POREMEĆAJ

METABOLIZMA MASTI

doc dr med Milan Ubavić

Masti u organizmu su EGZOGENOG i

ENDOGENOG porekla.

Endogene se sintetišu u organizmu.

Egzogene su ESENCIJALNE masne

kiseline: linolna, linolenska i arahidonska i ne

sintetišu se u organizmu

U organizmu se nalaze vezano za albumine

plazme (5%) a ostatak u obliku triglicerida,

fosfolipida i esterifikovanog holesterola.

Uloge:

Masne kiseline i trigliceridi imaju ENERGETSKU a

Fosfolipidi i holesterol imaju GRADIVNU ulogu.

Masti još omogućavaju apsorbciju i transport liposolubilnih vitamina.

Pošto su nerastvorljivi u vodi, transport lipida i liposolubilnih vitamina ostvaruje se preko LIPOPROTEINA.

Metabolizam lipoproteina

Lipoproteini su kompleksi lipida i proteina

Nastaju u: crevima, jetri i transformacijom u

cirkulaciji.

Lipoproteinska molekula se sastoji od:

- jezgre (hidrofobni lipidi: trigliceridi i

holesterol)

- omotača (hidrofilni lipidi: fosfolipidi,

neesterifikovani holesterol i proteini)

Na osnovu RELATIVNE GUSTINE

postoji 5 tipova plazmatskih lipoproteina:

1. HILOMIKRONI (najveći su i „najmanje

guste“)

2. VEOMA NISKE GUSTINE (VLDL)

3. SREDNJE GUSTINE (IDL)

4. NISKE GUSTINE (LDL)

5. VISOKE GUSTINE (HDL) (najmanji su i

najgušći.

Gustina i veličina zavise od količine lipida koju nose.

Holesterol se transportuje najvećim delom sa LDL i HDL česticama

Trigliceridi se transportuju najvećim delom u hilomikronima i VLDL.

APOLIPOPROTEINI

Građa: lipoproteini + proteini

Funkcija: - aktivacija enzima

- veza sa receptorima

EGZOGENI transport

(hranom unetih) lipida

Hranom unete trigliceride hidrolizuju lipaze u

crevima a žučne kiseline ih oblažu (emulguju)

i stvaraju micele.

APSORBCIJA holesterola, masnih kiselina i

liposolubilnih vitamina se dešava u

proksimalnom delu tankog creva.

U JETRI ( u ENTEROCITIMA) se dešava

ESTERIFIKACIJA holesterola i masnih

kiselina i nastaju HILOMIKRONI.

HILOMIKRONI su sastavljeni najviše od triglicerida, manjim delom od holesterola i holesterol estra. To su „nascentni „ ili spolja stvoreni ili novo nastali, idu direktno u sistemsku cirkulaciju i dalje u periferna tkiva.

LPL (lipoprotein lipaza) je vezana za endotel kapilara: MASNOG, SRČANOG I SKELETNOG mišića i ona hidrolizuje trigliceride.

Hidrolizovane masne kiseline preuzimaju ćelije mišića i dalje ih oksidišu da bi stvorili energiju za svoj rad ili ih preuzimaju ADIPOCITI koji ih reesterifikuju i čuvaju kao trigliceride.Postepenom hidrolizacijom hilomikrona nastaju HILOMIKRONSKI OSTACI ili REMANANTI.

Remnanti se brzo uklanjaju iz cirkulacije kroz proces koji zahteva apo E koji je veza za receptor jetre (apo E receptori) i

U roku od 12 sati od obroka,više ih nema u krvi.

Endogeni transoport

(hepatičnih) lipida

U jetri se iz holesterola i triglicerida stvaraju VLDL koji „liče“ na hilomikrone, imaju nešto više holesterola a manje triglicerida.

Isti enzim LPL, hidrolizuje VLDL, naročito u MIŠIĆNOM I MASNOM tkivu. Od njih nastaju takođe remnanti koji se ovde zovu IDL čestice. Oni sadrže slične količine holesterola i triglicerida. Uklanjaju iz cirkulacije za 2 do 6 sati.

Pomoću određenih receptora, vezuju se za jetrene ćelije i jetra ih uklanja u količini od 40-60%.

Preostale IDL čestice se u prisustvu drugog enzima HEPATIČNE LIPAZE pretvaraju u LDL.

LDL ostaju u krvi do 60 sati jer nemaju apo E.

