PAUTAS DE ONCOLOGIA MEDICA
PARA EL DIAGNOSTICO,
TRATAMIENTO SISTEMICO
Y SEGUIMIENTO
Cátedra de Oncología Clínica
Servicio de Oncología Clínica
Hospital de Clínicas
Facultad de Medicina
Universidad de la República
Diciembre 2009
1
PAUTAS DE ONCOLOGIA MEDICA
PARA EL DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO SISTEMICO
Y SEGUIMIENTO – Incluye actualizaciones 2009-
INDICE Página
CANCER DE MAMA PRECOZ* 4
CANCER DE MAMA LOCORREGIONALMENTE AVANZADO* 12
CANCER DE MAMA METASTASICO* 15
CANCER DE MAMA: QUIMIOPREVENCION* 30
CANCER DE PULMON CELULAS NO PEQUEÑAS* 34
CANCER DE A PULMON A CELULAS PEQUEÑAS* 46
CANCER DE LARINGE* 51
CANCER DE CAVUM 63
TUMORES NEUROENDOCRINOS* 66
CANCER DE ESOFAGO 83
CANCER GASTRICO 89
CANCER DE COLON Y RECTO* 96
CANCER DE REGION ANAL 107
CARCINOMA DE VIA BILIAR* 110
CANCER DE PANCREAS* 117
CANCER DE ENDOMETRIO 122
CANCER DE CUELLO DE UTERO 130
CANCER DE OVARIO 144
ENFERMEDADES DEL TROFOBLASTO 156
CANCER DE RIÑON* 160
CÁNCER DE PRÓSTATA* 171
TUMORES GERMINALES DE TESTICULO* 180
2
CANCER DE VEJIGA 191
MELANOMA CUTANEO* 201
SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DEL ADULTO 214
SARCOMA DE EWING 221 OSTEOSARCOMA 224
TUMORES PRIMITIVOS DEL SNC Y METASTASIS ENCEFALICAS 230
CANCER DE TIROIDES 236
CUIDADOS PALIATIVOS EN EL PACIENTE ONCOLOGICO 242
ALGORITMO DE MANEJO DE LA NEUTROPENIA FEBRIL 262
* Actualizaciones 2009
3
INTRODUCCION
Estas pautas son el resultado del análisis de la evidencia disponible
sobre las diferentes opciones de diagnostico, tratamiento y seguimiento
del cáncer en sus diferentes localizaciones. Son realizadas por el equipo
docente del Servicio de Oncología Clínica de la Facultad de Medicina en
conjunto con representantes de equipos oncológicos de diferentes
centros asistenciales públicos y privados así como oncólogos
residentes en el interior del País.
Se trata de recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento sistémico
y seguimiento basadas en la evidencia disponible y acordes a los
estándares internacionales así como a la realidad asistencial nacional.
4
2009 CANCER DE MAMA
CÁNCER DE MAMA PRECOZ
I) DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
Diagnóstico positivo
Se basa en el examen clínico mamario, la mamografía+/-ecografía
mamaria y la certificación cito/histológica.
Diagnóstico de extensión lesional y de riesgo de recaída
- Anamnesis y examen físico.
- Anatomía patológica con Hematoxilina y Eosina: tamaño, tipo
histológico, grado histológico, márgenes de resección, estado de
los ganglios linfáticos axilares.
- Determinación del Receptor de Estrógenos (RE) y del Receptor de
Progesterona (preferentemente mediante IHQ)
- Determinación del estado de HER2/neu mediante IHQ y/o FISH
- En pacientes con axila negativa, podría considerarse el estudio
del perfil de expresión génica mediante OncotypeDx® (puede
realizarse en muestra parafinada) o MammaPrint® (requiere tejido
fresco), si bien aún no se dispone de los resultados de los
estudios clínicos randomizados en curso.
- Enzimograma hepático, calcemia, hemograma.
- Imagenología de tórax y abdomen (RxTx y Ecografía abdominal o
TAC de tórax y abdomen). En pacientes con enfermedad estadío I
solamente frente a manifestaciones clínicas o alteraciones de
laboratorio sugestivas de secundarismo.
- Centellograma óseo: en pacientes de alto riesgo (T4 o N2 o
dolores óseos o alteraciones de laboratorio sugestivas de
metástasis óseas)
- Otros estudios: en base a las manifestaciones clínicas y los
signos de laboratorio.
Estadificación TNM, 7ma ed. 2010 (www.cancerstaging.net).
5
Categorías de riesgo de recaída (St. Gallen 2007).
1- Bajo Riesgo
1.1- Axila Negativa y todos los siguientes factores: pT 2cm (tamaño
del tumor invasivo), grado histológico y/o grado nuclear 1,
ausencia de invasión vascular extensiva (ausencia de émbolos
neoplásicos o presencia en un solo bloque tumoral), edad 35
años, RE y/o RP positivos, ausencia de sobre-expresión o
amplificación del gen HER2/neu ).
2- Riesgo Intermedio
2.1 Axila negativa y al menos uno de los siguientes: pT > 2cm, grado
histológico y/o nuclear 2-3, presencia de invasión vascular
extensiva, edad < 35 años, RE y RP negativos, sobreexpresión o
amplificación del gen HER2/neu.
2.2- Axila positiva con 1-3 ganglios comprometidos y todos los
siguientes factores: RE y/o RP positivos, ausencia de sobre-
expresión o amplificación del gen HER2/neu.
3- Alto Riesgo:
3.1- Axila positiva con 1 a 3 ganglios comprometidos y con RE y RP
ausentes o sobreexpresión/amplificación del gen HER2/neu.
3.2- Axila positiva con 4 o mas ganglios comprometidos.
Estimación del pronóstico y del beneficio de la quimioterapia y la
endocrinoterapia adyuvantes.
o Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com) Modelo
computarizado, entre cuyas limitaciones cabe destacar que aún
no toma en cuenta el estado de HER2 y tampoco el estado del
Receptor de Progesterona.
o Guía St Gallen 2009. Propone las siguientes indicaciones:
Hormonoterapia: enfermedad receptor hormonal
positiva
Trastuzumab: enfermedad HER2 positiva (>30% de
células
6
con tinción completa e intensa) o FISH positiva (>2.2). La evidencia de los
estudios clínicos avala su uso en los pacientes que reciben quimioterapia
adyuvante (aún no se ha demostrado su utilidad combinado con
hormonoterapia sin quimioterapia en pacientes con receptores hormonales
positivos).
Quimioterapia:
- Enfermedad HER2 positiva (combinada con Trastuzumab)
- Enfermedad triple negativa
- En enfermedad receptor hormonal positiva y HER2 negativa su indicación
depende del nivel de riesgo.
Indicaciones relativas para asociar quimioterapia a hormonoterapia: niveles
bajos de receptores hormonales, grado 3, alta tasa de proliferación (Ki67,
frecuencia de mitosis), axila positiva ( 4 ganglios linfáticos comprometidos),
presencia de invasión vascular peritumoral, pT>5cm. En aquellos casos en los
cuales luego de considerar los marcadores convencionales la indicación de
quimioterapia es incierta, puede ser útil la realización de tests multigénicos en
caso de estar validados y disponibles.
Evaluación del riesgo genético
- En pacientes menores de 35 años o con historia familiar de cáncer de
mama y/o de ovario evaluar la posibilidad de asesoramiento genético.
II) TRATAMIENTO
- Tratamiento Adyuvante Sistémico
Selección del tratamiento sistémico adyuvante
Los principales factores a tomar en cuenta para la selección del tratamiento
sistémico adyuvante son los siguientes:
1.- probabilidad de respuesta a la endocrinoterapia
2.- estado menopáusico
3.- riesgo de recaída
En cada caso, la selección del tratamiento sistémico adyuvante debe tomar
en cuenta los potenciales beneficios, los posibles efectos adversos tomando en
cuenta la edad y comorbilidades y la preferencia del paciente adecuadamente
informado.
7
Consideraciones generales sobre la adyuvancia sistémica
- Cuando deben usarse QT y HT, su uso debe ser secuencial (QT-----HT).
- Cuando deben usarse QT y RT, su uso debe ser secuencial (QT-----RT),
salvo con CMF y docetaxel cuya administración puede ser simultáneo con
RT.
- En pacientes de riesgo bajo o intermedio con niveles elevados de RE y RP
en la mayoría de las células tumorales y HER2 negativo se puede considerar
la hormonoterapia exclusiva. Si bien no hay evidencia concluyente sobre su
utilidad, en el subgrupo de pacientes con axila negativa, el estudio del
perfil de expresión génica (oncotype DX®, MammaPrint®) podría contribuir
a una mejor selección del tratamiento adyuvante.
- Endocrinoterapia en pacientes postmenopáusicas:
La estrategia preferida (salvo contraindicaciones específicas) es la
utilización secuencial de tamoxifeno y un Inhibidor no esteroideo de la
aromatasa (anastrazole, letrozole o exemestano). Por ejemplo: tamoxifeno
por 2-3 años y luego anastrazole o exemestano hasta completar 5 años;
tamoxifeno por 5 años y luego letrozole por 5 años adicionales.
En pacientes con contraindicaciones o intolerancia al tamoxifeno:
Inhibidor de aromatasa por 5 años.
En pacientes que no toleran o tienen contraindicaciones para un
inhibidor de aromatasa: tamoxifeno por 5 años.
- Endocrinoterapia en pacientes premenopáusicas:
La estrategia estándar es tamoxifeno +/- ablación ovárica (agonista
LHRH). Si luego de 2-3 años es postmenopáusica rotar a un inhibidor de
aromatasa o seguir con tamoxifeno hasta completar 5 años y luego rotar al
inhibidor de aromatasa. Si persiste premenopáusica se suspende la
hormonoterapia adyuvante luego de completar 5 años de tamoxifeno.
En pacientes que cambian su estatus menopáusico y se rota a un
inhibidor de aromatasa se recomienda determinar en forma seriada
estradiol y FSH. Si la paciente retoma la función ovárica se rota nuevamente
a tamoxifeno.
En premenopáusicas RE +, el beneficio de la supresión ovárica
(agonistas LHRH tipo goserelina) es similar al del CMF.
Los agonistas LHRH deberían administrarse por 2 años pero la duración
óptima no ha sido establecida.
8
Aún no se conocen los resultados de la asociación de un agonista LHRH
y un inhibidor de aromatasa por lo que esta asociación solamente puede
plantearse en el contexto de un estudio clínico.
Cuando se administra Tamoxifeno, recordar que algunos inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (SIRS) tales como sertralina,
paroxetina y fluoxetina, disminuyen la eficacia del tamoxifeno por lo que
no deben ser administrados en forma simultánea.
- Quimioterapia
Para pacientes con axila positiva (N+), la PQT con antraciclinas y
taxanos permite obtener mejores resultados. Los esquemas secuenciales
son mejor tolerados. Los regímenes AC y CMF serían subóptimos en
pacientes N+ de alto riesgo y no deberían utilizarse en dicho contexto.
En las pacientes cuyos tumores exhiben sobreexpresión o amplificación
de HER2, los regímenes con antraciclinas son superiores al CMF.
En las pacientes con tumores HER2 negativos el beneficio de las
antraciclinas es dudoso. Un meta-análisis reciente, muestra que el
beneficio de las antraciclinas estaría limitado a las pacientes HER2
positivas. Se requieren estudios adicionales para determinar si existe un
subgrupo de pacientes con tumores HER2-negativos (ej: N3, sobre-
expresión de topoisomerasa II) que se beneficie con la adición de
antraciclinas a la quimioterapia adyuvante.
Pacientes con tumores triples negativos: no existe información
suficiente para establecer recomendaciones en este subgrupo.
El regimen TC (docetaxel 75/ciclofosfamida 600) es superior al regimen
AC (60/600) tanto en sobrevida libre de enfermedad como en sobrevida.
Además, no presenta cardiotoxicidad
No hay datos suficientes para hacer recomendaciones de quimioterapia
adyuvante en > 70 años (tratamiento individualizado).
- Trastuzumab
9
En pacientes con tumores HER2 positivos (Resultado de IHQ 3 cruces
y/o FISH+) debe considerarse el uso de trastuzumab adyuvante cuando la
axila es positiva o cuando la axila es negativa y el tumor es >1 cm.
Puede administrarse concurrente con un taxano (por ejemplo con
paclitaxel luego de la administración de AC) o luego de completada la
quimioterapia adyuvante.
La insuficiencia cardíaca congestiva severa es un potencial efecto
adverso -sobre todo cuando el trastuzumab se administra junto con la
quimioterapia adyuvante. Debido a la cardiotoxicidad no se recomienda, su
administración en forma concurrente con doxorrubicina.
Durante el tratamiento debe controlarse la función cardíaca (con
determinación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo) en forma
periódica.
La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida. Se
recomienda su administración durante 1 año, según el esquema semanal o
cada 3 semanas.
Selección del tratamiento adyuvante sistémico. Pautas específicas.
1. Grupo de Bajo Riesgo:
Endócrinoterapia adyuvante salvo la existencia de contraindicaciones
médicas o negativa de la paciente.
El estudio del perfil de expresión génica podría identificar un subgrupo
que se beneficiaría con la adición de quimioterapia adyuvante (ver
página 3)
2. Grupo de Riesgo Intermedio
- Niveles elevados de ambos receptores en la mayoría de las células
tumorales: hormonoterapia exclusiva o quimioterapia* (según el nivel de
HER2, estado menopáusico, comorbilidades) +/- trastuzumab (según
HER2) + hormonoterapia
- Niveles no elevados de ambos receptores o negatividad de uno de los
receptores: quimioterapia* +/- trastuzumab (según HER2) +
hormonoterapia.
10
- Ambos receptores negativos: quimioterapia* +/- trastuzumab (según
HER2)
* Quimioterapia: AC x4, TC x 4, CMF x 6 (salvo en ptes con enfermedad
HER2 positiva) , FAC x 6, FEC x 6
3. Grupo de alto riesgo
- Con RE y/o RP positivos: Quimioterapia (con antraciclinas y taxanos:
Ej: AC x 4 seguido de Paclitaxel x 4, FEC* seguido de Docetaxel x 3,
TAC x 6, AC x 4 seguido de Paclitaxel con esquema de densidad de
dosis y factores estimulantes de colonias granulocitarias) seguida de
hormonoterapia.
- Con RE y RP negativos: Quimioterapia con antraciclinas y taxanos. Ej:
AC x 4 seguido de Paclitaxel x 4, FEC* seguido de Docetaxel x 3, TAC x
6, AC x 4 seguido de Paclitaxel con esquema de densidad de dosis y
factores estimulantes de colonias granulocitarias
* La equivalencia de FAC con FEC demostrada en estudios previos lo que
permitiría la utilización de adriamicina en caso de no estar disponible la
epirubicina
Seguimiento luego de finalizado el tratamiento.
- Anamnesis y examen clínico cada 3-6 meses durante los primeros tres
años, cada 6-12 meses durante los siguientes dos años y luego anual.
- Controles paraclínicos: en pacientes asintomáticas y con examen
clínico normal solo ha demostrado beneficio la realización de
mamografía ipsilateral (luego de cirugía conservadora) y contralateral
cada 1-2 años.
- Tratamiento Neoadyuvante Sistémico
Esta indicado en las pacientes con tumores locorregionalmente avanzados y
constituye una opción válida en aquellas con tumores operables que no son
candidatas a cirugía conservadora al momento del diagnostico.
Son requisitos previos a la indicación de tratamiento sistémico neoadyuvante :
11
- core biopsia con determinación de RRHH y HER2/neu
- marcado del lecho tumoral
La evaluación de la respuesta es clínica y paraclínica con Mamografía o
Ecografía y de ser posible con RNM mamaria, que es el estudio con mayor
precisión para determinar el tamaño tumoral y el tipo de respuesta.
La quimioterapia más efectiva es aquella que incluye antraciclinas y taxanos
administrados en forma secuencial, con 20-30% de respuestas completas
patológicas (RCp). En la mayoría de los estudios las RCp se asocian a una
mayor sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global.
En las pacientes respondedoras se recomienda administrar al menos 4 ciclos
de quimioterapia, ya que con 4 o más ciclos la posibilidad de alcanzar una
RCp es mayor. Asimismo, se ha demostrado que la administración secuencial
de 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de docetaxel es superior a la
administración neoadyuvante de 4 ciclos de AC y docetaxel adyuvante (estudio
NSABP B27).
La adición de trastuzumab a la quimioterapia aumenta el porcentaje de RCp
en tumores HER2 positivos, lo que se asocia en la mayoría de los estudios a
mayor sobrevida libre de enfermedad. Puede administrase en forma
concurrente con planes sin antraciclinas o que incluyen epirrubicina y un
taxano en forma secuencial. Son válidos, entre otros, los planes TCH,
Paclitaxel-FEC y AC-T.
En pacientes posmenopáusicas, con enfermedad endocrino respondedora, que
por edad o por sus comorbilidades no tolerarían un tratamiento de
quimioterapia neoayduvante la hormonoterapia primaria es una opción,
recomendándose la administración de inhibidor de aromatasa durante al
menos 4 meses, en pacientes respondedoras.
1. Cáncer de mama EII- EIIIA por T3, N1:
La quimioterapia neoadyuvante constituye una opción para las pacientes que
desean un tratamiento conservador de la mama, pero no son candidatas al
mismo debido al tamaño tumoral (en general tumores > de 3 cm). En efecto,
permite un mayor número de cirugías conservadoras, con sobrevida libre de
enfermedad y sobrevida global equivalentes a la de pacientes tratadas con la
12
misma quimioterapia pero en forma adyuvante. Además, puede ser mejor
tolerada.
No son buenas candidatas a la neoadyuvancia las pacientes con tumores
multicéntricos o microcalcificaciones difusas en la mamografía.
Los factores de riesgo para la obtención de márgenes positivos y una mayor
probabilidad de recaída local luego de una cirugía conservadora son: presencia
de CDI extensivo, respuesta dendrítica, margen menor o igual a 2 mm, tumor
clínico mayor a 2 cm.
Luego de la cirugía, el tratamiento adyuvante (quimioterapia, trastuzumab,
hormonoterapia) será administrado de acuerdo a las guías terapéuticas para
las pacientes con cáncer de mama operable. El tratamiento adyuvante con
quimioterapia podría no realizarse en pacientes que recibieron el tratamiento
neoadyuvante con los regímenes estandares durante al menos 6 ciclos y que
obtuvieron una buena respuesta. Debería tomarse en cuenta el resultado
patológico final y, en caso de indicarse, excluir las drogas que fueron
inefectivas en la neoadyvuancia. Aún no hay datos disponibles para realizar
recomendaciones en relación a la administración de trastuzumab adyuvante,
luego de su utilización en la neoadyuvancia.
La indicación de radioterapia adyuvante estará supeditada a las características
tumorales pre-neoadyvuancia.
CÁNCER DE MAMA LOCORREGIONALMENTE AVANZADO NO
INFLAMATORIO
La combinación de quimioterapia neoadyuvante, cirugía y radioterapia ha
demostrado aumentar significativamente las tasas de sobrevida en el cáncer de
mama localmente avanzado inoperable
El cáncer de mama localmente avanzado inoperable (no inflamatorio) incluye
los estadios clínicos IIIA : T0-3 N2 M0 ; IIIB : T4a-c N0-2 M0 y IIIC: cualquier
T N3 M0
Se realizara tratamiento neoadyuvante utilizando los planes mencionados
anteriormente.
En pacientes con respuesta parcial mayor o respuesta clínica completa podrá
13
plantearse un tratamiento quirúrgico que consistirá en una MRM o
eventualmente una cirugía conservadora (CC), según la magnitud de la
respuesta al tratamiento sistémico. La CC no estará indicada en caso de no
resolución clínica y mamográfica del edema mamario, con tumor residual
mayor a 5 cm , tumores mulitcéntricos o tumor fijo a la pared o a la piel
Luego de la cirugía se completará el tratamiento locorregional con radioterapia
(RT), que ha demostrado mejorar el control locorregional , aún si se alcanza
una RCp con el tratamiento neodayuvante.
En pacientes con respuesta pobre o estabilidad lesional luego de al menos 4
ciclos de quimioterapia ha incluido antraciclinas y taxanos, una opción de
tratamiento es la RT a dosis radicales. Si responde al tratamiento radiante y
fuera eventualmente operable luego del mismo podrá plantearse una MRM.
En pacientes con progresión lesional bajo el tratamiento sistémico
neoadyuvante que ha incluido antraclinas y taxanos, una opción de
tratamiento es la RT paliativa u otro esquema de quimioterapia.
Con respecto a la quimioterapia adyuvante es desconocido su beneficio, aún
con enfermedad residual luego de la cirugía. La mayoría de los centros
administra ciclos adicionales de quimioterapia sobretodo en quienes alcanzan
la máxima respuesta con menos de 6 ciclos, excluyendo drogas ineficaces en
la neoadyuvancia. Se tomará en cuenta el resultado patológico final y se
balancearán riesgos y beneficios en forma individualizada. Si el tumor es
HER2/neu positivo se asociará tratamiento adyuvante con Trastuzumab según
las guías de tratamiento con trastuzumab adyuvante.
Si los RRHH son positivos, la hormonoterapia adyuvante luego de la
quimioterapia ha demostrado aumentar la sobrevida global.
CÁNCER DE MAMA INFLAMATORIO
El cáncer de mama inflamatorio suele incluirse en el grupo de carcinomas
locorregionalmente avanzados, si bien tiene características clínicas, biológicas
y terapéuticas que lo distinguen. Es una entidad tumoral muy agresiva y tiene
peor pronóstico que el cáncer de mama locorregionalmente avanzado no
inflamatorio.
El diagnóstico es clínico, radiológico y de confirmación anátomo patológica. La
14
biopsia de piel negativa no invalida el diagnóstico.
Debe distinguirse de los cánceres localmente avanzados que cursan con algún
componente inflamatorio.
Una vez descartada la presencia de metástasis a distancia, el cáncer de mama
inflamatorio puede corresponder según el compromiso ganglionar regional al
estadio IIIB: T4d N0-2 M0 o estadio IIIC: T4d N3 M0.
La combinación de los tratamientos con quimioterapia neoadyuvante, seguido
de tratamiento locorregional (cirugía y/o radioterapia) y quimioterapia
adicional ha demostrado aumentar significativamente las tasas de sobrevida en
el cáncer de mama inflamatorio, con sobrevidas globales del 30% a 10 años.
Son requisitos previos a la indicación de tratamiento sistémico neoadyuvante la
realización de una core biopsia con determinación de RRHH y HER2/neu.
El cáncer de mama inflamatorio es más frecuentemente una enfermedad de
alto grado histológico, receptor de estrógeno negativa y HER-2/neu positiva.
Con respecto al tratamiento sistémico neoadyuvante se recomienda
administrar planes de quimioterapia que incluyan antraciclinas y taxanos , en
forma secuencial, que son los que han demostrado un mayor porcentaje de
respuestas. En la mayoría de los estudios las RCp se asocian a una mayor
sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global.
Si existe respuesta al tratamiento sistémico, se recomienda administrar de 6 a
8 ciclos o bien el número de ciclos necesario para alcanzar la máxima
respuesta.
El trastuzumab en la neoadyuvancia aumentaría el número de RCp en
tumores HER2/neu positivos, pero aún es investigacional.
La evaluación de la respuesta será clínica y paraclínica con Mamografía o
Ecografía y de ser posible con una RNM mamaria.
En pacientes posmenopáusicas, con enfermedad endocrino respondedora, que
por edad o por sus comobilidades no tolerarían un tratamiento de
quimioterapia neoayduvante la hormonoterapia primaria es una opción,
recomendándose administrar un inhibidor de aromatasa.
En pacientes que presentan al menos respuesta parcial mayor a la
quimioterapia podrá plantearse un tratamiento quirúrgico que consistirá en
15
una MRM. La CC está contraindicada en el cáncer de mama inflamatorio por
asociarse a mayor tasa de recaída locorregional .El tratamiento locorregional
será complementado con RT, que ha demostrado mejorar el control a ese
nivel.
En pacientes con pobre respuesta o enfermedad estable con quimioterapia
neodyuvante que ha incluido antraciclinas y taxanos, una opción de
tratamiento es la RT a dosis radicales y si responde al tratamiento radiante y
fuera eventualmente operable luego del mismo podrá indicarse una MRM.
Una vez completado el tratamiento local se valorará e individualizará de
acuerdo a los hallazgos patológicos y a los factores predicitivos de respuesta a
los tratamientos, el agregado de quimioterapia adicional, trastuzumab
adyuvante y/u hormonoterapia adyuvante al igual que en los otros tumores
locorregionalmente avanzados.
En pacientes de mal pronóstico con progresión lesional bajo el tratamiento
sistémico neoadyuvante que ha incluido antraclinas y taxanos, una opción de
tratamiento es la RT paliativa u otro esquema de quimioterapia (por ej basado
en capecitabine o sales de platino).
CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO
I) DIAGNÓSTICO
Diagnóstico positivo.
Estudio imagenológico del o de los sitios clínicamente sospechosos
Siempre que sea posible –en especial si se trata de una lesión única- debería
obtenerse la confirmación citopatológica.
Evaluación de la extensión lesional y de factores predictivos de respuesta al
tratamiento sistémico
Anamnesis y exámen físico completos.
Estado funcional (Performance status)
Si se trata de una recaída: Intervalo libre de enfermedad
Estado menopáusico
Hemograma completo, calcemia, bilirrubinas y enzimograma hepático
16
RxTx y ecografía abdominal o TAC. Otros estudios imagenológicos
(Centellograma óseo, TAC o RNM de cráneo o de columna) en función de las
manifestaciones clínicas y los signos de laboratorio.
En pacientes con enfermedad no medible (ej: secundarismo óseo exclusivo sin
lesiones medibles por radiología) puede ser útil la determinación de CA15.3
para evaluar la respuesta al tratamiento.
Determinación de RE y RP en lesión metastásica si no se dispone de su
determinación en el tumor primario
Determinación de HER2 en lesión metastásica si no se dispone de su
determinación en el tumor primario (salvo en pacienes añosas o con
comorbilidades que contraindican tratamientos sistémicos diferentes a la
hormonoterapia). Puede realizarse mediante IHQ o FISH. Si se realiza mediante
IHQ y el resultado es HER2 ++ es necesario realizar FISH.
PET CT – cuando los marcadores tumorales aumentan progresivamente y no se
detecta sitio metastático por estudios habituales (TAC, centellograma óseo);
podría sustituir al centellograma óseo dada su mayor sensibilidad en detectar
metástasis a dicho nivel.
II) TRATAMIENTO SISTÉMICO
La selección del tratamiento sistémico debe tomar en cuenta los siguientes
factores:
- Sitios metastásicos y agresividad de la enfermedad
- Estado menopáusico
- Factores moleculares predictivos de respuesta: RE, RP, HER2/neu
- Edad, comorbilidades y “performance status”
En los casos de recaída de un cáncer de mama diagnosticado previamente, es
necesario considerar además los tratamientos previos y el intervalo libre de
enfermedad o de progresión.
En caso de existir una lesión metastática accesible a la biopsia puede
consideraras la misma ya que casi un 20% de los tumores de mama pueden
experimentar cambios tanto en HER2 como en RE/RP entre el tumor inicial y su
metástasis.
Dado que se trata de un tratamiento paliativo, de ser posible se comenzará con
el tratamiento menos agresivo, de preferencia hormonoterapia (HT).
17
En caso de emplearse quimioterapia y no existir localizaciones de riesgo que
determinen la necesidad de lograr una respuesta rápida puede optarse por
monoquimioterapia ya que si bien la PQT ha demostrado ser superior a la
monoquimioterapia en términos de sobrevida, el beneficio es pequeño y se
asocia con mayores efectos adversos. Se ha reportado ventaja en la sobrevida
para dos combinaciones en base a taxanos (docetaxel-capecitabine y
gemcitabina-paclitaxel) con respecto al taxano monodroga.
El meta-análisis mostró beneficio de PQT sobre MQT (El metanálisis con 1986
pacientes randomizados entre PQT/MQT muestra una ventaja en SV para la
PQT con HR de 0.82 ( rango 0.75-0.90 ).
Pacientes con enfermedad HER2-positiva: considerar la asociación de una
terapia anti-HER2 (valorar tratamientos previos y la relación temporal entre su
administración y la recaída de la enfermedad)
La duración óptima de la quimioterapia en las pacientes que exhiben respuesta
objetiva o enfermedad estable no ha sido determinada. En las pacientes con
RE-positivo o RP-positivo que exhiben tolerancia pobre a la quimioterapia
puede considerarse la continuación del tratamiento con hormonoterapia.
No se recomienda la quimio-hormonoterapia concurrente.
Indicaciones de quimioterapia como tratamiento inicial
- RE-negativo/RP-negativo o progresión bajo hormonoterapia
- Enfermedad biológicamente agresiva (ILE menor de un año, metástasis
viscerales, varios sitios metastásicos, enfermedad voluminosa) con
necesidad de una respuesta rápida
La selección del esquema de quimioterapia debería basarse en características
del paciente (edad, comorbilidades, quimioterapia previa), de la enfermedad
(sitios metastásicos, agresividad biológica) y en las preferencias del paciente y
el médico tratante.
Pacientes con enfermedad biológicamente agresiva
La PQT permite obtener mayor porcentaje de respuestas objetivas que la
monoquimioterapia por lo que debería considerarse su indicación.
18
En las pacientes que no han recibido antraciclinas, que no tienen
contraindicaciones para las mismas y que no recibirán trastuzumab asociado
puede considerarse el tratamiento con quimioterapia en base a doxorrubicina
asociada o no a un taxano: FAC, AC, AT (Adriamicina-taxano).
En las pacientes que recibieron antraciclinas en adyuvancia o para la
enfermedad metastásica los regímenes basados en un taxano son de elección,
por ejemplo: capecitabina-docetaxel, gemcitabina-paclitaxel.
En las pacientes con sobreexpresión de HER2/neu (IHQ+++ o FISH-positivo),
sin metástasis cerebrales y con buen “performance status” (0-1) puede
considerarse la asociación del trastuzumab con el docetaxel u otro agente no
antraciclina, salvo en pacientes muy añosas o con comorbilidades que
contraindiquen el tratamiento.
En pacientes añosas sin comorbilidades que contraindiquen la quimioterapia y
enfermedad agresiva considerar: CMF (salvo en pacientes con enfermedad
HER2 positiva), capecitabina.
En las pacientes que progresan luego de un régimen basado en taxanos o
doxorrubicina y un taxano los agentes más frecuentemente utilizados son la
capecitabina, la vinorelbina y la gemcitabina. En las pacientes con tumores que
sobre-expresan el HER2/neu con IHQ+++ o FISH-positivo, sin metástasis
cerebrales y con “performance status” 0-1 y que no son candidatas a
quimioterapia adicional puede considerarse el trastuzumab monodroga.
En caso de progresión bajo trastuzumab puede utilizarse el lapatinib asociado
a capecitabine.
Pacientes con RE y RP-negativos y sin enfermedad biológicamente agresiva
Puede considerarse la monoquimioterapia. El docetaxel parece ser el agente
más efectivo. Su administración semanal exhibe la misma eficacia con mejor
tolerancia. Otros agentes frecuentemente utilizados incluyen: paclitaxel,
capecitabina, la vinorrelbina y la gemcitabina. La capecitabina ha demostrado
actividad en pacientes previamente expuestas a taxanos.
Indicaciones de hormonoterapia como tratamiento inicial
- RE-positivo o RP-positivo
19
- Sin enfermedad biológicamente agresiva: metástasis óseas y otras no
viscerales con período libre de enfermedad prolongado y baja carga
tumoral.
Para la selección de la hormonoterapia considerar el estado menopáusico, los
tratamientos previos y las comorbilidades.
Factores predictivos de respuesta/resistencia a la hormonoterapia.
Estudios del SWOG mostraron claramente que el beneficio del TMX en
enfermedad avanzada RE positivo era mayor cuanto mayor era el tenor de RP
(receptores de progesterona), variando entre 43 y 70% con valores de RP <10
fmol/mg a valores >100 fmol/mg. De cualquier modo aún con RP negativos la
respuesta al tamoxifeno se ve en > 40% de los casos por lo que nunca debe
descartarse la hormonoterapia en estas circunstancias.
En cuanto al tenor de HER2, la positividad del mismo generalmente se asocia
con un efecto negativo en respuesta al tamoxifeno.
Aún no se disponen marcadores que permitan predecir diferente respuesta al
tamoxifeno vs inhibidores de la aromatasa, si bien están apareciendo los
primeros reportes de respuesta diferencial en neoadyuvancia.
Hormonoterapia de primera línea
Pacientes premenopáusicas:
Sin tamoxifeno adyuvante previo o discontinuado hace más de 1 año:
Tamoxifeno.
Si existen contraindicaciones para el tamoxifeno considerar la ablación ovárica:
agonistas LHRH (Ej: goserelina) u ooforectomía quirúrgica). Cuando se realiza
la ablación ovárica se pueden asociar los inhibidores de la aromatasa (IA).
Un estudio aleatorizado con 119 pacientes pre y perimenopáusicas con
enfermedad metastásica positiva para RH mostró que la combinación de
goserelina y anastrozol resultó en tasas mayores de RG (80 vs 53%) y aumento
en SV media (18.9 vs 14.3 meses) en comparación con goserelina y
tamoxifeno.
20
Si bien los trabajos no son aún concluyentes, el que presentó mejor diseño fue
el que comparó tamoxifeno, buserelina o la combinación de ambos, mostrando
un aumento en SV mediana para la combinación de 3.7 años vs 2.9 para TMX y
2.5 para buserelina sola (p=0.01).
Pacientes postmenopáusicas:
Inhibidores no esteroideos de la aromatasa (anastrazole, letrozole) o
tamoxifeno (si no lo recibieron previamente o el intervalo libre de progresión
es mayor de 1 año y no existen contraindicaciones).
Los IA son superiores al tamoxifeno en términos de probabilidad de respuesta,
intervalo libre de progresión y sobrevida global.
- ILBCG – 916 p con CMM o locoregionalmente avanzado
postmenopáusicas, mostró aumento del ILP con Letrozole vs TMX ( 9.4
vs 6 m ) sin diferencias significativas en SV.
- North American Multicenter Randomized Trial – 353 p con CMM o
locoregionalmente avanzado postmenopáusicas, mostró aumento del
ILP con Anastrozole vs TMX ( 11.1 vs 5.6 m ).
- EORTC 10951 – 382 p con CMM o locoregionalmente avanzado
postmenopáusicas, mostró un aumento en ILP con Exemestane vs TMX
( 9.9 vs 5.7 m ).
- Lo reafirma metaanálisis (con HR para muerte de 0.87, 95% CI de 0.82-
0.93) que compara tamoxifeno vs
anastrozole/letrozole/exemestane/vorozole (aumento de SV para
cualquiera de los IA vs tamoxifeno).
Hormonoterapia de segunda línea:
Exemestano (IA esteroideo efectivo luego de IA no esteroideos), fulvestrant,
acetato de megestrol
Exemestane
Resultados de los trabajos publicados sugieren que el cáncer de mama es
sensible a IA esteroideos aún post falla de IA no esteroideos.
Exemestane ha mostrado un 24.3% de respuesta en 240 pacientes con CMM
21
post falla al tamoxifeno y a IA no esteroideos.
Puede existir respuesta a un IA no esteroideo post falla al exemestane
Los resultados de 2 estudios randomizados que compararon fulvestrant vs
anastrozole en 851 pacientes postmenopáusicas con ca mama avanzado que
progresaron post TMX, demostraron que el fulvestrant 250 mg/mes fue al
menos igualmente efectivo que el anastrozole con perfil de toxicidad
aceptable.
El estudio fase III (EFECT) con 693 pacientes comparó exemestane vs
fulvestrant en pacientes que progresaron bajo IA no esteroideos (anastrozol y
letrozol); no mostró diferencia en la RG (7.4 vs 6.7%), beneficio clínico (23.3 vs
18.5%) o tiempo libre de progresión (3.7 meses en ambos brazos). Tampoco
hubo diferencias en términos de SV global.
Por lo tanto las 2 opciones de hormonoterapia son apropiadas postprogresión
a inhibidores de la aromatasa.
Fulvestrant
Datos recientemente reportados en ASCO 2008, lo posicionan como una
terapéutica altamente efectiva como hormonoterapia de segunda línea en
mujeres postmenopáusicas, receptor hormonal positivo; su mecanismo de
acción y su perfil de toxicidad permiten su incorporación precoz en el manejo
del cáncer de mama metastático hormonodependiente.
MECANISMOS DE RESISTENCIA A LA HORMONOTERAPIA
La eficacia de un tratamiento hormonal puede variar ampliamente por factores
relacionados con el huésped; las concentraciones plasmáticas del endoxifeno
(metabolito activo del tamoxifeno) se asocian con el genotipo de la citocromo
p450 y sus variantes polimórficas. Asimismo hay varias drogas (antidepresivos,
anticonvulsivantes,etc) que pueden modificar las concentraciones plasmáticas
del endoxifeno y por ende afectar la sensibilidad al tamoxifeno.
BIFOSFONATOS
Los bifosfonatos son efectivos en la hipercalcemia y en el tratamiento paliativo
22
de las metástasis óseas líticas.
Tanto el pamidronato como el zoledronato pueden ser utilizados a tales
efectos; no obstante un estudio fase III con 1.130 pacientes mostró que el
zoledronato era más efectivo que el pamidronato en reducción de los efectos
esqueléticos
QUIMIOTERAPIA
Monoquimioterapia
El cáncer de mama es quimiosensible siendo la mayoría de las respuestas
parciales.
Solo un pequeño grupo de los que alcanzan RC llegan a tener largas
sobrevidas.
Varios agentes han mostrado respuestas favorables como MQT siendo los más
efectivos: docetaxel, paclitaxel, vinorelbine, doxorubicina, epirubicina,
doxorubicina liposomal, capecitabine y gemcitabine.
Docetaxel
Desde 1999 es el agente de elección para el cáncer metastásico de mama
(post paclitaxel adyuvante, ej USA ).
Docetaxel 100mg/m2 c/3s superior a Doxorubicina 75mg/m2 c/3s ( RR 48 vs
33%, p= 0.008 ).
