirozom nisu prove-dene. Studija SHIP (Study of Hemostasis in Invasive Proce-dures, 2005.), čiji je cilj bio usporediti incidenciju neželje-nih događaja prilikom invazivnih postupaka u bolesnika s produljenim INR-om (1,3 – 1,9), randomiziranih u skupinu s preproceduralnom korekcijom koagulograma SSP-om i bez nje, prekinuta je zbog nedostatno uključenih bolesni-ka.21,72 U tijeku je studija POCKET (Point-of-care Versus Standard Coagulation Tests Versus Restrictive Strategy to Guide Transfusion in Chronic Liver Failure Patients Requ-iring Central Venous Line: Prospective Randomized Trial, No: NCT02311985) čiji je primarni cilj evaluirati propor-ciju pacijenata kod kojih se koagulogram preproceduralno korigira SSP-om, krioprecipitatom ili koncentratom trom-bocita, a sekundarni evaluirati incidenciju neželjenih doga-đaja pri njihovoj primjeni i usporediti rizik od krvarenja iz-među bolesnika s nekorigiranim i korigiranim koagulogra-mom.
Primjena krioprecipitata preporučuje se kada su razine fi brinogena u plazmi niže od 1 g/L. Iako su hipofi brinogene-mija i disfi brinogenemija česte u cirozi, a in vitro studije su dokazale da čvrstoća zgruška ne korelira samo s brojem trombocita nego neovisno i s razinom fi brinogena, autori ipak dovode u pitanje indikaciju za terapiju krioprecipita-tom. Naime, uz fi brinogen potrebno je nadoknaditi i druge faktore, a jedna doza krioprecipitata, iako u manjem volu-menu, u odnosu prema jednoj dozi SSP-a sadržava značajno manje količine fi brinogena (250 mg prema 400 mg). Stoga postoji preporuka da se krioprecipitat rabi u slučaju volum-nog opterećenja u stanju dokazane hipofi brinogenemije i fi brinolize.5 Dodatno, krioprecipitat, kao i SSP, sadržava FVIII i VWF. S obzirom na to da znamo kako upravo rela-tivni višak faktora VIII pridonosi protrombotskoj tenden-ciji, postoji teorijski rizik od razvoja tromboze, međutim, istraživanja o toj temi nisu poznata.
Učinkovitost postizanja hemostaze i prevencije krvarenja primjenom rekombinantnog aktiviranog faktora VII, una-toč inicijalno obećavajućim rezultatima, kao i primjenom protrombinskog kompleksa (PK) nije nedvojbeno dokaza-na.5,73,74 U tijeku je studija PROTON čiji je primarni cilj evaluirati hemostatski učinak PK u bolesnika koji se podvr-gavaju transplantaciji jetre, što je defi nirano kao potreba za primjenom koncentrata eritrocita preoperativno i u prva 24 sata postoperativno, dok je kao sekundarni cilj postavljena procjena perioperativne trombogenosti.75
Primjena vitamina K, u jednokratnoj dozi od 10 mg, pre-poručuje se ako postoji opravdana klinička sumnja na defi -cijenciju vitamina K (malnutricija, proljevi, antibiotska te-rapija, kolestaza). Osim u tim okolnostima malo je dokaza o učinkovitosti ove terapijske intervencije.4
Korekcija razine trombocita posebno je izazovan pothvat u okolnostima ciroze. U kliničkoj praksi najčešće posežemo za nadoknadom koncentrata trombocita, međutim, uzrok je trombocitopenije multifaktorski, od poremećaja na razini produkcije do sekvestracije i razaranja u povećanoj slezeni, zbog čega često ne postižemo željene rezultate.8 Također, nakon ponovljenih transfuzija moguć je i razvoj refraktor-nosti uvjetovan aloimunizacijom, a nije zanemariv ni rizik od komplikacija same transfuzije uključujući bakterijsku kontaminaciju, koja je češća nego pri transfuziji drugih krv-nih komponenata.72,76
Rjeđe posežemo za splenektomijom i, još rjeđe, primje-nom trombopoetina. Iako obje intervencije dovode do znat-nog porasta broja cirkulirajućih trombocita, nose rizik od
280
M. Majerović i sur. Hemostatski poremećaji ciroze jetre Liječ Vjesn 2016; godište 138
razvoja tromboze. Naime, nakon splenektomije, u uvjetima venske staze, raste rizik od tromboze vene porte, koji je dodatno potenciran profi laksom varicealnog krvarenja beta-blokatorima.77 Što se tiče primjene trombopoetina (eltrombopag), najviše je proučavana u bolesnika s cirozom zbog hepatitisa C koji su se podvrgavali terapiji interfero-nom. Zbog učestalih trombotskih komplikacija od njegove se rutinske primjene odustalo.77,78 U tijeku su klinička ispi-tivanja učinkovitosti i sigurnosti drugih agonista trombo-poetinskih receptora, avatromopaka i romiplostima, u bole-snika s cirozom jetre.76 No Ikura u recentno objavljenom radu naglašava da samo preciznim defi niranjem vodećeg uzroka trombocitopenije uz evaluaciju protrombotskog rizi-ka možemo adekvatno izabrati terapijski pristup te izbjeći neželjene posljedice. Prema njegovoj teoriji „idealne terapi-je”, ključnu ulogu imaju antitrombotski lijekovi. Naime, ako nema protrombotske tendencije, lijek izbora za bolesni-ke sa suprimiranom koštanom srži jest trombopoetin, odno-sno za bolesnike s hipersplenizmom splenektomija. Među-tim, ako postoji rizik od tromboze, uz trombopoetin u tera-piju je potrebno uključiti i antitrombotski lijek.