Preostale LDL čestice se uklanjaju iz

cirkulacije posredstvom SKAVENDŽER

receptora koji se nalaze na površini ćelija

MONONUKLEUSNOG FAGOCITNOG

SISTEMA, ENDOTELNIH I GLATKO-

MIŠIĆNIH ĆELIJA.

Ovaj put uklanjanja holesterola nema

autoregulacioni mehanizam te se ove

ćelije mogu prepuniti holesterolom što ih

transformiše u penaste ćelije (FOAM

CELLS).

.

Metabolizam HDL i povratni

transport holesterola

Sve ćelije sa jedrom sintetišu holesterol ali samo hepatociti i enterociti mogu da ga ekskretuju iz organizma bilo u žuč ili u lumen creva.

Dopremanje holestrola iz perifernih ćelija u jetru i creva odvija se posredstvom HDL čestica putem procesa koji se naziva REVERZNI TRANSPORT HOLESTEROLA.

HDL ima dvojaku ulogu:

- sprečava nagomilavanje holesterola u

perifernim tkivima

- omogućava intravaskularnu

degradaciju trigliceridima bogatih

lipoproteina.

Patofiziologija poremećaja metabolizma lipoproteina

Poremećaj može da nastane usled:

- Poremećaja sinteze

- Uklanjanja iz cirkulacije

- Poremećaji koncentracije pojedinih

lipoproteina u krvi

1.HIPERLIPOPROTEINEMIJE – povećanje

koncentracije

2.HIPOLIPOPROTEINEMIJE – smanjenje

3.DISLIPOPRITEINEMIJE - narušeni odnosi

pojedinih frakcija u okviru

4.NORMOLIPEMIJE

Hiperlipoproteinemije

su stanja u kojima postoji povećanja

koncentracije holesterola i triglicerida a

zbog porasta lipoproteina

(hilomikrona, VLDL ,IDL ,LDL HDL i Lp (a).

To nastaje zbog:

- povećane sinteze lipoproteina

- smanjene razgradnje lipoproteina

- smanjenog uklanjanja iz cirkulacije

Klasifikacija po Fredriksonu i Leviju

6 grupa bazirano na vrednostima:

Ukupnog holesterola,

Triglicerida,

LDL,

HDL i

Tip I MASTIMA IZAZVANA

HIPERTRIGLICERIDEMIJA Pov.

Hilomikroni, Tg i umereno Hol.

Tip II a HIPERHOLESTEROLEMIJA

Povišeni LDL i ukupni holesterol

Tip II b (45%)MEŠOVITA HIPERLIPIDEMIJA

Povišeni LDL i VLDL Ukupni Hol. i Tg.

Tip III ŠIROKA BETA (BROAD BETA)

Povišeni Hilomikroni.IDL,Ukupni Hol. i Tg.

Tip IV (ENDOGENA

HIPERTRIGLICERIDEMIJA) povećanje

triglicerida odnosno VLDL uz obično

normalan ukupni holesterol.

Tip V (KOMBINOVANA

HIPERTIGLICERIDEMIJA), povećanje

triglicerida,hilomikrona i VLDL uz

umeren porast holesterola.

ETIOLOŠKO - PATOGENETSKA podela:

- UROĐENE (PRIMARNE) - defekti

proteina, enzima i receptora u metabolizmu

lipida.

- STEČENE (SEKUNDARNE) nastaju u

različitim oboljenjima koji utiču na

metabolizam LPL ili u sklopu neke terapije

PRIMARNE HLP

I. DOMINANTNA HIPERHOLESTEROLEMIJA

II. DOMINANTNA

HIPERTRIGLICERIDEMIJA

III.KOMBINOVANA HIPERHOLESTEROLEMIJA SA HIPERTRIGLICERIDEMIJOM

I Dominantna hiperholesterolemija

II a (10%)

I/1 FAMILIJARNA

HIPERHOLESTEROLEMIJA

I/2 POLIGENSKA

HIPERHOLESTEROLEMIJA

FAMILIJARNI DEFICIT Apo B100

I/1.Familijarna (porodična) HLP

Tip IIa (velika aterogenost)

Povećanje ukupnog holesterola i LDL sa normalnim trigliceridima.

Ovde dolazi do povećanog ulaska LDL u arterijski zid i izaziva rani razvitak ateroskleroze.