Docetaxel 100mg/m2 c/3s superior a Paclitaxel 175mg/m2 c/3s ( SV 15.4 vs
12.7m, p= 0.003 ).
Sin diferencias en respuesta con planes semanales o c/3s ( 34 vs 33 % ) con
toxicidades diferentes
Neutropenia,neurotoxicidad y estomatitis > c/3s.
Onicolisis, astenia, conjuntivitis > plan semanal.
Paclitaxel
Ha sido menos utilizado en este contexto en los últimos 5 años por su mayor
uso en adyuvancia y los mejores resultados comparativos del docetaxel.
23
Paclitaxel 200mg/m2 c/3s inferior a Doxorubicina 75mg/m2 c3/s ( RR 25 vs
41%, p= 0.003 ).
Mayor tasa de respuesta con planes semanales ( 80mg/m2 en 1h) que c/3s (
175mg/m2 en 3h ) ( 40 vs 28 %, p= 0.017 ) , ILP ( 9 vs 5m, p= 0.008 ) y SV (
24 vs 16m, p=0.17 ).
Capecitabina
20% RR en cáncer de mama refractario al paclitaxel.
Gemcitabina
En estudios de fase II demostró un 14 – 37% de respuestas (1200 mg/m2 D1, 8
y 15 c/4s ) en primera línea metastásica .
No mostró respuesta en pacientes refractarios a antracíclicos y/o a taxanos.
Ixabepilona
Esta aprobado su uso como monodroga en cáncer de mama metastásico o
locoregionalmente avanzado resistente o refractario a antracíclicos, taxanos y
capecitabine
Ixabepilona-capecitabina
Esta aprobado su uso como combinación en cáncer de mama metastásico o
locoregionalmente avanzado resistente o refractario a antracíclicos y taxanos,
o en aquellos tumores resistentes a taxanos donde el uso de antracíclicos esté
contraindicado.
La resistencia a las antraciclinas se define como progresión bajo tratamiento o
post 6 meses de terminada la adyuvancia o 3 meses de terminado el
tratamiento de la enfermedad avanzada
La resistencia a taxanos se define como progresión bajo tratamiento o post 12
meses de adyuvancia o 4 meses de tratamiento sistémico.
Esta combinación aumenta la SLP vs capecitabine solo (5.8 vs 4.2 meses) con
una reducción del riesgo de progresión de un 25% (HR 0.75; 95% CI 0.64-0.88,
p=0.003); la tasa de respuestas objetivas fue también mayor (35 vs 14%,
24
p<0.001). La combinación mostró mayor toxicidad grado ¾ (neuropatía
sensorial 21 vs 0%), fatiga (9 vs 3%) y neutropenia (68 vs 11%).
Dosis: 40mg/m2 a pasar en BIC por 3 horas iv c/3 semanas + Capecitabine
2g/m2/d por 14 días.
Doxorrubicina liposomal
Puede utilizarse ya sea como monodroga o asociada a paclitaxel, docetaxel,
ciclofosfamida o gemcitabina.
Ofrece resultados similares a la doxorrubicina no liposomal pero con menor
cardiotoxicidad.
La dosis como monodroga es de 35 a 45 mg/m2 iv cada 4 semanas.
Poliquimioterapia es mejor que monoquimioterapia ?
Varios trabajos y un meta-análisis muestran mayor sobrevida con PQT que con
la MQT , si bien el incremento es discreto y la toxicidad es mayor.
El metanálisis de 1998 con 1986 pacientes randomizados entre PQT/MQT
muestra una ventaja en SV para la PQT con HR de 0.82 ( rango 0.75-0.90 ).
¿Quimioterapia con altas dosis?
Después de 2 décadas de investigación con “ High Dose Therapy “ con soporte
autólogo de stem-cells no hay resultados favorables que la avalen.
¿Quimioterapia con densidad de dosis?
Según la hipótesis de Norton y Simon, los regímenes de densidad de dosis
pueden ser mejores que los planes convencionales.
Varios ensayos tanto en adyuvancia como en enfermedad avanzada están
testeando esta hipótesis con resultados promisorios.
¿Cuál debe ser la duración de la PQT?
Una revisión sistemática de los trabajos randomizados sobre duración de la QT
( 1966-1996 ) encontró 4 ensayos ( 766 p ).
El metanálisis de los mismos favorece la mayor duración de la QT ( 23% mayor
SV en QT prolongadas con p= 0.01 ).
25
A pesar que el beneficio en SV es modesto tiene un gran impacto ( por la alta
tasa de incidencia del cáncer de mama ).
Hay que sopesar la toxicidad del tratamiento prolongado ( QOL ).
Poliquimioterapia con Taxanos
Docetaxel – Capecitabine
Sinergismo preclínico.
Mayor tasa de respuesta ( 42 vs 30%, p=0.006 ).
Mayor intervalo libre de progresión ( 6.1 vs 4.2 m, p=0.0001 ).
Mayor sobrevida ( 14.5 vs 11.5 m, p=0.0126 ).
CRITICAS
Mayor toxicidad ( 65% en brazo combinado vs 36% en monodroga, tuvieron
reducción de dosis ).
Falta de cross-over en brazo con Docetaxel.
Paclitaxel - Gemcitabine
Mayor tasa de respuesta (41 vs 22%, p=0.001).
Mayor intervalo libre de progresión (5.2 vs 2.9 m, p=0.0001).
Mayor sobrevida (18.5 vs 15.8 m, p=0.018).
CRITICAS
Mayor toxicidad ( fatiga y mielosupresión en brazo combinado).
Falta de cross-over en brazo con Paclitaxel.
No hay evidencia de sinergismo preclínico.
Terapias dirigidas contra blancos moleculares
ANTI-Her2/neu ( trastuzumab)
ANTI-EGFR – ANTI-Her2/neu ( lapatinib )
AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS ( bevacizumab )
Trastuzumab
Anticuerpo monoclonal humanizado
Alta afinidad y especificidad por dominio extracelular de HER2
Setiembre 1998: aprobado por FDA para cáncer de mama E IV, HER2+
Grado sobreexpresión de HER2 predice % respuesta (tumores FISH + o IHC 3+)
Junio 2006: aprobado por EMEA para cáncer de mama precoz que
sobreexpresa el Her2 ( IHQ 3+ e IHQ 2+ con FISH + ).
26
Es activo en monoterapia y en combinación con varias drogas (combinaciones
dobles y triples); las combinaciones más efectivas son trastuzumab-docetaxel,
trastuzumab-paclitaxel, trastuzumab-capecitabine, trastuzumab-vinorelbine y
trastuzumab-gemcitabine.
Tanto en monoterapia como en combinación con taxanos tienen una relación
riesgo beneficio muy favorable.
Generalmente es bien tolerado y no se asocia con los efectos colaterales
típicos de la QT.
Se puede usar tanto en forma semanal como cada 3 semanas (con dosis carga
y de mantenimiento respectivas).
En pacientes que progresan bajo trastuzumab y quimioterapia, es una opción
válida rotar el citostático manteniendo el trastuzumab (aumenta la tasa de
respuestas y el tiempo a la progresión)
Inhibidores de Tirosin-Quinasa
Lapatinib
Acción dual ( inhibidor de Erb B1 y Erb B2/HER2 )
No tiene resistencia cruzada con trastuzumab.
Respuestas promisorias en pacientes refractarios a trastuzumab,
especialmente en sistema nervioso central.
Administración oral.
Bloquea la transmisión de señales celulares por medio de homodímeros y
heterodímeros de EGFR (ErbB-1) y HER2 (ErbB-2).
Tendría indicación en pacientes resistentes al trastuzumab.
Atraviesa la BHE por lo que sería de utilidad en metástasis mamarias en SNC.
En el estudio pivotal se asoció al capecitabine obteniendo un impacto
significativo en SLP.
Lapatinib 1250 mg/d v/o continuo + Capecitabine 2000 mg/m2/d v/o D1-14
c/3 sem.
Mejoría en tiempo a la progresión (8.4 vs 4.4 meses) con la combinación de
lapatinib-capecitabine vs capecitabine (p< 0.001). No hubo mayor toxicidad
grado 3-4 con el agregado de lapatinib.
Agentes Antiangiogénicos
Bevacizumab
27
Existen 4 estudios randomizados que evalúan el papel del Bevacizumab
asociado a la quimioterapia en cáncer de mama metastásico HER 2 negativo. En
primera línea se constató beneficio significativo en tasa de respuestas y en
SVLP a favor de la combinación de Bevacizumab con quimioterapia aunque sin
aumento de la SVG. Los mejores resultados en SVLP se observan en el estudio
E2100 con la asociación de Bevacizumab y Paclitaxel semanal (11.8 m vs 5.9
m; HR 0.60 p <0.001 ). El estudio AVADO que lo asoció a Docetaxel cada 3
semanas mostró beneficio en SVLP menor a 1 mes y en el estudio RIBBON hubo
un aumento estadísticamente significativo de la SVLP, de 3 meses para el
grupo que lo recibió combinado con Capecitabine y de 1.2 meses para el
grupo que recibió antraciclinas o taxanos. En segunda o tercera línea sólo
demostró un aumento significativo en tasa de respuestas sin beneficio en SVLP
o SVG.
La respuesta al bevacizumab es independiente del Her2/RE/RP pero la mayoría
de los pacientes incluidos eran Her 2 negativos.
Evaluación de la respuesta al tratamiento sistémico
Se recomienda evaluar la respuesta al tratamiento luego de 2-3 ciclos de
quimioterapia o 3 meses de hormonoterapia mediante evaluación de la
sintomatología, y mediante la repetición de los estudios paraclínicos positivos
(con excepción del centellograma óseo ya que no es útil para evaluar respuesta
durante el tratamiento) cada 4-6 meses.
SUGERENCIAS DEL PAUTADO
HT o QT SEGÚN FACTORES YA MENCIONADOS
PREMENOPAUSICA HORMONOTERAPIA
1. Primera Línea
Tamoxifeno
Tamoxifeno + Agonistas LhRh/ooforectomía
2. Segunda Línea
Agonistas LhRh + Inhibidores de la aromatasa (anastrozole)
28
POSTMENOPUSICA HORMONOTERAPIA
Primera Línea
Anastrozole o Letrozole o Exemestano
Tamoxifeno( si hay contraindicaciones para el uso de inhibidores de la
aromatasa)
Segunda Línea
Exemestano o Fulvestrant
Anastrazole o Letrozole si no fueron utilizados en primera línea
Tamoxifeno si no fue utilizado en primera línea
Tercera Línea
En caso de no haber sido utilizados en primera o segunda línea, puede
considerarse:
Tamoxifeno
IA esteroideo o no esteroideo
Fulvestrant
También puede considerarse el acetato de megestrol
QUIMIOTERAPIA en HER 2 positivo
Primera Línea
Herceptin combinado con algún citostático (docetaxel, paclitaxel,
capecitabine, vinorelbine, gemcitabine)
Segunda Línea
Lapatinib + Capecitabine
Quimioterapia no utilizada previamente ( en caso de contraindicación al
esquema anterior o no estar disponible)
Discutible
Herceptin combinado (rotando el citostático a utilizar)
29
QUIMIOTERAPIA en HER 2 negativo
Primera Línea
Poliquimioterapia (Docetaxel-Capecitabine o Paclitaxel-Gemcitabine o
combinaciones con Antracíclicos cuando no hayan sido previamente
utilizados en adyuvancia )
Monoquimioterapia en caso de metástasis de bajo poder evolutivo o
pacientes que por su terreno no son candidatas a poliquimioterapia.
Puede considerarse combinaciones con Bevacizumab (Paclitaxel semanal
de preferencia) si bien el nivel de evidencia del beneficio es inferior al de
las recomendaciones anteriores.
Líneas siguientes:
Opciones no utilizadas en Primera Línea (ver texto)
30
2009
CANCER DE MAMA:
QUIMIOPREVENCION
QUIMIPREVENCION DEL CANCER DE MAMA
En el cáncer de mama las únicas intervenciones dirigidas a la prevención
primaria que han sido evaluadas en estudios fase III son terapias hormonales
que antagonizan el efecto del estrógeno endógeno, siendo el tamoxifeno y el
raloxifeno los agentes que han probado su utilidad en la quimioprevención del
cáncer mamario.
Estos agentes se recomiendan para mujeres de alto riesgo con edad 35 años.
Se destaca que solo reducen el riesgo de cáncer de mama receptor de
estrógeno (RE) positivo, no previniendo el desarrollo de cáncer mamario RE-
negativo, responsable de aproximadamente el 30% de los cánceres mamarios
en nuestra población.
Tamoxifeno
Existen 4 estudios fase III de quimioprevención con Tamoxifeno (20 mg/día
v/o) comparado con placeo realizados en mujeres pre y posmenopáusicas.
Estos estudios muestran que el Tamoxifeno disminuye el riesgo de desarrollar
cáncer de mama invasivo RE-positivo y no invasivo en mujeres con un riesgo
significativo y que el beneficio se extiende por al menos 10 años.
El efecto sobre la mortalidad por cáncer de mama es desconocido.
De acuerdo al metanálisis publicado en el 2003, la reducción del riesgo relativo
de desarrollar cáncer de mama con Tamoxifeno es del 38%, de desarrollar
cáncer de mama invasivo RE-positivo del 42 % y no reduce el riesgo de cáncer
de mama RE negativo.
En mujeres mayores de 50 años el Tamoxifeno se asocia a un riesgo
aumentado de presentar cáncer de endometrio (RR 2.4), eventos
tromboembólicos (RR 1.9), stroke (RR 1.82) y cataratas (RR 1.57)
Existe al momento poca información para mujeres con riesgo genético, si bien
la estrategia podría beneficiar a mujeres portadoras de mutaciones BRCA2.
Raloxifeno
El Raloxifeno a la dosis de 60 mg/dia ha demostrado reducir el riesgo de
cáncer de mama invasivo RE positivo en mujeres postmenopausicas en igual
proporción que el Tamoxifeno ( RR:1.02; IC 95% 0.82-1.28). El tamoxifeno se
31
asoció a un menor número de casos de carcinoma ductal in situ que el
raloxifeno, no siendo la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Por otra parte, el Raloxifeno ha mostrado un mejor perfil de efectos adversos
que el Tamoxifeno, con menor riesgo de eventos tromboembólicos, patología
uterina benigna (incluyendo hiperplasia con atipías), histerectomías y
cataratas. Si bien el cáncer de endometrio se observó menos frecuentemente
en las pacientes tratadas con raloxifeno, la diferencia no resultó
estadísticamente significativa. El beneficio observado en el riesgo de fracturas
fue equivalente al observado en las pacientes bajo tratamiento con
Tamoxifeno.
Se desconoce el efecto de la quimioprevención con Raloxifeno sobre la
mortalidad global o especifica por cáncer de mama.
Lasofoxifeno
El Lasofoxifeno, un SERM de 3ra generación, ha sido evaluado vs placebo en
mujeres posmenopáusicas con osteoporosis en un estudio que incluyó 8237
pacientes. Los resultados preliminares de este estudio, presentados
recientemente durante el encuentro de St. Gallen 2009, muestran que el
Lasofoxifeno a la dosis de 0.5 mg/día por 5 años reduce el riesgo de
desarrollar cáncer de mama RE+ en un 81% (HR: 0.19 IC 0.07-0.56) sin
aumento del riesgo de cáncer de endometrio y con una incidencia de eventos
tromboembólicas similar al Tamoxifeno.
Inhibidores de aromatasa
Hay varios estudios en curso de quimioprevención con inhibidores de
aromatasa ( ej MAP.3, STELLAR, IBIS II) en mujeres posmenopáusicas. Se
aguardan los primeros resultados para el año 2012.
Recomendaciones :
Considerar la quimioprevención en pacientes con riesgo aumentado de cáncer
de mama, en especial en las portadoras de los siguientes factores de alto
riesgo:
- Hiperplasia con atipía
- Carcinoma lobulillar in situ
- Portadoras de genes de susceptibilidad o historia familar compatible
con riesgo genético
32
A las pacientes con riesgo familiar se debería ofrecer asesoramiento genético.
El mismo incluye considerar el riesgo de ser portadoras de un gen de
susceptibilidad, los estudios genéticos disponibles, los potenciales beneficios,
riesgos y limitaciones del estudio genético y las alternativas de prevención
primaria, incluyendo la cirugía y la quimioprevención.
En todos los casos, es fundamental discutir con la paciente todas las
estrategias de prevención primaria disponibles, los riesgos y beneficios de la
intervención propuesta y tener en cuenta si la expectativa de vida o los riesgos
asociados a la presencia de comorbilidades justifican o no la intervención.
Opciones de quimioprevención
En la elección del tipo de agente a utilizar debe considerarse es estado
menopáusico, las comorbilidades y en el caso de las pacientes
postmenopáusicas si han sido histerectomizadas o no.
La duración óptima del tratamiento se desconoce. Las recomendaciones se
basan en la duración del mismo en los estudios que demostraron beneficio.
1.- Pre y postmenopáusicas: Tamoxifeno (20 mg/d for 5 years).
Se asocia a riesgo aumentado de cáncer de endometrio, eventos
tromboembólicas, stroke y cataratas.
Reduce el riego de fracturas osteoporóticas
2.- Postmenopáusicas: también puede considerarse el Raloxifeno (60 mg/d for
5 years).
Se asocia a menor riesgo de cáncer de endometrio, eventos tromboembólicos,
stroke y cataratas, comparado con Tamoxifeno. Reduce el riego de fracturas
osteoporóticas
Se desaconseja la administración de tamoxifeno o raloxifeno a pacientes con
antecedentes personales de accidente isquémico transitorio (AIT), stroke,
trombosis venosas profundas (TVP) o tromboembolismo pulmonar (TEP) y a
las pocientes premenopáusicas que no utilizan un método efectivo de
anticoncepción no hormonal.
33
La utilización de otros SERMs o de inhibidores de aromatasa no se recomienda
fuera de estudios clínicos.
Controles a realizar
En las pacientes no histerectomizadas se recomienda la realización de un
control ginecológico previo al inicio del tratamiento y luego con una frecuencia
anual o frente a la aparición de genitorragia. No hay evidencia suficiente para
recomendar la ecografía ginecológica o la biopsia endometrial en mujeres que
se encuentran asintomáticas.
Si desarrollan síntomas visuales debe solicitarse valoración oftalmológica.
34
2009 CANCER DE PULMON
CANCER DE PULMON CELULAS NO PEQUEÑAS
I) INTRODUCCION
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (a partir de ahora CPCNP) está
integrado por tres tipos anatomopatológicos principales, a saber:
carcinoma epidermoide, adenocarcinoma y el carcinoma de células grandes.
Estas histologías se clasifican juntas porque cuando están localizadas,
todas tienen potencial de curación con resección quirúrgica. La
quimioterapia (QT) puede producir respuestas parciales objetivas y alivio de
síntomas durante períodos cortos de tiempo en pacientes con enfermedad
avanzada.
Puede lograrse un control local con radioterapia (RT) en un gran número de
pacientes con enfermedad no resecable, pero la curación se ve sólo en una
pequeña minoría de pacientes.
En el momento del diagnóstico, los pacientes con CPCNP pueden dividirse
en tres grupos que reflejan el grado de la enfermedad y el enfoque del
tratamiento. El primer grupo de pacientes tiene tumores que son
quirúrgicamente resecables, en general estadios I y II. Este es el grupo con
el mejor pronóstico dependiendo de una variedad de factores del tumor y
del huésped. Los pacientes con enfermedad resecable que tienen
contraindicaciones médicas a la cirugía pueden ser considerados para RT
curativa.
El segundo grupo incluye a los pacientes con cáncer de pulmón avanzado
Localmente (T3-T4) o regionalmente (N2-N3) que tienen una historia
natural diversa. Este grupo se trata con RT o con RT en combinación con
QT.
El último grupo de pacientes presenta metástasis distantes (M1)
descubiertas en el momento del diagnóstico. Este grupo puede tratarse con
RT para aliviar los síntomas del tumor primario, pero la QT es el
tratamiento central. Los pacientes con buen performance status, las
mujeres y los pacientes con metástasis distantes confinadas a un solo sitio
parecen vivir más que otros. La QT a base de cisplatino ha sido asociada
con el alivio de los síntomas y una pequeña pero significativa ventaja en la
sobrevida contra los tratamientos paliativos no oncoespecíficos.
35
Actualmente existe más de un tipo de QT disponible para este subgrupo de
pacientes.
Dado que el tratamiento quirúrgico con criterio curativo, solo es posible en
un bajo porcentaje, aquellos pacientes que reúnan las condiciones exigidas
para estudios de investigación clínica, deberían formar parte de los
mismos.
SCREENING/DIAGNOSTICO PRECOZ
No existe evidencia que ningún estudio paraclínico de screening o de
diagnóstico precoz en pacientes de riesgo, tenga un impacto favorable en
la reducción de la mortalidad por CPCNP.
1. DIAGNOSTICO
El objetivo fundamental de la estadificación previa al tratamiento es evaluar
la extensión de la enfermedad para poder determinar el pronóstico y la
planificación del tratamiento.
1.1. Diagnóstico cito/histológico
Previo al tratamiento, es IMPERATIVO la obtención de una muestra cito
o histológica adecuada que permita el diagnóstico de cáncer de pulmón
y de su variedad histológica, lo cual puede tener implicancias
diagnósticas, pronósticas y terapéuticas.
Las técnicas más frecuentes para la obtención de las muestras
cito/histológicas son:
Fibrobroncoscopía
Punción transparietal bajo técnica de imagen (Ecografía,
Tomografía Axial computada)
Punción espirativa con aguja fina de lesiones palpables (p. ej.
adenomegalias supraclaviculares, nódulos subcutáneos)
Citología del esputo
Punción para obtención de líquidos en serosas (p. ej.
toracocentesis, paracentesis, etc)
Estudios endoscópicos (mediastinoscopía, toracoscopía, etc)
Toracotomía, mediastinotomía
1.2. Clasificación patológica
Actualmente la clasificación histológica del cáncer de pulmón de células
no pequeñas es:
36
Carcinoma de células escamosas (epidermoide)
- Variante de células fusiformes
Adenocarcinoma
- Acinar
- Papilar
- Broncoalveolar
- Tumor sólido mucinoso
Carcinoma de células grandes
- Célula gigante
- Célula clara
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma indiferenciado
ESTADIFICACION
Puesto que la determinación del estadio tiene implicaciones terapéuticas y
pronósticas importantes, es fundamental llevar a cabo una cuidadosa
evaluación diagnóstica inicial para definir la ubicación y el grado de
compromiso primario del tumor primario y sus metástasis, a fin de ofrecer
el tratamiento más adecuado.
La estadificación de la enfermedad se basa en una combinación de
clasificación clínica (examen físico, estudios radiológicos y de laboratorio) y
patológica (biopsia de ganglios linfáticos, fibrobroncoscopía,
mediastinoscopía, o mediastinotomía anterior). La estadificación del
mediastino es fundamental, cuando se necesita una evaluación exacta del
estado ganglionar para determinar la terapia a utilizar.
1.3. Sistema TNM de estadificación del Cáncer de Pulmón
El Sistema de Estadificación del cáncer de pulmón a células no pequeñas
está basado en el sistema TNM, cuya útima edición (6ª) fue publicada en el
año 2002.
T: tumor primario
Tx: no se puede evaluar el tumor primario o tumor demostrado por
citología pero sin demostración radiológica o fibrobroncoscópica
T0: sin evidencias de tumor primario
Tis: carcinoma in situ
T1: tumor de diámetro máximo 3 cm rodeado de pulmón o pleura
visceral, sin evidencia de invasión proximal al bronquio lobar (es decir
sin invasión del bronquio principal)
37
T2: tumor con alguna de las siguientes características:
diámetro mayor a 3cm
afecta bronquio principal a más de 2 cm de la carina
invade pleura visceral
se asocia a atelectasia o neumonitis obstructiva que no afectan
todo el pulmón
T3: tumor de cualquier tamaño que invade alguna de las siguientes
estructuras potencialmente resecables: pared torácica (se incluyen los
tumores de la cisura superior), diafragma, pleura mediastínica,
pericardio; o tumor en el bronquio principal a menos de 2 cm de la
carina pero sin alcanzarla; o atelectasia o nemonitis obstructiva de todo
el pulmón
T4: tumor de cualquier tamaño que invade estructuras irresecables:
corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina; o
nódulo tumoral separado en el mismo lóbulo; o presencia de derrame
pleural o pericárdico malignos (Nota: el CBP es el único cáncer en el cual
el derrame pleural maligno no es considerado enfermedad M1. En la
práctica clínica, pequeños derrames en general detectados por TAC son
a veces difíciles de evaluar. Se asume que estos derrames son malignos
a menos que el líquido sea un trasudado, no hemorrágico y
citológicamente negativo en repetidas ocasiones, en cuyo caso el T debe
clasificarse como T1-T3.).
N: ganglios linfáticos regionales
Nx: no se pueden evaluar
N0: no se evidencian metástasis en ganglios regionales
N1: metástasis en ganglios intrapulmonares homolaterales y/o
peribronquiales homolaterales y/o hiliares homolaterales
N2: metástasis en ganglios mediastinales homolaterales y/o
subcarinales
N3: en ganglios mediastinales y/o hiliares contralaterales, escalenos o
supraclaviculares
M: metástasis a distancia
Mx: no se pueden evaluar
M0: no hay metástasis a distancia
M1: metástasis a distancia incluyendo nódulos tumorales separados
situados en lóbulos diferentes
En base a esta clasificación, se propone la siguiente agrupación en
estadios:
38
Estadio 0: Tis,N0,M0 Estadio IIIA: T3,N1,M0
Estadio IA: T1,N0,M0 T1-3,N2,M0
Estadio IB: T2,N0,M0 Estadio IIIB: T,N3,M0
Estadio IIA: T1,N1,M0 T4,N,M0
Estadio IIB: T2,N1,M0 Estadio IV: T,N,M1
T3,N0,M0
1.4. Valoración clínica y paraclínica con fines estadificadores
Anamnesis y examen físico
Rx Tx (F y P)
Fibrobroncoscopía
Mediastinoscopía: indicada en pacientes candidatos a cirugía en
quienes la valoración imagenológica revela ganglios mediastinales.
TAC de Tórax y Abdomen superior.
Funcional y Enzimograma Hepático con LDH
Calcemia.
Centellograma óseo: si calcemia elevada y/o dolores óseos.
de rutina en pacientes quirúrgicos.
TAC Encefálica: si sintomatología y/o signología neurológica.
de rutina en pacientes quirúrgicos, tipo
adenocarcinoma
PET-Scan: aún no disponible en nuestro medio. De fundamental
importancia para la estadificación del cáncer de pulmón. Su
sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de metastasis
ganglionares mediastinales y metastasis extratorácicas es del 79% y
91% respectivamente, mientras que las de la TAC son de 60% y 77%
respectivamente.
2. TRATAMIENTO
2.1. TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS I Y II
2.1.1. Cirugía
La cirugía es el tratamiento de elección para los pacientes con CPCNP en
estadio I y II, siendo la única modalidad terapéutica que alcanza
sobrevidas prolongadas aceptables que fluctúan entre el 35% y 70%
según la extensión de la enfermedad (estadio I vs. Estadio IIB)
La posibilidad de la misma, depende de la resecabilidad del tumor y de
la operabilidad del paciente. La lobectomía es el procedimiento
39
quirúrgico de elección, siendo igualmente efectiva que la
neumontectomía, pero con menor morbimortalidad operatoria.
En los pacientes con tumores estadios I y II, técnicamente resecables
pero inoperables por causas médicas o negativa del paciente, la
radioterapia radical es una alternativa razonable y en algunos casos
potencialmente curativa. El valor de la quimioterapia en esta situación es
discutido y probablemente sea de escaso beneficio.
2.1.2. Quimioterapia adyuvante
Considerarla en pacientes con buen performance status, sin
comorbilidades importantes, con tumores estadio IB, II, III. El beneficio
absoluto en términos de sobrevida global es de 4% a 5 años. El beneficio
en el estadio IB no fue constatado en todos los estudios y además
constituyó un subgrupo pequeño dentro de la mayoría de los estudios.
Por lo tanto, el nivel de evidencia para la recomendación de QT
adyuvante en estos casos es menor que en los estadios II-III.
Los planes a emplear en esta situación son:
Cisplatino 100 mg/m2 i/v D 1
Etopósido: 100 mg/ m2 i/v D 1-3
Cisplatino: 80-100 mg/m2 i/v D 1 Cada 3 semanas
Vinorelbina: 25-30 mg/m2 D1, D8 y D15 x 3-4 series
No se ha demostrado en los estudios randomizados publicados,
que otros esquemas útiles en esnfermedad avanzada, generen
beneficios en este grupo de pacientes.
2.1.3. Radioterapia postoperatoria
De indicación indiscutida en pacientes operados con márgenes positivos
(en estos casos la RT precede a la QT adyuvante). En los pacientes con
ganglios positivos, la RT postoperatoria es de indicación habitual y
mejora las tasas de control local, pero no tendría impacto en la
sobrevida global (en estos casos debe realizarse posteriormente a la
QT).
2.2. TRATAMIENTO DEL ESTADIO IIIA
El manejo terapéutico de los tumores T1-3, N2 constituye uno de los
40
puntos más controversiales en el tratamiento del CPCNP. Este grupo
presenta una considerable heterogeneidad en su presentación clínica,
tratamiento y pronóstico.
En los pacientes con tumores IIIA por N1 (T3, N1, M0) la cirugía es el
tratamiento de elección. El valor de la quimioterapia neoadyuvante en estos
pacientes es controversial.
En los pacientes con tumores IIIA por N2, la modalidad de tratamiento a
emplear dependerá de la extensión del compromiso mediastinal. En vistas a
su manejo, los pacientes con tumores IIIA por N2 pueden dividirse en 4
subgrupos:
a) aquellos en los que el compromiso N2 es encontrado en el estudio
anatomopatológico de la pieza,
b) aquellos en que se reconoce en el intraoperatorio
c) aquellos en que se reconoce en la evaluación preoperatoria una
enfermedad N2 potencialmente resecable
d) aquellos con un compromiso N2 bulky irresecable.
En los pacientes con tumores en la categoría (a) está indicada la realización
de QT adyuvante. En quienes el compromiso N2 se encuentra en el
intraoperatorio (subgrupo b), la conducta quirúrgica dependerá del grado
de afectación N2 (resección o no resección). En los que se realiza la
resección está indicada la QT adyuvante. En aquellos con enfermedad bulky
(d), su manejo es similar al de los pacientes con tumores estadio IIIB (ver
sección 5.3).
En los pacientes con tumores en la categoría (c), su manejo es controvertido
y depende en gran medida de la experiencia del equipo tratante y el grado
de compromiso tumoral. Las posibilidades de tratamiento son:
a) Cirugía seguida de QT adyuvante
b) QT neoadyuvante seguida de cirugía
El valor de la quimioterapia neoadyuvante x 2-3 series no está
definitivamente aclarado. En más del 90% de los pacientes que reciben este
tratamiento, es posible la resección quirúrgica. Sin embargo, el beneficio en
términos de sobrevida de esta estrategia es discutido, existiendo resultados
contradictorios en los distintos estudios randomizados.
En los pacientes con tumores estadios III técnicamente resecables pero
inoperables por causas médicas o negativa del paciente, la radioterapia
radical asociada a quimioterapia es el tratamiento de elección (ver sección
5.3).
Los pacientes con tumores del vértice (tumor de Pancoast) constituyen un
41
subgrupo con ciertas características particulares, como ser su tendencia a la
invasividad local y menor tendencia a dar metástasis a distancia. En los
pacientes con tumores de vértice estadificados como T3, N0-1,M0,
potencialmente resecables, la radioterapia o preferentemente radio-
quimioterapia preoperatorios facilitan la resección y mejoran el control
local. En los tumores de Pancoast irresecables, la conducta es similar que en
el estadio IIIB.
2.2.1. Quimioterapia adyuvante
Ver sección 5.1.2
2.3. TRATAMIENTO DEL ESTADIO IIIB
En este estadio, así como en el estadio IIIA irresecable, la cirugía no es una
opción de tratamiento. La principal modalidad es la radioterapia,
generalmente asociada a quimioterapia.
En los pacientes con derrame pleural o pericárdico malignos, está
contraindicada la radioterapia con criterio radical, siendo su manejo similar
a la de los pacientes con tumores estadio IV.
2.3.1. Radioterapia exclusiva
Este tratamiento debe reservarse para los pacientes que por alguna
razón (estado general, performance status, comorbilidades, etc.) no
puedan recibir quimioterapia asociada.
La RT primaria deberá consistir en aproximadamente 6000 cGy
aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen
conocido del tumor empleando fraccionamiento convencional.
Frecuentemente se emplea un boost de sobreimpresión, llegando a los
6800-7000 cGy.
2.3.2. Radioterapia combinada con Quimioterapia
La combinación de radioterapia con poliquimioterapia es el tratamiento
de elección para los pacientes con tumores estadio IIIB y IIIA
irresecables.
La asociación de cisplatino monodroga a la quimioterapia no ha
demostrado impacto en las tasas de respuesta, control local ni
sobrevida, aumentando la toxicidad del tratamiento, por lo que no se
recomienda.
42
Los esquemas de poliquimioterapia secuencial (2-3 series previas a la
radioterapia) o concurrente (2-3 series exclusivamente durante la
radioterapia) son los que han demostrado un mayor impacto en la
sobrevida, aumentando la sobrevida mediana en 3-4 meses y la
sobrevida a 2 años en un 4%, en comparación con la radioterapia
exclusiva. A su vez, los esquemas concurrentes han demostrado ser
superiores que los secuenciales.
Estas estrategias combinadas, y particularmente la concurrente, se
asocian a un incremento significativo en la toxicidad hematológica y no
hematológica (principalmente esofagitis), y en las muertes por el
tratamiento. Por este motivo, deben reservarse para pacientes con buen
estado general y performance status y que no presenten comorbilidades
importantes. En caso de no poder realizarse RT-PQT concurrente, puede
emplearse la estrategia secuencial QT RT. Un estudio reciente
demostró que no existe beneficio con el uso de docetaxel como
mantenimiento o consolidación. En suma, las posibles formas de
combinar la PQT con la RT son:
Tratamiento secuencial
Tratamiento concurrente
Los esquemas de PQT que pueden emplearse en el tratamiento de los
pacientes con tumores estadio III irresecables son:
Cisplatino-Etopósido:
Cisplatino: 80-100 mg/m2 i/v D 1
Etopósido: 100 mg/ m2 i/v D 1-3
Cada 21 días
X 2-3 series
Paclitaxel-Carboplatino (secuencial):
Paclitaxel: 175 mg/ m2 i/v D1
Carboplatino AUC 6 D1
Cada 21 días
Paclitaxel-Carboplatino (concurrente con RT):
Paclitaxel: 50 mg/ m2 i/v semanal
Carboplatino AUC 2 semanal
Durante la RT
Evaluado en
ensayos F. III
43
2.4. CESACION DEL TABAQUISMO
Debe procurarse en todo paciente. Adicionalmente, en el CPCNP tratado
con RT +/- QT, existen estudios que sugieren que el abandono del hábito
tabáquico mejoraría la sobrevida de los pacientes tratados.
2.5. TRATAMIENTO DEL ESTADIO IV
2.5.1. Cirugía
De indicación infrecuente en el CPCNP metastático. Puede indicarse en
pacientes con metástasis en SNC o suprarrenales únicas con tumor
primitivo resecable o previamente resecado.
2.5.2. Quimioterapia
Debe reservarse exclusivamente para pacientes con PS 0-1 (y pacientes
seleccionados con PS 2), en quienes ha demostrado mejorar la sobrevida
en comparación con el tratamiento paliativo.
Los posibles planes de quimioterapia en pacientes con PS 0-1 son:
Cisplatino-Etopósido:
Cisplatino: 100 mg/m2 i/v D 1
Etopósido: 100 mg/ m2 i/v D 1-3
Cada 21 días
Paclitaxel-Carboplatino:
Paclitaxel: 175-225 mg/ m2 i/v D1
Carboplatino AUC 6 D1
Cada 21 días
Cisplatino-Docetaxel:
Cisplatino: 75 mg/m2 i/v D 1
Docetaxel: 75 mg/ m2 i/v D 1-3
Cada 21 días
Otras combinaciones con platino (Cisplatino-Gemcitabina, Cisplatino-
Vinorelbine) tienen similares resultados.
El agregado de Bevacizumab al plan Carboplatino-Paclitaxel en
pacientes con histología no-epidermoide, sin hempoptisis ni metástasis
encefálica y menores de 70 años, se asocia a mejoría significativa en la
x no más de 6
series
44
sobrevida libre de enfermedad y global. Otro estudio mostró también un
aumento en la sobrevida libre de progresión en combinación con
Cisplatino-Gemcitabine.
Por otra parte pueden incluirse entre los esquemas de primera línea
otras dos drogas. Un estudio mostró que la asociación de Cisplatino-
Pemetrexed presentó una sobrevida global superior y una menor
mielotoxicidad que la combinación Cisplatino-Gemcitabine, en la
histología no-epidermoide. Por otra parte en un estudio reciente el
agregado de Cetuximab a la combinación Cisplatino-Vinorelbine mostró
un aumento de la sobrevida global al compararlo con Cisplatino-
Vinorelbine, pero con una diferencia estadística significativa pero
marginal (HR:0.871 0,762-0,996, p: 0,04)
En los pacientes añosos o con PS 2 pueden realizarse esquemas de
monoquimioterapia (Docetaxel 100 mg/m2 i/v D1 c/3 sem; Vinorelbine
30 mg/m2 i/v D1,D8,D15 c/28 días), Gemcitabine 1.000 a 1.250
mg/m2 D1, 8 y 15 cada 28 días o recibir Carboplatino-Paclitaxel.
La duración de la QT debe ser de 4-6 series, incluso en pacientes
respondedores. Los tratamientos más prolongados se asocian a mayor
toxicidad sin mejorar los resultados a corto y largo plazo. Los pacientes
que no responden no deben recibir más de 2-3 series de tratamiento.
Los dobletes de 3ª generación, es decir aquellos que contienen sal de
platino + taxano, vinorelbine o gemcitabine, se asocian a un incremento
en la tasa de respuestas y una mejoría discreta en la tasa de sobrevida,
en comparación con los dobletes de 2ª generación (platino + etopósido
o vinblastina). Además, su perfil de toxicidad es más favorable.