ZaključakProblematika poremećaja zgrušavanja u uznapredovaloj
jetrenoj bolesti zahtijeva timski rad hepatologa i hematolo-ga, a u fazi transplantacijskog liječenja i ekspertizu aneste-ziologa. Iako sada znamo da bolesnici s cirozom jetre nisu autoantikoagulirani i zaštićeni od razvoja tromboembolij-skih komplikacija, zbog fragiliteta hemostatskog aparata i niza čimbenika koji na njega utječu potreban je individuali-zirani pristup svakomu pojedinom bolesniku.
L I T E R A T U R A 1. Buresi M, Hull R, Coffi n CS. Venous thromboembolism in cirrhosis: a
review of the literature. Can J Gastroenterol 2012;26:905–8. 2. Lisman T, Porte RJ. Rebalanced hemostasis in patients with liver dis-
ease: evidence and clinical consequences. Blood 2010;116:878–85. 3. Yang ZJ, Costa KA, Novelli EM, Smith RE. Venous thromboembolism
in cirrhosis. Clin Appl Thromb Hemost 2014;20:169–78. 4. Kujovich JL. Coagulopathy in liver disease: a balancing act. Hemato-
logy Am Soc Hematol Educ Progr 2015;2015:243–9. 5. Mannucci PM, Tripodi A. Liver disease, coagulopathies and transfu-
sion therapy. Blood Transf 2013;11:32–6. 6. Tripodi A, Anstess QM, Sogaard KK, Primignani M, Valla DC. Hyper-
coagulability in cirrhosis: causes and consequences. J Thromb Hae-most 2011;9:1713–23.
7. Potze W, Arshad F, Adelmeijer J i sur. Decreased tissue factor pathway inhibitor (TFPI)-dependent anticoagulant capacity in patients with cirrhosis who have decreased protein S but normal TFPI plasma levels. Br J Haematol 2013;16:819–26.
8. Maan R, de Knegt RJ, Veldt BJ. Management of Thrombocytopenia in Chronic Liver Disease: Focus on Pharmacotherapeutic Strategies. Drugs 2015 Oct. (Epub ahead of print).
9. Lisman T, Bongers TN, Adelmeijer J i sur. Elevated levels of von Wille-brand Factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity. Hepatology 2006;44:53.
10. Hollestelle MJ, Geertzen HG i sur. Factor VIII expression in liver dis-ease. Thromb Haemost 2004;9:267–75.
11. Mannucci PM, Canciani MT, Forza I i sur. Changes in health and dis-ease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001;98:2730–5.
12. Wilson MD, Davis JE. Antithrombotic reversal agents. Emerg Med Clin North Am 2014;32:715–25.
13. Tripodi A, Primignani M, Chantarangkul V i sur. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets. Hepatology 2006;44(2):440–5.
14. Tripodi A, Primignani M, Lemma L i sur. Detection of the imbalance of procoagulant versus anticoagulant factors in cirrhosis by a simple labo-ratory method. Hepatology 2010;52:249–55.
15. Qi X, Li H, Liu X i sur. Novel insights into the development of portal vein thrombosis in cirrhosis patients. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015;9(11):1421–32.
16. Qi X, Ren W, De Stefano V, Fan D. Associations of coagulation factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations with Budd-Chiari syn-drome and portal vein thrombosis: a systematic review and meta-anal-ysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1801–12.