Povećano odlaganje LDL u makrofage u intersticijumu dovodi do stvaranja tkivnih depoa lipida (ksantomi), u rastresitom tkivu očnih kapaka (ksantelazme), u rožnjači (arcus corneae).

Ksantomi

Javlja se u dva oblika:

Homozigotni (1: milion osoba) - redak poremećaj, holesterol preko 13 mmol/l, razvija se pre puberteta.

Heterozigotni (1: 500 osoba) - najčešći poremećaj,

Povećanje ukupnog holesterola( 7-13 mmol/L) povećan LDL i normalni trigliceridi.

Posledica je nagomilavanje holesterola u ksantomima i prevremena koronarna ateroskleroza.

I/2. POLIGENSKA

HIPERHOLESTEROLEMIJA (IIa)

- Povećanje ukupnog holesterola (6 do 9

mmol/L), povećan LDL i normalni TG

- Rano pojavljivanje koronarne

ateroskleroze

- nema stvaranja ksatoma.

II. Dominantna hipertrigliceridemija

Tip I, IV i V

1. Familijarna hipertrigliceridemija (Tip IV

45% i V 5%)

2. Familijarni deficit LPL (Tip I manje od

1%)

3. Familijarni deficit Apo CII (retko)

II/1.Porodična (familijarna)

hipertrigliceridemija

Tipovi: I, IV , V

Dva oblika:

1. povećanje Tg (2,8-8,5 mmol/L) uz

umereno povećanje ili normalne vrednosti

Hol ( Tip IV, 45% hlp )

2.Povećanje Tg, VLDL i Hilomikrona

( Tip V, 5% hlp ) a posebno LDL.

II/2.Deficit LPL, Tip I hlp

Zbog nedostatka LPL nakupljaju se

hilomikroni.

Trigliceridi su preko 8,5 mmol/L

Često u detinjstvu

Nije ubrzana ateroskleroza.

III Hipertrigliceridemija sa

hiperholesterolemijom (Tip IIb i III)

velika aterogenost!

Familijarna kombinovana hiperlipidemija

(Tip IIb, oko 45% hlp)

- javlja se u kasnijoj životnoj dobi

- imaju porast Tg i Hol

Disbetalipoproteinemija (redak, manje od

1% slučajeva Tip III hlp)

SEKUNDARNE

HIPERLIPOPROTEINEMIJE

1.GOJAZNOST: najčešći: Tip IIb i Tip IV.

Povišen nivo insulina stimuliše povećanu

sintezu MK u jetri, esterifikuju se u Tg i

VLDL i ubacuje direktno u cirkulaciju.

HDL je nizak

2.Diabetes Mellitus

Tip I,

DOBRO regulisan, NEMA HLP.

LOŠE regulisan, zbog povećanja MK i

smanjene aktivnosti LPL, povećava se VLDL

frakcija

Tip II

DOBRO regulisan, obično IMA HLP

LOŠE regulisan, zbog insulinske rezistencije,

povećano se oslobađaju MK iz masnog tkiva i

povećava se VLDL frakcija

3. HIPOTIREOIDIZAM

4.NEFROTSKI SINDROM

5.BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA

6.OBOLJENJA JETRE

7.ALKOHOLIZAM

HIPOLIPOPROTEINEMIJE

PRIMARNE HLP sa niskim LDL:

- Abetalipoproteinemija

- Porodična hipobetalipoproteinemija

PRIMARNE HLP sa niskim HDL:

- Apo A 1

- Tangierska bolest

- LCAT deficijencija

SEKUNDARNE

Ateroskleroza

Proces zadebljanja intime arterijskog

krvnog suda usled nakupljanja lipida i

kolagena ( aterom ), koji ima za posledicu

ishemiju organa koju taj krvni sud

vaskularizuje.

Podela po obimu zahvaćenosti

krvnog suda

1. Fokalno : ograničava protok stvarajući

stenozu i sledstvenu ishemiju distalnog organa

2. Difuzno : smanjuje elastičnost zida krvnog

suda.