Los dobletes sin platino deben reservarse exclusivamente para pacientes
con contraindicación para recibir sales de platino (Vinorelbina 25-
30mg/M2- Gemcitabine 1.000-1250 mg/M2 Dia 1 y 8 cada 21 dias)
2.5.3. Radioterapia
Puede emplearse para la paliación de ciertos cuadros clínicos como por
ejemplo: hemoptisis, síndrome mediastinal, atelectasia, compresión
medular, metástasis óseas, metástasis SNC, entre otros.
45
2.5.4. Tratamiento de 2ª línea
Existen 3 opciones estándar:
o Docetaxel
o Erlotinib
o Pemetrexed
En la selección deben considerarse el performance status, tratamiento
recibido en 1ª línea, su tolerancia y respuesta, así como otras
características de la enfermedad y el paciente.
El Docetaxel 75 mg/m2 i/v cada 21 días, presenta una tasa de
respuestas objetivas del 7-9% y una sobrevida mediana de 6-7 meses.
La exposición previa al Paclitaxel no modifica la probabilidad de
respuesta al Docetaxel en segunda línea. En los pacientes que no
responden a la QT de primera línea, las probabilidades de respuesta al
Docetaxel en segunda línea son mínimas, por lo que debería reservarse
para pacientes que progresan luego de haber respondido previamente a
un tratamiento de primera línea.
Otras drogas utilizadas en esta situación, con similares resultados que
el Docetaxel pero distinto perfil de toxicidad, son las pequeñas
moléculas inhibidoras del EGFR (de preferencia Erlotinib y Gefitinib) y el
Pemetrexed
3. CONTROL Y SEGUIMIENTO
La escasez de opciones de tratamiento con criterio curativo en el caso del
cáncer de pulmón de células no pequeñas ha empobrecido la relación
costo/efectividad del seguimiento radiológico intensivo después de la
resección quirúrgica. Sin embargo, hay un aumento en la incidencia de
segundos tumores primarios de pulmón (3 % anual), y la Rx o TAC de tórax
anual o semianual puede ser útil para detectar estos tumores. Ningún otro
estudio se recomienda en forma rutinaria; los mismos se solicitarán de
acuerdo a la existencia de síntomas y signos.
Cualquier paciente que muestra síntomas después del tratamiento primario
debe ser evaluado intensamente para detectar precozmente la falla local o a
distancia, así como posibles segundos tumores primarios.
46
CANCER DE A PULMON A CELULAS PEQUEÑAS
I) DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACIÓN
El objetivo fundamental de la estadificación previa al tratamiento es evaluar
la extensión de la enfermedad para poder determinar el pronóstico y la
planificación del tratamiento.
a. Diagnóstico cito/histológico
Previo al tratamiento, es IMPERATIVO la obtención de una muestra cito
o histológica adecuada que permita el diagnóstico de cáncer de pulmón
y de su variedad histológica, lo cual puede tener implicancias
diagnósticas, pronósticas y terapéuticas.
Las técnicas más frecuentes para la obtención de las muestras
cito/histológicas son:
Fibrobroncoscopía
Punción transparietal bajo técnica de imagen (Ecografía,
Tomografía Axial computada)
Punción espirativa con aguja fina de lesiones palpables (p. ej.
adenomegalias supraclaviculares, nódulos subcutáneos)
Citología del esputo
Punción para obtención de líquidos en serosas (p. ej.
toracocentesis, paracentesis, etc)
Estudios endoscópicos (mediastinoscopía, toracoscopía, etc)
Toracotomía, mediastinotomía
b. Clasificación patológica
Actualmente la clasificación histológica del cáncer de pulmón a células
pequeñas es:
carcinoma de células pequeñas
carcinoma mixto de células pequeñas y grandes
carcinoma combinado de células pequeñas (células pequeñas
de cáncer de pulmón combinadas con componentes neoplásicos
escamosos, glandulares o ambos).
II) ESTADIFICACION
Para la estadificación del CPCP no se emplea el sistema TNM. El sistema
más usado es uno sencillo de 2 etapas desarrollado por el Grupo de Estudio
del Cáncer de pulmón de la Administración de Veteranos de EE.UU.
47
Estadio limitado
Significa que el tumor está limitado al hemitórax de orígen, el mediastino y
los ganglios supraclaviculares homolaterales, es decir que pueda ser
abarcado en un campo amplio de radioterapia.
No existe una definición universalmente aceptada de este término y los
pacientes con derrame pleural homolaeral al tumor y ganglios
supraclaviculares contralaterales han sido incluídos en la etapa limitada y
también excluídos de ella por diferentes autores.
Estadio extendido
Implica la existencia de enfermedad más allá de la limitada. Los pacientes
con metástasis a distancia siempre son incluidos en la etapa extendida.
a. Valoración clínica y paraclínica con fines estadificadores
Anamnesis y examen físico
Rx Tx (F y P)
Fibrobroncoscopía
Funcional y Enzimograma Hepático con LDH
Hemograma
LDH: de valor pronóstico
TAC de Tórax y Abdomen superior. Si no revela metástasis a distancia
se realiza:
Centellograma óseo. Si no revela metástasis a distancia se realiza:
TAC cráneo. Si no revela metástasis a distancia se realiza:
Mielograma +/- BMO
En un paciente asintomático no se recomienda realizar nuevos estudios
de estadificación una vez que se constata un CPCP extendido. Si una vez
realizados todos loss estudios no se encuentran metástasis, entonces se
está definitivamente ante un tumor en etapa limitada.
En presencia de síntomas orientadores a metástasis deben realizarse los
estudios pertinentes, independientemente que ya se haya realizado el
diagnóstico de etapa extendida.
III) TRATAMIENTO
3.1. ENFERMEDAD LIMITADA
3.1.1. Cirugía
48
La única excepción a la no operabilidad de los pacientes con CPCP,
serían aquellos que según la clasificación TNM correspondieran a un
T1,N0,M0. Estos pacientes pueden ser candidatos a cirugía, previa
estadificación invasiva con mediastinoscopía (la cual debe ser negativa).
Este tratamiento debe seguirse en todos los casos de quimioterapia+/-
radioterapia.
3.1.2. Quimioterapia-Radioterapia
En todos los demás pacientes, el tratamiento actual del CPCP en estadio
limitado consiste en la combinación de quimioterapia en base a
etopósido y sal de platino, junto con radioterapia torácica, la cual
necesariamente debe iniciarse con los primeros ciclos de la
quimioterapia.
Los posibles planes de quimioterapia son:
Cisplatino-Etopósido:
Cisplatino: 80 mg/m2 i/v D 1
Etopósido: 100 mg/ m2 i/v D 1-3
Cada 21 días x 4-6 series
Carboplatino-Etopósido:
Carbolatino: AUC 5-6 i/v D 1
Etopósido: 100 mg/ m2 i/v D 1-3
Cada 21-28 días
La quimioterapia sola (sin radioterapia) es una alternativa válida en
pacientes con contraindicaciones para recibir radioterapia (p. ej.
radioterapia previa, mala función pulmonar, etc.)
Otros esquemas posibles incluyen al VAC, el cual se asocia resultados
similares que el Cisplatino-Etopósido, pero con una toxicidad
considerablemente superior.
VAC:
Vincristina 1,4 mg/m2 i/v D1 (máximo 2 mg)
Adriamicina 50 mg/m2 i/v D1
Ciclofosfamida 750 mg/m2 i/v D1
Cada 21 días
3.1.3. RT holocraneal profiláctica
49
Debe considerarse en pacientes tratados con quimioterapia +/-
radioterapia y que alcanzan una respuesta completa, pues existe una
probabilidad del 60% de desarrollar metástasis encefálicas en los 2-3
años siguientes al tratamiento.
3.2. ENFERMEDAD EXTENDIDA
3.2.1. Quimioterapia
Se emplean los mismos esquemas que se comentaron en la sección
anterior.
No se ha definido claramente la duración óptima de la quimioterapia,
pero no hay evidencia de un aumento de la sobrevida con más de 6
ciclos de QT.
3.2.2. Radioterapia
El agregado de radioterapia en pacientes con enfermedad diseminada
no mejora la tasa de respuestas ni la sobrevida. Por lo tanto no existe
indicación para la radioterapia torácica más allá de pacientes con
enfermedad intratorácica progresiva luego de la quimioterapia, o la
paliación de la enfermedad metastásica, especialmente metástasis
cerebrales, epidurales y óseas.
3.2.3. Radioterapia holocraneana profiláctica
Debe considerarse en pacientes tratados con quimioterapia y que
alcanzan una respuesta completa.
3.3. TRATAMIENTO DE SEGUNDA LINEA
El pronóstico para el carcinoma de células pequeñas que ha progresado a
pesar de la QT es muy malo independientemente de la etapa de la
enfermedad. La supervivencia esperada es de 2 a 3 meses.
3.3.1. Recaída antes de 3 meses
En los pacientes que recaen antes de los 3 meses de culminado el
tratamiento de primera línea, la monoquimioterapia tendría similares
resultados que la poliquimioterapia, con menor toxicidad. Las tasas de
respuesta esperadas son del orden del 10%. Las posibles drogas a
emplear son:
50
Paclitaxel 175-250 mg/m2 i/v D1
Docetaxel 75 mg/m2 i/v D1
Ifosfamida 2.000 mg/m2 D1-D5
Gemcitabine 1000 mg/m2 D1, D8, D15
3.3.2. Recaída entre 3 y 6 meses
En los pacientes que recaen entre los 3 y 6 meses de culminado el
tratamiento de primera línea, la monoquimioterapia con topotecán es el
tratamiento de elección (1,5 mg/m2 D1 a D5 cada 21 días). Las tasas de
respuesta esperadas son del orden del 25%. Otros posibles esquemas
de tratamiento son los mismos que en la sección anterior y el VAC
(similar eficacia que el topotecán con mayor toxicidad).
3.3.3. Recaída después de los 6 meses
Los pacientes que han respondido en un principio y han recaído más de
6 meses del tratamiento inicial, son los que tienen más probabilidad de
responder a la QT de segunda línea. En estos pacientes se puede
emplear el mismo plan terapéutico que en la primera línea. Si el plan de
primera línea utilizado es el VAC, debe iniciarse con platino-etopósido.
3.4. CESACION DEL TABAQUISMO
Debe procurarse en todo paciente, tanto previo, durante como luego del
tratamiento. Adicionalmente, en el CPCP, existen estudios que sugieren que
el abandono del hábito tabáquico mejoraría la sobrevida de los pacientes
tratados.
IV) CONTROL Y SEGUIMIENTO
Una vez finalizado el tratamiento, se realizarán controles clínicos cada 3
meses durante el primer año, y posteriormente cada 4-6 meses los años
siguientes. Luego de los 5 años se recomienda control clínico anual.
Adicionalmente se sugiere realizar valoración imagenológica del tórax cada
6-12 meses. Ningún otro estudio se recomienda en forma rutinaria; los
mismos se solicitarán de acuerdo a la existencia de síntomas y signos.
51
2009 CANCER DE LARINGE
1. INTRODUCCIÓN
Las neoplasias de la esfera otorrinolaringológica (ORL) constituyen un grupo
heterogéneo y complejo de entidades, dentro de las cuales se encuentra el
cáncer de laringe. Si bien no constituye un tumor de alta incidencia/mortalidad
su importancia radica en la incapacidad y morbilidad que produce y la
presencia de factores de riesgo prevenibles como son el tabaquismo y
alcoholismo entre otros.
La distribución por regiones está representada en primer lugar por los
cánceres de glotis 60-65 %, seguido de la supraglotis 30-35 % y por último la
subglotis 5 %; teniendo a su vez cada topografía diferentes características
clínico-biológicas que determinan un tratamiento y pronóstico particular.
2. DIAGNÓSTICO
Diagnóstico de tumor primario:
- Anamnesis y examen físico (ORL).
- Endoscopía de vía aérea.
- Biopsia.
- TAC de cuello para valorar compromiso locorregional.
- RMN en casos seleccionados.
- Estudios de valoración general.
Diagnóstico de extensión a distancia:
- Rx Tx o TAC Tx para evaluar diseminación pulmonar y/o ganglionar.
- Otros estudios según sospecha clínica de diseminación.
- PET scan, útil en caso de masas residuales y para valoración de
respuesta al tratamiento.
52
Si bien la evaluación odontológica no forma parte del diagnóstico, se
recomienda realizar la misma previo inicio del tratamiento con el fin de
erradicar todo posible foco infeccioso que pueda en la evolución aumentar el
porcentaje de complicaciones infecciosas por el tratamiento.
3. ESTADIFICACIÓN
3.1. Sistema TNM de estadificación del cáncer de laringe
El Sistema de Estadificación del cáncer de laringe está basado en el sistema
TNM, en el cual el T del tumor primario es específico, según sea un tumor
de supraglotis, glotis o subglotis. La misma está basada en la extensión del
tumor hacia tejidos adyacentes, la movilidad de la CV, extensión ganglionar
y presencia o ausencia de metástasis.
Supraglotis
T1. Tumor limitado al lugar de origen con movilidad normal de las cuerdas
vocales.
T2. Tumor que invade estructuras adyacentes de la supraglotis o glotis sin
fijación de la laringe.
T3. Tumor limitado a la laringe con fijación de la cuerda vocal o que invade
área postcricoidea, pared medial del seno piriforme o tejidos pre-
epiglóticos, espacio paraglótico o erosión menor del cartílago tiroideo.
T4a. Tumor invade a través de los cartílagos tiroideos o invade los tejidos
más allá de la laringe.
T4b. El tumor invade el espacio prevertebral, envuelve la arteria carótida o
invade las estructuras del mediastino
Glotis
T1. Tumor limitado a una (T1a) o ambas (T1b) cuerda(s) vocal(es) que
puede afectar la comisura anterior o posterior con movilidad normal.
T2. Tumor se extiende a la supraglotis o a la subglotis o hay deterioro de la
movilidad de la cuerda vocal
T3. Tumor limitado a la laringe con fijación de la cuerda vocal o invade el
53
espacio paraglótico, o hay erosión menor del cartílago tiroideo.
T4a. Tumor invade a través de los cartílagos tiroideos o invade los tejidos
más allá de la laringe.
T4b. El tumor invade el espacio prevertebral, envuelve la arteria carótida o
invade las estructuras del mediastino
Subglotis
T1. Tumor limitado a la subglotis, con movilidad normal de la cuerda vocal.
T2. Tumor se extiende a la(s) cuerda(s) vocal(es) con movilidad normal o
deteriorada.
T3. Tumor limitado a la laringe con fijación de la cuerda vocal.
T4. Invasión o destrucción del cartílago tiroideo.
Ganglios linfáticos regionales (N)
NX. No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales
N0. No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales
N1. Metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral, < o = a 3 cm.
N2.
N2a. Metástasis en un solo ganglio linfático ipsilateral > de 3 cm
pero < o = a 6 cm.
N2b. Metástasis en múltiples ganglios linfáticos ipsilaterales, < o
= a 6 cm.
N2c. Metástasis en ganglios linfáticos bilaterales o
contralaterales, < o = a 6 cm.
N3. Metástasis en un ganglio linfático > de 6 cm.
Estadio 0: Tis, N0, M0
Estadío I: T1, N0, M0.
Estadío II: T2, N0, M0.
Estadío III : T3, N0, M0, T1-3, N1, M0.
Estadío IVA : T4a, N0-1, M0, T1-4a, N2, M0.
Estadío IVB: T4b, cualquier N, M0 Cualquier T, N3, M0.
54
Estadío IVC: Cualquier T, cualquier N, M1.
4. TRATAMIENTO
4.1. TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS LIMITADOS, I Y II
T1 Y T2 se corresponden con estadios I y II.
Corresponden a un amplio espectro de situaciones.
Deberían tratarse inicialmente con intento conservador de la función
del órgano, resecando el tumor.
4.1.1. Cirugía
La cirugía es uno de los tratamientos de elección para los pacientes con
cáncer de laringe en estadio I y II, la magnitud de la misma estará
determinada por la extensión y topografía del tumor en el órgano.
Opciones: 1- Cirugía láser
2-Laringectomía parcial.
La cirugía conservadora debe tener como objetivo márgenes libres, el
concepto de margen estrecho seguido de RT post-operatoria, no es
satisfactorio dado que la suma de ambos tratamientos puede afectar la
funcionalidad del órgano.
La recurrencia local luego de tratamiento conservador puede rescatarse
con:
1-Cirugía conservadora
2-Cirugía radical, especialmente en T2.
4.1.2. Radioterapia
Representa una opción terapéutica para pacientes con cáncer de laringe
en estadíos I y II al igual que la cirugía, teniendo resultados en control y
sobrevida comparables.
No existen estudios randomizados que comparen cirugía vs.
Radioterapia, teniendo ambos tratamientos cifras de control local y
sobrevida comparables.
55
4.2. TRATAMIENTO DEL ESTADIO III–IVA.TUMORES RESECABLES.
4.2.1Tratamiento quirúrgico:
1-Cirugía conservadora del órgano: Sólo un pequeño porcentaje de
éstos es pasible de cirugía conservadora del órgano.
No se recomienda en estos casos RT posterior ni QT de inducción.
Si se considera la Laringectomía total como salvataje, la sobrevida es
igual al tratamiento radical.
2- Laringectomía total (LT), más vaciamiento ganglionar de cuello,
siempre que el paciente sea operable, seguido de tratamiento adyuvante
para aquellos que presenten factores de riesgo de recaída.
4.2.2Tratamientos de Preservación del órgano.
El tratamiento de preservación del órgano es una opción terapéutica
válida para aquellos pacientes que presenten un cáncer de laringe E III-
IVA curable con tratamiento quirúrgico.
Indicaciones:
-Cuando la LT es la única opción terapéutica quirúrgica.
-Cuando el resultado funcional luego de una cirugía conservadora se
considera insatisfactorio.
-Cuando la experiencia en el medio en ese tipo de cirugía conservadora
es escasa.
-Cuando no existe compromiso del cartílago ni de partes blandas.
a) Radioquimioterapia concurrente (RT-QT)
La RT-QT concurrente es considerada el tratamiento estándar del cáncer
de laringe resecable en el que se desea conservar el órgano.
A partir de un estudio randomizado publicado en el año 2003 (RTOG
91-11, Forastiere et al.) la RT-QT con Cisplatino concurrente pasó a ser
el tratamiento de preservación estándar del cáncer de laringe, al
demostrar mayor porcentaje de preservación de la laringe y mayor
control locorregional, que la RT exclusiva o la Poliquimioterapia
seguida de RT.
Un análisis del estudio a 5 años muestra que sobrevida libre de
laringectomía es superior en los brazos que usaron QT , es decir tanto
para la RT+QT como para la PQT seguida de RT.
56
La progresión lesional y el control locorregional sigue siendo superior
para la RT+QT, sin beneficio en la QT de inducción. No existen
diferencias significativas en la SVG entre los 3 brazos del estudio.
CDDP 100 g/m2 D1, D22, D 43 de la RT. La dosis de RT es de 70 Gy.
b) Quimioterapia de inducción seguida de RT
Esta opción de tratamiento que se considera desde el estudio RTOG 91-
11 de Forastiere et al. Como una alternativa conservadora al cáncer de
laringe resecable, tiene una sobrevida libre de laringectomía superior a
la del brazo que utilizó RT exclusiva. Sin embargo, la SV libre de
progresión y el control locorregional siguen siendo superiores para la
RT+QT, sin beneficio en el agregado de la QT de inducción al
tratamiento radiante.
No existen diferencias significativas en la SVG entre los 3 brazos del
estudio: RT+QT, QTde inducción seguida de RT y RT.
Durante los ultimos años se han realizado ensayos clínicos que
incorporan tanto en los tumores de laringe resecables como en los
irresecables, nuevas drogas en el tratamiento de inducción así como
RT+QT en el tratamiento posterior con resultados muy alentadores. Sin
embargo faltan estudios randomizados que comparen estos planes con
el estándar actual, la RT+QT.
4.2.3 Tratamiento Adyuvante.
El tratamiento adyuvante está indicado en aquellos pacientes en los
cuales se optó por el tratamiento quirúrgico y que presenten factores de
riesgo de recaída.
La recaída locorregional de estos tumores luego del tratamiento
quirúrgico es aproximadamente de un 30 %, existiendo factores de
riesgo de recaída identificados:
FR patológicos.
Extensión extracapsular.
Márgenes positivos.
Invasión perineural.
Angiolinfoinvasión.
Compromiso ganglionar de múltiples niveles
57
FR clínicos.
T, N (niveles de compromiso y tamaño)
El tratamiento adyuvante con RT-QT comparado con RT exclusiva,
mostró beneficios en sobrevida libre de recaída y también en cifras
menores de recaída local. A 5 años un solo estudio randomizado
mostró mayor SVG en el brazo de RT-QT.
La Radio-quimioterapia concurrente consiste en la administración de
Cisplatino 100 mg/m2 D1, D22, D43 de la radioterapia.
4.3. MANEJO DE LOS GANGLIOS EN EL TRATAMIENTO CONSERVADOR DE LA
LARINGE
No existen estudios randomizados que focalicen el manejo de los ganglios
regionales en estadios limitados y tampoco en estadios avanzados luego de
un tratamiento conservador.
-Los pacientes con N1
Si tienen respuesta completa a la QT+RT, no se realiza intervención.
Si la respuesta es parcial se realiza disección ganglionar.
-Los pacientes con N2-N3
Disección ganglionar independiente de la respuesta.
Puede ser discutible la disección ganglionar cuando existe respuesta
completa clínica y existe alta probabilidad de respuesta patológica
completa; vs la morbilidad de la cirugía.
4.4. TRATAMIENTO DE LOS ESTADIOS III y IV IRRESECABLES.
La modalidad de tratamiento oncoespecífico estándar es la radioterapia
combinada con quimioterapia. El tratamiento combinado es superior a la
radioterapia como modalidad única habiéndose demostrado el
beneficio en sobrevida global en un Metaanálisis (MACH-NC, 2000) y
posteriormente corroborado en sus actualizaciones del año 2004 y
2009, donde se constata un beneficio absoluto en sobrevida de 6,5% a 5
años.
La superioridad de la radioquimioterapia es independiente al esquema
58
de radioterapia utilizado.
4.4.1. RADIOQUIMIOTERAPIA CONCURRENTE (RT-QT)
La asociación de cisplatino con radioterapia ha demostrado superioridad
comparada con esquemas sin cisplatino.
No se han diseñado estudios que comparen regímenes de
monoquimioterapia vs poliquimioterapia.
El regimen de QT más ampliamente utilizado es el de cisplatino
100mg/m2 cada 3 semanas concurrente con RT (Dosis de RT 66-70 Gy).
Dado la toxicidad del esquema combinado se prefiere su utilización en
pacientes con un buen estado general, buen performance status y sin
comorbilidades que limiten la realización del tratamiento.
La administración de esquemas semanales de cisplatino con el objetivo
de limitar la toxicidad del tratamiento es una alternativa al regimen de
cisplatino cada 3 semanas, si bien no se han diseñado estudios que
establezcan la equivalencia en la eficacia entre estos esquemas de QT
concurrente con RT.
Cisplatino semanal 40mg/m2
4.4.2 RADIOTERAPIA EXCLUSIVA
Este tratamiento debe reservarse para los pacientes que por alguna
razón (estado general, performance status, comorbilidades, edad,
intolerancia al cisplatino) no puedan recibir tratamiento concurrente de
QT-RT.
La actualización de MACH-NC 2004 no evidenció beneficio en sobrevida
en relación al tratamiento de QT-RT concurrente en el análisis del
subgrupo de pacientes mayores o iguales a 70 años
4.4.3 QUMIOTERAPIA DE INDUCCION
De acuerdo a estudios randomizados realizados en pacientes con cáncer
de laringe locorregionalmente avanzado la quimioterapia de inducción
seguida de RT o de RT+QT, podría ser una opción de tratamiento para
aquellos pacientes jóvenes, con buen Performance status, portadores de
tumores con compromiso ganglionar y local extenso.
La Poliquimioterapia de inducción con tres drogas que incluya taxanos,
demostró mayor porcentaje de respuestas, mayor control locorregional
59
y mayor sobrevida global que los planes de PQT sin taxanos, a
expensas de una mayor toxicidad hematológica.
Por lo tanto debe ser considerada una alternativa para pacientes
seleccionados con tumores estadios III y IV irresecables no metastásicos
, con buen performance status.
El resultado de estudios que comparan la QT de inducción con 3 drogas
seguida de RT+QT vs el estándar actual de RT+QT, están pendientes.
Por ese motivo y hasta tener resultados de dichos estudios, no sería
considerada aún una modalidad de tratamiento estándar para el cáncer
de laringe locorregionalmente avanzado.
El plan utilzado en el estudio del EORTC 24971/TAX 323 es:
Docetaxel 75mg/m2 D1
Cisplatino 75mg/m2 D1 cada 21 días x 4 ciclos seguido de RT
5FU 750mg/m2 D1-5
Premedicación con dexametasona 8mg (total 6 dosis). Ciprofloxacina 500mg
cada 12 hs, D5-D15
Otras opciones de QT de inducción que incluyan taxanos, seguida de
RT+QT , pueden tenerse en cuenta con las mismas consideraciones que
para el plan anterior.
4.4.4 TRATAMIENTO CON TERAPIAS DIRIGIDAS EN E III y IV NO METASTÁSICOS
La administración de RT-Cetuximab (Ac anti EGFR) concurrente podría
ser considerada una alternativa en pacientes con contraindicación de
recibir quimioterapia dado el beneficio en control locorregional,
sobrevida libre de progresión y sobrevida global obtenido en un único
ensayo Fase III que compara RT-Cetuximab vs RT.
No se han diseñado aún estudios que comparen RT-Cetuximab vs QT-
RT.
Cetuximab 400mg/m2 dosis carga (1 semana previa a RT)
60
RT-Cetuximab 250 mg/m2 semanal
5.1 MANEJO DE LOS GANGLIOS EN EL TRATAMIENTO NO CONSERVADOR
DE LA LARINGE
No existen estudios randomizados que focalicen el manejo de los ganglios
regionales en estadios avanzados.
-Los pacientes con T1-T2 de glotis N0 no requieren disección electiva del
cuello.
-Los pacientes con T3-T4 de glotis
-Todo T de supraglotis,
Requieren disección ganglionar independiente de la respuesta, incluso si
son N0 clínicos.
6.1 TRATAMIENTO DEL CANCER DE LARINGE METASTASICO Y RECURRENTE
Los pacientes en estadio metastásico o recurrente deben ser valorados
a nivel locorregional en vistas a un eventual rescate quirúrgico o re-
irradiación. Las otras opciones de tratamiento son el tratamiento
sistémico y el mejor soporte paliativo.
Se han identificado factores asociados con un peor pronóstico en la
evolución de estos pacientes:
-Relacionados con la enfermedad: enfermedad locorregional voluminosa
o metastásica, enfermedad agresiva.
-Relacionados con el tratamiento: tratamiento previo, ausencia o
respuesta mínima al tratamiento
-Relacionado con el paciente: pobre PS, comorbilidades, ausencia de
soporte social, tabaquismo, alcoholismo
6.1.2 TRATAMIENTO SISTÉMICO (QT)
61
No existe un plan de tratamiento estándar. La elección del tratamiento
sistémico deberá ser individualizada valorando el beneficio y la
toxicidad del mismo. En la elección del tratamiento a implementar
deberá tenerse en cuenta los regímenes previamente utilizados y las
comorbilidades del paciente.
Entre los agentes activos se encuentran
-Cisplatino,
-Carboplatino,
-Paclitaxel,
-Docetaxel,
-Metrotexate,
-5-Fluoracilo.
La administración de PQT ha mostrado mayor tasa de respuesta
comparada con monoquimioterapia sin obtener beneficios en sobrevida.
6.1.3 TERAPIAS DIRIGIDAS EN EL TRATAMIENTO DE ESTADIOS DISEMINADOS Y
RECURRENCIAS
El cetuximab asociado a platino y 5FU es una opción para pacientes con
tumores de la esfera ORL en recurrencia o diseminados.
Un único ensayo en fase III (EXTREME; Cetuximab-Platino-5FU vs Platino
5FU) mostró beneficio en sobrevida libre de progresión, tasa de
respuestas y sobrevida global (SVG 10.1 meses vs 7.4 meses, p = 0.04)
Cetuximab 400mg/m2 (dosis carga)
Cetuximab 250mg/m2 semanal cada 21 días
Cisplatino 100mg/m2 ó Carboplatino AUC 5 D1 máx. 6 ciclos
5FU 1000mg/m2 BIC D1-4
Continuar con Cetuximab monodroga hasta progresión o toxicidad
7.1 CONTROL Y SEGUIMIENTO
La valoración de la respuesta al tratamiento comprende la evaluación
clínica por el especialista e imagenológica.
62
El seguimiento tiene como objetivo la detección precoz de recidiva y el
diagnóstico de segundos tumores.
Se recomienda la valoración de la función tiroidea en aquellos pacientes
que han recibido tratamiento radiante.
Se debe recomendar el abandono del hábito tabáquico en vistas a reducir
la toxicidad del tratamiento y el desarrollo de segundos tumores.
63
CANCER DE CAVUM
1. INTRODUCCION
Los tumores del cavum comparten generalidades con el resto de los tumores
de la esfera otorrinolaringológica y tienen características clínico-biológicas
que determinan un tratamiento y pronóstico particular.
Dentro de las que destacamos: la epidemiología, histología, así como la
quimio y radiosensibilidad.
Las tasas de incidencia más altas se encuentran en China, Hong- Kong y
Singapore. La gran mayoría corresponden a carcinomas indiferenciados que no
presentan síntomas tempranos lo que conlleva a que habitualmente los
pacientes se presenten con enfermedad avanzada.
Dentro de los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad se conocen:
- - La ascendencia Asiática,
- - Infección por el virus de Epstein- Barr (EBV)
- - Tabaquismo – alcoholismo
2. DIAGNÓSTICO
Los síntomas más frecuentes son: dolor, ganglios cervicales, hipoacusia, otitis
recurrente, epixtasis y disfunción de pares craneanos (II- IV- IX-XII).
Diagnóstico de tumor primario:
- Anamnesis y examen físico (ORL).
- Endoscopía de vía aérea.
- Biopsia.
- TAC de cuello para valorar compromiso locorregional.
- RMN en casos seleccionados.
- Estudios de valoración general.
Diagnóstico de extensión a distancia:
La invasión loco-regional puede comprometer los nervios craneales y la base
de cráneo. El compromiso linfático es frecuente y de ser así el riesgo de
64
presentar metástasis a distancia es alto. En función de resultados
retrospectivos que evaluaron la SVG y SLE en función de la extensión tumoral y
el tratamiento recibido, se ha demostrado que la extensión tumoral debe
utilizarse para la elección del tratamiento.
- TAC Tx para evaluar diseminación ganglionar y/o
pulmonar.
-Centellograma óseo para evaluar diseminación ósea.
- Otros estudios según sospecha clínica de diseminación.
- PET scan, ha sido reportado en algunos estudios de
carcinoma no queratinizante de cavum como superior en
el diagnóstico de metástasis óseas en comparación con el
C.O, superior en las metástasis de tórax en comparación
Con la RX de TX y por lo menos igual que la ecografía en la
detección de metástasis hepáticas.
3. ESTADIFICACIÓN
Según criterios del TNM
4. TRATAMIENTO
4.1 Dada la topografía de esta entidad la resección quirúrgica la cirugía no
constituye una opción terapéutica.
4.2 La sensibilidad del carcinoma nasofaringeo a la radioterapia hace de
elección esta terapéutica para los estadíos I y II.
La dosis a emplear es de 65 a 70 Gy.
Para los estadios III y IV sin metástasis a distancia la asociación de RT y QT es
el tratamiento estándar. La quimioterapia con sales de platino (cisplatino)
concurrente con la radioterapia ha mostrado un aumento en la sobrevida libre
de progresión y en la sobrevida global estadísticamente superior a la RT
exclusiva. Con un beneficio absoluto de la SV del 6 % a 5 años.
65
RT: DT de 70 Gy concurrente
QT: CDDP (cisplatino) 100 mg/m2 i/v, días 1 - 22 - 43 seguido de tres ciclos
adicionales de :
CDDP 80 mg/m2 D1
5 FU 1000 mg/m2 i/v D1-2-3-4.
Cada 21 días.
Este plan de tratamiento que incluye la QT posterior, debe seleccionar muy
bien a pacientes con excelente estado general dado la morbilidad del mismo.
La neoadyuvancia puede considerarse una opción , en tumores bulky T4, con
extensión a quiasma o cerebelo con el fin de realizar posteriormente una RT
más limitada sin incluir estructuras cuya irradiación puede dejar secuelas
severas.
En el estadio IV metastásico y la recidiva la indicación es realizar tratamiento
sistémico, para el cual no existe un plan estándar.
Se sugieren planes que incluyan sales platinos y taxanos con una respuesta
global de aproximadamente 25 %.
66
2009
TUMORES NEUROENDOCRINOS
GASTROENTEROPANCREATICOS
1. INTRODUCCIÓN
Los Tumores Neuroendocrinos Gastro-Entero-Pancreáticos (TNE GEP) son un
grupo heterogéneo de tumores, que derivan de células neuroendocrinas del
tracto gastrointestinal y del páncreas.
Los tumores primarios se localizan a nivel de la mucosa gástrica, páncreas,
intestino delgado y grueso.
Los síndromes clínicos son secundarios a la secreción de hormonas y péptidos.
Hubo un aumento en la incidencia en las últimas décadas, probablemente
relacionado al mejor conocimiento y técnicas diagnósticas.
Con respecto a su origen embriológico: los TNE bronquiales, gástricos,
duodenales, pancreáticos y de vesícula biliar derivan del intestino proximal.
Mientras que del intestino medio derivan los tumores del intestino delgado,
apéndice y colon ascendente; y del intestino distal derivan los tumores de
colon transverso, descendente, sigmoides y recto.
Los TNE GEP aparecen en todas las edades, con un pico de incidencia en la
quinta década. Una excepción es el carcinoide del apéndice, con una incidencia
máxima por debajo de los 30 años.
Estos tumores pueden formar parte de los MEN-1 y enfermedad de Von
Hipple-Lindau (VHL), presentándose clínicamente 15 años antes que los casos
esporádicos.
2. ESTADIFICACION y EVALUACION DE RIESGO
No existe una estadificación TNM específica para los TNE GEP y deben ser
estadificados en función del órgano de origen. Recientemente la Sociedad
Europea de TNE propuso un modelo para los tumores gástricos,
duodenoyeyunales, pancreáticos y yeyunoileales.
TNM para tumores endócrinos gástricos (Sociedad Europea de TNE)
T Tumor Primario
TX No es posible evaluar el tumor primario
T0 Sin evidencia de tumor primario
Tis Tumor In situ /displasia (<0.5 mm)
T1 Tumor invade la lámina propia o submucosa y ≤ 1 cm
T2 Tumor invade muscularis propia o subserosa o >1 cm
T3 Tumor penetra la serosa
67
T4 Tumor invade estructuras adyacentes
Para cualquier T, agregar (m) para tumores múltiples
N Ganglios linfáticos regionales
NX No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0 Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales
M Metástasis a distancia
MX No es posible evaluar metástasis a distancia
M0 Ausencia de Metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
TNM para TNE de duodeno/ampolla/yeyuno proximal (Sociedad Europea de
TNE)
T Tumor Primario
TX No es posible evaluar el tumor primario
T0 Sin evidencia de tumor primario
T1 Tumor invade lámina propia o submucosa y tamaño ≤ 1 cm
T2 Tumor invade muscularis propia o tamaño >1 cm
T3 Tumor invade páncreas o retroperitoneo
T4 Tumor invade peritoneo u otros órganos
Para cualquier T, agregar (m) para tumores múltiples
N Ganglios linfáticos regionales
NX No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0 Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales
M Metástasis a distancia
MX No es posible evaluar metástasis a distancia
M0 Ausencia de metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
TNM para tumores endócrinos del páncreas (Sociedad Europea de TNE)
T Tumor Primario
TX No es posible evaluar el tumor primario
T0 Sin evidencia de tumor primario
T1 Tumor limitado al páncreas y tamaño < 2 cm
T2 Tumor limitado al páncreas y tamaño 2–4 cm
T3 Tumor limitado al páncreas y tamaño >4 cm o invade
duodeno o conducto biliar
T4 Tumor invade órganos adyacentes (estómago, bazo, colon,
glándula suprarrenal) o la pared de grandes vasos (tronco celíaco o
arteria mesentérica superior)
68
Para cualquier T, agregar (m) para tumores múltiples
N Ganglios linfáticos regionales
NX No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0 Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales
M Metástasis a distancia
MX No es posible evaluar metástasis a distancia
M0 Ausencia de metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
TNM tumores endócrinos de yeyuno distal e íleon (Sociedad Europea de TNE)
T Tumor Primario
TX No es posible evaluar el tumor primario
T0 Sin evidencia de tumor primario
T1 Tumor invade mucosa o submucosa y tamaño ≤ 1 cm
T2 Tumor invade muscularis propia o tamaño >1 cm
T3 Tumor invade subserosa
T4 Tumor invade peritoneo/otros órganos
Para cualquier T, agregar (m) para tumores múltiples
N Ganglios linfáticos regionales
NX No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0 Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales
N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales
M Metástasis a distancia
MX No es posible evaluar metástasis a distancia
M0 Ausencia de metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
A su vez, de acuerdo al índice de proliferación celular, medido a través del Ki-
67, se dividen en Grado I, II o III.
G I Ki-67 en menos del 2 % ; G II Ki-67 del 2-20%; y G III > 20% de las células
tumorales.
3. CLASIFICACION DE ACUERDO A LAS CARACTERISTICAS
CELULARES
Bajo potencial maligno: tumor carcinoide (TC), TNE o TNE bien
diferenciado
Potencial maligno intermedio: tumor pancreático endócrino (TPE),
carcinoma neuroendocrino o carcinoma neuroendocrino bien
diferenciado (carcinoide maligno)
69
Alto potencial maligno: carcinoma neuroendocrino pobremente
diferenciado (carcinoide maligno de alto grado). (TNEPD)
4. ANATOMIA PATOLOGICA
Tumores carcinoides/malignos: 50% de TNE; 1/200-300
apendicectomías.
