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Perioperatives Management von angeborenen und erworbenen

Störungen der Hämostase

Robert KlamrothKlinik für Innere Medizin - Angiologie und Hämostaseologie

Gerinnungssprechstunde / HämophiliezentrumVivantes-Klinikum im Friedrichshain, Berlin

Klinisches Bild der Hämostasestörungen

Thrombopenie, oder -pathie, vWS

Plasmatische Gerinnungsstörung

Vasopathie

Sichtbare BlutungPetechienPurpuraEkchymosenHämatomeMenorrhagie

HäufigHäufigHäufigHäufigHäufig

NeinNeinSeltenHäufig---------

HäufigHäufigHäufigNeinNein

Verdeckte BlutungGelenk/Muskel Selten Häufig NeinZeitpunkt derBlutung

Sofortblutung oft Spätblutung(nach Stunden)

Keine Blutung

TF-tragende Zelle

aktivierter Thrombozyt

Thrombozyt

TF

TF VIIa Xa

X IIIIa

V Va

IIX

IIaXa

Modell der zellulären Hämostase

Modifiziert nach: Hoffman et al. (1998) Blood Coag Fibrinol 9 (suppl 1): S61-S65

Va

IX

Va

VIIa

IXa VIIIa

VIII/vWF

VIIIa

Fibrinogen

Fibrin

Fibrinquervernetzt

XIIIa

XI XIa

Von Willebrand-Faktor

Die Fibrinstruktur ist abhängig von der Thrombin-Konzentration

Thrombin (U / ml): 0,60

0,10

0,05

0,03

Blombäck et al. (1994) Thromb Res 75: 521-538

Physiologisches Gleichgewicht der Gerinnung

Screeningteste der plasmatischen Gerinnung

Warum die Anamnese zumindest unverzichtbar ist

Bidlingmaier, Sax, Kurnik

positiv prädiktiver Wert Sens Spez NPW

PTT alleine: 13,6 % 50,6 34,7 77,6

Klinik: 12,2 % 11,1 84,2 82,8

Anamnese: 22,4 % 59,8 58,5 87,9

K + A: 29,0 % 26,5 91,8 90,7

PTT + A: 34,8 % 47,1 81,3 87,8

Eine normale PTT verpasst fast 25% aller Koagulopathien,

eine normale Anamnese und Klinik nur 10%.

Anamnese

• 81-jährige Patientin• Aufnahme zur Cholezystektomie

• Schwierige Anamnese bei Schwerhörigkeit• Wohl unauffällige Blutungsanamnese

Präoperatives Labor

• Quick 100%• PTT 35 sec

• Thrombozyten 245 Gpt/l

Anamnese

• Diffuse intraoperative Blutung

Labor intraoperativ

• Quick 70%• PTT 39 sec• Fibrinogen 2,5 g/l• Antithrombin 65%


Labor (intraoperativ)• Thrombozytenaggregometrie nach Born

– Collagen 85%– ADP 13%– Arachidonsäure 15%– Ristocetin 78%

• PFA 100– VZ Kollagen/Epinephrin > 300sec– VZ Kollagen/ADP > 300sec

Diagnose

• Erworbene Thrombozytenfunktionsstörung

• Einnahme Clopidogrel und ASS nach coronarem Stent vor 2 Monaten

Therapeutische Optionen• DDAVP/Desmopressin (Minirin)

– Gute Wirkung bei ASS– Mäßige Wirkung bei Clopidogrel– 0,3 µg/kg KG in 100ml NaCl 0,9% über 30min i.v.

• Antifibrinolytika (z.B. Tranexamsäure)– Gute Wirkung im Schleimhautbereich– 3 – 4x 1000mg/die

• Thrombozytenkonzentrate

• Rekombinanter Faktor VIIa (NovoSeven)– Notfallmedikament bei „unstillbarer Blutung“

Anamnese

• 80-jähriger Mann, 80kg schwer• Orale Antikoagulation bei mechanischer Aortenklappe• Elektive Leistenhernienoperation geplant• Ambulante Umstellung auf 2 x 80mg Enoxaparin s.c.

durch der Hausarzt 10 Tage vor Operation

Kasuistik

• Letzte Enoxaparingabe 12h vor der Operation

• Postoperative transfusionspflichtige Nachblutung

• Diffuse Blutung

Labor

• Quick 100%• PTT 37 sec• Fibrinogen 4,5 g/dl


Diagnose

• Anti-Xa-Test 0,7 IE – (0,3-0,7 ist der therapeutische Bereich)

• Therapie– Partielle Antagonisierung mit Protamin– Erfolgreiche Revisionsoperation

Kumulation des Enoxaparins?