Ateromi mogu dovesti do:

1. Suženja – stenoze ili okluziju – začepljenje

krvnog suda

2. Proširenje – aneurizma sa ili bez rupture

Najčešće lokalizacije:

1. Koronarne arterije ( suženje = angina pectoris i začepljenje = infarkt ).

2. Krvni sudovi mozga ( suženje = cerebralna ishemija i začepljenje = moždani udar ).

3. Periferni krvni sudovi ( suženje = klaudicatio intermitens i začepljenje = gangrena.

4. Renalna arterija ( bubrežna hipertenzija )

Patogeneza nastanka

ateroskleroze

1. faza nastanak MASNIH PRUGA

Uzrok za početak je:

u visokoj, dugotrajnoj koncentraciji, lipoproteina u cirkulaciji,

Povećanom arterijskom krvnom pritisku i

Oštećenju endotela a može i bez oštećenja ukoliko nastane oksidativna transformacija LDL frakcije i nastane oksidisani LDL ( ox-LDL ) koji započne postupak nastanka masnih pruga.

Učešće leukocita u nastanku

masnih pruga U osnovi je prisutna zapaljenska reakcija u koju su

uključeni limfociti i makrofagi iz cirkulišućih monocita.

1. dešava se adhezija – priljubljivanje leukocita za endotel krvnog suda.

2. Monociti prodiru u endotel i zauzimaju mesto u intimi zida krvnog suda.

3. Zarobljeni monociti sazrevaju u makrofage.

4. Makrofazi vrše endocitozu ,“pojedu”, ox-LDL

5. Nastanu PENASTE ĆELIJE, bogate lipidima.

Tako je završena faza nastanka masnih pruga.

Zaštitni mehanizmi

Ne napreduju sve masne pruge u aterome

Postoje zaštitni mehanizmi koji imaju ograničeni kapacitet i zavisi od količine lipida koja se unosi u krvni sud. Ako je ona veća od uklanjanja, proces napreduje u pravcu ateroma.

Zaštitnici su:

- sami makrofagi koji napuste krvni sud odnoseći lipide i

- HDL čestice koje preuzimaju holesterol iz penastih ćelija i odnose ih u jetru gde se metabolišu i ekskretuju.

Učešće hemodinamskih faktora i

formiranje fibroznog tkiva Povećano trenje unutar lumena krvnog suda je

presudno za početak procesa a to su račve arterija.

Sledeća faza je formiranje NEKROTIČNE KORE bogate lipidima, jer penaste ćelije propadaju u intimi krvnog suda.

Makrofagi stvaraju citokine : IL-1 , TNFalfa i faktore rasta koji dovode do

Proliferacije intime sa mišićnim ćelijama.

Unutar njih se stvara kolagen i fibrozira intimu krvnog suda i to je ATEROM.

Nastanak aterotromboze

Započinje još u fazi masnih pruga, kada se

pojave “rascepi” u endotelu.

Pokreće se sistem koagulacije krvi jer je

prisutan tkivni činioca koagulacija i sistem

trombocita koji se nagomilavaju i luče

faktore rasta te nastaju MIKROTROMBI.

Vaskularizacija ateroma

Uspostavlja se mikrovaskularna arterijska mreža

za koja dodatno pogoršava situaciju jer dolaze

novi leukociti i ceo krug se zatvara.

Osim toga novoformirani mali arterijski krvni

sudovi su trošni pa pucaju i dovode do lokalnih

krvarenja.

Kalcifikacija je posledica taloženja kalcijuma što

dodatno pogoršava situaciju čineći krvi sud

“krućim”.

Arterijsko remodeliranje

Plak u početku raste suprotno lumenu krvnog

suda do određene veličine kada,

Počinje rast ka lumenu,

Krajnja posledica je ishemija ili infarkt organa

koji vaskularizuje.

Čak i kada je krvni sud kompletno opstruisan, ne

mora doći do infarkta ako je proces dugo trajao,

dolazi do stvaranja kolateralne mreže koja

obezbeđuje dovoljno kiseonika u mirovanju.

Ruptura plaka

Ruptura fibroznog plaka se može a i ne

mora desiti. To zavisi od strukture i građe:

- plakovi sa TANKOM fibroznom kapom i

VELIKIM lipidnim jezgrom češće ruptuiraju

- plakovi sa DEBELOM fibroznom kapom i

MALIM lipidnim jezgrom, ređe ruptuiraju.

Faktori rizika ateroskleroze

1. Lipidni poremećaj

2. Hipertenzija (posebno dijastolni pritisak)

3. Diabetes Mellitus

4. Insulinska rezistencija

5. Metabolički sindrom

6. Andropauza i menopauza

7. Poremećaj hemostaze (fibrinogen)

8. Homocistein

9. Inflamacija

HVALA NA PAŽNJI