Gastrinoma: 25%
Insulinomas: 15%
Glucagonomas: 5%
VIPomas: 6%
Carcinomas de células pequeñas.
Tumores carcinoides (TC):
Son tumores que se presentan con una incidencia similar en ambos géneros,
con una edad mediana 50 años. Suelen localizarse a nivel gastrointestinal con
mayor frecuencia (74 %) y luego a nivel respiratorio (25 %). Con la resección
quirúrgica se alcanzan niveles de sobrevida a 5 años del 82%.
Gastrinomas:
Aproximadamente el 66 % son esporádicos, estando un 30% asociados a
síndromes NEM – 1. La mayoría están localizados en el duodeno, pero pueden
presentarse a nivel gástrico, pancreático y yeyuno. Frecuentemente son únicos
y 60-85 % malignos. La cirugía cura un 50% de estos tumores.
Insulinomas:
Son tumores con un pico de incidencia entre los 40 y 60 años. 80-85% son
benignos y entre un 10-15% son malignos. 5-10% son multifocales y el 80%
son funcionales. Su manifestación clínica suele ser como lo describe la tríada
de Whipple: síntomas de hipoglucemia, glicemia < 40 mg/dL y resolución del
cuadro con la administración de glucosa.
Glucagonomas:
Suelen ser tumores únicos y malignos, diseminados en un 50-80% de los
casos al debut. Son pacientes con hiperglicemias usualmente leves y
asintomáticas, y se caracterizan por la presencia de un nivel de un glucagón
plasmático en ayunas > 1000 pg/ml.
5. SINDROMES CLINICOS
70
6. PARACLINICA:
En sangre:
La familia de TNE GEP presenta positividad para Cromogranina A, Sinaptofisina,
Enolasa Neuronal Específica (ENE) y Serotonina. Estos son útiles tanto como
marcadores tempranos como también para evaluar respuesta al tratamiento y
seguimiento. Mientras que existen marcadores específicos que, deben
solicitarse en función de la sintomatología del paciente (gastrina, insulina,
glucagón y péptido vasoactivo intestinal).
En orina (de 24 horas), un marcador recomendado de síndrome carcinoide es
la dosificación del ácido 5 hidroxi-indol acético (5-HIAA).
Imagenología
La evaluación preoperatoria debería siempre incluir un OCTREOSCAN
(estudio importante de estadificación y a su vez, evalúa la expresión de
receptores de somatostatina de tipo 2).
Fibroendoscopía: búsqueda del tumor primario a través de
esofagogastroduodenoscopía, colonoscopía y videocápsula de
endoscopia para estudio de intestino delgado .
TAC de tórax, abdomen y pelvis; en busca del tumor primario y de
enfermedad metastásica.
RNM en casos seleccionados.
PET-CT scan (no es útil en TC)
CLINICA TIPO TUMOR TIPO CELULAR PRODUCTO MALIGNIDAD
Rubor, diarrea, broncoespasmo, hipotensión
carcinoide Enterocromafin Serotonina, histamina 100 %
Úlcera péptica, diarrea gastrinoma Insular no- Gastrina 60 – 90 %
Hipoglicemia Insulinoma Insular no- Insulina, factor de crecimiento similar a la insulina
< 10 %
Dermatitis, demencia Diabetes, trombosis venosa profunda (TVP)
glucagonoma Insular A Glucagón 50 – 80 %
Diabetes, esteatorrea, Litiasis biliar
somatostatinoma Insular D Somatostatina > 70 %
Eritema necrolítico PPoma Insular PP Polipéptido pancreático
acromegalia GHRHoma Insular no- Somatotropina, hormona del crecimiento
> 30 %
Cushing CRHoma Insular no- Corticotropina
Diarrea, hipopotasemia, aclorhidria
VIPoma, Insular D Péptido intestinal vasoactivo
Hiperpigmentación GHRHoma Insular no- Hormona estimulante de los melanocitos.
71
7. TRATAMIENTO
La cirugía es una opción terapéutica en los tumores localizados resecables,
metástasis hepáticas resecables y como criterio paliativo.
1) TUMORES LOCALIZADOS RESECABLES
La resección quirúrgica es el único método curativo.
Presenta una tasa de SV a 5 años de entre 80 a 100 %.
Los tumores mayores a 2 cm, multifocales y con presencia de atipía se deben
resecar incluyendo la disección ganglionar.
NO EXISTE EVIDENCIA CIENTIFICA QUE JUSTIFIQUE TRATAMIENTO ADYUVANTE.
2) METASTASIS HEPATICAS RESECABLES
En estos casos la cirugía se realiza con intención curativa.
Está indicada en pacientes con tumores primitivos resecables y que presenten
una buena reserva hepática.
Tras la cirugía la SV a 5 años es de aproximadamente 70 %.
NO EXISTE EVIDENCIA CIENTIFICA QUE JUSTIFIQUE TRATAMIENTO ADYUVANTE
EN ESTOS CASOS TAMPOCO.
3) METASTASIS HEPATICAS IRRESECABLES
En pacientes asintomáticos se debe tomar una conducta expectante, con
control y seguimiento exclusivo, ya que permanecen sin síntomas por un largo
período de tiempo.
En pacientes sintomáticos, existen 4 opciones de tratamiento quirúrgico con
criterio paliativo:
Citorreducción quirúrgica
Embolización hepática con o sin QT
Radiofrecuencia
Transplante hepático
I) CITORREDUCCION
Se realiza con criterio paliativo. Aumenta la SV mediana en 3-4 veces.
72
En el 80 % de los casos se logra el control sintomático, y a su vez disminuye la
necesidad de tratamiento con Octreotida.
II) EMBOLIZACION CON O SIN QUIMIOTERAPIA
Indicaciones:
Reducción del tamaño tumoral
Disminución de síntomas tumorales y endócrinos
Prolongar la SV mediana
Los agentes citostáticos más utilizados cuando se realiza Quimio-
embolización son: 5-Fu, cisplatino, mitomicina-c y adriamicina.
Hasta el momento no existen estudios aleatorizados que sugieran superioridad
de respuesta de la quimioembolización sobre la embolización.
El control sintomático se logra en el 90 % de los casos. Con una SV a 5 años
del 40 %, y una SV mediana de hasta 32 meses.
La experiencia en diferentes centros sugiere que la embolización es mejor en
metástasis de tumores carcinoides; y la quimioembolización en metástasis de
tumores pancreáticos neuroendócrinos.
III) RADIOFRECUENCIA
Con esta técnica se logra un control sintomático entre el 70-90 % de los casos.
Presenta ciertas limitaciones como ser el número de metástasis hepáticas,
cuando su número supera las 8-10 metástasis; su tamaño, cuando son
mayores a 5-6 cm; y por último, cuando las metástasis se encuentran
próximas a grandes vasos.
El efecto de la radiofrecuencia sobre la SV mediana aún no está establecido.
IV) TRANSPLANTE HEPATICO
Esta opción terapéutica queda reservada para pacientes jóvenes, sin
enfermedad extrahepática y para tumores bien diferenciados.
Presenta una alta mortalidad de entre 10-15 %, y una SV a 5 años 30-70 %.
Por el momento no existen ensayos clínicos randomizados que comparen las
diferentes estrategias quirúrgicas de tratamiento en pacientes con tumores
neuroendócrinos gastro-entero-pancreáticos.
TRATAMIENTO MEDICO SINTOMATICO.
ANALOGOS DE SOMATOSTATINA (AS):
Octreotida:
Es un análogo sintético de la somatostatina. Produce la inhibición de la
secreción exocrina del aparato digestivo (gastrina, serotonina), la inhibición de
73
la secreción endocrina de hormonas (factor de crecimiento, insulina y
glucagón). Es además un modulador de la motilidad GI y biliar. Si bien no está
finalmente demostrado, existen muchos trabajos que sugieren un efecto pro-
apoptótico en las células tumorales. Su mecanismo de acción es sobre los
receptores 2 y 5 de la somatostatina inhibiendo la producción de
neurohormonas. Esta indicado para el tratamiento sintomático, no está claro el
impacto en la reducción de la tasa de crecimiento del tumor. El control
sintomático se logra con una mejor calidad de vida en un 80% de los pacientes,
observándose respuestas bioquímicas en un 70%. Produce también la
estabilización del tumor en un 20%.
La administración de la octreotida de acción rápida y la de acción prolongada
(LAR) mostraron una eficacia similar en el control de episodios de diarrea (p
0,72) con un mayor control de bochornos para la última. Los efectos adversos
más frecuentes son; cólicos, nauseas, esteatorrea, flatulencia y litiasis biliar en
un 50%.
Dosis: Comenzar 100 mg s/c 3 veces por día aumentando según síntomas
(máx. 1500 mg). A las 2 semanas comenzar con LAR i.m. 20 mg / mes
manteniendo acción corta por 2 semanas (tiempo en el que se alcanza el nivel
terapéutico). De persistir síntomas se puede escalonar dosis de LAR a 30-40
mg i.m.
La Lanreotida tiene un perfil de eficacia y tolerancia similar, con respuestas
sintomáticas en tumores funcionantes del 70-80%, respuestas humorales en
tumores funcionantes del 70-80%; y respuestas objetivas en tumores
funcionantes o no del 5-20%. Tiene como ventaja su acción prolongada que
permite su administración mensual.
Dosis: 60, 90 o 120 mg i.m. cada 4 semanas
INTERFERON ALFA (INF α):
Actúa mediante la estimulación de células T, aumento de expresión de MHC I,
inhibición directa del ciclo celular y tiene efecto antiangiogénico. Presenta una
tasa de respuestas: objetivas 8-18%, sintomáticas 40-70%, bioquímicas del
40-50%. Produce la reducción significativa del tumor en un 10-15% y una
estabilización lesional en un 65%. Los efectos adversos más frecuentes son:
síntomas de tipo gripal, fatiga 50% y depresión mental.
Dosis: Interferón recombinante IFNα2a e IFNα2b 3 a 9 millones de unidades s/c
3 a 7 veces por semana. Interferón pegilado 50 a 100 µg semanal
Combinación de Octreotida e INF α
Si bien existen estudios que informan un menor riesgo de enfermedad
progresiva, inhibición de crecimiento tumoral 67% y una tasa de respuestas
bioquímicas del 69%, no hay aún ensayos concluyentes que demuestren
claramente su indicación ya que ninguno logro demostrar un impacto en la
74
sobrevida. De todas formas puede ser una opción válida frente a la progresión
de la enfermedad.
PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA EN TNE GEP
Quimioterapia en Tumores pancreático endócrino (TPE)
Múltiples quimioterapias han sido evaluadas en monoterapia (tabla 1).
En estudio fase II con doxorrubicina (DOX) mostró una tasa de respuesta (TR)
de 20% en 20 pacientes previamente tratados (Moertel et al.(1982). Otro
estudio fase II conducido por ECOG ensaya con dacarbacina (DTIC), con TR del
34 % en 50 pacientes con sobrevida global media (SVGm) de 19.3 meses
(Ramanathan et al.2001).
Altas dosis de paclitaxel con G-CSF se analizo en estudio de fase II (Ansell et
al. 2001). Se incluyeron nueve pacientes con TPE avanzado de los cuales
ninguno mostró respuesta radiológica y uno sólo mostró respuesta
bioquímica.
Asimismo, la gemcitabina no mostró respuestas radiológicas o bioquímicas
entre los siete pacientes con TPE avanzado incluidos por Kulke et al. 2004b.
No hay estudios prospectivos aleatorizados bien diseñados y de tamaño
adecuado que analicen el papel de la poliquimioterapia en estos tumores (tabla
1).
Un total de 103 pacientes fueron aleatorizados para recibir estreptozocina
(STZ) más 5-fluoruracilo (5-FU) o STZ solo en ensayo de fase III llevado a cabo
por Moertel et al., 1980. El tratamiento de combinación fue mejor que el brazo
de un solo agente en términos de respuesta, 63 y 36% respectivamente, y
también produjo una mejor SVG pero no estadísticamente significativa.
Estos resultados llevaron a que la ECOG diseñara un nuevo estudio de fase III
para comparar STZ más DOX vs STZ mas 5-FU vs clorozotocina (CLZ) en
monoterapia (Moertel et al. 1992). El grupo de combinación DOX mostró un
aumento significativo en la TR (69 vs 45 vs 30% respectivamente). Además,
este beneficio se tradujo también en un aumento estadísticamente significativo
en la sobrevida libre de progresión (SLP), 18 vs 14 vs 17 meses y la sobrevida
global (SVG), 26,4 vs 16,8 vs 18 meses.
El grupo SWOG ha publicado su experiencia en 47 pacientes tratados con CLZ y
5-FU (Bukowski et al. 1992). Esta combinación mostró un TR de 36% y una
SVGm de 25 meses. Trece pacientes desarrollaron toxicidad renal secundaria a
CLZ, lo que explica el escaso uso de este agente en los estudios posteriores.
Posteriormente se han publicado dos estudios en diferentes instituciones, que
utilizaron STZ más DOX. Tanto el Dana Farber Cancer Institute (McCollum et al.
2004) y el
75
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Cheng & Saltz, 1999) han informado
su experiencia, con una TR del 6%, mucho menor que los resultados
publicados anteriormente. Esta disparidad de resultados puede explicarse por
la metodología utilizada para evaluar respuesta. También se puede explicar
parcialmente por la heterogeneidad del tumor en términos de comportamiento
biológico y la capacidad de respuesta a la quimioterapia. Otro posible
explicación es el hecho de que en la última década, los tratamientos biológicos
han sido progresivamente introducido como tratamiento de primera o de
segunda línea, iniciando la quimioterapia sólo después del fracaso tras la
terapia biológica (Vilar et al. 2005).
En un intento de mejorar los resultados logrados con dobletes, se han hecho
estudios evaluando tripletes con 5-FU, DOX, y STZ. Se reviso de forma
retrospectiva en 84 pacientes tratados por MD Anderson Cancer Center
(Kouvaraki et al. 2004). La mayoría de los pacientes son tumores no-
funcionantes (n=64) y tumores metastásicos (n=76), aunque también se
incluyeron pacientes con enfermedad localmente avanzada (n=8). La TR fue del
39% y 50% alcanzó estabilidad lesional (EL). En términos de respuesta, no hubo
diferencias observada entre localmente avanzado y enfermedad metastásica.
La mediana de SLP fue de 18 meses y la SVGm fue de 37 meses.
Tabla 1.
Autor Quimioterapia N TR(%) SGM(m)
Moertel et
al.(1980)
STZ + 5-FU 42 63 26
STZ 42 36 16.5
Moertel et
al.(1992)
STZ + DOX 36 69 26.4
STZ + 5-FU 33 45 16.8
CLZ 33 30 18
Moertel et
al.(1986). DOX 20 20
Ramanathan et DTIC 50 34 19
76
al.(2001)
Ansell et al.(2001) Paclitaxel 10 10 13
Kulke et al.
(2004b)
Gemcitabine 7 0 11.5
Bukowski et
al.(1992)
CLZ + 5-FU 44 36 25
McCollum et
al.(2004)
STZ + DOX 16 6 20.2
Cheng & Saltz
(1999)
STZ + DOX 16 6 NR
Kouvaraki et
al.(2004)
5-FU + STZ + DOX 84 39 37
Bajetta et
al.(2002)
5-FU + DTIC + epirubicin 28 28.5 NA
Kulke et al.
(2006a)
Temozolomide +
thalidomide
11 45 NA
Kulke et al.
(2006b)
Temozolomide +
bevacizumab
18 24 NA
Strosberg et al.
(2008)
Temozolamida +
capecitabine
17 71 NA
Quimioterapia en Tumores Carcinoides (TC).
Varios agentes citostáticos se han evaluado como monoquimioterapia (tabla 2).
Un ensayo de fase II (Moertel et al.1986) ensayo la eficacia de cisplatino
(CDDP).Quince pacientes fueron tratados mostrando sólo una respuesta
parcial.
STZ ha mostrado muy poca actividad en monoterapia (Oberg et al. 1987).
DTIC (Bukowski et al. 1994) fue evaluada en un ensayo de fase II con 63
pacientes, mostrando un TR de 16%.
77
Dos estudios evaluaron la eficacia de gemcitabina (Kulke et al. 2004b) y
docetaxel (Kulke et al. 2004a) como monoterapia, no mostrando respuesta en
ninguno de los dos ensayos.
Se incluyeron 14 pacientes, en un ensayo con paclitaxel a dosis altas (Ansell et
al. 2001) en la Clínica Mayo, que mostró actividad clínica mínima con
importantes toxicidades, principalmente hematológicas. En resumen, la
monoquimioterapia no mostró aún resultados positivos.
A pesar de los malos resultados de los ensayos anteriores, se han realizado
varios ensayos de fase II explorando el papel de la poliquimioterapia (tabla 2).
La combinación mayormente evaluada es STZ más 5-FU.
Moertel & Hanley (1979) randomizó 118 pacientes para recibir STZ más 5 FU o
STZ más ciclofosfamida. Se informó de una TR de 33 y 26% respectivamente.
En el estudio Engstrom et al. 1984, los pacientes aleatorizados con TC para
recibir STZ más 5-FU o DOX como agente único, mostrando un TR de 22% para
el tratamiento combinado y el 21% para DOX.
Oberg et al. (1987) observaron tres respuestas objetivas (10%) en 31 de los
pacientes tratados con esta combinación.
Debido a los resultados de estos estudios se realizo un ensayo de fase III
(E1281 estudio, Sun et al. 2005) que randomizó 163 pacientes para recibir 5-
FU más DOX o STZ más 5-FU. Los resultados en términos de TR (15,9 vs 16%,
P=0.82) o SLP (4,5 vs 5,3 meses, P= 0,17) no mostró diferencias
estadísticamente significativas, sin embargo, STZ más 5-FU era superior a 5-
FU más DOX en SVG (24,3 vs 15,7 meses, P=0.02). Los autores concluyeron
que para pacientes seleccionados, la combinación de STZ y la fluoropirimidinas
sería una opción adecuada, si la quimioterapia sistémica se considera.
En Cleveland Clinic Foundation (Bukowski et al. 1987), se randomizó a 65
pacientes a 5-FU más ciclofosfamida más STZ con o sin DOX mostrando un TR
de 31 y 22% respectivamente.
Otra combinación ensayada fue 5-FU más DTIC más epirrubicina (Bajetta et al.
1998) por un grupo de colaboración de Italia. En este ensayo, sólo dos
respuestas (10%) de los 20 pacientes fueron observadas.
En estudio más reciente por el mismo grupo, el mismo régimen con
intensificación de dosis logro un poco mayor de respuesta (17%), con un
notable aumento de la toxicidad (Bajetta et al. 2002).
Un reciente ensayo de fase II ha evaluado la combinación de temozolomida y la
talidomida (Kulke et al. 2006a) en pacientes con tumores neuroendocrinos
avanzados de diferentes orígenes, donde de 15 pacientes con TC, sólo había
una respuesta. Por lo tanto, esta combinación no parece ser activo para los
pacientes con TC.
78
Tabla 2.
Autor Quimioterapia N TR(%) SGM(m)
Engstrom et al.(1984) 5-FU + STZ 86 22 16
DOX 86 21 12
Moertel & Hanley (1979) 5-FU 19 26
Moertel et al.(1986) CDDP 15 7 NA
Moertel & Hanley (1979) 5-FU + STZ 42 33 ND
CICLOP + STZ 47 26
Oberg et al.(1987) STZ 7 3.2 7.5
STZ + 5-FU 24 6.4 18
Bukowski et al.(1994) DTIC 63 16 20
Bukowski et al.(1987) 5-FU + STZ + CICLOP + DOX 56 31 ND
5-FU + STZ + CICLOP 9 22
Kulke et al. (2006a) Temozolomide + thalidomide 15 7 NA
Kulke et al. (2004b) Gemcitabine 9 0 ND
Kulke et al. (2004a) Docetaxel 21 0 24
Ansell et al.(2001) Paclitaxel 14 7 ND
Bajetta et al.(2002) 5-FU + DTIC + epirubicin 6 17 NA
Ollivier et al.(1998) 5-FU + leucovorin + DTIC 9 11 NA
Sun et al.(2005) 5-FU + STZ 249 16 24.3
5-FU + DOX 15.9 15.7
Moertel et al. (1991) CDDP + VP16 27 7 19
Miltry et al. (1999) CDDP + VP16 11 10 17
Fjallskog (2001) CDDP + VP16 27 54 NA
Los principales factores pronósticos que se han correlacionado con una mejor
respuesta a la quimioterapia son un buen PS y la edad menor de 60 años.
79
Ninguno de los regímenes analizados ha demostrado eficacia suficiente para
considerar la quimioterapia como 1era línea en el tratamiento sistémico en
pacientes con TC avanzada. Por lo que, se han explorando otras formas de
tratamiento antitumoral sistémico basado en la presencia de receptores de
somatostatina y otras características moleculares como la expresión de factor
de crecimiento vascular endotelial.
Una de las opciones que se ha explorado es la combinación de agentes
biológicos con
terapias blanco. También el uso de agentes radiofármacos análogos de la
somatostatina como a continuación analizaremos. Por último el uso de
técnicas locorregionales han mostrado en algunos casos mejores resultados
que los tratamientos sistémicos siendo una estrategia a considerar en casos
seleccionados como ya se analizo.
TNE pobremente diferenciado gastroenteropancreáticos
o tumores gastroenteropancreáticos anaplásicos. (TNEPD)
El pronóstico de los TNE pobremente diferenciado gastroenteropancreáticos o
tumores anaplásicos (también referido como tumores de células pequeñas) es
similar al cáncer de pulmón de células pequeñas, con una mediana de SVG, de
7 meses sin tratamiento.
Moertel et al inicialmente reportaron TR de 67% (RC 17%, RP 50%, y EL 33%) con
la combinación de CDDP y etopósido (VP-16) en 18 pacientes con tumores
pobremente diferenciados gastrointestinales y pancreáticos. La TR para los
pacientes con tumores bien diferenciados fue de 7% (n=27, RP 7%), subrayando
el hecho de que este régimen es menos eficaz para este grupo de tumores
(Moertel et al. 1991).
Mitry et al. (1999) observaron una TR en tumores pobremente diferenciados
con n=41 de 41.5% y en tumores bien diferenciados con n=11 de 9%, lo que
confirma los resultados obtenidos por el grupo de la Clínica Mayo.
En contraste, otro estudio con este régimen en tratamientos de segunda o
tercera línea no confirma la relación entre el grado de diferenciación y la TR.
Una posible explicación es que los pacientes con tumores bien diferenciados
incluidos en estos ensayos tuvieron una rápida progresión clínica y algunos de
ellos eran tumores carcinoides atípicos de pulmón, que son más sensible a la
quimioterapia basada en cisplatino (Fjallskog et al. 2001).
Un reciente ensayo de fase II se combino paclitaxel, carboplatino y VP-16 por
Hainsworth et al. (2006). Setenta y ocho pacientes con tumores
neuroendocrino pobremente diferenciado histológicamente confirmado fueron
incluidos.
80
Cincuenta y tres por ciento mostraron respuestas importantes con una TR
completa del 15% y SVG media de 14,5 meses. La toxicidad fue importante,
neutropenia grado 3 / 4 presente en 82% de los pacientes y tres pacientes
murieron como consecuencia de la sepsis neutropénica.
Kulke y col. (2006b) han informado de la eficacia del régimen de CDDP más
irinotecán
entre los 18 pacientes con TNE avanzado. Sólo una respuesta radiológica se
observó de los cuatro de los pacientes con TNE poco diferenciadas y no hubo
respuestas radiológicas en los 14 pacientes con tumores bien diferenciados.
La eficacia del tratamiento con quimioterapia basada en oxaliplatino (régimen
FOLFOX-4) fue evaluada en 16 pacientes (8 TNE de bajo grado y 8 TNE de alto
grado) y reportado en la Reunión de 2006 de ASCO por Wiedenmann et al. Se
observó estabilidad lesional en el 62,5% de los pacientes, a pesar del hecho de
que en la mayoría de los pacientes (n=13) tenía un valor Ki-67% =>10% (Pape
et al. 2006), lo que sugiere que este régimen puede ser una opción en los
tumores con un potencial altamente agresivos.
Conclusiones del Tratamiento con Quimioterapía en TNE:
La quimioterapia es una opción con moderada actividad en TNE bien
diferenciados y con una alta actividad en los pobremente diferenciados.
La monoquimioterapia (MQT) mas activa son STZ, adriamicina, 5fu y
DTIC con TR del 15-35% para TPE y 5-15% para TC.
La poliquimioterapia (PQT) obtiene mayor TR y mayor SV en TPE que
MQT.
STZ + ADM o 5Fu se considera el tratamiento estándar para los TPE,
como opción 5Fu + DTIC + Epirrubicina, otros.
No se considera de primera línea QT para TC y la combinación con STZ,
5Fu, DTIC, adriamicina, temozolamida debe considerarse solo tras el
fallo de los otros tratamientos.
El plan CDDP-VP16 debe ser de elección para los tumores
indiferenciados.
Se debe considerar combinar los tratamientos locorregionales agresivos
y los tratamientos sistémicos.
81
Necesarios fase III para determinar el papel de la quimioterapia en los
diferentes subgrupos de pacientes.
RADIOFARMACOS ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA
El Ocreoscan (+) indica presencia de receptores de somatostatina. El agente
terapéutico consiste en la unión de una molécula radioactiva a una Análogo de
Somatostatina.
Las moléculas más utilizadas son: 111-In-ocreotida, 90-Y-ocreotida o 177-
Lu-ocreotato.
El Ocreotato tiene afinidad por el receptor del subtipo 2 de la somatostatina 9
veces mayor que la Ocreotida. A su vez el 177-Lu provoca radioactividad 3
veces mayor que el 111-In-ocreotida por el tipo de irradiación emitida con
menor captación en riñón, bazo e hígado.
Uno de los centros con mayor experiencia en el uso de radioactivos análogos
de la somatostatina es Eramus Medical Center de Holanda. En el mismo,
Kwekkeboom et al., en el 2005, realizo ensayo con 177-Lu-ocreotato en
pacientes con TNE GEP con metástasis hepática. Se incluyeron 131 pacientes.
Los resultados publicados son: 2% respuesta completa, 28% respuesta parcial,
16% respuesta mínima, SLPm 40 m, SVGm 46 m. el tratamiento fue bien
tolerado presentando toxicidad hematológica grado 3 y 4 en un 3.6 %.
NUEVOS TRATAMIENTOS.
A la luz de los resultados obtenidos con el actual enfoques de tratamiento, la
terapéutica lógica y el enfoque de la investigación debe incluir tratamientos
secuenciales con estrategias agresivas locales y tratamiento sistémico, con una
mejor selección de candidatos basado en factores predictivos clínicos,
patológicos, y moleculares, el desarrollo de nuevas terapias dirigidas, y la
combinación de estos con la quimioterapia o con otras terapias dirigidas. La
siguiente tabla (tabla 3) refiere a los últimos estudios con terapias moleculares
y combinaciones con quimioterapia.
82
Tabla 3.
Droga N RP EL EP SLP
TPE TC TPE TC TPE TC TPE TC TPE TC
Gefitinib
(Hobday Tj,
2006)
39 57 10% 5% 14% 32% 6 m 6 m
Imatinib (Carr
K, 2004)
27 4% 63% 24 s
Sunitinib (Kulke
MH, 2005)
66 43 13% 2% 75% 93% 43 s 42s
Everolimus +
Ocreotide (Yao
J,2006)
13 18 18% 13% 55% 81% 15% 6% 6 m 6 m
Endostatin
(Kulke MH,
2006)
40 0% 80% 20% 5.8 m 7.6m
Bevacizumab +
Temozolamida
(Kulke MH,
2006)
18 16 24% 0% 70% 92% 6% 8%
Talidomida +
Temozolamida
(Kulke MH,
2006)
11 15 45% 7% 68% 7%
8. Seguimiento (ESMO Clinical recommendation, 2009)
Cada 3 meses bajo tratamiento con AS y/o INF α.
Cada 3-6 meses tras cirugía, para diagnosticar recaídas quirúrgicas.
Se debe incluir marcadores BQ cada 3 meses y TC cada 6 meses en los
primeros 5 años y después en forma anual.
83
CANCER DE ESOFAGO
I) DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACIÓN
Diagnóstico
- Anamnesis y exámen fisico.
- Esofagogastroduodeno.
- Fibroesofagoscopía. Biopsia.
- Ecografía Endoluminal (opcional).
- Rx Tx (F y P).
- TAC de Tórax y Abdómen
- Fibrobroncoscopía: sobre todo en pacientes con tumores del tercio
medio o en aquellos con sintomatología respiratoria.
- Funcional y Enzimograma Hepático.
- Hemograma, VES.
- Albuminemia.
Clasificación anatómica y TNM
La particular constitución anatómica del esófago, muy distensible y
carente de serosa, su largo recorrido cérvico-mediastinal en estrecho
contacto con estructuras vitales, así como su compleja red de drenaje
linfático hacen que estos tumores tengan su debut clínico bajo formas
locorregionalmente avanzadas en casi el 75% de los casos.
Habitualmente del punto de vista anatómico se divide al esófago en tres
partes, a saber: esófago cervical, torácico y abdominal.
Esófago cervical: Se extiende desde un plano que pasa por el
borde inferior del cricoides hasta el agujero
superior del tórax. Mide 5 cm.
Esófago torácico: Se extiende desde la entrada al tórax hasta el
diafragma. Mide 18 cm.
Esófago abdominal: Se extiende desde el diafragma hasta el
estómago. Mide 2 cm.
Con fines terapéuticos se divide al esófago en :
84
1/3 superior: Que no es pasible de cirugía (presencia de
grandes vasos, imposible disecar ganglios,
etc.). Representa 15 % de los tumores
esofágicos.
1/3 medio: Aproximadamente el 40 % a 50 % de los
tumores de esófago se originan en este
sector. Son potencialmente quirúrgicos.
1/3 inferior: Corresponde al 35 % a 45 % de los tumores
esofágicos.
Estadificación
El estadio determina si la intención de la estrategia terapéutica será
curativa o paliativa. El Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer
(AJCC, por sus siglas en inglés) ha designado los estadios mediante la
clasificación TNM (T= tumor, N= ganglios, M= metástasis).
Tumor Primario (T)
TX: No puede establecerse un tumor primario.
TO: No hay evidencia de tumor primario.
Tis: Carcinoma in situ.
T1: Tumor invade la lámina propia o la submucosa.
T2: Tumor invade la muscularis propia.
T3: Tumor invade la túnica adventicia.
T4: Tumor invade las estructuras adyacentes.
Ganglios linfáticos regionales (N)
NX: No pueden establecerse ganglios linfáticos regionales.
NO: No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
N1: Metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
Metástasis a distancia (M)
MX: No puede establecerse metástasis a distancia.
MO: No hay metástasis a distancia.
M1: Metástasis a distancia.
Para tumores del esófago torácico medio, usar solamente M1b, ya que
estos tumores con metástasis en ganglios linfáticos no regionales tienen un
85
pronóstico tan precario como aquellos con metástasis en otros lugares
distantes.
Estadios
Estadio O: Tis No Mo
Estadio I: T1 No Mo
Estadio IIA: T2 No Mo
T3 No Mo
Estadio IIB: T1 N1 Mo
T2 N1 Mo
Estadio III: T3 N1 Mo
T4 Cualquier N Mo
Estadio IV: Cualquier T Cualquier N M1
Estadio IVA: Cualquier T Cualquier N M1a
Estadio IVB: Cualquier T Cualquier N M1b
El sistema de clasificación actual para el cáncer esofágico se basa
mayormente en los datos retrospectivos del Comité Japonés para el
Registro del Carcinoma Esofágico. Este aplica generalmente a los
pacientes con carcinoma escamosos del tercio superior y mediano del
esófago, al contrario del frecuentemente común cáncer adenocarcinoma
de acoplamiento esofágico y gastroesofágico distal. En particular, la
clasificación de los ganglios linfáticos abdominales comprometidos
como enfermedad M1 ha sido objeto de crítica. La presencia de ganglios
linfáticos abdominales positivos no parece acarrear un pronóstico tan
grave como el de la metástasis a los órganos distantes. Los pacientes
que presentan linfadenopatía regional o del eje celíaco, no deben ser
necesariamente considerados como que tienen enfermedad no resecable
debido a la metástasis. La exéresis completa del tumor primario así
como una linfadenectomía apropiada debe llevarse a cabo siempre que
sea posible.
II) TRATAMIENTO
ENFERMEDAD LOCALIZADA (T is- T1-2 N0)
86
La cirugía es potencialmente curativa en tumores pequeños limitados al
órgano, sin compromiso ganglionar, en donde es posible un R0.
1. Cirugía
Contraindicaciones:
- fístula tráqueo-brónquica constituida.
- tumores cervicales
Si no es R0 la mayoría tienen RL y a distancia
Si post cirugía es:
- R1-2 QTRT en base a CDDP/5Fu o cirugía
dependiendo de la extensión
- N(+) QTRT en base a CDDP /5Fu
2. QTRT definitiva
QT/RT es superior a RT exclusiva.
QT/RT tiene porcentajes de SV y control local comparables a la
cirugía sola.
Es una alternativa válida a la cirugía en pacientes inoperables o que
rechazan la misma.
Plan: CDDP 75 mg/m2 i/v D1 + 5Fu 1g/m2 i/c D1-4 c/28 d,
durante la primera y última semana de la RT (50.4Gy)
Luego de la RT realizar 2 ciclos más de CDDP/5Fu a iguales dosis.
3. Tratamiento de soporte: (en pacientes con PS 3, o que no toleran
tratamiento oncoespecífico)
- Paliación de la disfagia
RT
Tubo endoluminal
Láser
Terapia fotodinámica
Dilataciones
- Soporte Nutricional (enteral)
- Manejo del dolor: farmacológico, RT
La selección del tratamiento se debe realizar en forma individual.
ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA (T1-2 N1 T3-4 N0-1)
87
1. QTRT (reestadificar con FGC, TAC, PET)
a) si hay respuesta completa Observación
b) si hay respuesta parcial Cirugía de salvataje.
c) si progresa QT paliativa en base a CDDP o tratamiento
sintomático
2. Neoadyuvancia
RT: no demostró beneficio.
QT: sin rol fuera de trabajos clínicos.
QTRT: mejora la resecabilidad con
mayor % de R0 y control locorregional, sin
claro beneficio en la SV. No hay datos
suficientes como para considerarla estándar.
3. Adyuvancia
Con Rt+QT demostró beneficio en término de sobrevida libre de
recurrencia y sobrevida de un 9% en adenocarcinomas de la unión
esofagogástrica.
Indicado en:
T3-4 N0-1 posquirúrgico
Alto riesgo: T2 N0: con adenocarcinoma pobremente diferenciado,
invasión linfovascular o neurovascular
< de 40 años.
Plan:
Primera serie pre RT: 5 Fu 425 mg D1-D5 en bolo y Leucovorin 20
mg D1-D5 en bolo.
RT: dosis de 4500 cGY
1ª serie de QT concurrente con inicio de RT:
5Fu y leucovorin a iguales dosis que plan
anterior por 4 días.
2ª serie de QT concurrente con final de RT:
5Fu y leucovorin a iguales dosis que plan
anterior por 3 días.
Finalizada la QT-RT concurrentes se continúa con 2 series más de
QT con el mismo esquema de la primera serie.
88
ENFERMEDAD METASTASICA
1. Tratamiento soporte
Paliación de la disfagia
- RT
- Tubo endoluminal
- Láser
- Terapia fotodinámica
- Dilataciones
Soporte Nutricional (enteral)
Manejo del dolor: farmacológico, RT
2. Quimioterapia
Ofrece beneficios:
- Calidad de vida
- control disfagia (60-80%)
Sin beneficio en SV
SVM 8 meses
PQT vs MQT: superior en porcentaje de respuestas y SVM.
Planes:
MQT: CDDP, 5-Fu, Vinorelbine, Taxanos, Mitomicina C.
PQT: CDDP/5Fu
CDDP/taxanos
3. Cirugía (paliativa)
89
CANCER GASTRICO
I) DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACIÓN
Diagnóstico
- Búsqueda de sangrado oculto en materias fecales.
- Rx de gastro-duodeno con doble contraste. Pueden diagnosticarse
lesiones de 5 a 10 mm en el 75% de los casos. Ulcus con márgenes
irregulares y pliegues rugosos que no tienen disposición radiada
desde la úlcera, son frecuentes.
- Endoscopía con biopsia /biopsias múltiples. El mayor número de
biopsias eleva el % de certeza en el diagnóstico. Cuatro a siete
biopsias es recomendable.
- Tomografía computada. Es el procedimiento de elección para
detectar metástasis.
No permite establecer el grado de penetración del tumor en el
espesor de la pared gástrica ni el compromiso de los ganglios
linfáticos. Cerca del 50% de los pacientes tienen enfermedad más
extendida, en el momento de la laparotomía, que lo detectado por la
TAC.
- Ecografía endoscópica. Permite establecer con mayor precisión la
profundidad de la invasión tumoral (T) y es más precisa para detectar
la presencia de metástasis ganglionares (83% de correcta
estadificación y 66% de detección de los ganglios metastasiados).
- Laparotomía. Es el principal método para establecer el estadio y el
grado de resecabilidad. Su realización no aumenta la tasa de
mortalidad.
- CEA. El 40% - 50% de los pacientes con cáncer gástrico tiene una
elevación de este marcador en la etapa de diseminación metastásica.
Es más importante para el seguimiento que para el diagnóstico.
Clasificación TNM UICC 1997
La clasificación se aplica solamente a los carcinomas. Debe existir
confirmación histológica de la enfermedad.
Los siguientes son los procedimientos para evaluar las categorías T, N y
M.
90
Categoría T: examen físico, imágenes, endoscopía y/o exploración
quirúrgica.
Categoría N: examen físico, imágenes, y/o exploración quirúrgica.
Categoría M: examen físico, imágenes y/o exploración quirúrgica.