• Nierenfunktion des Patienten• Dosis des niedermolekularen Heparins• Dauer der Therapie

• Monitoring der Anti-Xa-Wirkung ermöglicht ein Erkennen der Überdosierung

Präoperativer „Bridging“-Algorithmus

7 d präoperativAbsetzen der OAK

Überprüfung der Indikation zur OAK

5 d präoperativ Beginn von NMH

Aktuelle INR <

INR-Einstellungsbereiche

Schwellenwert des INR-Einstellungsbereiches

2,0 – 3,0INR-Einstellungsbereiche

2.5 - 3.5

NMHhalbe therapeutische

Dosisvolle therapeutische

Dosis

NMH

Anamnese

• 43-jähriger Mann• Kopfplatzwunde

– Starke Blutung – Steht nicht nach chirurgischer Versorgung

• Stark alkoholisiert

• Anamnese??

Labor



Labor

• Quick 31%• PTT 43 sec• TZ 20 sec• Fibrinogen 2,5 g/l• Antithrombin 85%


Diagnose

• Orale Antikoagulation

• Z.n. Lungenarterienembolie vor 6 Monaten

Notfall – Operation bei Patienten unter oAk• Therapie in Anhängigkeit der Dringlichkeit• Vitamin K-Gabe (10mg)

– Oral: Anstieg des Quicks nach 12h– Intravenös: Anstieg des Quicks nach 6h

• PPSB– Funktionierende Gerinnung innerhalb von Minuten

• Halbwertszeit Faktor VII nur 4h, deshalb parallele Vitamin K-Gabe notwendig

• Bei Marcumarüberdosierung aufgrund der langen HWZ des Phenprocoumons sind wiederholte Vitamin K-Gaben notwendig!

• Heparin/Clexane-Dosis in Abhängigkeit der Indikation

Anamnese

• Adam / 70 jähriger Mann• 181cm groß, 90kg schwer

• Spontanhämatome am Rücken und rechten Arm• Akute Blutung aus dem Gastrointestinaltrakt

• Z.n. Larynxkarzinom 1990• Hypothyreose

Labor Adam


• Hb 5,8 g/dl• Hkt 0,17 l/l• Thrombozyten 145 Gpt/l

Anamnese Adam• Stationäre Aufnahme• Transfusion von 18 EK innerhalb von 5 Tagen• 4 FFP• Endoskopische Blutstillung mit Clips im Magen

und im Colon

• Weiterführende Labordiagnostik?

PTT-VerlängerungPräoperatives Screening

Quick 100%PTT 68 sec

1. Unterfüllung der Blutprobe beivorgegebener Citratmenge(wird vom Labor verworfen)

2. Heparintherapie DD Heparin-Kontamination(TZ ebenfalls pathologisch)



3. Unspezifischer Inhibitor der Gerinnung, häufig bei Kindern mit Infekten, primär abhängig vom PTT- Reagenz, Kontrolle der PTT mit einem phospholipidreichen PTT-Reagenz (Actin FS)

4. LupusantikoagulansDiagnostik: Bestimmung des Lupusantikoagulans

PTT-Verlängerung

Präoperatives Screening


5. Faktor XII-Mangel Diagnostik: Bestimmung der EinzelfaktorenPatienten mit Faktor XII-Mangel haben keine Blutungsneigung!!

6. Faktor XI-Mangelselten in Deutschland, keine ausgeprägte Blutungsneigung



7. Faktor IX-Mangel Hämophilie B

8. Faktor VIII-MangelHämophilie A von Willebrandsyndrom

Labor Adam• Faktor VIII 4%• Faktor IX 82%

• Lupusantikoagulans negativ

Labor Adam• Plasmatauschversuch

– Mischung Patientenplasma und Normalplasma 50:50– Bestimmung der PTT sofort und nach 1h– Differenz > 7sec = Inhibitor

• Quantifizierung des Inhibitors durch den Bethesda-Test– (1 Bethesda-Einheit inaktivíert 50% des Faktor VIII)

Diagnose Adam

• Inhibitor (Hemmkörper / Autoantikörper) gegen Faktor VIII

• 3 Bethesda-Einheiten

Epidemiologie erworbener Hemmkörper• Register aller hämatologischen Zentren in

Großbritannien• In 2 Jahren 145 Fälle• 1,5 / Million / Jahr, Altersgipfel 70-80 Jahre• >50% idiopathisch• Postpartaler Hemmkörper 1:350.000 Geburten• 35% ohne Behandlung• Primär Haut und Muskelblutungen• 30% Spontanremission

(Collins P, 2005)

Behandlungsalgorithmus

• Therapie der akuten Blutung mit rekombinantem FVIIa oder aktivierten Prothrombinkomplexpräparaten

• Immunsuppressive Therapie mit Prednisolon – 2. Schritt: Prednisolon und Cyklophosphamid– 3. Schritt: Rituximab

• Cave Komplikationen der Immunsuppression bei häufig alten multimorbiden Patienten !!