17. Qi X, Yang Z, De Stefano V, Fan D. Methylenetetrahydrofolate reduc-tase C677T gene mutation and hyperhomocysteinemia in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Hepatol Res 2014;44:480–98.
18. Gabr MA, Bessa SS, El-Zamarani EA. Portal vein thrombosis in Egyp-tian patients with liver cirrhosis: Role of methylenetetrahydrofolatere-ductase C677T gene mutation. Hepatol Res 2010;40:486–93.
19. Lisman T, Leebeek FW, Mosnier LO i sur. Thrombin-activatable fi bri-nolysis inhibitor defi ciency in cirrhosis is not associated with increased plasma fi brinolysis. Gastroenterology 2001;12:131–9.
20. Rijken DC, Kock EL, Guimarães AH i sur. Evidence for an enhanced fi brinolytic capacity in cirrhosis as measured with two different global fi brinolysis tests. J Thromb Haemost 2012;10:2116–22.
21. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD; Ameri-can Association for the Study of Liver Diseases. Liver biopsy. Hepato-logy 2009;49:1017–44.
22. Leebeek FW, Rijken DC. The Fibrinolytic Status in Liver Diseases. Se-min Thromb Hemost 2015;4:474–80.
23. Ng W, Jerath A, Wąsowicz M. Tranexamic acid: a clinical review. An-aesthesiol Intensive Ther 2015;47:339–50.
24. Bennett C, Klingenberg SL, Langholz E, Gluud LL. Tranexamic acid for upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2014;11:CD006640.
25. Thalheimer U, Triantos CK, Samonakis DN, Patch D, Burroughs AK. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis. Gut 2005;54:556–63.
26. Tripodi A, Baglin T, Robert A, Kitchen S, Lisman T, Trotter JF; Sub-committee on Control of Anticoagulation of the Scientifi c and Stan-dardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Reporting prothrombin time results as international nor-malized ratios for patients with chronic liver disease. J Thromb Hae-most 2010;8:1410–2.
27. Tripodi A, Caldwell SH, Hoffman M, Trotter JF, Sanyal AJ. Review article: the prothrombin time test as a measure of bleeding risk and prognosis in liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:141–8.
28. Trotter JF, Olson J, Lefkowitz J, Smith AD, Arjal R, Kenison J. Changes in international normalized ratio (INR) and model for endstage liver disease (MELD) based on selection of clinical laboratory. Am J Trans-plant 2007;7:1624–8.
29. Fuentes A, Gordon-Burroughs S, Hall JB, Putney DR, Monsour HP Jr. Comparison of anti-Xa and activated partial thromboplastin time mon-itoring for heparin dosing in patients with cirrhosis. Ther Drug Monit 2015;37:40–4.
30. Potze W, Lisman T. Issues with monitoring of unfractionated heparin in cirrhosis. Ther Drug Monit 2015;37:279–80.
31. Violi F, Leo R, Vezza E, Basili S, Cordova C, Balsano F. Bleeding time in patients with cirrhosis: relation with degree of liver failure and clot-ting abnormalities. C.A.L.C. Group. Coagulation Abnormalities in Cir-rhosis Study Group. J Hepatol 1994;20:531–6.
32. Clevenger B, Mallett SV. Transfusion and coagulation management in liver transplantation. World J Gastroenterol 2014;20:6146–58.
33. Harding DJ, Perera MT, Chen F, Olliff S, Tripathi D. Portal vein throm-bosis in cirrhosis: Controversies and latest developments. World J Gas-troenterol 2015;21:6769–84.
34. Englesbe MJ, Schaubel DE, Cai S, Guidinger MK, Merion RM. Portal vein thrombosis and liver transplant survival benefi t. Liver Transpl 2010;16:999–1005.
35. Lisman T, Kamphuisen PW, Northup PG, Porte RJ. Established and new-generation antithrombotic drugs in patients with cirrhosis – pos-sibilities and caveats. J Hepatol 2013;59:358–66.
36. Northup PG, McMahon MM, Ruhl AP i sur. Coagulopathy does not fully protect hospitalized cirrhosis patients from peripheral venous thromboembolism. Am J Gastroenterol 2006;101:1524–8.
37. Gulley D, Teal E, Suvannasankha A, Chalasani N, Liangpunsakul S. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in cirrhosis patients. Dig Dis Sci 2008;53:3012–7.