Subsitios anatómicos:
- Cardias
- Fundus
- Cuerpo
- Antro y píloro
Ganglios linfáticos regionales
Los ganglios linfáticos regionales son los ganglios perigástricos a lo
largo de la curvatura menor y mayor, los ganglios a lo largo de los vasos
gástricos izquierdos, vasos hepáticos comunes, vasos esplénicos, y
arteria celíaca así como los ganglios hepatoduodenales.
La invasión de otros ganglios linfáticos intra-abdominales como los
retropancreáticos, mesentéricos y para-aórticos los clasifica como
matástasis a distancia.
TNM clasificación clínica
T Tumor primario
Tx Tumor primario no puede ser evaluado
To Sin evidencia de tumor primario
Tis Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin invasión de la lámina
propia.
T1 Tumor que invade la lámina propia o submucosa.
T2 Tumor que invade la muscularis propia de la subserosa.1
T3 Tumor que penetra la serosa (peritoneo visceral) sin invasión de
estructuras adyacentes. 1 2 3
T4 Tumor que invade estructuras adyacentes. 1 2 3
1 Un tumor puede penetrar la muscularis propia con extensión a los ligamentos gastrocólico o gastrohepático o al epiplón menor y mayor sin perforación del peritoneo visceral que cubre estas estructuras. En estos casos el tumor es clasificado como T2. Si existiera perforación del peritoneo visceral que cubre los ligamentos gástricos o epiplón, el tumor es clasificado como T3. 2 Las estructuras adyacentes al estómago son el bazo, colon transverso, hígado, diafragma, páncreas, pared abdominal, suprarrenal, riñón, intestino delgado y retroperitoneo. 3 La extensión intramural al duodeno o al esófago es clasificada por la profundidad de mayor invasión en cualquiera de esos sitios incluyendo al estómago.
91
N Ganglios linfáticos regionales
Nx Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados.
No Ganglios regionales sin metástasis.
N1 Metástasis en 1 a 6 ganglios linfáticos regionales.
N2 Metástasis en 7 a 15 ganglios linfáticos regionales.
N3 Metástasis en más de 15 ganglios linfáticos regionales.
M Metástasis a distancia
Mx Metástasis a distancia no pueden ser evaluadas.
Mo Sin metástasis a distancia.
M1 Metástasis a distancia.
pTNM clasificación patológica
Las categorías pT, pN y pM corresponden a las categorías T, N y M.
pNO. El examen histopatológico de un espécimen de linfadenectomía
regional debe incluir habitualmente 15 ó más ganglios linfáticos.
G Grado Histopatologico
Gx Grado de diferenciación no puede ser evaluado
G1 Bien diferenciado.
G2 Moderadamente diferenciado.
G3 Pobremente diferenciado.
G4 Indiferenciado.
Estadificación
Estadio O Tis No Mo
Estadio IA T1 No Mo
Estadio IB T1 N1 Mo
T2 No Mo
Estadio II
T1 N2 Mo
T2 N1 Mo
T3 No Mo
Estadio IIIA
T2 N2 Mo
T3 N1 Mo
T4 No Mo
Estadio IIIB T3 N2 Mo
92
Estadio IV
T4 N1,N2,N3 Mo
T1, T2, T3 N3 Mo
Cualquier T Cualquier N M1
Resumen
T1 Lámina propia, submucosa.
T2 Muscularis propia, subserosa.
T3 Penetra la serosa.
T4 Estructuras adyacentes.
N1 1 a 6 ganglios
N2 7 a 15 ganglios
N3 más de 15 ganglios.
II) TRATAMIENTO DEL CÁNCER GÁSTRICO LOCALIZADO
La cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo. Es recomendable en
estadios Tis-T3; N0-N2 M0 o T4N0M0.
1. CIRUGÍA
Gastrectomía total
Debe realizarse en los tumores que se topografían en el sector proximal del
estómago, en el tercio medio y en caso de tumores difusos.
Gastrectomía subtotal
Se realiza en lesiones limitadas al antro
- Mismos resultados que gastrectomía total
- Margen:
2 cm tu localizados
5 cm infiltrantes
- Menores complicaciones y mortalidad
Linfadenectomía
No existe consenso acerca del tipo de vaciamiento ganglionar a realizar. La
linfadenectomía tipo D2 no habia demostrado ser superior a D1.
Sin embargo varios trabajos randomizados muestran mayor sobrevida a 5
años cuando la cirugía es D2 comparada con D1 en manos especializadas.
Un reciente trabajo publicado en 2006 muestra que la sobrevida global con
D3 es superior a D1.
93
El vaciamiento ganglionar debería incluir un mínimo de 14-16 ganglios.
2. TRATAMIENTO ADYUVANTE
E IB- EIV MO
Quimio-radioterapia concurrentes
Está demostrado su beneficio en términos de sobrevida libre de
enfermedad y sobrevida global.
Plan:
Primera serie pre RT: 5 Fu 425 mg en bolo D1-D5 y Leucovorin 20 mg
en bolo D1-D5
RT: dosis de 4500 cGY a partir del D28
1ª serie de QT concurrente con inicio de RT:
5Fu 400mg/m2 en bolo y leucovorin 20
mg/m2 en bolo por 4 días.
2ª serie de QT concurrente con final de RT:
5Fu 400mg/m2 en bolo y leucovorin 20
mg/m2 en bolo por 3 días en la 5ª semana de
RT.
1 mes después de Finalizada la QT-RT concurrentes se continúa con 2
series más de QT con el mismo esquema de la primera serie.
Quimioterapia exclusiva
No existe consenso sobre su beneficio.
3. TRATAMIENTO NEOADYUVANTE E II A IV MO
El estudio MAGIC que utiliza ECF como QT peroperatoria,
(neoadyuvante y adyuvante) ha demostrado beneficios en sobrevida con
respecto a la cirugía sola en estadios localizados, resecables.
La QT mejora la SVLE y SVG en este subgrupo de pacientes. Otros índices
también mejoran con este plan, como el tamaño tumoral, y la extensión del
compromiso nodal.
Este plan ofrece dificultades para su implementación en el medio ya que
requiere de infusión continua por 21 días e incluye epirrubicina.
Sin embargo podría ser una opción válida en casos de tumores gástricos
resecables, cuando el paciente sea enviado a consulta oncológica en el
preoperatorio.
TRATAMIENTO DEL CÁNCER GÁSTRICO AVANZADO
94
Cáncer gástrico localmente avanzado
El cáncer gástrico localmente avanzado se define como irresecable
inicialmente. La sobrevida promedio para los pacientes no tratados es
de 11 meses. El objetivo primario es la resecabilidad.
Estadios III: T3-T4, N+, M0
La quimioterapia neoadyuvante podría ser una opción para el
tratamiento del cáncer gástrico en esta etapa.
Existen numerosos estudios fase 2 con distintos planes de QT que
demuestran la posibilidad de aumentar la resecabilidad de los tumores
localmente avanzados. No existe un régimen óptimo.
Sin embargo este aumento de la resecabilidad hasta ahora no ha
demostrado beneficio en términos de sobrevida en comparación con la
quimioterapia exclusiva.
Cáncer gástrico diseminado
El cáncer gástrico diseminado es el estadio IV. La sobrevida promedio
estimada sin tratamiento de 3 meses y los objetivos del tratamiento
son: paliación de síntomas, mejorar la calidad de vida y sobrevida.
La revisión de 4 trabajos randomizados utilizando los planes de QT más
frecuentes vs. el mejor tratamiento de soporte (MTS) mostró que la
sobrevida mediana con QT es superior al MTS.
La QT mejoro la calidad de vida de los pacientes diseminados en los
estudios diseñados exclusivamente para evaluar esta variable.
La evaluación de monoterapia vs. PQT mostró que existen ventajas
estadísticamente significativas en sobrevida global con PQT sobre
monoterapia. La diferencia neta es de 1 mes.
Los planes recomendados asocian 3 drogas que incluyan el cisplatino y
la epirrubicina.
El ECF (epirrubuicina, cisplatino, 5 fluouracilo) es el que ha
mostrado mejores resultados.
El DCF (Docetaxel+5 Fu+CDDP) tiene resultados superiores en
tiempo a la progresión, en respuestas globales y una modesta
ventaja en sobrevida con respecto a los planes clásicos pero con
elevada toxicidad. Por ello debería reservarse para individuos
jóvenes con buen performance status.
El CDDP+5 Fu (cisplatino, 5 fluouracilo) continúa siendo un plan
estándar.
95
- El 5 Fu+Irinotecan (con infusión continua de 5 Fu) es una
alternativa válida para los pacientes con contraindicaciones
para recibir cisplatino.
- La asociación de 5 Fu+antraciclinas y el 5 Fu monodroga
son alternativas válidas para los pacientes que no pueden
recibir los planes de elección.
Planes de Quimioterapia
- ECF (c/ 3 semanas)
Epirrubicina: 50 mg/m2 D1
Cisplatino: 60 mg/m2 D1
5-Fu: 200 mg/m2 D1 al 21
- DCF (cada 21 dias )
Docetaxel: 75 mg/m2 D1
5 Fu: 750 mg/m2 en Infusión contínua D1-D5
CDDP: 75 mg/m2 D1
- CDDP+5 Fu (cada 28 dias )
Cisplatino: 100 mg/m2 D1
5 fluouracilo: 1000 mg/m2 en Infusión contínua D1-D5
- 5 Fu+ Lv + Irinotecan (semanal por 6 sem)
Irinotecan 80 mg/m2 D1
Leucovorin 500mg/m2 en 2 horas
5 Fluouracilo 2000 mg/m2 I/c de 22 hs
- 5 Fu (cada 28 dias)
5 Fluouracilo 1000 mg/m2 I/c D1 – D5 cada 28 días.
96
2009 CANCER DE COLON Y RECTO
I) DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION
Diagnóstico
COLON
Tumor primario
- Endoscopía con biopsia
- Estudio endoscópico completo del colon en el pre o
postoperatorio si no es posible al momento del diagnostico
Estadificación
- Ecografía de abdomen
- Par Radiológico de tórax
De valoración general
- Hemograma
- Función hepática
- Función renal
No rutinarios de acuerdo a extensión loco-regional y sospecha
de siembra a distancia:
- TAC Tórax-abdomen-pelvis
- Cistoscopia
- Centellograma óseo
- TAC del SNC
- PET no esta indicado de rutina, se puede considerar : en la
estadificación y en la recaída.
- Considerar en pacientes con metástasis única resecable y en
la recaída bioquímica en pacientes sin evidencia de recaida
local o sistémica por otros métodos.
CEA: es un marcador inespecífico, que se eleva en diversas
patologías benignas y malignas (pulmón, colon, mama
etc). No tiene valor en tamizaje para cáncer de colon. Es
útil como elemento de valor pronóstico y en el
seguimiento de la enfermedad, si bien no en todos los
casos.
El Ca 19-9 puede elevarse en tumores
97
mucosecretantes y ser de utilidad cuando el CEA no
presenta alteraciones.
RECTO Tumor primario
- Rectosigmoidoscopía con biopsia
- FCC en busca de un tumor sincronico
- ECO transrectal de gran utilidad para evaluar compromiso
parietal y ganglionar, especialmente en la selección de
pacientes con tumores superficiales para resección local.
De utilidad también en la evaluación de la respuesta al
tratamiento neoadyuvante.
- RNM De utilidad para predecir el compromiso del margen
circunferencial y de los ganglios regionales.
- Estadificación
- TAC abdómino-pélvica
- Cistoscopía en caso de sospecha de compromiso vesical
- RxTx
- PET no esta indicado de rutina, se puede considerar : en
pacientes con metástasis única resecable y en la recaída
bioquímica en pacientes sin evidencia de recaida local o
sistémica por otros métodos.
De valoración general
- Hemograma
- Función hepática y renal
CEA: Iguales consideraciones que en colon.
Estadificación
Sistema TNM
II) TRATAMIENTO
COLON
E I y II: solo cirugía
E III: cirugía seguida de adyuvancia
E IV: Tratamiento sistémico
Metastasectomía en situaciones puntuales
98
E II de riesgo: adyuvancia discutible dado que el beneficio es del
orden del 5% en sobrevida libre de enfermedad y sin beneficios
en SVG.
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE:
Indicaciones: Estadio III y II de riesgo:
E II de riesgo:
Definición
- Oclusión Intestinal
- Perforación de colon
- T4
- Invasión vasculolinfática y perineural
-Otros de menor importancia ( valoración ganglionar insuficiente, tumor
pobremente diferenciado, CEA preop >5, bordes +, estabilidad de microsatélite, etc.)
Nota: La adyuvancia en el cáncer de colon estadio II podrá ser indicada
valorando con el paciente el magro beneficio de su aplicación.
Planes de quimioterapia:
FOLFOX4:
5Fu: 400 mg/m² bolo y luego 600 mg/m² en 22 hs D 1-2
LV: 200 mg/m² en 2hs D 1-2
Oxaliplatino: 85 mg/m² en 2hs D1 c/ 15 d x 12 c
FLOX:
5 Fu: 500mg/m2 i/v en bolo semanal x 6
Lv: 500 mg/m2 semanal x 6 cada 8 sem por 3 ciclos
Oxaliplatino: 85 mg/m2 semanas 1, 3 y 5
m FOLFOX 6
Oxaliplatino: 85mg/m2 I/V D1
LV: 400 mg/m2 i/v D1 c/15d
5Fu: 400 mg/m2 i/v seguido de 1200 mg/m2/d x 2 días i/c x 12 c
99
5 FU/leucovorin:
5FU: 425 mg/m2 i/v D 1-5 cada 28 días x 6 ciclos.
LV: 20 mg/m2 i/v, 30’ previos al 5Fu.
Capecitabine: 2500mg/m2 v/o día, en 2 tomas diarias D 1-14 cada 21-28 días
por 8 ciclos.
PLAN INDICACIONES
E II alto riesgo – E III
FOLFOX 4
- PS 0-2
- No recomendable mayores 70 años
FLOX
- PS 0-2
- cuando NO es posible implementar infusión
continua
5 Fu-LV
- PS 0-2
- Intolerancia o contraindicación al oxaliplatino
Capecitabine
- < 70 años con PS hasta 3
- > 70 años con PS 0-1
- Intolerancia o contraindicación al oxaliplatino
PS: Performance status
ENFERMEDAD DISEMINADA: Estadios IV
Metastasectomía:
- SV 5a 35-58% post-metastasectomía.
-Valorar: localización, ubicación en el tiempo: sincrónica vs metacrónica;
operabilidad y resecabilidad
-Objetivos: RO
-En forma esquemática se representan las conductas más frecuentes en
estas situaciones.
100
METASTASIS SINCRONICAS METACRONICAS
RESECABLES
CIRUGIA → PQT
(Colectomía + Metastasectomía) METASTASECT → PQT
NEOADYUVANCIA → CIRUGIA +/- PQT
PSEUDO-NEOADYUVANCIA →
METASTASECTOMIA → PQT COLECTOMIA → NEOADYUVANCIA →
METASTASECT +/- PQT
IRRESECABLES
NEOADYUVANCIA → CIRUGIA +/- PQT
PS: 0-2
NEOADYUVANCIA →
METASTASECTOMIA → PQT
COLECTOMIA → PQT PS ≥ 3
TRATAMIENTO DE SOPORTE
* Planes de quimioterapia utilizados en estadios IV
Esquemas:
FOLFOX 4 (igual al adyuvante)
FLOX (igual al adyuvante)
XELOX es al menos equivalente a FOLFOX4
Capecitabine: 1700 – 2000 mg/m2 x 14 días v/o c/ 21 días x 8 ciclos
Oxaliplatino: 130 mg/m2 i/v en 2 hs D1
FOLFIRI:
5Fu: 400 mg/m² bolo y luego 600 mg/m² en 22 hs D 1-2 c/ 15 d
LV: 200 mg/m² en 2hs D 1-2 x12 c
Irinotecán: 180 mg/m2 D1
IFL:
5FU: 500 mg/m2 i/v
Leucovorina: 20 mg/m2 i/v semanales durante 4 a 6 semanas
Irinotecan: 125 mg/m2
5 FU/leucovorin: (igual al adyuvante)
101
Capecitabine: (igual al adyuvante)
Bevacizumab
5 mg/Kg i/v cada 15 días + Planes con oxaliplatino o irinotecan y
fluopirimidinas.
7.5 mg/Kg i/v cada 21 días + Planes con oxaliplatino o irinotecan y
fluopirimidinas.
Irinotecan
- 125 mg/m2 i/v D1-8-15-22 cada 6 semanas
- 300-350 mg/m2 i/v D1 cada 21 días
Cetuximab/Irinotecan
- Irinotecan 300-350 mg/m2 i/v D1 cada 21 día
- Cetuximab1º dosis 400 mg/m2 i/v, luego 250 mg/m2 i/v semanal
Cetuximab/FOLFIRI
- Cetuximab1º vez 400 mg/m2 i/v, luego 250 mg/m2 i/v semanal + FOLFIRI
Bevacizumab:
Indicado en el tratamiento del cáncer de colon metastático con criterio
paliativo en 1º y/o 2º línea, en asociación con los planes de quimioterapia más
efectivos.
Dado que su incorporación incluye además otro plan de QT el grupo
recomendado debería cumplir los siguientes requisitos:
-Estadio IV
-Edad menor o igual a 70 años
-PS 0, I
-Tener una sobrevida estimada mayor o igual a 6 meses.
-En el caso de utilizarse en segunda línea haber demostrado respuesta en la
primera.
La dosis recomendada es de 5 mg/kg peso cada 14 días asociado a
quimioterapia.
Puede administrarse 7.5 mg/kg cada 21 días + QT.
102
La implementación de 2º líneas en cáncer de colon y recto va a depender de
los planes utilizados previamente y de la existencia o no de respuesta a las
líneas anteriores.
- Cetuximab:
La determinación del K ras como factor predictivo de respuesta al Cetuximab
es una etapa incorporada en el estudio y tratamiento del cáncer de colon.
Las mutaciones del Kras se asocian con menor respuesta y/o peor sobrevida en
pacientes quimio-refractarios.
En primera línea, es una opción a tener en cuenta, combinado con
Irinotecan(FOLFIRI) en pacientes con K-ras salvaje y que tengan
contraindicaciones para recibir Bevacizumab.
El beneficio de la combinación FOLFIRI+Cetuximab (Estudio Crystal) fue
estadísticamente significativo en SVLP, Respuestas globales y también en
sobrevida global, para el subgrupo de pacientes con Kras salvaje.
Las 2º líneas van a depender de los planes utilizados previamente
1º línea 2º línea
Planes con oxaliplatino y fluopirimidinas
+ Bevacizumab
Planes con irinotecan y fluopirimidinas
+Bevacizumab
FOLFIRI o Irinotecan + Cetuximab
Planes con irinotecan y fluopirimidinas
+ Bevacizumab
FOLFIRI + Cetuximab *
Planes con oxaliplatino y fluopirimidinas
+ Bevacizumab
FOLFOX o XELOX + Cetuximab
5 Fu/LV o Capecitabine +/-
Bevacizumab
Alguno de los planes anteriores
Cetuximab + Irinotecan
* En pacientes con K-ras salvaje y que tengan contraindicaciones para recibir Bevacizumab.
La progresión luego de la utilización de planes con fluopirimidinas asociadas
con sales de platino en primera línea permite sugerir la utilización del
irinotecan en segunda línea asociado o no a las fluopirimidinas.
103
La combinación con Bevacizumab en primera línea, puede mantenerse en
segunda línea cambiando la QT asociada.
El uso del Cetuximab en segunda línea puede realizarse ante la progresión de
planes con sales de platino y bevacizumab o incluso con planes que utilizaron
irinotecan.
La combinación cetuximab+irinotecan luego de progresión con irinotecan, ha
mostrado beneficios en respuestas globales y mayor tiempo a la progresión
estadísticamente significativos.
La implementación de 3º líneas en cáncer de colon metastásico es cada vez
mas frecuente y dependerá de los tratamientos recibidos previamente y de las
respuestas observadas.
Se pueden utilizar entre otros Irinotecan, Mitomicina C, Taxanos y
Gemcitabine; solos o combinados como terapia de salvataje
Tratamiento sistémico contínuo, (QT de Mantenimiento)
La utilización de tratamiento sistémico continuo en cáncer de colon avanzado
ha sido explorada desde hace algunos años.
Si bien existe tendencia creciente a mantener la QT luego del tratamiento
inicial hasta la progresión tumoral, con el mismo o con planes de QT
diferentes y con menor toxicidad; la significación estadística de esta modalidad
de tratamiento continuo en SVG ha sido marginal en los estudios que no
incluían los Ac monoclonales.
Hay estudios en curso que exploran esta modalidad de tratamiento continuo vs
intermitente incluyendo Ac monoclonales con resultados definitivos aún
pendientes.
IV) SEGUIMIENTO
- Luego de Cirugía con/sin tratamiento adyuvante.
Clínico: cada 3 meses por 3 años, y cada 6 meses el 4º y 5º año.
CEA: cada 3 meses por 3 años, en E II-III .
Aumento asintomático del CEA:
- Repetir el estudio
- Valorar función renal y hepática
- Evaluación imagenológica y endoscópica. Considerar PET si está
disponible
Si la evaluación completa es negativa: observación
104
TAC Tx-abd: anual en pacientes de alto riesgo de recaída que son candidatos
a cirugía pretendidamente curativa de rescate.
FCC: pre y/o postoperatoria, al año de la intervención, a los 3 años y si es
normal, cada 5 años.
B) RECTO
E I: T1N0MO, Sm1, Topografía distal sin elementos de riesgo histológico
(menores de 3 cm, grado histológico I o II sin invasión vascular o linfática y con
margen negativo todas las características presentes), la resección transanal es
una opción. Con margen negativo tratamiento suficiente.
EI: T1-T2N0M0, Sm2 o con elementos de riesgo histológico en topografía
distal, la indicación es cirugía radical. Si no fuese pasible de cirugía, puede
realizarse tratamiento local + adyuvancia con RT +/- QT.
EI: T1-T2 N0M0 recto medio y alto, cirugía sin tratamiento adyuvante si el
estadio Patológico se mantiene.
E II y III: T3-T4 N0MO, o cualquier T N+, QT-RT neoadyuvante seguida de
cirugía es la mejor opción. En presencia de N+ se indica adyuvancia sistémica
posterior a la cirugía.
Otra opción es la cirugía seguida de adyuvancia.
E II y III: T3-T4 N0MO, o cualquier T N+ topografía en recto alto, cirugía
seguida de adyuvancia sistémica si es N+.
-Tumor irresecable o próximo a margen anal:
- Tto neoadyuvante….. resecable: tto quirúrgico + adyuvancia
no resecable: RT radical
E IV: tratamiento sistémico igual que en colon.
La metastasectomía tiene iguales consideraciones que en cáncer de colon.
-Es fundamental considerar, antes de tomar conducta terapéutica, el concepto
patológico de Mesorrecto. Solicitar información al patólogo sobre la condición
del mismo en la resección, si está indemne o incompleto y también
información sobre el margen circunferencial.
-Es de destacar que la escisión total del mesorrecto (ETM) es un factor
105
pronostico fundamental en la cirugía de recto:
Cuando está indemne, disminuye la recurrencia y aumenta la SVLE.
-La evaluación del margen circunferencial también es un factor pronostico y
debe considerarse como ideal, si es mayor a 2 mm.
Potenciales indicaciones de la neoadyuvancia
Tumores distales o que comprometen el esfínter.
T1-2 N1
T3 N0-1
T4 para aumentar la resecabilidad
Beneficios de la QT-RT neoadyuvante
Permite la conservación esfinteriana hasta en un 39 %, con reducción de la
recaída local, menor toxicidad y sobrevida global similar al tratamiento
adyuvante.
Evaluar la posibilidad de resección quirúrgica entre 4 y 6 semanas de
finalizado dicho tratamiento De ser posible la cirugía se procederá a la misma
y una vez recuperado el paciente de la intervención, se continuará con
tratamiento quimioterápico adyuvante como en colon hasta completar 6 ciclos
de QT.
En caso de no ser posible la cirugía se completará la RT hasta llegar a dosis
radicales en combinación con 5FU.
Esquemas de tratamiento
Neoadyuvancia
RT-QT (5Fu i/v o i/c) + Cirugía
El 5 Fu concurrente a la RT puede administrarse de diferentes formas:
* 225 mg/m2 dia durante toda la RT.
* 350 mg/m2 en bolo D1-D5 + Leucovorin 20 mg/m2 en bolo D1-D5 en
la semana 1 y 5 de la RT.
*5 Fu 425 mg/m2 i/v en bolo D1-5 al comienzo y al final de la RT
*1000 mg/m2 dia en infusión contínua D1-D4 al inicio y al final de la RT.
Otras opciones:
106
* Capecitabine 1650 mg/m2 dia, dividido en 2 tomas durante toda la RT.
* Capecitabine 1650 mg/m2 dia, dividido en 2 tomas de lunes a viernes
durante la RT asociado a Oxaliplatino 50 mg/m2 semanal.
La incorporación del capecitabine concurrente con RT asociado o no a
oxaliplatino esta sustentado en estudios clínicos Fase II, estando los estudios
fase III con resultados definitivos pendientes.
Adyuvancia
La mejor opción para el cáncer de recto es la neoadyuvancia seguida de
cirugía.
Cuando los pacientes son intervenidos de inicio, y existen factores de riesgo
para recaída local y/o sistémica; se considerará la adyuvancia con RT+QT que
podrá estar seguida de QT exclusiva cuando el estado ganglionar sea positivo.
Luego de finalizada la RT + QT concurrente, los planes de adyuvancia
sistémica son los utilizados en colon incluyendo el oxaliplatino.
La QT concurrente con RT, se hará con 5FU a la dosis de 1000 mg/m2 D 1-4
al comienzo y al final de la RT.
3. ENFERMEDAD AVANZADA
En los estadios diseminados son útiles los planes utilizados para el
cáncer de colon diseminado.
Dado que la sintomatología loco-regional compromete la calidad de vida, se
considerará el tratamiento local multimodal según el caso, a pesar de tratarse
de un estadio diseminado.
IV) SEGUIMIENTO
Clínico: cada 3 meses por 3 años, y cada 6 meses el 4º y 5º año.
CEA: cada 3-4 meses por 2- 3 años.
ECO/TAC abdomen: según clínica y/o laboratorio
RxTx: anual por 2-3 años
FCC: a los 6-12 meses de la cirugía, luego cada 1-2 años hasta los 5 años.
107
CANCER DE REGION ANAL
I) INTRODUCCIÓN
El subtipo histológico más frecuente es carcinoma epidermoide y tiene
predominancia por el sexo femenino con estrecha relación con el virus de HPV
y sus sero-tipos 16 y 18.
El adenocarcinoma es excepcional 1-2% y cuando se presenta tiene
tratamiento diferente.
Cuando la histología es mixta, el comportamiento es similar al escamoso.
Hasta un 30 % de los casos se presenta con adenopatías regionales y cuando la
histología es epidermoide, frecuentemente muestran necrosis.
La curación en pacientes con ganglios positivos puede alcanzar al 50%.
En esta localización la cirugía sólo juega un rol en estadios precoces y en
aquellos casos que la RT+QT no ha logrado la respuesta completa.
II) DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION
Anamnesis y examen físico.
Tacto Rectal.
Examen genital.
Ecografía endo-anal especialmente útil en la valoración del esfínter,
ganglios regionales y órganos vecinos.
Estudio endoscópico con biopsia.
Puede requerirse punción citológica de adenopatías inguinales.
TAC de Abdómen y Pelvis.
Rx Tx (F Y P) o TAC cuando la situación lo amerite.
Func. y Enz. Hepático.
Hemograma.
III) TRATAMIENTO
Radio-Quimioterapia concurrentes
Es el tratamiento estándar para pacientes con:
T1 mayor a 10 mm
T2-4 N0
Cualquier T con N+
108
El plan estándar de QT es la combinación de MITOMICINA C y 5 Fu. Este plan es
superior al de CDDP+5 Fu concurrente con RT en términos de sobrevida libre
de enfermedad y sobrevida libre de colostomía. La sobrevida global es similar
para ambos planes.
El plan con CDDP tiene mayor mortalidad por toxicidad intrínseca mientras
que la toxicidad hematológica es mayor para el plan estándar.
Plan estándar:
MIT C 10 mg/m2 i/v D1y D29
5FU 1 gr/m2/día en I.C D1-D4 y a los 28 días se repite el plan.
En los casos de toxicidad desmedida luego de la primera serie concurrente, se
puede realizar 5FU solo a igual dosis al final de la RT.
El plan con CDDP no sustituye a la Mit C pero puede considerarse una
alternativa válida en algunas situaciones:
Intolerancia o contraindicaciones para la Mit C.
En pacientes en que se prevea severa toxicidad hematológica del plan
estándar.
Con respecto a la RT, la mayoría de los ensayos clínicos, manejan 40-50 Gy
hasta T2 y 50-60 Gy para T3-T4.
La RT exclusiva podrá considerarse en estadios avanzados cuando se estime
excesivamente tóxico el plan estándar o los alternativos.
Estadios precoces:
-Tis: el tratamiento es discutido, lo más aceptado es realizar cirugía endoanal,
seguida de RT para disminuir el riesgo de recaída local. Otra opción es la RT
exclusiva.
-T1 menor 1cm invasor: RT local, pudiendo incluir últimos 2-3 cm del recto
para involucrar ganglios peri-rectales.
Los adenocarcinomas de canal anal, se deben tratar como tumores de recto
bajo.
Estadios diseminados:
La estrategia fundamental es la quimioterapia. Los planes más utilizados
incluyen: -5 Fu+ CDDP
109
-Mit C
-Carboplatino
-Irinotecan
IV) EVALUACIÓN
A las 8 semanas de finalizado el tratamiento se evaluará respuesta, pudiendo
darse por terminado el tratamiento en caso de respuesta completa.
En aquellos casos que no se alcanza la respuesta completa y no es posible la
preservación de órgano la cirugía de rescate es la amputación abdómino-
perineal.
V) SEGUIMIENTO
Fundamentalmente clínico, para descartar una recidiva loco-regional.
S e recomienda:
-Evaluación cada 6 -8 semanas durante los primeros 3 a 6 meses de
tratamiento con: Examen físico y anoscopía .
-Luego cada 3 meses por 2 años, cada 6 meses por 3 años y anual después
de los 5 años.
-No tiene indicación el CEA, a menos que se trate de un adenocarcinoma .
110
2009 CARCINOMA DE VIA BILIAR
Los tumores de vía biliar pueden asentar en la vesícula biliar y en el conducto
cístico o en los conductos biliares (colangiocarcinoma )
II) VESICULA BILIAR
INTRODUCCION
Se trata de un tumor poco frecuente, representa el 1% de todos los cánceres.
Si bien la etiopatogenia es desconocida dentro de los factores de riesgo se
destacan:
1) Presencia de cálculos, particularmente asociado a colecistitis crónica. El
riesgo se relaciona con el tamaño de los cálculos.
2) Vesícula biliar calcificada
3) Pólipos en vesícula biliar mayores de 10 mm
En cuanto a la anatomía patológica el mayor porcentaje son adenocarcinomas.
DIAGNOSTICO
El 80% se diagnostican en etapas avanzadas cuando el tumor es irresecable,
dado que se presentan con síntomas inespecíficos como ser: dolor abdominal,
disminución de peso, anorexia, nauseas, colecistitis aguda por obstrucción
neoplásica.
Solo el 10% se diagnostican en el preoperatorio, el 50% en el intraoperatorio y
el 40% en el postoperatorio.
Diagnostico del tumor primario
Anamnesis y examen físico.
Ecografía abdominal, ecografía doppler opcional.
Punción con aguja fina guiada por ecografía.
Valoración de extensión loco- regional y a distancia:
TAC de abdomen
Rx Tx (F Y P).
Func. y Enz. Hepático.
Hemograma.
Otros según situación clínica
ESTADIFICACION según TNM
T1a: tumor invade lámina propia.
111
T1b: tumor invade la capa muscular.
T2: tumor invade tejido conjuntivo perimuscular, no más allá de la serosa.
T3: tumor perfora la serosa, o invade el hígado y/o órgano adyacente.
T4: tumor invade vena VPP o arteria hepática o múltiples órganos o
extructuras extrahepáticas.
N0: sin compromiso ganglionar.
N1: compromiso ganglionar regional.
M0: sin metástasis a distancia.
M1: metástasis a distancia.
E IA: T1 N0 M0 E IB: T2 N0 M0
E IIA: T3 N0 M0 E IIB: T1-3 N1 M0
E IIII: T4 N cualquiera M0
E IV: cualqier T cualquier N M1
TRATAMIENTO
El tratamiento quirúrgico es el único tratamiento curativo para estadios
tempranos.
1) Tumores resecables
Los pacientes con tumores pT1a y márgenes negativos son candidatos a
observación luego de colecistectomía simple.
Los pacientes con tumores pT2-4 N0-1 MO deben ser estadificados y en caso
de que se trate de tumores M0, debe realizarse colecistectomía radical y se
aconseja tratamiento adyuvante.
Los que más se benefician del tratamiento adyuvante son aquellos pacientes
con tumores N + o margen positivo ya que presentan mayor riesgo de recaída.
Opciones a considerar según extensión lesional, comorbilidades y PS:
Radio/Quimioterapia
Quimioterapia
Radioterapia
Estas tres opciones se pueden considerar indistintamente, pero en pacientes
con GL (+) o márgenes positivo, se aconseja realizar Radio/Quimioterapia si el
PS y las comorbilidades lo permiten.
2) Tumores irresecables
Opciones a considerar según extensión lesional, comorbilidades y PS:
Quimioterapia
Radio/Quimioterapia
112
Radioterapia
Esquemas de tratamiento:
Quimioterapia: múltiples estudios fase II demuestran el beneficio del
tratamiento sistémico adyuvante. Un estudio reciente fase III muestra un
beneficio en SVLP y SVG en pacientes con carcinoma de vía biliar PS 0-2
con la utilización CDDP/Gemcitabine, de acuerdo al siguiente esquema:
CDDP 25 mg/m2 D1 y 8 / Gemcitabine .1000mg/m2 D1,8 y15
Otros regímenes de PQT a considerar:
Gemcitabine 1000 mg/m2 en infusión de 100 min D1y 8 / Oxaliplatino
100 mg/m2 D2 cada 15 días
Gemcitabine 1000 mg/m2 D1,8 y15 / 5FU 600 mg/m2 / LV 25
mg/m2 D1,8 y15 cada 28 días
Gemcitabine 1000 mg/m2 D1 y 8/ Capecitabine 1300 mg/m2 en dos
tomas diarias D1-14 cada 21 días
Capecitabine 2000 mg/m2 en dos tomas diarias D1-D14/ Oxaliplatino
130 mg/m2 D1 cada 21 dias
De tratarse de un paciente no candidato a PQT considerar:
Gemcitabine 1000 mg/m2 D1,8 y 15 cada 28 días
Capecitabine, 2500 mg/m2 día D1-D14 en dos tomas diarias cada 21
días.
5 FU 425 mg/m2/ LV 20 mg/m2 cada 21 días.
RT/QT con 5 FU a considerar en pacientes con buen PS, con GL (+) o
márgenes positivo.
5FU 500 mg/m2 en bolo 3 días consecutivos al inicio y final de RT
Capecitabine 1600 mg/m2 de lunes a viernes en 2 tomas diarias
durante la RT
RT (54 Gy sobre lecho tumoral y región ganglionar.)
SEGUIMIENTO
En aquellos pacientes tratados con criterio radical:
113
Control clínico cada 3 meses durante los 2 primeros años.
Ecografía de abdomen cada 6 meses durante los 3 primeros años y Rx de
Torax anual
Luego del tercer año se podrán espaciar los controles clínicos cada 6 meses e
imagenológicos cada 12 meses.
III) COLANGIOCARCINOMA
INTRODUCCION
Son tumores menos frecuentes que los de vesícula biliar.
Se dividen en: - intrahepáticos (constituyen por frecuencia el segundo tumor
hepático)
- extrahepáticos (son los mas frecuentes de los conductos
biliares).
Los tumores extrahepáticos se subdividen en: - tumores del tercio superior o
de Klatskin' s (50%)
- tumores del tercio medio
(25%)
- tumores del tercio inferior
(19 %)
La distribución mundial es similar a la del carcinoma de vesícula.
La etiopatogenia es desconocida, se asocia a múltiples factores de riesgo:
1) CUC
2) Colangitis esclerosante primaria
3) Hepatolitiasis
En cuanto a la AP se trata en la gran mayoría de los casos de adenocarcinomas.
DIAGNOSTICO
En la gran mayoría de los casos el diagnostico es tardío.
Los síntomas son inespecíficos: disminución de peso, anorexia, dolor
abdominal. La ictericia obstructiva es permanente y progresiva y es más
frecuente cuanto mas abajo se origine el tumor (así los tumores del
extrahepáticos topografiádos en el tercio superior pueden obstruir el 70 % del
flujo biliar sin causar ictericia)
Diagnostico del tumor primario:
Anamnesis y examen físico
Ecografía de abdomen, la ecografía doppler es opcional.
Ecoendoscopía permite realizar PAAF de los tumores distales.
114
RNM con colangioresonancia de mayor utilidad en vía biliar intrahepática
y extrahepática superior
CPER (colangiopancreatografia endoscopica retrograda) de mayor
utilidad en tumores de vía biliar inferior. Si bien es un método invasivo
con riesgo de infección permite obtener diagnostico histológico y en
algunos casos puede ser terapéutico
CEA y CA 19-9
Valoración de extensión locorregional y a distancia:
TAC de abdomen
Rx Tx (F Y P).
Func. y Enz. Hepático.
Hemograma.
Otros según situación clínica
ESTADIFICACION según criterios del TNM
INTRAHEPATICOS EXTRAHEPATICOS
T1: tumor solitario sin invasión vascular. T1: tumor confinado al
conducto biliar.
T2: tumor solitario con invasión vascular o T2: tu. invade más allá de la
pared del
múltiples tumores < 5 cm. conducto biliar.
T3: múltiples tumores > 5 cm, o compromiso T3: invasión del higado, vía
biliar, páncreas
de vena porta o hepática. o de vena porta o hepática
T4: invasión de órg. adyacentes (< via biliar) T4: invade VP principal o sus
divisiones bilat.
o perforación de peritoneo visceral. art. hepática u órg.
adyacentes.