(Huth-Kühne A et al. Haematologica 2009)

Quick und PTT normalPositive Blutungsanamnese

Quick 100%

PTT 32s

Thrombozyten 280 Gpt/l

1. ThrombozytenfunktionsstörungAngeboren (Rezeptorendefekte, Storage-Pool-Disease) oder erworben: ThrombozytenaggregationshemmerASS, Ticlopidin, Clopidogrel,Diagnostik: PFA 100, Thrombozytenfunktionsteste

2. Von Willebrand-SyndromDiagnostik: Faktor VIII, Ristocetin-Co-Faktor, von Willebrand-Faktor, PFA 100

Quick und PTT normalPositive Blutungsanmanese

Quick 100%

PTT 32sThrombozyten 280 Gpt/l

3. Faktor XIII-MangelDiagnostik: Faktor XIIITherapie: Faktorenkonzentrat

4. Lokale HyperfibrinolyseDiagnostik. (D-Dimer)Therapie: Antifibrinolytikum

Hereditäre Blutgerinnungsstörungen

• Von Willebrand Syndrom• Hämophilie A• Hämophilie B• Einzelfaktorenmängel

– z.B. Faktor VII Mangel, Fibrinogenmangel• Thrombozytenfunktionsstörungen

– z.B. Rezeptordefekte, Storage-Pool-Defekt

Therapie in einem hämostaseologischen Zentrum

Diagnostik bei positiver Blutungsanamnese • Quick, PTT, Fibrinogen• PFA 100

• Faktor VIII• Ristocetin-Co-Faktor (von Willebrandfaktor-Antigen)• Faktor IX• Faktor XIII• D-Dimer• Thrombozytenaggregometrie

Tiefe Beinvenenthrombose

II: 02

Niedermolekulare Heparine

Dabigatran

Neue Antikoagulantien

RivaroxabanKlinischer Alltag

FXa(1)

Thrombin(1000)

ApixabanEdoxabanRivaroxaban……

HirudinBivalirudinArgatroban

(Melagatran)Dabigatran

AT- FondaparinuxAT- Idraparinux

AT-NMH

AT-UFH

direkte Hemmung indirekte Hemmung

Neue Antithrombotika?

Venöse Thromboembolie (VTE) – Warum?

Verdacht auf Thrombophilie – Wer?

• Thromboembolisches Ereignis bei Patienten jünger als 45 Jahre

• Rezidivierendes thromboembolisches Ereignis

• Positive Familienanamnese

• Keine auslösenden Risikofaktoren, „idiopathische“ Thrombose

• Rezidivierende Aborte oder Totgeburt in der Anamnese

(nach Seligsohn U, NEJM (2001) 344; 1222)

Thrombophiliediagnostik – Was?1. PrioritätAPC-Resistenz oderFaktor V- Mutation (Leiden)Faktor II G20210A-Mutation

3. Priorität:Lipoprotein (a)PAIFaktor IXFaktor XIMTHFR C677T-MutationWeitere genetischePolymorphismen wiet-PA, PAI, ACEThrombozytenfunktion

2. PrioritätAntithrombinProtein CProtein SFaktor VIIIHomocysteinLupusantikoagulansCardiolipin-Akß2-Glykoprotein-Ak (modifiziert nach Seligsohn, NEJM (2001) 344; 1222)

Thrombophilie als Risiko für ein Rezidiv?

Marchiori et al Haematologica 2007

Metaanalyse aus 11 Studien

(prospektive Kohortenstudien nach Erstereignis)

Rezidivrisiko nach einer venösen Thromboembolie

Faktor V-Leiden - Mutation 1,45fach

Prothrombin – Mutation 1,36fach

Thrombophiliediagnostik – Cui bono?

• Klärung der Ätiologie• Optimierte Therapie mit Antikoagulantien?

– Dauer der Antikoagulation?– Intensität der Antikoagulation?

• Identifizierung von Risikopatienten– Risikoadaptierte Thromboseprophylaxe– Prophylaxe in der Schwangerschaft

• Familiäre Diagnostik und Aufklärung

Empfehlungen zur Dauer der Sekundärprophylaxe

AWMF S2-Leitlinie 6/2010

Indikation Dauer Empfehlung1

Erstes Ereignisbei transientem Risikofaktor (z.B. Operation)

3 Monate [1A]

bei idiopathischer Genese – distal 3 Monate [2B]

bei idiopathischer Genese – proximaldann bei geringem Blutungsrisiko u. gutem Monitoring

> 3 Monatezeitlich unbegrenzt

[1A][1A]

bei aktiver KrebskrankheitNMHdann NMH oder VKA

3 – 6 Monatezeitlich unbegrenzt

[1A][1C]

Rezidiv bei idiopathischer Genese zeitlich unbegrenzt [1A]

Risiko-Nutzen-Analyse bei zeitlich unbegrenzter Antikoagulation regelmäßig !

[1C]

Hämostaseologische Fragen?

• Gerinnungsdienst:• Tagsüber: 030/ 130-231623• 24h-Notfall: 0151-12608481

• E-Mail• [email protected]

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