38. Søgaard KK, Horváth-Puhó E, Grønbaek H, Jepsen P, Vilstrup H, Sø-rensen HT. Risk of venous thromboembolism in patients with liver dis-ease: a nationwide population-based case-control study. Am J Gastro-enterol 2009;104:96–101.
39. Al-Dorzi HM, Tamim HM, Aldawood AS, Arabi YM. Venous thrombo-embolism in critically ill cirrhotic patients: practices of prophylaxis and incidence. Thrombosis 2013;2013:807526.
40. Wu H, Nguyen GC. Liver cirrhosis is associated with venous thrombo-embolism among hospitalized patients in a nationwide US study. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:800–5.
41. Anthony Lizarraga W, Dalia S, Reinert SE, Schiffman FJ. Venous thrombosis in patients with chronic liver disease. Blood Coagul Fibri-nolysis 2010 Jul;21(5):431–5.
281
Liječ Vjesn 2016; godište 138 M. Majerović i sur. Hemostatski poremećaji ciroze jetre
42. Dabbagh O, Oza A, Prakash S, Sunna R, Saettele TM. Coagulopathy does not protect against venous thromboembolism in hospitalized pa-tients with chronic liver disease. Chest 2010;137:1145–9.
43. Aldawood A, Arabi Y, Aljumah A i sur. The incidence of venous throm-boembolism and practice of deep venous thrombosis prophylaxis in hospitalized cirrhotic patients. Thromb J 2011;9:1.
44. Ali M, Ananthakrishnan AN, McGinley EL, Saeian K. Deep vein throm-bosis and pulmonary embolism in hospitalized patients with cirrhosis: a nationwide analysis. Dig Dis Sci 2011;56:2152–9.
45. Yang Y, Zhang XZ, Ng HS, Fong JC, Lee LH. The effect of chronic liver disease on venous thromboembolism among medically managed pa-tients in Singapore General Hospital. Thromb Res 2015;136:548–51.
46. Qi X, Ren W, Guo X, Fan D. Epidemiology of venous thromboembo-lism in patients with liver diseases: a systematic review and meta-anal-ysis. Intern Emerg Med 2015;10:205–17.
47. Zierler BK. Ultrasonography and diagnosis of venous thromboembo-lism. Circulation 2004;109(12 Suppl 1):I9–I14.
48. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schuünemann HJ; American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9. izd.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;14 2 Suppl:7S–47S.
49. Tufano A, Guida A, Di Minno MN, Prisco D, Cerbone AM, Di Minno G. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with thrombocytopenia or with platelet dysfunction: a review of the litera-ture. Semin Thromb Hemost 2011;37:267–74.
50. Al-Dorzi HM, Tamim HM, Aldawood AS, Arabi YM. Venous thrombo-embolism in critically ill cirrhotic patients: practices of prophylaxis and incidence. Thrombosis 2013;2013:807526.
51. Koliscak L, Maynor L. Pharmacologic prophylaxis against venous thromboembolism in hospitalized patients with cirrhosis and associated coagulopathies. Am J Health Syst Pharm 2012;69:658–63.
52. Lau C, Burd C, Abeles D, Sherman D. Decision making in venous thromboembolism prophylaxis: Is LWMH being inappropriately with-held from patients admitted with chronic liver disease? Clin Med (Lond) 2015;15:31–4.
53. Reichert JA, Hlavinka PF, Stolzfus JC. Risk of hemorrhage in patients with chronic liver disease and coagulopathy receiving pharmacolo-gic venous thromboembolism prophylaxis. Pharmacotherapy 2014;34:1043–9.
54. Villa E, Cammà C, Marietta M i sur. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrho-sis. Gastroenterology 2012;143:1253–60.
55. Shatzel J, Dulai PS, Harbin D i sur. Safety and effi cacy of pharmaco-logical thromboprophylaxis for hospitalized patients with cirrhosis: a single-center retrospective cohort study. J Thromb Haemost 2015;13:1245–53.
56. Gómez Cuervo C, Bisbal Pardo O, Pérez-Jacoiste Asín MA. Effi cacy and safety of the use of heparin as thromboprophylaxis in patients with liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2013;13:414–9.
57. Intagliata NM, Henry ZH, Shah N, Lisman T, Caldwell SH, Northup PG. Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolism in hos-pitalized cirrhosis patients is not associated with high rates of gastroin-testinal bleeding. Liver Int 2014;34:26–32.
58. Aggarwal A, Puri K, Liangpunsakul S. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in cirrhotic patients: systematic review. World J Gastroenterol 2014 21;20:5737–45.