N0: sin compromiso ganglionar. N0: sin compromiso ganglionar.
N1: compromiso ganglionar regional. N1: compromiso ganglionar
regional.
M0: sin metástasis a distancia. M0: sin metástasis a distancia.
M1: metástasis a distancia. M1: metástasis a distancia.
115
E I: T1 N0 M0 E IA: T1 N0 M0
E II: T2 N0 M0 E IB: T2 N0 M0
E IIIIA: T3 N0 M0 EIIA: T3 N0 M0
E IIIB: T4 N0 M0 E IIB: T1-3 N1 M0
E IIIC: cualquier T N1 M0 E III: T4 cualquier
N M0
E IV: cualquier T cualquier N M1 E IV: cualquier T
cualquier N M1
TRATAMIENTO
El tratamiento quirúrgico es el único tratamiento curativo para estadios
tempranos
1) Tumores resecables
En pacientes con buen PS y tumores resecados R1-R2 o N+ considerar:
Quimioterapia.
Radio/Quimioterapia.
Radioterapia.
Estas tres opciones se pueden considerar indistintamente, pero en pacientes
con GL (+) o márgenes positivo, se aconseja realizar Radio/Quimioterapia si el
PS y las comorbilidades lo permiten.
2) Tumores irrecables
Opciones a considerar según extensión lesional, comorbilidades y PS:
Quimioterapia.
Radio/Quimioterapia.
Radioterapia.
Esquemas de tratamiento: ver aquellos incluidos en cáncer de vesícula biliar.
SEGUIMIENTO
116
En aquellos pacientes tratados con criterio radical:
Control clínico cada 3 meses durante los 2 primeros años.
Ecografía de abdomen cada 6 meses durante los 3 primeros años y Rx de
Tórax anual
Luego del tercer año se podrán realizar los controles clínicos cada 6 meses e
imagenológicos cada 12 meses.
117
2009 CANCER DE PANCREAS
I) DIAGNOSTICO
Anamnesis y exámen físico.
TAC de Abdómen y Pelvis.
Ecografía Abdominal (opcional).
BIOPSIA
Rx Tx (F Y P).
CA 19-9
Func. y Enz. Hepático.
Hemograma.
Otros según situación clínica
Pacientes en que existen dudas de lograr una resección potencialmente
curativa: - ECO endoscopía
- RNM
- PET TC
El rol del PET aún no está definido, sin embargo cuando existan dudas sobre la
resecabilidad del tumor sería la indicación mas frecuente.
II) TRATAMIENTO
Enfermedad Resecable T1-3 N0 M0 T1-2 N1 M0
Cirugía
La cirugía es el único tratamiento curativo del cáncer de páncreas, sin
embargo, solo un 20 % de los casos son susceptibles a la misma.
Los pacientes con R0 tienen una SVM 15-19 meses y SV 5a 20%. Las recaídas
locales son tan altas como 70% y las metástasis ganglionares son precoces y
ocurren tanto en los ganglios peri-pancreáticos como en los para-aórticos.
Las técnicas quirúrgicas han progresado y eso ha aumentado la SV del cáncer
de páncreas resecado de 24 a 41% en estadios con ganglios negativos.
El compromiso ganglionar y la infiltración venosa son factores de pronóstico
adverso pero no constituyen una contraindicación para la cirugía; sin embargo
la infiltración arterial si lo es.
Las cirugías con linfadenectomía ampliada no han demostrado beneficios en
SV.
20-25 ganglios es un número óptimo en una pancreatectomía.
118
La metastasectomía es una opción en pacientes con M1 detectada en la cirugía
en un cáncer resecable, sin embargo, el beneficio de la resección de metástasis
y de recurrencias debe aclarase con estudios randomizados.
Opciones Quirúrgicas:
Procedimiento de Whipple: (resección pancreato-duodenal)
Pancreatectomía distal: en tumores de cuerpo o cola.
Pancreatectomía total: para lograr márgenes negativos.
Tratamiento adyuvante
Se ha intentado mejorar los magros resultados en sobrevida de la cirugía
exclusiva desde hace 2 décadas, realizando estudios randomizados y
prospectivos para valorar el beneficio de los tratamientos adyuvantes de
radioterapia y quimioterapia luego de obtenida la resección completa de la
lesión pancreática.
La mayoría de los estudios randomizados muestran que la adyuvancia con
quimioterapia es superior en sobrevida libre de recaída y sobrevida global a la
cirugía sola.
El 5 Fu con leucovorin por 6 ciclos es uno de los planes considerados para el
tratamiento adyuvante de los estadios resecables.
El Gemcitabine tiene iguales resultados en sobrevida que el 5 Fu con mejor
tolerancia por lo que el plan semanal por 6 ciclos es el estándar en adyuvancia.
Se recomienda adyuvancia en pacientes resecados, R0-1 y con buen PS.
Si bien existen razones lógicas para emplear la RT+QT en adyuvancia del
cáncer de páncreas el nivel de evidencia aún, es insuficiente para su uso
sistemático.
Sin embargo la RT+QT puede ser considerada en pacientes con alto riesgo de
recaída local como son los que presentan compromiso ganglionar o
resecciones R1.
Planes de Tratamiento adyuvante
QT: Gemcitabine 1000 mg/m2 D1, 8 y 15 c/28 días x 6 ciclos.
(otra opción) 1250 mg/m2 D1 y 8 c/21 días x 6 ciclos.
Se recomienda comenzar la adyuvancia a partir del 10º día de la cirugía
y antes de los 40 días de la misma.
RT/QT: en pacientes de alto riesgo (compromiso ganglionar o de
márgenes)
119
1. 5Fu 200-225 mg/m2 i/c durante la RT (50,4 Gy)
350 mg /m2 D1-5 i/v en la 1º y 5º sem. de la RT.
500 mg/m2 i/v en bolo D1-3 en la 1ª y 5ª sem de la RT
2. Capecitabine 1600 mg/m2/d de L a V durante la RT.
Tratamiento Neoadyuvante
Dado el alto porcentaje de pacientes con enfermedad no quirúrgica o con
márgenes estrechos o positivos luego en la cirugía, la neoadyuvancia sigue
siendo una modalidad de investigación permanente en el cáncer de páncreas.
Se argumenta a su favor con respecto al post-operatorio, que evitaría el
tiempo perdido en la recuperación posquirúrgica, que existiría una menor tasa
de fallos a nivel de la anastomosis, complicación mayor postoperatoria, y que
disminuiría la incidencia de márgenes estrechos o positivos.
Puede evitar la cirugía en un 25% de los pacientes, que cuando se realiza la re-
estadificación post-tratamiento neoadyuvante, presentan metástasis
especialmente a nivel hepático.
No existe un plan estándar pero la mayoría de los estudios que muestran
beneficio se han realizado con RT+QT, tampoco existen estudios que
comparen neoadyuvancia vs. adyuvancia.
Hay en curso un estudio clínico fase III que podría dilucidar el real beneficio de
la neo vs adyuvancia en cáncer de páncreas.
Potenciales indicaciones:
Pacientes con enfermedad localizada y resecabilidad marginal
Pacientes con enfermedad rápidamente progresiva,
Pacientes con invasión vascular venosa y/o arterial, con el objetivo de
tener cirugías R0.
Planes de Neoadyuvancia
1. RT/QT (5Fu i/c o i/v en la 1ª y última semana de la RT)
- 5Fu 200-225 mg/m2 i/c durante la RT o 350 mg /m2
D1-5 i/v la 1º y 5º sem. de la RT
- Capecitabine 1600 mg/m2/d de L a V durante la RT.
2. Existen planes combinados que utilizan Gemcitabine, Paclitaxel o
combinaciones de ellos con RT
120
Enfermedad Irresecable T3-T4, N0-1 M0
La conducta en pacientes con enfermedad irresecable no metastásica, no es
estándar. La QT es considerada por algunos grupos como el tratamiento de
elección al igual que en los estadios metastásicos.
Sin embargo para otros grupos, la RT es considerada una opción
particularmente útil en estos pacientes.
La asociación de radio-quimioterapia es superior a la RT exclusiva siendo la
combinación con fluopirimidinas el plan de referencia.
La comparación del tratamiento combinado de RT+QT con QT exclusiva
(Gemcitabine), no ha mostrado beneficio a favor de ninguna de las opciones
siendo necesarios mayor número de estudios clínicos.
El consenso alcanzado a través de estudios retrospectivos, no randomizados,
es que los pacientes que se beneficiarían de la RT+QT serían aquellos
previamente tratados con QT que no han tenido progresión después de 3-4
meses de tratamiento sistémico.
Los pacientes que progresan bajo el tratamiento de QT pueden recibir una
segunda línea de QT o tratamiento de soporte.
Enfermedad Diseminada
El tratamiento sistémico constituye un pilar en el manejo de los pacientes
portadores de cáncer metastásico. En relación al cáncer pancreático, los
resultados son poco alentadores. La QT es mejor al tratamiento de soporte, la
PQT es superior a la mono-quimioterapia y el régimen de elección debe incluír
el Gemcitabine.
Entre los planes de QT que combinan gemcitabine con otras drogas, sólo 2 de
ellos han mostrado beneficio en SVM, Gemcitabine combinado con
Fluopirimidinas y con Sales de Platino.
Dado que los estudios tienen bajo n de pacientes y la mayoría no muestran
ventajas en SVG , se ha recurrido a los metanálisis con los estudios
mencionados.
Las combinaciones de Gemcitabine +Platinos y Gemcitabine+fluopirimidinas
aumentan la SVM con respecto al Gemcitabine monodroga, siendo observado
este beneficio solo en pacientes con buen PS.
Es recomendable dado la alta incidencia de complicaciones tromboembólicas la
anticoagulación profiláctica salvo que existan contraindicaciones.
.
Primera línea Opciones terapéuticas:
121
Buen PS:
PQT: Gemcitabine/Capecitabine
Gemcitabine/Sales de platino
Gemcitabine/Erlotinib: si bien tiene un beneficio
estadísticamente significativo, éste es mínimo y con una mayor
toxicidad
Gemcitabine. 1000 mg/m2 D1 y 8 + Capecitabine 1300
mg/m2/d D1-14 c/21 días.
Gemcitabine 1000 mg/m2 D1 y 8 + Cisplatino 25 mg/m2 D 1 y 8
c/21 días.
Gemcitabine 1000 mg/m2 D1 + Oxaliplatino 100 mg/m2 D2 c/15
días.
Regular PS:
MQT: Gemcitabine:
5Fu
Capecitabine
Mal PS:
Tratamiento de Soporte (opiáceos, derivación biliar, alcoholización
percutánea del plexo celíaco, etc)
Segundas líneas:
5 Fu 1000 mg/m2 D1-5 i/c + CDDP 100 mg/m2 D2 c/28 días
Xelox o Folfox
Gemcitabine en pacientes que no lo han recibido
5Fu monodroga o Capecitabine
Seguimiento
Historia clínica y examen físico cada 3-6 meses por 2 años.
CA 19.9 y TAC (no hay consenso) cada 3-6 meses por 2 años.
122
CANCER DE ENDOMETRIO
I) DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
La forma de presentación habitual es la metrorragia de la post-menopausia
e implica realizar un legrado fraccionado y sistematizado completo o una
histeroscopia. En ambos métodos lo fundamental es la obtención de
material para el diagnóstico histopatológico. El mismo método diagnóstico
es válido para estudiar metrorragias de la paramenopausia. Si existe
sospecha de diseminación extrauterina puede solicitarse una tomografía
computada.
En la post-menopausia mediante un control con ecografía trans-vaginal la
línea endometrial mayor a 6 mm, obliga a realizar al menos una
histeroscopia diagnóstica. De no contar con ella debe realizarse un legrado
endometrial.
Desde el año 1988 la estadificación FIGO es quirúrgica, siendo fundamental
determinar la citología peritoneal, la invasión miometrial y los sitios de
diseminación loco-regional y ganglionar. Si la paciente no está en
condiciones de ser intervenida se debe utilizar la estadificación clínica FIGO
de 1971 y plantearse tratamiento radioterápico u hormonal.
Para una correcta estadificación, de ser posible, estará presente durante la
cirugía un anátomo-patólogo para el estudio intraoperatorio de la pieza
quirúrgica. En caso contrario el cirujano procederá a la sección longitudinal
del útero observando si existe compromiso cervical y el grado de invasión
miometrial.
De acuerdo a FIGO se realizará: Incisión mediana infraumbilical (y de ser
necesario supraumbilical), toma de ascitis o lavado peritoneal para estudio
citológico y completa exploración de toda la pelvis y el abdomen. El
procedimiento será la histerectomía total extrafascial, anexectomía bilateral
y en casos especiales: linfadenectomía pelviana y lumboaórtica y
omentectomía.
Otros estudios de estadificación
123
- Radiografía de tórax
- Tomografía axial computada o resonancia nuclear magnética de
abdomen y pelvis en caso de sospecha de compromiso extrauterino.
- Hemograma
- Funcional con enzimograma hepático.
- Azoemia, creatininemia.
Estadios FIGO
I Tumor limitado al cuerpo uterino
I a Tumor limitado a endometrio
Ib Tumor invade menos de la mitad del miometrio
Ic Tumor invade más de la mitad del miometrio
II Tumor se extiende a cuello uterino
IIa Compromete sólo glándulas endocervicales
IIb Invade estroma
III Diseminación loco-regional
IIIa
Tumor compromete serosa y/o anexos y/o citología peritoneal (positiva por
ascitis o lavado)
IIIb Compromiso vaginal
IIIc Metástasis ganglionar pelviana y/o lumboaórtica
IV Extensión a otros órganos
IVa Tumor invade mucosa vesical y/o rectal
IVb Metástasis a distancia incluyendo ganglios intra-abdominales diferentes a los
pelvianos y lumboaórticos
Tipos histológicos
1- Endometrioide: Adenocarcinoma
Adenoacantoma
Adenoescamoso
2- Adenocarcinoma mucinoso
3- Adenocarcinoma papilar seroso
4- Adenocarcinoma de células claras
5- Carcinoma indiferenciado
Grados de diferenciación
1- G 1 Bien diferenciado
2- G 2 Moderadamente diferenciado
124
3- G 3 Poco diferenciado/indiferenciado
Factores de riesgo para recidiva
1- Uterinos: tipo histológico, grado de diferenciación, invasión miometrial
y/o linfovascular y la invasión a cuello.
2- Extrauterinos: metástasis en los anexos, citología peritoneal maligna,
diseminación peritoneal, ganglios metastáticos.
II) TRATAMIENTO
Estadio I
Cirugía: Toma de ascitis o de lavado peritoneal para citología. Exploración
minuciosa de toda la pelvis y abdomen.
Histerectomía total extrafascial y anexectomía bilateral.
Diagnóstico intraoperatorio de invasión miometrial, de preferencia con
patólogo en sala de operaciones.
Opciones
Si se trata de un tumor G 1 sin invasión miometrial o con invasión de la
mitad interna puede no realizarse la linfadenectomía (en este caso el
riesgo de metástasis ganglionares es menor al 5 %).
Si se trata de un tumor G 2 con invasión menor a la mitad del miometrio,
o un tumor G 3 o cualquier tumor con invasión más allá de la mitad del
miometrio, se justifica la realización de la linfadenectomía.
La evidencia actual justifica la linfadenectomía en función de que si no
existe enfermedad extrauterina se podría evitar la adyuvancia con
radioterapia. Inclusive la linfadenectomía tendría potencial valor
terapéutico al evitar la progresión retroperitoneal de la enfermedad.
Tratamiento adyuvante
La radioterapia no ha mejorado la sobrevida global, pero si ha logrado
una disminución de la recidiva local pelviana. Se acepta que las pacientes
en estadio I (limitadas al cuerpo uterino) no deben recibir radioterapia
complementaria a excepción de los G 2-3 o cuando existe un
compromiso igual o mayor al 50% del miometrio. La radioterapia también
es un tratamiento útil en la recidiva pelviana.
La indicación del tratamiento radiante es generalmente, postoperatoria
aunque puede ser el tratamiento de elección en aquellas pacientes que
125
son inoperables por causas médicas, técnicas, o negativa del paciente.
En aquellas pacientes con invasión de más de la mitad del miometrio, o
cuando es un adenocarcinoma grado 2-3, o hay invasión linfovascular, se
plantea tratamiento adyuvante con radioterapia externa y sobreimpresión
a nivel de cúpula vaginal.
Radioterapia externa
Para la realización de los tratamientos de radioterapia externa se
recomiendo el empleo de equipo de megavoltage (igual o mayor de 1.25
Mev), en especial Acelerador Lineal.
De contar con energías mayores (de 6 MeV se podrá optar por ellas.)
Si se dispone de energías altas por encima de 15Mev se podrá optar
por técnica de dos campos antero posteriores.
Si se opta por energía de menos de 15 Mev se podrán realizar
campos anteroposteriores si el diámetro del paciente lo permite o se
realizara la técnica de la caja, o sea 4 campos, uno anterior y otro
posterior y dos laterales
La técnica a realizar siempre debe ser iso céntrica, salvo que el equipo de
tratamiento no lo permita, movilizando el equipo manteniendo fijo el
iso centro del paciente.
Se debe asegurar la reproducibilidad del tratamiento, asegurando la
realización del mismo para dar fiel cumplimiento a lo que surge del
sistema de planeamiento.
Se recomienda, que las pacientes deben ser localizadas previamente a
través de un sistema de simulación virtual tomográfico.
En el caso de no contar con un sistema de simulación virtual, se
debe realizar a través de un sistema coplanar.
126
Deben realizarse todas las radiografías de verificación necesarias, en
general 4 , si no se usara técnica iso céntrica y de 2 radiografías de
control si se usa esta técnica.
Luego de realizar la localización, realizar el marcado y luego la
verificación de cada campo en el equipo de terapia, manteniendo el
mismo criterio de la inmovilidad del paciente durante todo el
tratamiento y rotando el equipo de acuerdo a lo planificado..
Se entregan 1.8 a 2 Gy día y se completarán entre 45 y 50.4 Gy a nivel de
pelvis.
No se consideran otras formas de fraccionamiento por considerarlas
experimentales.
En aquellas pacientes en que el tratamiento radiante es exclusivo, y hay
extensión del tumor mas halla de útero, se puede hacer una
sobreimpresión sobre la zona pélvica de 10 a 15 Gy al centro del
campo previamente diseñado de acuerdo a la planificación y el criterio de
tratamiento.
Los límites de los campos anterior y posterior son los siguientes:
Límite inferior. Si no hay invasión de la vagina (estadio I y II) el límite se
coloca a nivel del borde inferior de los agujeros obturadores. En caso de
invasión vaginal se colocará 2 cm por debajo del borde inferior del tumor.
Recordemos que los tumores que comprometen el cuello uterino se
comportarán como aquellos originados en este órgano.
Límite superior: Estará a nivel de L4-L5, para cubrir las cadenas hilíacas
comunes.
127
Límites laterales: Estarán 2 cm por fuera del estrecho superior de la
pelvis, o pasarán por la mitad de la cabeza del fémur. Los límites de los
campos laterales: Los limites superior e inferior son los mismos que los
de los campos posterior y anterior. Límite anterior: A nivel del borde
posterior de la sínfisis pubiana. Límite posterior: Pasará por la unión de
S2 –S3.
Braquiterapia
Se puede emplear braquiterapia de baja tasa de dosis con Cesio 137
que es el gold estándar en el mundo o de alta tasa de dosis.
La braquiterapia de media tasa de dosis se considera como tratamiento
no estándar y/o experimental.
Nuestro protocolo se referirá únicamente a la técnica con baja tasa de
dosis pues es la de utilización en el INCA y en el Hospital
Universitario.
Si se introdujera la alta tasa de Dosis se adoptarían las técnicas y
protocolos recomendados por la Asociación de Físicos
Norteamericana, ASTRO, y ESTRO.
El implante se realiza, en general, en el block quirúrgico, y se utiliza
anestesia local o general dependiendo de la colaboración de la paciente.
Para la colocación exclusiva de colpóstatos o cilindros vaginales, puede
realizarse sin anestesia en casos seleccionados.
Se coloca un par de colpostatos vaginales del diámetro adecuado a cada
paciente.
Habitualmente se incluye la mitad superior de la vagina salvo en aquellos
casos de compromiso vaginal donde se irradia hasta el introito.
La dosis a entregar a la mucosa vaginal seguirá las recomendaciones de la
ABS y de la FIGO
En los casos en que el tratamiento es un tratamiento radiante exclusivo, y
128
la paciente no fue histerectomizada, se hará braquiterapia intracavitaria
útero vaginal. En esta situación se debe colocar tandems intrauterinos y
se debe entregar una dosis que sigue las recomendaciones las mismas
recomendaciones..
Las guías para la realización de la técnica de braquiterapia útero-vaginal
se desarrolla con mas detalle en el capitulo de cáncer de cuello uterino.
Estadio II
Debe valorarse correctamente el riesgo quirurgico por patologías
asociadas y/o edad
Segun dicha valoración se puede plantear tratar como un tumor de cuello
uterino, realizándose operación de Wertheim-Meigs: histerectomía radical
(Piver 2 o 3), colpectomía de tercio superior, parametrectomía y
linfadenectomía.
En esta etapa siempre se recomienda tratamiento radiante postoperatorio
con radioterapia externa y braquiterapia. Puede plantearse tratamiento
radiante preoperatorio, (braquiterapia y radioterapia externa) seguida de
la histerectomía
Estadio III
Tratamiento convencional del cáncer de endometrio (muestra de ascitis o
de lavado peritoneal, histerectomía total extrafascial y anexectomía
bilateral) sumando el concepto de cito-reducción: agregar omentectomía,
biopsia peritoneal y linfadenectomía. Estas pacientes son tratadas con
radioterapia exclusiva, (radioterapia externa y braquiterapia). En tumores
extensos y según el terreno podrá plantearse quimioterapia.
Estadio IV
Puede plantearse la cirugía paliativa o iniciar de entrada radioterapia y/o
quimioterapia. La elección del tratamiento sistémico dependerá del
performance-status y la extensión lesional.
El tratamiento es con criterio paliativo, el cual dependerá de la
diseminación. El empleo de radioterapia, cirugía, quimioterapia y
hormonoterapia dependen del tipo de diseminación y del trabajo conjunto
en la modalidad de comité de tumores del equipo médico tratante. Las
drogas citostáticas son la adriamicina, el cisplatino, el carboplatino y los
129
taxanos entre otras y sus tasas de respuestas como monodrogas se
encuentran en el entorno del 26 al 36%. Los esquemas de
poliquimioterapia más usados son: adriamicina 60 mg/m2 + cisplatino
50-60 mg/m2 cada 21 días o carboplatino AUC 5-7 + paclitaxel 175
mg/m2 cada 21 días; en ambos casos con respuestas que oscilan entre
40 y 60 %. En las pacientes de edad avanzada o en aquellas que han
recibido quimioterapia se puede considerar el tratamiento hormonal con
progesterona (60-320 mg/dia).
Carcinoma seroso papilar y células claras
Tratar como Cáncer de ovario: Operación de Taylor agregando
linfadenectomía y biopsias peritoneales.
Seguimiento
El valor del seguimiento es detectar precozmente las recidivas pelvianas,
sobre todo aquellas que ocurren en pacientes no tratadas con
radioterapia adyuvante.
Los controles serán cada 3-6 meses por 2 años y luego cada 6-12 meses
y consistirán en examen clínico, colpocitología oncológica y colposcopía.
Rx de tórax y tomografía computarizada de abdomen y pelvis anual.
Recidivas
a. Sin radioterapia previa
i. Vaginal: braquiterapia
ii. Pelviana: radioterapia pelviana y braquiterapia
b. Con braquiterapia previa
i. Vaginal o pelviana: considerar cirugía de resección y/o
radioterapia pelviana
c. Con radioterapia pelviana previa, en abdomen superior y/o
metástasis a distancia: considerar radioterapia, quimioterapia u
hormonoterapia como tratamiento paliativo.
130
CANCER DE CUELLO DE UTERO
I) DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
Diagnóstico
- Examen clínico y ginecológico.
- Citología cervical.
- Colposcopía: PAP anormal sin clínica.
- Biopsia:
a. en área anormal de la colposcopía;
b. en la lesión;
c. en la periferia de la lesión;
d. en los 4 cuadrantes del cuello.
- Legrado de endocérvix y de endometrio (cuando corresponda)
- Conización quirúrgica:
a. cuando no se vea la lesión y se plantea lesión de
endocervix;
b. cuando no se ve toda la lesión en la colposcopía;
c. cuando se diagnosticó carcinoma microinvasor en la
biopsia: para valorar profundidad de la lesión.
d. cuando hay discrepancia entre el aspecto citológico e
histológico de la lesión;
e. colposcopía inadecuada.
- Rutinas hematológicas: Hemograma, azoemia, creatininemia,
funcional y enzimograma hepático,
ionograma.
- Estudios radiológicos: Rx. de tórax; TAC de abdomen y pelvis
(eventual, hecho con contraste sustituye a
la UIV).
- Otros (eventuales): Ecografía y/o RMN de abdomen y pelvis
- Endoscopía: cistoscopía, rectoscopía para descartar
invasión vesical y rectal; según Estadio
clínico (eventuales).
131
Estadificación
Mantiene vigencia la estadificación de la FIGO
0 Cáncer preinvasivo. (carcinoma in situ)
I Limitado al cuello (no se toma en cuenta la invasión al cuerpo)
I a Preclínico, diagnosticado por microscopía
Ia1* Invasión hasta 3 mm
Ia2* Invasión en profundidad de 3 a 5 mm y la extensión horizontal hasta 7 mm
Ib Lesiones invasivas mayores de 5mm.
Ib1 Menores de 4cm
Ib2 Mayores de 4cm
II Extendido más allá del cuello sin llegar a la pared pélvica, infiltra vagina sin llegar al tercio
inferior.
IIa Sin infltración visible de los parametrios
IIb Con infiltración visible de los parametrios
III Llega a la pared pélvica, y/o infiltra el tercio inferior de la vagina
IIIa No infiltra la pared de la pelvis
IIIb Infiltra la pared de la pelvis y/o hidronefrosis o insuficiencia renal.
IV Extendido más allá de la pelvis verdadera o que infiltra mucosa vesical y /o Rectal
IVa Extensión a los órganos adyacentes
IVb A los órganos distantes
* En los estadios Ia1 y Ia2 se debe registrar la infiltración del espacio vascular venoso
o linfático
132
Clasificacioón T N M FIGO
T: TUMOR PRIMARIO
TNM FIGO
TX Tumor primario no puede ser evaluado.
To Sin evidencia de tumor primario.
Tis 0 Carcinoma in situ.(Carcinoma preinvasor)
T14 I Cancer cervical limitado al útero (extensión al cuerpo debe ser
despreciada)
T1a
Ia
Cancer invasor preclínico, diagnosticado sólo por miscroscopía. Todas
las lesiones visibles macroscópicamente, aún con in-vasión superficial,
son T1b/estadio Ib.
T1a1 Ia1 Invasión del estroma no mayor a 3.0 mm., en profundidad y 7.0 mm. o
menos en di-seminación horizontal.
T1a2 Ia2 Invasión estromal mayor a 3.0 mm y no más de 5.0 mm con una
diseminación ho-rizontal de 7.0 mm o menos.
T1b
Ib Lesión clínicamente visible confinada al cuello o lesión microscópica más
grande que T1a2/IA2.
T1b1
Ib1 Lesión clínicamente visible de 4.0 cm o menos en su dimensión mayor.
T1b2
Ib2 Lesión clínicamente visible mayor a 4 cm. en su dimensión mayor.
T2
II Tumor invade más allá del útero, pero no a la pared pélvica ni al 1/3
inferior de la vagina.
T2a IIa Sin invasión parametrial
T2b IIb Con invasión parametrial.
T3 III Tumor se extiende a pared pélvica y/o invade el 1/3 inferior de vagina
y/o causa hidronefrosis ó riñón no funcionante.
T3a IIIa Tumor invade el 1/3 inferior de la vagina, sin extensión a pared pélvica.
T3b IIIb Tumor se extiende a pared pélvica y/o causa hidronefrosis ó riñón no
funcionante
T45 Tumor invade la mucosa de la vejiga o del recto y/o se extiende más allá
de la pelvis menor.
M1 IVB Metástasis a distancia
N GANGLIOS LINFATICOS REGIONALES
Son ganglios linfáticos regionales: los paracervicales; parametrio;
hipogástrico, ilíacos internos (obturador); ilíacos común y externo; presacro
4 La profundidad de la invasión no debe ser mayor a 5 mm tomados de la base del
epitelio, ya fuera el superficial o glandular, del cual se origina. La profundidad de la invasión es definida como la medida del tumor desde la unión estroma-epitelio de la
papila epitelial adyacente más superficial al punto más profundo de la invasión. La
invasión del espacio vascular, venoso o linfático, no afecta la clasificación. 5 El edema bulloso no es suficiente evidencia para clasificar al tumor
como T4
133
y sacros laterales.
Nx: ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados.
No: sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
N1: metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M METASTASIS A DISTANCIA
Mx: metástasis a distancia no pueden ser evaluadas.
Mo: sin metástasis a distancia.
M1: metástasis a distancia.
pTNM CLASIFICACION PATOLOGICA
Las categorías pT, pN y pM se correspondan a las categorías T, N y M.
pNo: El examen histológico del espécimen de la linfadenectomía
pélvica debe incluir 10 ó más ganglios linfáticos.
Grado histopatologico
Gx: grado de diferenciación no puede ser evaluado.
G1: bien diferenciado.
G2: moderadamente diferenciado.
G3: pobremente diferenciado.
Agrupamiento
EO 0 Tis No Mo
E I A T 1a No Mo
A1 T1a1 No Mo
A2 T1a2 No Mo
E I B T1b No Mo
B1 T1b1 No Mo
B2 T1b2 No Mo
E II A T2a No Mo
E II B T2b No Mo
E III A T3a No Mo
E III B T1 N1 Mo
T2 N1 Mo
T3a N1 Mo
T3b Cualquier N Mo
E IV A T4 Cualquier N Mo
E IV B Cualquier T Cualquier N M1
134
Factores pronósticos desfavorables
Estadío
Tumor primario grande
Ganglios linfáticos positivos (pélvicos y para aórticos)
Adenocarcinomas
Para los E I B y IIa: (además de la comprobación de ganglios metastasiados.)
- Tumores mayores a 4 cm. de diámetro.
- Cancer pobremente diferenciado
- Invasión de los espacios linfáticos y vasculares.
- Tumor con infiltración profunda.
II) TRATAMIENTO
Debe ser realizado por un equipo multidiciplinario especializado en el
tratamiento de esta patología. En el planteo terapéutico se tendrá en cuenta
el estadio clínico, patologías asociadas que contraindiquen tratamientos,
disponibilidades terapéuticas (discutible).
1) Carcinoma in situ – CIN 3 (displasia severa – ca. in situ)
- Conización del cervix para diagnóstico.
Puede ser:
quirúrgica
LEEP
si la lesión se ve en su totalidad,
si no se introduce en canal o
no hay sospecha de invasión.
Debe ser suficiente en extensión (bordes negativos y por lesión)
- Como tratamiento complementario la histerectomía se efectúa
eventualmente en mujeres mayores, si no se desean más hijos.
También en los casos en que exista otra afección ginecológica
concomitante que requiera la extirpación del útero
- Si la paciente no puede ser intervenida: radioterapia intracavitaria
2) Estadío IA
135
En el Estadio IA se recomienda en primer lugar la cirugía. La RT es la
segunda opción.
El tratamiento inicial es la conización quirúrgica para evaluación de la
invasión estromal
E IA1
a) en mujeres sanas que no desean nuevos embarazos:
Histerectomía abdominal o por vía vaginal con manguito
vaginal. Wertheim simple Indicaciones variables según el
caso.
b) en mujeres que no tengan hijos
Conización y seguimiento estricto, si los bordes del cono
están libres de tumor con el consentimiento de la paciente.
En aquellos casos en los que hay invasión de los espacios vasculares,
deben ser tratados como un estadio IA2
E IA2
- Histerectomía radical abdominal con extirpación de sector
superior de vagina, parametrios y ganglios pelvianos, con o sin
extirpación de ovarios según edad y estado hormonal de la
paciente.
- Histerectomía radical por vía vaginal con linfadenectomía
laparoscópica.
3) Estadío Ib - IIa
a) Cirugía exclusiva: histerectomía radical con extirpación o
conservación de los ovarios, extirpación de sector superior de
vagina, parametrios y ganglios pelvianos,
b) Radioterapia exclusiva. La radioterapia externa es fundamental para
el tratamiento de las pacientes con cáncer de cuello uterino estadío
IB2 a IIIB.También es fundamental en aquellas pacientes con una
enfermedad más precoz, pero que no pueden ser tratadas con
cirugía; aunque en estas pacientes lo más importante es el
tratamiento de braquiterapia. (Las características de la radioterapia
se exponen en el tratamiento del cáncer de cuello uterino estadio IIB
y III)
c) IB2 bulky: se recomienda RT y Cisplatino (CDDP) semanal.
En casos seleccionados puede plantearse la cirugía radical
136
Tanto en el estadio Ib como en el IIA tratados quirurgicamente, en caso de
presentar cualquiera de los factores de riesgo siguientes: márgenes
positivos, ganglios positivos, parametrios positivos, tumor mayor a 4 cm,
invasión miocervical, invasión linfovascular, se agregará tratamiento
adyuvante con RT y QT con Cisplatino semanal a dosis habituales.
4) Estadio IIB, III (A y B) y IV A:
Cinco estudios prospectivos demostraron, desde el año 1998, que el
tratamiento quimio-radioterápico combinando Cisplatino concurrente con
RT, obtendría una mejoría estadísticamente significativa en el resultado
terapéutico de esos pacientes en relación a los alcanzados con RT sola, con
un beneficio absoluto en la sobrevida del 12 %.
De acuerdo a dichos estudios actualmente se recomienda RT asociada a QT
concurrente con CDDP a la dosis de Cisplatino 40 mg/m2 i/v (sin pasar de
70 mg) por semana por un total de 6 semanas seguidas.
Las 6 semanas de CDDP coinciden con las 6 semanas iniciales de la
radioterapia. Se hará hemograma y creatininemia previo y luego en forma
semanal durante el tratamiento.
Estadio IIB
Se recomienda la utilización de Radioterapia asociada al uso de Cisplatino,
cuando las condiciones del paciente lo permiten.
Habitualmente se emplea la radioterapia externa primero y luego la
braquiterapia, para que el primer tratamiento, a través de la reducción
tumoral, permita una mejor geometría para la braquiterapia.
Una excepción a dicha secuencia es aquella paciente que se encuentra
sangrando donde la braquiterapia se puede emplear con criterio
hemostático. Se debe elegir equipos de megavoltaje, 1.25 Mev o mayor,
siendo preferible rayos x de 6 Mev.
De contar con energías mayores de 6 MeV se podrá optar por ellas.
Si se dispone de energías altas por encima de 15Mev se podrá optar por
137
técnica de dos campos antero-posteriores.
Si se opta por energía de menos de 15 Mev se podrán realizar campos
anteroposteriores si el diámetro del paciente lo permite o se realizara la
técnica de la caja, o sea 4 campos, uno anterior y otro posterior y dos
laterales.
Puede optarse por realizar el tratamiento por campos anteroposteriores con
energías en el orden del megavoltaje, menores de 15 Mev en situaciones
determinadas que el médico justifique.
La técnica a realizar siempre debe ser iso céntrica, salvo que el equipo de
tratamiento no lo permita, movilizando el equipo manteniendo fijo el iso
centro del paciente.
Se debe asegurar la reproducibilidad del tratamiento, asegurando la
realización del mismo para dar fiel cumplimiento a lo que surge del sistema
de planeamiento.
Se recomienda que las pacientes deban ser localizadas previamente a
través de un sistema de simulación virtual tomográfico.
En el caso de no contar con un sistema de simulación virtual, se debe
realizar a través de un sistema coplanar.
Deben realizarse todas las radiografías de verificación necesarias, en
general 4, si no se usara técnica iso céntrica y de 2 radiografias de
control si se usa esta técnica.
Luego de realizar la localización, realizar el marcado y luego la
verificación de cada campo en el equipo de terapia, manteniendo el
mismo criterio de la inmovilidad del paciente durante todo el
tratamiento y rotando el equipo de acuerdo a lo planificado..
Se entregan 1.8 a 2 Gy día y se completarán entre 45 y 50.4 Gy a nivel de
pelvis.
No se consideran otras formas de fraccionamiento por considerarlas
experimentales.
Siempre proceder a la simulación, verificación radiológica para cada
campo de tratamiento dependiendo de la disponibilidades técnicas
138
que de el equipo de tratamiento que se disponga optimizando sus
características al máximo.
Habitualmente se emplea la técnica de la caja para el tratamiento de
estas pacientes, 4 campos dos laterales derecho e izquierdo y uno
anterior y otro posterior. La paciente se irradia en decúbito dorsal y
todos los campos se realizan diariamente. Se deberá emplear la técnica
de isocentro obligatoriamente siempre que el equipamiento lo
permita.
Los pacientes deben tener la máxima garantía de su
posicionamiento e inmovilidad para la realizacion de los
tratamientos.
Límites de los campos:
Los límites de los campos de tratamientos que se recomiendan son los
siguientes, siempre se deben de adaptar a la situación en particular de cada
paciente.
Campos anterior y posterior (Figura 1):
Límite inferior: Cuando no hay compromiso de la vagina, el mismo se
encuentra a nivel del borde inferior de los agujeros obturadores; cuando
hay invasión de la vagina, este debe colocarse 2 cm por debajo del
borde inferior, y cuando la lesión llega a la
mitad inferior de la vagina debe llegar al
introito vaginal.
Límite superior: Se coloca a nivel de
L4-L5, cuando la lesión es IB2 o mayor,
para las lesiones IA2 y IB1 el límite esta en
L5-S1.
Límites laterales: estarán 1,5-2 cm por
fuera del estrecho superior de la pelvis
Campos laterales: (Figura 2)
Limite superior e inferior: son similares
a los de los campos anterior y posterior.
Límite anterior: Se coloca a nivel del
borde anterior de la sínfisis pubiana.
Límite posterior: Cuando no hay
compromiso parametrial se coloca a nivel
de la unión de S2 y S3. Cuando hay
Figura 1. Campos anterior y
posterior
Figura 2. Campos laterales
139
compromiso de los paramétrios, existe una gran frecuencia de compromiso de
los ligamentos útero sacros por lo que el borde posterior se coloca en el borde
anterior del sacro.
La dosis diaria es entre 1,8 y 2 Gy cuando no se emplea quimioterapia
concomitante y de 1,6 a 1,8 Gy cuando se emplea cisplatino. La dosis total es
de no menos de 45 Gy hasta 50.4 Gy. en 22 a 28 aplicaciones. En las
pacientes con una enfermedad con compromiso parametrial (estadio IIB-IIIB) se
realiza tratamiento de sobreimpresión en los mismos para llegar a una dosis
de 60 Gy a ese nivel.
Campos parametriales: en aquellas
pacientes con una enfermedad que
compromete los paramétrios, debe
hacerse una sobreimpresión en los
mismos, con campos anteriores y
posteriores como se ven en la figura 3.
BRAQUITERAPIA
La braquiterapia es fundamental para el
tratamiento de cáncer de cuello uterino, incluso para aquellas pacientes con
una enfermedad avanzada, donde el empleo de la misma aumenta la
probabilidad de control de la enfermedad. Se incluyen las mismas
consideraciones generales y técnicas que en el tratamiento de las lesiones
malignas de endometrio
Se emplea braquiterapia de baja tasa de dosis, que continua siendo el estandar
de oro contra la cual se camparan otras formas de tratamiento, se podría
utilizar la alta tasa de dosis ya consolidada como tratamiento estándar en
otros países, de aplicarse se deben seguir todas las indicaciones y
fraccionamientos determinados en el ICRU 38.
La Braquiterapia de media tasa de dosis se considera como tratamiento no
estándar o experimental.
El procedimiento de Braquiterapia utero-vaginal se debe realizar siempre con
anestesia general y en bloc quirúrgico cuando se haga implante intrauterino
de baja tasa.
Figura 3. Campos parametriales
140
Técnica
Esta técnica debe ser siempre realizada por un médico radioterapeuta.
1. La paciente con sonda vesical y en posición ginecológica.
2. Examen clínico bajo anestesia, fundamental para analizar el compromiso
parametrial y la respuesta al tratamiento de radioterapia externa realizado
con anterioridad.
3. Desinfección del campo con desinfectante adecuado
4. Histerometría
5. Dilatación del cuello con bujía de tipo Hegar..
6. Colocación de tandem intrauterino. La elección del mismo debe ser
adecuada a la antevesoflección del útero, pero se recomienda la elección de
aquel tandem, que se mantenga mas cerca del eje de la pelvis, equidistante
del promontorio, del pubis y de ambas paredes laterales de la pelvis
7. Colocación de dos colpostatos en cada fondo lateral de la vagina.
8. En aquellas pacientes con una vagina estrecha, o en aquellas que tienen
una infiltración de la vagina, se puede colocar un cilindro vaginal debajo del
tandem en lugar de los colpostatos
9. Los colpóstatos deben quedar posicionados de tal manera de permitir el
mechado o “paking”, con mecha embebida en jalea urológica o xilocaina
viscosa, o con material contrastado
10. Luego de colocado el sistema porta fuentes es obligatorio que se hagan
las placas localizadoras de frente y perfil
11. No deben de cargarse con las fuentes radiactivas hasta no completar
todos los pasos de verificación y de planificación terapéutica
12. Estas radiografías es recomendable se hagan con contraste en el recto y en
el balón de la sonda Foley , ya que serán enviadas al sistema de
planificación
13. El tratamiento deberá ser autorizado por el medico radioterapeuta
antes de su ejecución.
14. La colocación del sistema, debe siempre ser realizado bajo la
supervisión directa y/o por el medico especialista.
15. La especificación de la dosis se hace de acuerdo al protocolo de lCRU 38.
16. Deben de seguirse las recomendaciones de la ABS y FIGO.
17. La dosis al punto A debe ser definida de acuerdo de los estándar
aceptados por el ICRU 38 y las recomendaciones de la ABS y FIGO
18. Pueden contemplarse los valores de Dosis Biológicamente Efectiva.
Estadio III (A y B)
Radioterapia (con similares consideraciones que en el estadío IIB) combinada
con Cisplatino.
141
Estadio IV
IV A
a) Radioterapia que se adaptará a la situación del paciente, siguiendo los
lineamientos de lo indicado en el tratamiento del estadío IIB, combinada con
Cisplatino
b) Exenteración pelviana, puede ser analizada para casos muy bien
seleccionados
IV B Poliquimioterapia como tratamiento de enfermedad avanzada. RT paliativa
en masas residuales ó sobre áreas sintomáticas o que causen alteraciones
mecánicas.
RT de los pacientes con ganglios linfáticos metastásicos luego de
histerectomía radical
Su utilización es controversial.En USA un panel especialmente comisionado
para delinear el tema (Morrow) no encontró un claro beneficio con el agregado
de la RT.
MSKCC: encontraron beneficio con RT postoperatoria + QT.
Kinney et al: la sobrevida fue mayor en grupo con Cirugía que en el grupo con
RT.
Las recidivas fueron mayores en el grupo Cirugía que en el RT.
Las pacientes con márgenes positivos o tumor presente cerca del borde de
resección requieren RT postoperatoria para alcanzar el control local.
Tienen mayor riesgo de metástasis ganglionares y de recurrencia pélvica luego
de histerectomía radical aquéllas que presentan una afectación cervical
extensa (>10 mm. de invasión; 70% de penetración; > 4 cm de diámetro
cervical).
Los ganglios metastasiados, la invasión de los espacios linfovasculares y el tipo
histológico adenocarcinoma (en particular si es de Grado 3) están asociados
con una alta tasa de recurrencia pélvica.
La recidivas siguen siendo un problema aún con RT postoperatoria,
probablemente porque la dosis de RT que puede suministrarse sin
inconvenientes a la pelvis luego de la histerectomía radical es frecuentemente
insuficiente para controlar la enfermedad en un campo distorsionado por la
cirugía efectuada.
142
Esto constituye un argumento para plantear la indicación de RT radical como
tratamiento primario.
Ganglios linfáticos para-aórticos metastásicos
- Son indicadores de frecuente diseminación a distancia.
- Se los comprueba clínicamente en < 20% de los pacientes con recidivas.
- Habitualmente se los detecta cuando se hace una laparatomía exploradora
con biopsia de los ganglios.
- Sobrevida actuarial a 4-5 años es muy baja.
- En tales situaciones puede utilizarse RT a dosis entre 45 y 60 Gy que
dependerá del protocolo de irradiación del Servicio de Radioterapia.
- Otros autores recomiendan la asociación RT + QT.
Quimioterapia
En el cáncer de cuello de utero avanzado o en recaída, el citostático más
efectivo es el cisplatino.
Pacientes tratadas previamente con RT y cisplatino, logran menores respuestas
objetivas en el momento de la progresión lesional
Esquemas de QT:
Cisplatino: 50-100 mg/m2 i/v cada 21 días.
Cisplatino: 75-100 mg/m2 i/v cada 21-28 días
Paclitaxel: 175 mg/m2
Carboplatino: AUC 5-6 i/v cada 28 días.
Paclitaxel: 175 mg/m2
Cisplatino: 80 mg/m2 i/v cada 21-28 días.
Vinorelbina: 25 mg/m2 i/v días 1 y 8
Otros esquemas podrán plantearse dependiendo del performance status de
la paciente y el tratamiento recibido previamente.
Quimioterapia concurrente a la RT
Cisplatino 40 mg/m2 i/v por semana durante 5-6 semanas, coincidiendo
con la RT.
143
QT neoadyuvante a la RT
No se recomienda, dado que la mayoría de los estudios no mostraron
beneficio en la sobrevida.
QT neoadyuvante a la cirugía
Los metaanálisis mostraron un beneficio absoluto en la sobrevida del 14 %
a 5 años, por lo cual podría ser una estrategia válida, fundamentalmente
cuando se retarda el inicio de la RT. En estadios IB, II y enfermedad
voluminosa, los resultados son promisorios. Se espera que los estudios
fase III en curso permitan definir su utilidad.
QT adyuvante
No hay resultados que actualmente demuestren un beneficio terapéutico.
Seguimiento
- Control clínico con examen recto-vaginal y citología vaginal cada 3-4
meses los primeros 2 años. Cada 6 meses del 3º al 5º año y luego anual.
- Radiografía de torax anual.
- Hemograma, función hepática y renal cada 6 meses por 5 años.
En estadíos avanzados tomografía o resonancia de abdomen y pelvis anual.
144
CANCER DE OVARIO
I) DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
Anamnesis y exámen físico. Tacto Genital. Tacto Rectal.
Ecografía abdominal y Transvaginal.
TAC de Abdomen - Pelvis. (según caso clínico, fundamentalmente en aquellos
en los cuales existe una fuerte sospecha de irresecabilidad).
Laparoscopía: sólo para aquellos casos de duda diagnóstica. No es un método
aceptado de estadificación. Permite biopsia en casos inoperables de inicio.
Laparotomía: Biopsia, estadificación, citorreducción.
Radiografía de Tórax (frente y perfil).
Funcional y enzimograma hepático.
CA 125.
Hemograma.
Creatininemia y azoemia.
Estadificación
La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) y el Comité
Americano Conjunto en Cáncer (AJCC) ha adoptado el siguiente sistema de
clasificación:
Estadio I: tumor limitado al ovario (15 %).
Ia: un solo ovario comprometido
Ib: los dos ovarios comprometidos
Ic: Ia o Ib pero con tumor en superficie, cápsula rota o citología
peritoneal +.
145
Aunque comprende solo el 15 % del total, los tumores en EI comprenden el 50
% a 75 % de los casos que se curan.
Estadio II: extensión pélvica (15%)
IIa: extensión( o metástasis) a útero o trompa.
IIb: extensión a resto de la pelvis.
IIc: como IIa o IIb con tumor en la superficie, cápsula rota o citología
peritoneal +.
Estadío III: metástasis peritoneales (65 %)
IIIa: metástasis peritoneales microscópicas.
IIIb: metástasis macroscópicas <2 cm; ganglios negativos.
IIIc: metástasis peritoneales macroscópicas >2 cm o ganglios
positivos.
Estadío IV: metástasis a distancia ( 5 % a 15 %)
(Metástais en cápsula hepática es estadío III).
El estadio de presentación es el principal factor pronóstico independiente, útil
para determinar las tasas de curación y pronóstico a largo plazo.
III) TRATAMIENTO
La cirugía cumple un papel como procedimiento diagnóstico, estadificador y
citorreductor. En estadios precoces puede ser curativa como único tratamiento.
La estadificación del cáncer de ovario es quirúrgica. Sin cirugía hasta un 30%
(E I) y 40 % (E II) corresponden a estadíos más avanzados. Esto tiene impacto
en el pronóstico, pues la sobrevida a 5 años del del estadío I clínico es del 60 %
y del 90-100 % con estadidificación quirúrgica.
El volumen tumoral residual luego de la cirugía es un factor pronóstico
independiente (masa < de 0,5 cm diámetro vs >0,5cm), aunque lo más
aceptado es enfermedad residual < 1 cm (cirugía óptima) y cirugía subóptima
(enfermedad residual > 1 cm).
146
Cuando el paciente es operable el procedimiento inicial es la cirugía con un
equipo quirúrgico entrenado.
La estadificación quirúrgica se hace por laparotomía.
Conceptualmente es la histerectomía total, salpingooforectomía bilateral,
omentectomía, apendicectomía y biopsias múltiples normatizadas (BMN)
Incluye:
-incisión mediana supra e infraumbilical.
-toma de muestra de ascitis o cualquier otro exudado.
-si no hay exudados: lavado y estudio citológico del líquido
- biopsias peritoneo
*goteras parietocólicas
*FDS Douglas
*base hemidiafragma derecho
-biopsias de cualquier zona sospechosa
-biopsias de ganglios pélvicos y para aórticos.
-histerectomía total
-salpingooforectomía bilateral. Cuidar de no romper el tumor (puede afectar el
pronóstico al producirse la siembra peritoneal). Puede hacerse biopsia
extemporánea si no hubo diagnóstico histológico anterior.
-omentectomía (hasta el nacimiento en la curvatura mayor).
-apendicectomía.
La estadificación laparoscópica no es equivalente.
Cuando el tumor está evadido del ovario la operación tiene fin citorreductor
(CR) buscando mejorar la respuesta a la quimioterapia.
Estadio I:
- En estadios IA y IB sin factores de riesgo y con la estadificación quirúrgica
adecuada la cirugía puede ser suficiente como tratamiento.
Los factores de valor pronóstico que definen la enfermedad con bajo riesgo de
recaída son: grado histológico I o II.
histología no células claras.
ausencia de invasión capsular.
citología de lavado peritoneal negativo.
147
ausencia de ascitis.
estadificación correcta.
En pacientes jóvenes que desean conservar fertilidad, puede realizarse una
cirugía conservadora que solo incluya anexectomía unilateral, siempre que se
trate de una estadificación quirúrgica completa, tumor borderline o invasor
estadio IA . La paciente debe aceptar controlarse estrechamente.
- Si el tumor es de histología a células claras, grado histológico III, densamente
adherente o estadio IC, las chances de recaída y consiguiente muerte por
cáncer oscila entre un 25 y 30% y requieren tratamiento complementario a la
cirugía.
En la enfermedad con alto riesgo de recaída estadios IC o IA-IB con factores
pronósticos desfavorables (es suficiente con la presencia de un solo factor o
estadificación quirúrgica incompleta) dos grandes estudios randomizados
(ICON 1 y ACTION) y un metanálisis que los incluye demuestran que la
quimioterapia adyuvante mejora tanto la sobrevida libre de enfermedad como
la sobrevida global (beneficio absoluto en sobrevida global a 5 años del 8% y
del 11% en sobrevida libre de enfermedad a 5 años)
Las distintas opciones propuestas son:
En estadio IA o IB con factores de riesgo favorables y estadificación
quirúrgica completa: observación cuidadosa sin tratamiento inmediato.
En estadio IC o IA-IB con factores pronósticos adversos o estadificación
quirúrgica insuficiente: quimioterapia adyuvante basada en una sal de
platino +/- un taxano por 3 o 4 series:
*Carboplatino monodroga x 6 ciclos
*Carboplatino-Paclitaxel x 3 ciclos
Estadio II:
- Cirugía completa como para el estadio I.
-Tratamiento adyuvante con quimioterapia idéntico a los planteados para los
estadios I con alto riesgo de recaída.
Enfermedad avanzada (estadios III-IV):
148
La sobrevida a 5 años de las pacientes con estadío III y IV es 35 y 5%
respectivamente.
El tratamiento estándar es una cirugía que incluya histerectomía total +
salpingooforectomía bilateral + apendicectomía + omentectomía seguida de
quimioterapa. Se debe intentar resecar todas las lesiones macroscópicas que
sea posible. Las resecciones viscerales pueden estar indicadas cuando ello
signifique una citorreducción completa u óptima. El mejor resultado puede
observarse en las pacientes con enfermedad residual mínima. La extensión
lesional, la localización de las metástasis y el terreno pueden condicionar esta
secuencia, la cirugía o ambas herramientas terapéuticas, por lo que en algunas
circunstancias el gesto inicial es la quimioterapia seguida o no de cirugía de
intervalo.
La revisión de la literatura muestra que las pacientes tratadas con cirugía
óptima comparadas con las que presentan enfermedad subóptima, la mediana
de sobrevida es de 39 contra 17 meses, respectivamente. En una revisión
retrospectiva, aquellas pacientes con enfermedad residual > 2 cm presentaron
una peor evolución que las que tenán < 2 cm. Actualmente el concepto de
enfermedad residual mínima o cirugía óptima ha cambiado, considerándose
como tal aquella cuya enfermedad residual es menor de 1 cm.
Quimioterapia. Desde los años 80 varios agentes han mostrado su utilidad en
cáncer de ovario, siendo uno de los más efectivos el cisplatino, con respuestas
objetivas del 40 %. Otras drogas útiles han sido la ciclofosfamida, la
adriamicina y más recientemente el paclitaxel y la gemcitabine.
En tanto la combinación de agentes ha demostrado ser más eficaz que la
monoquimioterapia se han ensayado secuencialmente diferentes esquemas de
quimioterapia. En la enfermedad avanzada, los regímenes sin cisplatino
obtienen 40 % de respuestas objetivas con sobrevida media de 15 meses y los
planes con cisplatino respuestas objetivas del 70 a 80 % con 20 a 50 % de
respuestas completas, con una sobrevida a 5 años de 10 a 20 %.
El clásico esquema PAC (cisplatino-adriamicina-ciclofosfamida) comparado a
cisplatino-ciclofosfamida solo mostró mayor toxicidad, pero sin aumento en
las tasas de sobreviva por lo que el esquema más usado hasta mediados de los
noventa ha sido el cisplatino a la dosis de 75 mg/m2 junto a ciclofosfamida a
la dosis de 1000 mg/m2 o cisplatino 100 mg/m2 junto a ciclofosfamida a la
dosis de 600 mg/m2 cada 21-28 días de acuerdo a la tolerancia hematológica
149
y una correcta función renal. Cuando se demostró que con carboplatino se
obtenían resultados similares, este sustituyó al cisplatino, aunque con mayor
mielotoxicidad, pero sin la nefrotoxicidad y neurotoxicidd de éste.
En estudios randomizados tanto para estadio III como IV, la combinación de
paclitaxel/cisplatino o carboplatino comparado a cisplatino/ciclofosfamida
demostró ser superior en términos de sobrevida libre de enfermedad y global
por lo que se constituyó en el esquema de primera línea desde la segunda
mitad de los años 90. De manera que actualmente el estándar para cáncer de
ovario estadio III-IV, es la combinación de paclitaxel 175 mg/m2 i/v en tres
horas junto a carboplatino (AUC 5-7).
Un estudio reciente no encontró diferencia en la sobrevida entre el esquema
carboplatino/paclitaxel y carboplatino monodroga. Dado que este último
grupo de pacientes recibió paclitaxel en la recaída, no es posible afirmar una
efectividad equivalente. No obstante lo cual, el carbolplatino monodroga puede
ser considerado como una alternativa válida en pacientes condicionados por su
terreno.
De acuerdo a las consideraciones previas, las opciones de quimioterapia
postcirugía son:
1. Paclitaxel/Carboplatino.
2. Paclitaxel/Cisplatino
3. Carboplatino.
El aumento del número de ciclos por encima de seis es más tóxico y no ha
demostrado ningún beneficio adicional
Estudios randomizados mostraron una ventaja en la mediana de sobrevida de
ocho meses en los pacientes con resección óptima tratados con cisplatino
intraperitoneal contra cisplatino intravenoso en combinación con
ciclofosfamida. Un estudio reciente, tambien mostró beneficios para los
pacientes que recibieron docetaxel intraperitoneal, pero asociado a una
significativa mayor toxicidad.
No obstante estos resultados, actualmente este método de tratamiento es poco
empleado, ya que no está claro cual es el rol de la quimioterapia
intraperitoneal en este grupo de pacientes.
150
Cuando en la cirugia inicial no pudo realizarse, la citorreducción secundaria
está condicionada a la respuesta a la quimioterapia. En esos casos se realizará
el procedimiento estandarizado para los estadios I y II.
*Histología Borderline:
Estadios I Y II:
CIRUGIA.
Estadios III Y IV: no hay estudios randomizados que demuestren el beneficio
de la quimioterapia adyuvante en la sobrevida. Sin embargo, puede
considerarse esta opción de tratamiento sistémico con los mismos esquemas
que para la enfermedad invasiva en caso de estadio avanzado o presencia de
enfermedad residual.
CANCER DE OVARIO RECURRENTE
El cáncer de ovario recurrente tiene mal pronóstico. Estos pacientes
frecuentemente fallecen por enfermedad locoregional, siendo las
complicaciones más importantes la obstrucción intestinal, así como la
insuficiencia renal, caquexia, etc.
Para el encare del tratamiento de la recaída del cáncer de ovario es
fundamental conocer el intervalo entre la finalización de la quimioterapia
inicial con cisplatino o carboplatino y la recidiva. Aquellas pacientes que
respondieron a estos citostáticos y recaen a más de seis meses de la
finalización de la dicha quimioterapa, pueden volver a responder a los mismos
y por lo tanto considerarse nuevamente el uso del mismo esquema.
Aquellas pacientes refractarias a las sales de platino (enfermedad estable como
mejor respuesta, recidiva o progresión durante la quimioterapia o que recaen
tempranamente) deben ser considerados para tratamiento con
monoquimioterapia.
-Diversos factores deben ser tenidos en cuenta en la selección de un
tratamiento de segunda línea:
151
- Respuesta al tratamiento previo y tiempo transcurrido.
- Respuesta y efectos secundarios de las drogas de segunda línea disponibles.
-Comodidad de administración.
-Toxicidad experimentada por la paciente con el o los esquemas previos.
-Situación clínica de la paciente.
-Co-morbilidad.
-Preferencia de la paciente.
-Se reconocen tambien algunos factores predictivos de respuesta en la recaída.
-Las recaidas que se presentan luego de los 18 meses de haber finalizado el
tratamiento con sales de platino presentan tasas de respuestas semejantes al
tratamiento inicial.
-Histología seroso.
-Tamaño tumoral <5cm.
-Número de localizaciones tumorales <2.
En casos seleccionados de recaídas tardías mayores de un año y enfermedad
macroscópica resecable, la cirugía exclusiva puede constituir una opción
terapéutica.
Opciones terapéuticas en cáncer de ovario recurrente
Estándar
1. Para pacientes sensibles a las sales de platino (recaída > 6 meses del
tratamiento previo) se puede considerar nuevamente tratamiento
sistémico con alguna sal de platino.
-Carboplatino/paclitaxel si no existe neuropatía residual.
-Carboplatino.
2. Para pacientes resistentes a las sales de platino, el paclitaxel 60-80
mg/M2 semanal es la droga de elección si no fue empleada
previamente.
3. Segundas cirugías de citorreducción no han demostrado una real
prolongación de la sobrevida, de todas maneras puede ser
considerada ante alguna complicación como la oclusión intestinal u
otra situación en la que la cirugía pueda mejorar la calidad de vida
de la paciente .
152
4. Quimioterapia de salvataje. Diferentes combinaciones de
quimioterapia no han demostrado mejorar las tasas de respuestas ni
de sobreviva cuando se comparan a la monoquimioterapia. Distintos
citostáticos pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer de ovario
recurrente, a saber:
Gemcitabine: es un antimetabolito piriimídinico que se emplea a la
dosis de 800-1000 mg/m2 i/v días 1, 8 y 15 cada 28 días,
habiéndose comunicado respuestas objetivas entre 13 % y 19 %,
tanto en tumores resistentes al CDDP como al Paclitaxel y en
enfermedad “bulky”. Los efectos tóxicos son anemia, neutropenia y
plaquetopenia. En algunos casos se han observado sindrome flu-like
siguiendo a la administración del citostático.
Ifosfamida: respuestas globales del 20 %. Dosis: 1-1,2 gr/m2 x 5
días. Los efectos tóxicos incluyen mielotoxicidad, nefrotoxicidad,
cistitis hemorágica (que puede evitarse con uroprotección con
Mesna) y encefalopatía.
Etopósido oral: se han observado con esta droga v/o respuestas
objetivas entre 6 y 26% y baja toxicidad. Dosis 50 mg/m2 día x 21
días cada 28 días.
Doxorubicina liposomal: diversos estudios han mostrado una tasa
aproximada de respuestas objetivas del 25 % tanto en pacientes
resistentes al cisplatino como al paclitaxel. Los efectos tóxicos
incluyen neutropenia, mucositis y sindrome mano-pie. Las naúseas
son mínimas y la alopecia es rara. Dosis: 40-50 mg/m2 cada 28
días.
Topotecan: es un inhibidor de la topoisomerasa I y en estudios de
fase II, administrado a la dosis entre 1-1,5 mg/m2 i/v días 1-5 cada
21 días, se han comunicado respuestas del 13 % al 16 %, aún en
pacientes resistentes al cisplatino. Los efectos tóxicos son
fundamentalmente mielosupresión, naúseas, vómitos, alopecia y
raramente astenia.
153
Docetaxel: se han visto resultados alentadores con dosis de 75-100
mg/M2 cada 21 días.
Oxaliplatino: 130 mg/M2 cada 3 semanas.
Irinotecan: 250-300 mg/M2 cada 21 dias.
Vinorelbine: 25-30 mg/M2 semanal.
Tamoxifeno: se han visto RO del 18 % con la dosis de 20 mg v/o
cada 12 horas. Los que más se benefician son aquellos con
receptores de estrógeno positivos.
Diferentes citostáticos se han empleado por vía intraperitoneal,
incluyendo al cisplatino. Actualmente los estudios en curso incluyen
también al paclitaxel, etopósido, etc. Para dichas estrategias se
requiere enfermedad mínima y personal técnico entrenado.
Altas dosis de quimioterapia y rescate hematológico: se han visto resultados
alentadores como tratamiento de segunda línea y también se ha comparado
dicha estrategia contra un tratamiento estándar en enfermedad estadio III, pero
por el momento continúa en fase de investigación y no es empleada en la
asistencia corriente.
ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
Carboplatino/Paclitaxel:
Carboplatino: AUC (5-7) i/v
Paclitaxel: 175 mg/m2 i/v en perfusión de 3 horas
Cada 21 días
Cisplatino/Paclitaxel:
Cisplatino: 100 mg/m2 i/v
Paclitaxel: 175 mg/m2 i/v en perfusión de 3 horas
Cada 21 días
154
Carboplatino monodroga: AUC (6) cada 21 días.
Carboplatino/Docetaxel
Carboplatino: AUC(5)
Docetaxel: 75 mg/m2
Docetaxel monodroga: 100 mg/m2 i/v cada 21 días
Cisplatino/Docetaxel:
Cisplatino: 75 mg/m2 i/v
Docetaxel: 75 mg/m2 i/v
Cada 21 días
REESTADIFICACION:
- Rx Tx (F y P).
- CA 125/ CEA.
- Ecografía ó TAC Abdominal y Pelviana.
- Fibrolaparoscopía optativa. En general no existe acuerdo dado que las
regiones exploradas son alrededor del 40%
- Laparotomía ó second Look: no constituye un procedimiento de rutina.
. Ausencia de poliquimioterapia de rescate efectiva.
. 60 % de “Second Look” negativo, recaen .
SEGUIMIENTO
1er. año:
Controles clínicos cada 3 meses
Dosificación de CA 125 cada 3 meses
TAC abdómen y pelvis (Opcional)
155
2do. año:
Controles clínicos cada 4 meses
Dosificación de CA 125 cada 4 meses
TAC abdómen y pelvis (Opcional)
3er. año y 4to. año:
Controles clínicos cada 6 meses
Dosificación de CA 125 cada 6 meses
TAC de abdómen y pelvis (Opcional)
5to. año:
Control clínico anual
Dosificación de CA 125 anual
TAC de abdómen y pelvis (Opcional)
156
ENFERMEDADES DEL TROFOBLASTO MOLA HIDATIFORME - MOLA INVASORA - CORIOCARCINOMA
I) DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACIÓN
Diagnóstico
Anamnesis y Exámen Físico.
Ecografía de abdomen y pelvis.
B HCG.
TSH, T3, T4
Hemograma, FH y EH
Estudio anatomopatológico y genético.
Rx Tx (F y P).
En CORIOCARCINOMA:
TAC Encefálica.
TAC de Abdomen (hígado).
Factores de riesgo
Edades reproductivas extremas alteración genética
Antecedente de embarazo molar o anormal
coriocarcinoma: 1/160.000 embarazos normales
1/15.000 abortos
1/40 embarazo molar
Lejano Oriente (RR x 5-10)
Grupo sanguíneo (OxA, AxO, B, AB) discutido
Estadificacion
Clasificación FIGO6
I Confinado al útero
II Extensión a vagina o anexos limitado a estructuras genitales
III Metástasis pulmonares con o sin compromiso de estructuras genitales
IV Todos los demás sitios metastásicos
6 Mola se registra para seguimiento, NO es estadío 0. Benedit JL et al. Int. J. Gynecol
Obstet 2000; 70: 209-262.
157
Clasificación de riesgo FIGO/OMS
PUNTAJE 0 1 2 4
Edad <40 >/= 40
Embarazo previo Mola Aborto Término
Intervalo desde emba previo
(meses) <4 4-6 7-12 >12
HCG pre tto <1000 1000-10.000 >10.000-100.000 >100.000
Tamaño de masa tumoral mayor
(incl útero) 3-4 >/=5
Sitio de metástasis Bazo, Riñón T. digestivo SNC, Hígado
Nº de metástasis identificadas 1-4 5-8 >8
QT previa fallida Una droga Dos o más
≤ 6: Bajo riesgo - ≥ 7: Alto riesgo. Kohorn EI, et al Int J Gynecol Obstet 2000,
10: 84-88
II) TRATAMIENTO (ver cuadros 1 y 2)
Mola hidatiforme
Succión de Mola con ocitocina, dilatadores y Curetaje.
Luego control de B HCG semanal hasta que 3 dosificaciones seguidas
sean negativas.
Continuar con B HCG: 1 por mes x 6 meses y finalmente
1 cada 2 meses x 6 meses más.
Otras enfermedades del trofoblasto
Quimioterapia
MQT: Actinomicina D 750 ug/m2 semanal ó
Metrotexate 25/35 mg/m2 2 veces por semana ó
Metrotexate mg/Kg/día, días alternos por 7 días con
Leucovorin.
PQT: CDDP 100 mg/m2, 1 día cada 3 semanas.
VP16 150 mg/m2, 1 día todas las semanas.
Actinomicina D 750 ug/m2, 1 día todas las semanas.
*QMT: EST. I, II y ENF. METASTASICA DE BAJO RIESGO (pulmonar).
*PQT: ENF. METASTASICA DE ALTO (encefálica o hepática). * Contraindicado: 1) Embarazo por un año, puede disminuir a 6 meses en caso de
Mola de Remisión Espontánea. 2) Dispositivos intrauterinos.
158
Tratamiento7
Bajo Riesgo
- Metotrexate 1 mg/kg IM D1-3-5-7 RC > 95%
SV 5a 100%
- Leucovorin 0,1 mg/kg VO D2-4-6-8
Alto Riesgo
EMACO:
- Etopósido 100mg/m2 IV D1-2
- Metotrexate 100 mg/m2 IV D1
200 mg/m2 IC 12 h
- Leucovorin 15 mg/m2 VO-M c/12 h D2 4 dosis RG 70 %
SV 5a 86 %
- Actinomicina 0,5 mg IV D1-2
- Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV D8
- Vincristina 1 mg/m2 IV D8
Tratamiento de segunda línea8
Cuando hay progresión lesional en pacientes que recibieron Actinomicina D, se
sustituye ésta por MTX 300 mg/m2 y Acido Folínico.
Regímenes con cisplatino , etopósido, bleomicina, ifosfamida
Respuesta es menor tras falla de un plan combinado:
progresión bajo EMA-CO en 2ª
tras MTX-LV: 11 %
tras PQT: 34 %
III) CONTROL y SEGUIMIENTO
B HCG puede permanecer elevada hasta 6 – 8 semanas. Se han
descripto situaciones de hasta 14 semanas.
Durante el tratamiento se solicita 1 vez por semana.
Se considera Remisión Completa (RC) cuando 3 controles seguidos son
negativos.
7 Schorge O et al J Reprod Med 2003, oct (48) 10-780-4; Chan KK Am J Obstet Gynecol 2006,
May 22 (epub); Bower M, J Clin Oncol 15:2636-2643, 1997 8 Bower M, J Clin Oncol 15:2636-2643, 1997
159
Una vez alcanzado el valor cero: 1 vez por meses x 6 meses.
Luego 1 vez cada 2 meses hasta el año.
Puede utilizar anovulatorios orales.
Fecundidad luego de MTX ó ACT. D es posible en un 56 %.
Riesgo de Recidiva de Mola: 3 – 4 %.
Riesgo de Malformación fetal: 3 a 4.5 % (igual a población general)
Más embarazos patológicos luego de embarazo molar.
Cuadro 1. Tratamiento I
Cuadro 2. Tratamiento II
ETG
No metástasis Metástasis Coriocarcinoma en la
anatomía patológica
MOLA
PARCIAL
MOLA
COMPLETA
Resolución
espontánea
Seguimiento de 6
a 12 meses
Persistencia de HCG Ascenso luego de 2 semanas Plateau luego de 3 semanas
NTG
Historia clínica
Examen físico
Rx de torax
HCG
Examen de valoración
Etapa IV
Factor de riesgo ≥7
NTG
Etapas I, II, III
Factor de riesgo ≤ 6
Quimioterapia
Agente único
Quimioterapia
Agente múltiple (EMA CO)
Resolución No responde
Seguimiento clínico
y HCG por 12 meses
Cambie el esquema o
el propio agente
No responde
No responde Responde
Seguimiento clínico
y HCG por 12 meses
Considerar resección
de las lesiones aisladas,
poliquimioterapia de
segunda línea
160
2009 CANCER DE RIÑON
I) DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION
La incidencia del cáncer renal ha ido en aumento en forma global, en parte
debido al diagnóstico más oportuno en el marco de estudios imagenológicos
realizados por otras causas. Representa el 2 a 3 % de todos los tumores.
La incidencia en el Uruguay en el período 2002-2005, fue de
aproximadamente 400 casos, con una mortalidad anual, promedio, de 200
casos.
Se ha asociado a varios factores de riesgo, tales como tabaquismo, obesidad,
hipertensión arterial, diabetes mellitus, diálisis renal, dieta y factores
ambientales. Dentro de las causas hereditarias, la más conocida es la asociada
al sindrome de Von Hippel-Lindau.
En cuanto a la forma de presentación, la clásica tríada de tumor, dolor y
hematuria, solo se ve en el 10 % de los casos. Otros síntomas o signos están
relacionados con la invasión del sistema venoso por trombos tumorales,
invasión y compresión de órganos vecinos por el tumor o la presencia de
metástasis a distancia.
Síndromes paraneoplásicos pueden verse en aproximadamente el 30 % de
tumores sintomáticos, siendo los síndromes paraneoplásicos más frecuentes,
hipertensión arterial, caquexia y pérdida de peso.
El diagnóstico imagenológico durante el estudio de otras patologías y/o
síntomas se ve en aproximadamente el 50 %.
SV a 5 años: EI 96%, EII 82%, EIII 64% y EIV 23%.
En la tabla siguiente se muestra la incidencia de los sintomas, asi como de los
síndromes paraneoplásicos asociados al carcinoma de células renales.
Tabla 1. Síntomas y síndromes paraneoplásicos asociados
161
al carcinoma renal.
ESTUDIOS PARACLINICOS
- Hemograma completo
- Creatininemia
- Azoemia
- Ionograma con calcemia
- Funcional y enzimograma hepático con LDH
- TAC de abdomen y pelvis con contraste si la función renal lo permite:
evalúa el tumor, su relación con órganos vecinos, el riñón contralateral,
glándula suprarenal, así como adenopatías profundas.
- Ecografia de aparato urinario, permite diferenciar entre una lesion
quística y una sólida.
- Radiografia de tórax para descartar metástasis pulmonares y
eventualmente TAC de tórax.
- Imagen por resonancia magnética, es el estudio de elección ante la
sospecha de compromiso venoso, insuficiencia renal o alergia al
contraste.
- Otros estudios como centellograma óseo, TAC de cráneo, se pedirán
ante sospecha clinica o alteración de otros estudios.
- PET scan: estudios recientes demuestran que el PET scan tiene una
sensibilidad del 60 a 70%, pero con alta especificidad, pudiendo ser útil
en la estadificación y en la definición de lesiones sospechosas de
metástasis.
Síntomas o signos Incidencia
(%)
Síndrome
paraneoplásico
Incidencia
(%)
Hematuria 30-50 Anemia 20-40
Masa lumbar 20-40 Fiebre 15-30
Dolor 20-40 Hipertensión arterial 15-30
Pérdida de peso 10-30 Disfunción hepática 3-6
Síntomas relacionados a
metástasis
10-30 Amiloidosis 3-5
Tríada clásica 8-10 Eritrocitosis 3-5
Varicocele agudo 1-3 Enteropatía 3
Neuromiopatía 3
162
- La confirmación anatomopatológica se podrá obtener a partir de la
pieza quirúrgica de la nefrectomía, biopsia percutanea ante duda
diagnóstica, o biopsia de una lesión metastásica en la enfermedad
avanzada.
Para la estadificación del cáncer de células renales se encuentra en vigencia el
sistema TNM de la American Joint Committee on Cancer del 2002:
Tumor primario
TX el tumor primario no puede ser evaluado
T0 sin evidencia de tumor primario
T1a tumor menor o igual a 4 cm, confinado al órgano
T1b tumor mayor a 4 cm y menor a 7 cm, confinado al órgano
T2 tumor mayor a 7 cm, confinado al órgano
T3a invasión directa de la glándula suprarrenal, grasa
perirenal, tumor confinado a la fascia de Gerota
T3b invasión por el tumor de la vena renal o de la vena cava
inferior por debajo del diafragma
T3c invasión de la vena cava inferior por arriba del
diafragma o invasión de la pared de la vena cava
T4 invasión por el tumor más allá de la fascia de Gerota
Compromiso ganglionar regional
NX ganglios regionales no pueden ser evaluados
N0 ganglios regionales sin metástasis
N1 metástasis en un ganglio regional
N2 metátastasis a más de un ganglio regional
Metástasis a distancia
MX metástasis a distancia no pueden ser evaluadas
M0 sin metástasis a distancia
M1 metástasis a distancia presentes. Incluye metástasis a
ganglios no regionales y/o a otros órganos
Estadios
163
I T1a T1b, N0, M0
II T2, N0, M0
III T1a T3b, N1, M0 o T3a T3c, No, M0
IV T4, N0 N1, M0 o cualquier T, N2, M0 o cualquier T, cualquier N, M1
Clasificación patológica
El carcinoma de células renales es una enfermedad heterogénea,
describiéndose múltiples subtipos,fundamentalmente por la morfología,sin
embargo se han ido describiendo e incorporando entidades por las
caracteristicas citogenéticas y moleculares.