59. Kearon C, O’Donnell M. Graduated compression stockings to prevent venous thromboembolism in hospital: evidence from patients with acute stroke. Pol Arch Med Wewn 2011;121(1–2):40–3.
60. Chen WC, Chen YH, Hsu PI, Tsay FW, Chan HH, Cheng JS, Lai KH. Gastrointestinal hemorrhage in warfarin anticoagulated patients: inci-
dence, risk factor, management, and outcome. Biomed Res Int 2014;2014:463767.
61. Lee SJ, Uhm JS, Kim JY, Pak HN, Lee MH, Joung B. The safety and effi cacy of vitamin K antagonist in patients with atrial fi brillation and liver cirrhosis. Int J Cardiol 2015;180:185–91.
62. Intagliata NM, Henry ZH, Maitland H, Shah NL, Argo CK, Northup PG, Caldwell SH. Direct Oral Anticoagulants in Cirrhosis Patients Pose Similar Risks of Bleeding When Compared to Traditional Anticoagula-tion. Dig Dis Sci 2016 Jan 2. [Epub ahead of print].
63. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM; American College of Chest Physicians. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9. izd. American College of Chest Phy-sicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141 Suppl:e24S–43S.
64. Bechmann LP, Sichau M, Wichert M, Gerken G, Kröger K, Hilgard P. Low-molecular-weight heparin in patients with advanced cirrhosis. Liver Int 2011;31:75–82.
65. Fukazawa K, Lee HT. Updates on Hepato-Renal Syndrome. J Anesth Clin Res 2013;4:352.
66. Potze W, Arshad F, Adelmeijer J i sur. Differential in vitro inhibition of thrombin generation by anticoagulant drugs in plasma from patients with cirrhosis. PLoS One 2014 Feb 4;9:e88390.
67. Youssef WI, Salazar F, Dasarathy S, Beddow T, Mullen KD. Role of fresh frozen plasma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease: a dual phase study. Am J Gastroenterol 2003;98:1391–4.
68. Scherer R, Gille A, Erhard J, Paar D, Kox WJ. [The effect of substitu-tion with AT III- and PPSB-concentrates in patients with terminal liver insuffi ciency]. [Article in German]. Anaesthesist 1994;43:178–82.
69. Rodríguez-Castro KI, Antonello A, Ferrarese A. Spontaneous bleeding or thrombosis in cirrhosis: What should be feared the most? World J Hepatol 2015;7:1818–27.
70. Hshieh TT, Kaung A, Hussain S, Curry MP, Sundaram V. The interna-tional normalized ratio does not refl ect bleeding risk in esophageal variceal hemorrhage. Saudi J Gastroenterol 2015;21:254–8.
71. Massicotte L, Lenis S, Thibeault L, Sassine MP, Seal RF, Roy A. Effect of low central venous pressure and phlebotomy on blood product transfusion requirements during liver transplantations. Liver Transpl 2006;12:117–23.
72. Saner FH, Gieseler RK, Akız H, Canbay A, Görlinger K. Delicate bal-ance of bleeding and thrombosis in end-stage liver disease and liver transplantation. Digestion 2013;88:135–44.
73. Planinsic RM, van der Meer J, Testa G i sur. Safety and effi cacy of a single bolus administration of recombinant factor VIIa in liver trans-plantation due to chronic liver disease. Liver Transpl 2005;11:895–900.
74. Lodge JP, Jonas S, Jones RM i sur.; rFVIIa OLT Study Group. Effi cacy and safety of repeated perioperative doses of recombinant factor VIIa in liver transplantation. Liver Transpl 200511:973–9.
75. Arshad F, Ickx B, van Beem RT i sur. Prothrombin complex concentrate in the reduction of blood loss during orthotopic liver transplantation: PROTON-trial. BMC Surg 2013;13:22.
76. Maan R, de Knegt RJ, Veldt BJ. Management of Thrombocytopenia in Chronic Liver Disease: Focus on Pharmacotherapeutic Strategies. Drugs 2015 Oct 26. [Epub ahead of print].
77. Chawla YK, Bodh V. Portal vein thrombosis. J Clin Exp Hepatol 2015;5:22–40.
78. Violi F, Pignatelli P. Eltrombopag before procedures in patients with cirrhosis and thrombocytopenia. N Engl J Med 2012;367:2056.
79. McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML i sur; TPL102357 Study Group. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med 2007;357:2227–36.
80. Ikura Y, Osuga T. Changing common sense: Anti-platelet/coagulation therapy against cirrhosis. World J Hepatol 2015;7:1730–4.