El carcinoma renal a celulas claras es el subtipo histológico más frecuente,
representando entre el 60 % y el 70 % y tiene su mayor incidencia en la sexta y
séptima década de la vida. Afecta al hombre en una relacion 2:1 con respecto a
la mujer.
Si bien la mayoria corresponde a cáncer esporádico, un 5 % puede presentarse
en un contexto hereditario, siendo más frecuente el sindrome de Von Hippel-
Lindau.
A continuación se describe la clasificación patológica de
la OMS 2004:
Carcinoma a células renales
Carcinoma renal a células claras
Carcinoma renal a células claras quistico multilocular
Carcinoma a células renales papilar
Carcinoma a células renales cromófobo
Carcinoma de los ductos colectores de Bellini
Carcinoma renal medular
Carcinoma traslocación Xp11
Carcinoma asociado con neuroblastoma
Carcinoma mucinoso tubular y a células en aguja
Carcinoma renal no clasificado
Adenoma papilar/adenoma renal cortical
164
Oncocitoma
Factores pronósticos patológicos no incluidos en el TNM
Grado tumoral de Fuhrman
Histologia
Necrosis tumoral
Factores pronósticos no patológicos
Performance Status
Trombocitosis mayor a 450.000 x mm3
Neutrofilia mayor a 6.500 cel./uL
Modelos predictivos de sobrevida (enfermedad diseminada)
Para la enfermedad avanzada se han desarrollado difererentes modelos
pronósticos basados en diferentes factores.
El más conocido y que actualmente se emplean para homogeneizar los
pacientes en el marco de ensayos clinicos es el desarrollado por Motzer y
colaboradores, a partir de un estudio retrospectivo de 670 pacientes incluidos
en 24 ensayos clinicos en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC).
Un análisis de múltiples variables identificó 5 factores pronósticos adversos
para la sobrevida. De acuerdo a lo anterior se han elaborado 3 grupos de
riesgo, con sobrevida bien diferente.
Los factores de mal pronóstico en esta clasificación son: performance status
menor a 80 %, intervalo entre diagnóstico de la enfermedad avanzada y
tratamiento menor al año, hemoglobina menor a 10 gr/dl., LDH mayor a 1.5
del límite superior normal, calcemia mayor a 10 mg/dl.
Grupo Nº factores adversos Sobrevida
Favorable 0 30 meses
Intermedio 1-2 14 meses
Pobre 3 o más 6 meses
II) TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD LOCALIZADA
165
La probabilidad de curación está en relación directa con el estadio de la
enfermedad. Frecuentemente el cáncer de riñón es curable cuando está
localizado al riñón y al tejido circundante inmediato. Incluso cuando hay
afectación de los vasos sanguíneos o ganglios linfáticos en un número
significativo de pacientes se puede lograr largas sobrevidas. Considerando
todos los estadios la SVG a 5 años es de aproximadamente un 40 %, lo cual se
debe a que un porcentaje importante de pacientes (40-45%) es diagnosticado
cuando la enfermedad está relativamente localizada.
La cirugía es el tratamiento estandar para el cáncer renal localizado con criterio
potencialmente curativo.
El tratamiento de elección es la nefrectomía radical que abarca la exéresis del
tumor primario, la glándula suprarenal con sus envolturas, asegurando un
adecuado margen libre de tumor y vaciamiento ganglionar locoregional.
El vaciamiento ganglionar extensivo es hoy día discutido, aunque tiene
implicancias pronósticas, dado que el compromiso ganglionar traduce un peor
pronóstico.
Actualmente no hay evidencia que apoye la indicación de tratamiento
adyuvante.
En situaciones particulares, el paciente puede ser candidato a un estudio
clínico.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA
El cáncer de riñón se encuentra entre los tumores considerados resistentes a la
quimioterapia citotóxica y al tratamiento hormonal. Las citoquinas fueron el
tratamiento de referencia por muchos años.
En lo últimos años nuevos fármacos, dirigidos para inhibir especificamente
factores conocidos involucrados en el desarrollo de crecimiento y metástasis
del cáncer renal han sido estudiados. La FDA (Administración de Drogas y
Medicamentos de USA) aprobó tres nuevos fármacos para el tratamiento del
cáncer renal avanzado sobre la base de resultados de estudios aleatorizados
de fase III: Sorafenib (Nexavar ) en diciembre de 2005, Sunitinib (Sutent ) en
febrero de 2006, Temsirolimus (Torisel ) en mayo de 2007.
En diciembre de 2007 se aprobó en Europa la combinación de Bevacizumab e
interferón y recientemente en setiembre de 2009 se aprueba el Everolimus
166
(Afinitor ) en 2ª línea.
Los mecanismos de acción de estos compuestos son similares, siendo las
consecuencias finales de su acción el bloqueo de señales que impulsan el ciclo
celular de las células malignas, la generación de metástasis y de la producción
de nuevos vasos.
El Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), un mediador escencial de la
angiogénesis y la progresión tumoral en el cáncer renal. El Sorafenib y el
Sunitinib son inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) multidirigidos que inhiben
la señalización del receptor del VEGF, junto con la señalización de otras vías
celulares a través de varios otros receptores de tirosina kinasa. El
Temsirolimus y el Everolimus son inhibidores del blanco de rapamicina
(mTOR), los cuales están impicados en la inhibición del crecimiento y la
angiogénesis tumoral.
El Sunitinib, a partir de 2 estudios de Fase II fue aprobado en segunda línea
para el cáncer renal, pero en un estudio Fase III donde se comparó a Interferon
en primera línea, demostró una respuesta objetiva del 31 % versus 6 % del
interferón, con una sobrevida libre de progresión de 11 meses contra 5 meses.
Dichas diferencias fueron estadísticamente significativas para todos los grupos
de riesgo, aunque mucho mayor en los grupos de riesgo bueno e intermedio,
por lo cual pasó a ser el nuevo estándar para el cáncer renal avanzado en
primera línea, especialmente en los grupos de pronóstico bueno e intermedio.
Un analisis reciente de este mismo trabajo que evalua la SVG realizado con 26
meses de seguimiento, no evidenció una diferencia significativa entre ambos
brazos, con medianas de SV de 26.4 para el sunitinib y 21.8 para el INF
manteniéndose una diferencia significativa en SLP.
El Sorafenib fue estudiado tanto en Fase II como en Fase III, como segunda
línea luego de progresión a modificadores de respuesta biológica,
encontrándose un beneficio en la mediana de sobrevida comparada a placebo,
de 5,5 meses contra 2.8 meses (estudio TARGET). Un analisis de subgrupo
para comparar la toxicidad en pacientes mayores o menores de 70 años, se
demostró una toxicidad similar en ambos grupos etarios. Respecto a su papel
en primera línea, en un estudio de Fase II se comparó con Interferón, no
observándose diferencias en la SLP (5,7 vs. 5,6 meses), aunque hubo mayor
respuestas con el sorafenib y mejor calidad de vida.
Basado en los ensayos previos fue aprobado el uso de sorafenib para el
tratamiento del cáncer renal avanzado en segunda línea o en primera línea en
167
pacientes con mala tolerancia a sunitibib o en condiciones especiales.
El Temsirolimus fue estudiado también en estudios fase II y III. En un ensayo
fase III para paciente de pobre riesgo, donde se comparó a interferón y a un
tercer brazo con la combinación de ambos fármacos, se encontró una mejoría
significativa de la sobrevida global de 10.9 meses contra 7.3 meses con
interferón y y 8.4 con la combinación de ambas. La sobrevida fue mayor en los
pacientes menores de 65 años. Este estudio llevó a la aprobación por la FDA de
temsirolimus en primera línea para el cáncer renal avanzado de alto riesgo.
El Bevacizumab fue evaluado en un estudio fase III en primera línea. En dicho
ensayo clínico (AVOREN) se comparó Bevacizumab 10 mg/kg más Interferon
2 a 9 MU 3 v/semana vs. Interferon 2 a 9 MU 3 v/semana más placebo,
mostrando la combinación un beneficio en la sobrevida libre de progresión de
10.2 meses contra 5.4 meses.
Otro estudio fase III más reciente (CALGB 90206) con diseño similar
comparando Bevacizumab más Interferon 2a versus Interferon 2a que
realiza una estratificación por grupos de riesgo y status quirúrgico
reafirmando el beneficio del Bevacizumab con sobrevida libre de progresión de
8.5 meses contra 5.2 meses.
Todos estas drogas demostraron eficacia significativa en pacientes que no
responden al tratamiento con citoquinas y por lo tanto ofrecen un tratamiento
de segunda línea efectivo en este contexto. Desde el advenimiento de los
trabajos que han permitido el reemplazo de la primera línea por éstas terapias
dirigidas, la eficacia de segundas líneas y la estrategia general del tratamiento
del cáncer renal no está definida aún.
Las opciones de tratamiento de segunda línea son basicamente las mismas:
tratamiento con otra citoquina; tratamiento con un fármaco dirigido que inhiba
una vía ya inhibida; tratamiento con fármaco dirigido que tenga como blanco
otra vía, una combinación de estos abordajes; o tratamiento con un fármaco en
investigación en un estudio clínico, o incluso quimioterapia (ver abajo).
Los datos más consistentes respecto al uso de fármacos dirigidos en pacientes
que recibieron otros tratamientos dirigidos previos fueron otorgados por un
estudio fase III que evaluo el valor del Everolimus. Pacientes que no habían
respondido a múltiples TKI, incluidos Sunitinib, Sorafenib, INF más
Bevacizumab, reciben Everolimus o placebo. La administración de Everolimus
produjo una prolongación significativa de la SLP 4,9 versus 1,9 meses. La
ausencia de comparación, con otras opciones de tratamiento potencialmente
activo, hace dificil llegar a una correcta conclusión beneficio
168
Rol de la nefrectomía citoreductora
Previo al advenimiento de las nuevas moléculas, 2 ensayos clínicos mostraron
el beneficio de la nefrectomía en pacientes con enfermedad avanzada, previo al
inicio de la terapéutica sistémica, comparado al tratamiento con Interferon sin
la nefrectomía.
Los pacientes canditados a dicha estrategia son aquellos pacientes con PS 0-1,
sin metástasis encefálicas, hepáticas u óseas, histología sin diferenciación
sarcomatoide, donde el tumor primario represente la mayor carga tumoral y
sin enfermedades comórbidas asociadas.
Un estudio retrospectivo del MDACC presentado en el ASCO 2009 incluye un
análisis de 566 pacientes que recibieron cirugía de citoreducción y terapias
dirigidas evidencia un beneficio significativo en sobrevida global, comparado
con respecto a 110 pacientes que recibieron solamente terapias dirigidas.
Dicho beneficio se pierde en pacientes con más de 3 de estos factores de
riesgo preoperatorios: albúmina sérica 3,5 mgdl, LDH 595 UIl, metástasis
hepáticas, debút con metástasis sintomáticas, compromiso de ganglios
retroperitoneales, compromiso de ganglios supradiafragmáticos, T3 o T4.
Rol de las citoquinas
Durante últimas décadas la inmunoterapia fue el tratamiento estándar en el
cáncer de riñón. Los agentes más extensamente utilizados son el interferón
alfa y la interleukina-2 (IL-2), solos o combinados ya sea entre sí o con otros
modificadores de la respuesta biológica, así como con drogas citotóxicas.
La IL-2 en altas dosis (según el régimen a altas dosis del NCI) ha demostrado
obtener un 9% de respuestas completas, siendo un alto porcentaje de éstas
respuestas prolongadas.
El esquema de IL-2 en altas dosis (NCI original), consiste en 720.000 U/kg
diluida en 100 mL de SG 5%, agregando 10 mL de albúmina 20% IV, a pasar en
15 minutos cada/8 h durante el máximo de 14 dosis seguidas. Luego de 9 a
14 días, usar nuevo ciclo con las mismas dosis. Reevaluar la respuesta
después de 6 a 8 semanas. Si hay respuesta, repetir dos veces más el mismo
169
tratamiento. Este esquema tiene una alta toxicidad, por lo que se debe
seleccionar criteriosamente a los potenciales candidatos a recibirlo.
En cuanto al INF, se debe iniciar con 3 MU s/c 3 veces por semana y aumentar
hasta 9-10 MU.
Hoy en día las citoquinas tienen lugar en dos situaciones específicas: aquellos
pacientes en quienes el objetivo es obtener una respuesta completa y aquellos
pacientes con secundarismo ganglionar y pulmonar exclusivo.
En los pacientes portadores de tumores con histología a células claras y que
reciben IL-2, la variante alveolar se relaciona con un mejor pronóstico.
La presencia de características histológicas alveolares en más del 50% y la
ausencia de componentes papilíferos y granulares se asocia con mayores
probabilidades de obtener respuestas objetivas.
La alta expresión de la enzima anhidrasa carbónica IX (definida como > 85% de
marcación por inmunohistoquímica, utilizando el anticuerpo MN-75), se asocia
a mayores probabilidades de obtener respuestas objetivas en los pacientes que
recibieron tratamiento con IL-2 a altas dosis. Por otro lado, las respuestas
completas solo se evidenciaron en el grupo con alta expresión de esta enzima.
Rol de la quimioterapia
Si bien el cáncer renal es considerado un tumor quimioresistente, en casos
seleccionados puede emplearse la QT. Los regímenes con gemcitabine y
capecitabine, gemcitabine y 5FU o gemcitabine y oxaliplatino logran entre 5-
20% de RO con resultados variables en SVLP y SVM. La monoquimioterapia
logra menores porcentajes de RO.
Régimen de Atzpodien:
Semana 1 y 4: IL-2, 20 MU/m2 sc L, M,V. IFN, 6 MU/m2 SC los V
Semana 2 y 3: IL-2, 5 MU/m2 sc M, J y S y IFN, 6 MU/m2 SC a las L, M y V
Semana 5 a 8: IFN, 9 MU/m2 sc L, M y V y 5-FU, 750 mg/m2 IV los V
Abreviaciones: MU, millones de unidades; LMMJVS, lunes, martes, miércoles,
jueves, viernes y sábados.
Aunque el régimen de Atzpodien produjo RG del 48,6% (RC del 11,4%) en el
estudio original, la experiencia subsiguiente de los propios autores mostró RG
del 28,5 %.
170
Estudios posteriores con el mismo régimen por parte de otros autores no
reprodujeron los mismos resultados que en los trabajos originales.
Rol de la radioterapia
La misma puede jugar un papel como tratamiento paliativo, en especial en el
tratamiento del secundarismo óseo, compromiso medular y secundarismo
encefálico.
No existen estudios clínicos randomizados que apoyen la indicación de RT
adyuvante.
171
2009 CANCER DE PROSTATA
I) DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
Diagnóstico positivo:
Se basa en el Tacto Rectal, PSA, Ecografía transrectal y certificación
histológica en muestra obtenida por PBP ecoguiada con determinación
del grado histológico (score de Gleason).
Diagnóstico de extensión lesional
- Tacto rectal
- Ecografía transrectal (RNM endorectal) (tamaño, compromiso
capsular, compromiso ganglionar)
- Estado de los ganglios linfáticos regionales: en pieza de
linfadenectomía o biopsia laparoscópica (Imagenología: no permite
descartar con certeza el compromiso).
- Centellograma óseo: en pacientes con PSA > 10 ug/l y/o Gleason ≥7
y/o ≥T3 o dolores óseos.
- TAC de abdomen y pelvis: en pacientes con: PSA > 10 ug/l y/o
Gleason ≥7 y/o ≥T3 o síntomas
- RxTx
- Estudios biológicos: PSA, Hemograma, Fosfatasa Alcalina,
Creatininemia
- Otros estudios: según las manifestaciones clínicas o los hallazgos de
laboratorio.
Estadificación según sistema TNM (2002)
Tumor primario (T)
TX: No es posible evaluar el tumor primario
T0: Sin evidencia de tumor primario
T1: Tumor subclínico, no palpable ni visible mediante imágenes
T1a: Hallazgo histológico incidental en ≤5% del tejido resecado
T1b: Hallazgo histológico incidental en >5% del tejido resecado
T1c: Tumor identificado mediante PBP (ej: debido a PSA elevado)
T2: Tumor confinado a la próstata*
T2a: Tumor que compromete el 50% o menos de un lóbulo
172
T2b: Tumor que compromete >50% de un lóbulo
T2c: Tumor que compromete ambos lóbulos
T3: Tumor que se extiende a través de la cápsula prostática9
T3a: Extensión extracapsular (unilateral o bilateral)
T3b: Tumor invade la(s) vesícula(s) seminal(es)
T4: Tumor que esta fijo o invade estructuras adyacentes diferentes a
las vesículas seminales: cuello vesical, esfínter externo, recto,
músculos elevadores y/o la pared pélvica
Ganglios linfáticos regionales (N) (ganglios de la pelvis por debajo de la
bifurcación de las arterias ilíacas comunes)
NX: No es posible su evaluación
N0: No hay metástasis en ganglios linfáticos regionales
N1: Metástasis en ganglios linfáticos regionales
Metástasis a distancia (M)
MX: Metástasis a distancia no son evaluables
M0: No hay metástasis a distancia
M1: Metástasis a distancia
M1a: Ganglios linfáticos noregionales
M1b: Óseas
M1c: Otros sitios con o sin metástasis óseas
Grado Histopatologico (G)
GX: El grado no puede ser determinado
G1: Bien diferenciado (Gleason 2–4)
G2: Moderadamente diferenciado (Gleason 5–6)
G3-4: Pobremente diferenciado o indiferenciado (Gleason 7–10)
Agrupación estadios
Estadio I
T1a, N0, M0, G1
Estadio II
T1b, N0, M0, any G
T1c, N0, M0, any G
T1, N0, M0, any G
9 La Invasión del ápex prostático o de la cápsula pero no más allá de la misma es clasificada
como T2.
173
T2, N0, M0, any G
T1a, N0, M0, G2-4
Estadio III
T3, N0, M0, any G
Estadio IV
T4, N0, M0, any G
T, N1, M0, any G
Any T, any N, M1, any G
Categorías de riesgo de en pacientes con cáncer de próstata localizado
Los sistemas más comúnmente empleados para estratificación del riesgo
son la clasificación en grupos de riesgo de D´Amico 10 y los nomogramas.
Grupos de riesgo de D´Amico
Riesgo bajo: T1-T2a y Gleason 2-6 y PSA <10
Riesgo intermedio: T2b y/o Gleason 7 y/o PSA 10-20
Riesgo alto: T2c y/o Gleason ≥ 8 y/o PSA >20
Nomogramas11
Predicen con mayor certeza que la agrupación de riesgos la probabilidad de
recaída post-tratamiento. La mayoría predice el riesgo de progresión de la
enfermedad a 5-7 años post-tratamiento radical.
Los más comúnmente empleados, validados en estudios clínicos, están
disponibles en los siguientes artículos:
Nomograma pre prostatectomía radical.12
Nomograma post prostetectomía radical.13
10 D’Amico et al. JAMA 280:969, 1998. 11
Disponible online y gratuito en : www.nomogorams.org 12 Kattan et al. J Natl Cancer Inst 90:766-771, 1998
174
Nomograma pre radioterapia tridimensional conformada.14
Nomograma pre braquiterapia. 15
Recaída Bioquímica. Definiciones y Diagnóstico.
DEFINICIONES
Recaída bioquímica post-prostatectomía radica
Existen múltiples definiciones. La que se asocia en mejor medida a
mortalidad por cáncer de próstata y aumento subsiguiente del PSA
es: ascenso del PSA por encima de 0,4 ng/ml en algún momento de
la evolución post prostatectomía radical.
Recaída bioquímica post-radioterapia radical:
Se aplica la definición de ASTRO de 2006. Elevación por encima de 2
ng/ml por encima del nadir.
PREDICCIÓN DE LA EVOLUCÍÓN Y DEL SITIO DE RECIDIVA
La recaída bioquímica no es sinónimo de recaída clínicamente
relevante ni de muerte por cáncer de próstata. Sólo un 30-40% de los
pacientes con recaída bioquímica presentarán una recaída clínica. En
vistas a la definición del pronóstico y tratamiento es importante
predecir que pacientes pueden presentar una recaída clínica así
como el sitio de recidiva.
Para ello se deben considerar:
- Características de la enfermedad al diagnóstico: PSA pre-
tratamiento radical, score de Gleason, estadio TNM, estado de los
márgenes quirúrgicos en pacientes prostatectomízados
- Características de la recaída: tiempo a la recaída, valor absoluto
de PSA, tiempo de duplicación del PSA. Este último es el principal
factor predictivo de recurrencia clínica y mortalidad por cáncer de
próstata. En www.nomograms.org está disponible un calculador
del tiempo de duplicación del PSA.
VALORACIÓN PARACLÍNICA
13 Kattan et al. J Clin Oncol ;17:1499-1507, 1999 14
Kattan et al. J Clin Oncol 18:3352-3359, 2000
15 Kattan et al. Urology 58: 393-399, 2001
175
Es excepcional la positividad de los estudios paraclínicos en
pacientes con PSA menor de 20-40 ng/ml. Su solicitud debería
limitarse a pacientes con PSA mayor de 20 y/o tiempo de duplicación
del PSA menor a 6 meses. En estos pacientes se recomienda solicitar:
- TAC de abdomen y pelvis
- Centellograma óseo
III. TRATAMIENTO
III.1 Cáncer de Próstata Localizado/Locorregional
(T1-4/NX O N1/M0)
Tratamiento sistémico
Hormonoterapia neoadyuvante
- PRE PROSTATECTOMÍA RADICAL: no se recomienda (sin ventaja
en la SV libre de recaída bioquímica ni la SV global.
- PRE RADIOTERAPIA RADICAL + CONCURRENTE CON LA RT:
Un curso corto de entre 4 y 6 meses de hormonoterapia (HT)
neoadyuvante y concurrente con la radioterapia externa
convencional se asocia a mejorías en las tasas de control local, a
distancia y en algunos casos sobrevida global en comparación
con la radioterapia exclusiva en pacientes con cáncer de próstata
localizado de alto riesgo y localmente avanzado.
- Tipo y duración de la HT: Goserelina 3,6 mg s/c cada 28 días
asociada a Flutamida 250 mg v/o c/8 h a comenzar entre 2 y 4
meses previo al comienzo de la radioterapia y manteniéndola
durante la misma.
- Es importante destacar que la HT neoadyuvante y concurrente
con Goserelina y Flutamida x 4 meses seguida del mismo
tratamiento en forma adyuvante x 2 años se asocia a mejorías en
las tasas de control local, a distancia y sobrevida libre de
enfermedad a 5 años en comparación con la hormonoterapia
neoadyuvante exclusiva.
- Se desconoce el beneficio agregado de la HT neoadyuvante en
pacientes que reciben hormonoterapia adyuvante.
Hormonoterapia adyuvante
Beneficio demostrado en términos de sobrevida libre de progresión (SLP)
y sobreviva global (SVG) en las siguientes situaciones:
176
- Luego de RADIOTERAPIA: en pacientes con enfermedad localizada
de alto riesgo (y eventualmente riesgo intermedio) o localmente
avanzada (T3/4) o N1 (+/- hormonoterapia neoadyuvante y/o
concurrente)
- Luego de PROSTATECTOMIA RADICAL: en pacientes con
compromiso ganglionar regional (N1)
Tipo y duración de la HT:
- Goserelina 3.6 mg sc (o leuprolide 3.6 mg im) cada 28 días +/-
flutamida o ciproterona por 6 meses a 3 años o hasta progresión
lesional. El esquema de 6 meses se reserva para pacientes con
tumores T1-T2 de riesgo intermedio o alto.
- Bicalutamida 150 mg vo por 2 años o hasta progresión lesional
(alternativa en pts que desean conservar la actividad física y
sexual)
No existe evidencia suficiente para hacer mayores recomendaciones
sobre el esquema de tratamiento (adyuvancia exclusiva o asociada a
neoadyuvancia y/o a HT concurrente), el tipo de HT y su duración.
Hormonoterapia exclusiva
En pacientes con enfermedad localmente avanzada (T3-4) o con
compromiso ganglionar regional (N1) en los que no recibirán
tratamiento local ya sea por negativa del paciente o en función de su
edad y comorbilidades.
Beneficio en la SLP y posible beneficio en la SVG.
Prevención de la ginecomastia dolorosa
Considerar Radioterapia previa a la hormonoterapia
Seguimiento
1- En pacientes sometidos a manejo expectante:
- PSA cada 3-6 meses
- TR cada 6-12 meses
- Considerar la eventual repetición de la biopsia prostática para
descartar aumento del grado histológico (la primera rebiopsia
aproximadamente al año de la inicial)
2- Luego de prostatectomía radical +/- HT
- PSA16 a los 2-3 meses y luego cada 6-12 m
- TR cada 6-12 meses
3- Luego de radioterapia +/- HT
16
El PSA debe ser indetectable pasados los 2 meses de la prostatectomía radical.
177
- PSA17 cada 6-12 m
- TR cada 6-12 meses
III.2 Recaída Bioquímica
Las opciones terapéuticas son:
Tratamiento local de rescate
Radioterapia radical: de rescate en pacientes previamente
prostatectomizados o Prostatectomía de rescate en pacientes
previamente irradiados. Su indicación debe limitarse a pacientes en
los cuales las características de la enfermedad al diagnóstico y las
características de la recidiva sugieren una recaída exclusivamente
local. Los candidatos ideales serían aquellos con: (1) Características
de la enfermedad al debut: PSA pretratamiento radical menor a 10
ng/ml, T1-2ª, Gleason ≤ 7, márgenes quirúrgicos positivos, ganglios
e invasión vesículas seminales negativos; (2) Características de la
recidiva: tiempo a la recidiva mayor a 2 años, tiempo de duplicación
del PSA mayor de 12 meses; y (3) expectativa de vida mayor a 10
años.
Hormonoterapia:
De elección en pacientes en los cuales las características de la
enfermedad al diagnóstico y las características de la recidiva
predicen un riesgo elevado de recaída clínicamente relevante y
mortalidad por cáncer de próstata (p.ej. (1) Características de la
enfermedad al debut: T3, Gleason 8-10, PSA pre-tratamiento radical
mayor de 20, ganglios positivos, invasión vesículas seminales; (2)
tiempo a al recidiva menor de 12-24 meses, tiempo de duplicación
del PSA menor a 12 meses.). Opción también en todo pacientes no
candidato a tratamiento local de rescate.
Observación
Opción en pacientes con bajo riesgo de recaída clínica y muerte por
cáncer de próstata, especialmente en aquellos con expectativa de
vida corta.
III.3 Cáncer Prostático Metastásico Hormonosensible
17
El PSA debe alcanzar el nadir (ideal menor a 1 µg/l) dentro de los 18-24 meses que
siguen a la radioterapia radical.
178
Opciones Terapéuticas
La hormonoterapia antiandrogénica es el tratamiento inicial de
elección en todo paciente con diagnóstico de cáncer de próstata
metastático.
Las siguientes opciones terapeúticas tienen similar eficacia pero
diferente perfil de toxicidad/efectos adversos/ complicaciones:
- Orquiectomía bilateral
- Superagonistas LHRH (Goserelina, Leuprolide, Buserelina,
Triptorelina)
- Antiandrógenos no esteroideos (Flutamida, Bicalutamida,
Nilutamida)
- Antiandrógenos esteroideos (Ciproterona)
En pacientes sintomáticos que comienzan un tratamiento con
superagonistas LHRH debe administrarse antiandrógenos en forma
concomitante por un período de aproximadamente un mes para
evitar el fenómeno de flare.
El bloqueo androgénico total se asocia a un beneficio marginal en
sobrevida con un incremento significativo de los efectos adversos
por lo que no se recomienda rutinariamente.
La terapia hormonal intermitente aún se considera una estrategia
experimental por lo que no debe aplicarse en la práctica clínica
estándar en forma rutinaria. Sin embargo, podría tener indicación en
situaciones específicas como por ejemplo pacientes con indicación
de tratamiento con superagonistas LHRH que deseen mantener una
vida sexual activa.
En caso de falla de la terapia hormonal de primera línea, las
maniobras hormonales de segunda línea logran respuestas en un
20-30% de los pacientes.
III.4 Cáncer Prostático Metastásico Hormonorefractario
Definición
Enfermedad progresiva con niveles de testosterona de castración y
hormono refractariedad (2 manipulaciones hormonales y retiro de
antiandrógenos).
Tratamiento Sistémico
Se sugiere no iniciar el tratamiento quimioterápico hasta aparición de
síntomas. La progresión humoral per se no es una indicación formal
de quimioterapia.
179
La quimioterapia basada en docetaxel es la única que ha mostrado
prolongar la sobreviva por lo que constituye el tratamiento de
primera línea: Docetaxel 75 mg/m2 i/v cada 3 semanas + Prednisona
10 mg v/o día (Opción: docetaxel semanal)
Progresión post-quimioterapia basada en Docetaxel:
No hay un tratamiento estándar. Puede emplearse:
- Mitoxantrona 12 mg/ m2 i/v D1 cada 3 semanas + Prednisona
10 mg v/o día.
- Ketoconazol 200 mg/m2: opción en pacientes asintomáticos
con progresión humoral
- Otros regímenes de quimioterapia potencialmente útiles
(mejoría subjetiva, reducción del PSA) incluyen la
ciclofosfamida, vinorelbine y combinaciones de estramustina
con agentes antimicrotúbulo (paclitaxel, vinblastina) y con
etopósido.
- Considerar tratamiento analgésico con radiisótopos
(radioterapia sistémica).
Bifosfonatos
El bifosfonato indicado en el cáncer de próstata metastático
hormonorefractario con metástasis óseas es el Àcido Zoledrónico.
Los estudios que compararon Pamidronato vs. Placebo no
demostraron beneficio significativo en aquellos pacientes que
recibieron Pamidronato.
No existen a la fecha estudios que demuestren el beneficio de los
bifosfonatos en el cáncer de próstata hormonosensible.
180
2009
TUMORES GERMINALES DE
TESTICULO
I) DIAGNÓSTICO
Diagnóstico positivo
El diagnóstico presuntivo se basa en la anamnesis y examen clínico, la
ecografía testicular y la determinación de marcadores tumorales (AFP,
ßHCG y AFP). El diagnóstico definitivo se obtiene a través de la
orquiectomía radical por vía inguinal, la cual constituye una maniobra
diagnóstica, terapéutica y estadificadora.
En pacientes con un diagnóstico presuntivo de tumor germinal en base a
los estudios mencionados, y con una enfermedad metastásica que
amenace la vida a corto plazo, debe considerarse la realización de
poliquimioterapia en forma urgente, aún en ausencia de confirmación a
través de la orquiectomía.
Diagnóstico de extensión lesional
- Anamnesis y examen físico
- Estudio anátomo-patológico de la pieza de orquiectomía: permite
la definición del pT.
- Marcadores tumorales pre y postorquiectomía: en caso de
elevación de la AFP el manejo terapéutico postorquiectomía y el
seguimiento debe ser el de un tumor germinal no seminomatoso
(TGNS) aún ante la ausencia de elementos no seminomatosos en
la pieza de orquiectomía. Recordar vida media de los MT: AFP 5-
7 días, ßHCG 18-36 horas.
- TAC tórax-abdomen-pelvis y Rx tórax
- Otros estudios (TAC/RMN cráneo, centellograma óseo, etc): en
base a las manifestaciones clínicas o los signos de laboratorio.
Exámenes de valoración general
- Hemograma, creatininemia, azoemia, inograma, funcional y
enzimograma hepático.
Otras consideraciones
Discutir con el paciente acerca de la posibilidad de esterilidad post-QT y
181
en consecuencia de la opción de la criopreservación de semen.
II) ESTADIFICACIÓN Y DETERMINACIÓN DE RIESGO
Estadificación TNM
En base a la clínica, los exámenes mencionados y el estudio de la pieza
de orquiectomía se realiza la estadificación basándose en el sistema
TNM:
T: tumor primario (se clasifica luego del estudio de la pieza de
orquiectomía radical)
pTx: no se puede evaluar el tumor primario (si no se realizó
orquiectomía radical se asigna esta categoría)
pT0: no hay evidencias de tumor primario
pTis: carcinoma in situ
pT1: tumor limitado al testículo y epidídimo sin invasión vascular
o linfática ni de la vaginal
pT2: tumor limitado al testículo y epidídimo con invasión vascular
o linfática o de la vaginal.
pT3: tumor que invade el cordón espermático
pT4: tumor que invade el escroto
N: ganglios linfáticos regionales (paraaórticos, preaórticos,
interaortocava, precavos, paracavos, retrocavos, retroaórticos y los
localizados a la largo de la vena espermática. Los ganglios ilíacos
comunes, ilíacos externos e internos e inguinales se consideran
regionales sólo después de una cirugía escrotal o inguinal)
Nx: no se pueden evaluar
N0: no hay metástasis en ganglios linfáticos regionales
N1: metástasis en uno o más ganglios 2 cm
N2: metástasis en uno o más ganglios > 2 cm pero 5 cm
N3: metástasis en uno o más ganglios >5 cm
M: metástasis a distancia
M0: sin evidencias
M1a: metástasis en ganglios no regionales o pulmonares
M1b: metástasis viscerales no pulmonares
S: marcadores tumorales séricos (determinados inmediatamente antes
de la quimioterapia)
S0: marcadores tumorales normales
182
S1: MT elevados pero AFP<1.000, HCG<5.000, LDH<1,5x límite
superior normal
S2: AFP 1.000-10.000, HCG 5.000-50.000, LDH 1,5-10 xN
S3: AFP>10.000, HCG>50.000, LDH>10 xN
En base a esta clasificación se propone la siguiente agrupación en
estadios:
Estadio I: tumor limitado al testículo. Se subdivide en IA (T1,N0,M0,S0),
IB (T2-4,N0,M0,S0), IS (T1-4,N0,M0,S1-3).
Estadio II: enfermedad con compromiso ganglionar retroperitoneal pero
no más allá de éste. El estadio II se subdivide en IIA (T,N1,M0,S0-1), IIB
(T,N2,M0,S0-1), IIC (T,N3,M0,S0-1). Los pacientes con compromiso
retroperitoneal exclusivo pero un nivel de marcadores S2 o S3 se
clasifican como estadio III.
Estadio III: enfermedad diseminada a ganglios no regionales, o
metástasis parenquimatosas, o metástasis retroperitoneales exclusivas
con marcadores S2 o S3. Se subdivide en: IIIA (T,N,M1a,S0-1), IIIB (T,N1-
3,M0,S2 – T,N,M1a,S2), IIIC (T,N1-3,M0,S3 – T,N,M1a,S3 – T,N,M1b,S)
Determinación del riesgo
Debe asignarse en todo paciente con enfermedad metastásica. Para ello
se tienen en cuenta: topografía tumor primitivo, topografía metástasis,
nivel de marcadores tumorales.
La clasificación internacional de riesgo del International Germ Cell
Cancer Collaborative Group (IGCCCG) es la siguiente:
TGNS SEMINOMA
RIESGO BUENO
(todos presentes)
Primario testicular o
retroperitoneal
No met. viscerales
extrapulmonares AFP<1.000
ng/ml
HCG<5.000 mU/ml
LDH<1,5 lim. sup. normal
Cualquier valor HCG
No met. viscerales
extrapulmonares
Cualquier topografía primario
RIESGO INTERMEDIO
Primario testicular o
retroperitoneal
No met. viscerales
extrapulmonares AFP1.000-
10.000 ng/ml
Cualquier valor HCG
Si met. viscerales
extrapulmonares
Cualquier topografía primario
183
HCG 5.000-50.000 mU/ml
LDH1,5-10 lim. sup. normal
RIESGO POBRE
(al menos 1
presente)
AFP>10.000 ng/ml
HCG > 50.000 mU/ml
LDH >10 lim. sup. normal
Si met. viscerales extrapulmonares
Primario mediastinal
No aplicable
RIESGO BUENO
% pac. al diag/SV a 5 a.
RIESGO INTERMEDIO
% pac. al diag/SV a 5 a.
RIESGO POBRE
% pac. al diag/SV a 5 a.
TGNS 60% / 90-95% 26 % / 80% 14 % / 48%
SEMINOMA 90% / 90-95% 10% / 70-80% No aplicable
III) TRATAMIENTO DEL SEMINOMA
SEMINOMA ESTADIO I
Existen 3 opciones de manejo postorquiectomía para el seminoma
estadio I:
1. Radioterapia paraaórtica ilíaca
2. Quimioterapia con Carboplatino AUC 7 x l serie
3. Seguimiento exclusivo sin tratamiento
Para la decisión terapéutica deben considerarse fundamentalmente:
Preferencias del médico tratante y del paciente
Morbilidad aguda y tardía de los tratamientos
Posibilidades institucionales y compromiso del paciente
con el seguimiento clínico-imagenológico y humoral a
largo plazo. Tener en cuenta que los pacientes que reciben
RT son los que requieren un seguimiento menos intensivo
mientras que en los que se elige el Seguimiento exclusivo
se requiere un seguimiento clínico-imagenológico más
intenso.
Adicionalmente puede considerarse:
Riesgo recidiva sin tratamiento. Este riesgo es globalmente
de un 15-20%. Los factores de riesgo de riesgo recidiva
retroperitoneal en el seminoma estadio I son: tamaño
tumor 4cm e invasión rete testis. En ausencia de estos
factores, el riesgo de recidiva es aprox. 15%, en presencia
184
de ambos es aprox. 30%.
En caso de seguimiento, el esquema de seguimiento sugerido es:
Años 1-3 Años 4-7 Años ≥8
HC y EF 3-4 m 6 m Anual
AFP, βHCG, LDH 3-4 m 6 m Anual
TAC abd-pelvis 3-4 m 6 m Anual
Rx tórax 3-4 m 6 m Anual
En los pacientes con seminoma estadio I que recaen luego del
tratamiento o durante el seguimiento, el tratamiento de la recidiva es
en función de la extensión de la misma. Pueden recibir RT (en caso de
recidiva retroperitoneal exclusiva) o PQT (PEBx3 o EPx4 o PEBx4 según
el riesgo)
SEMINOMA ESTADIO IIA-B (no bulky)
El tratamiento estándar postorquiectomía es la RT a nivel lumboaórtica
e ilíaca.
Puede considerarse la quimioterapia (EPx4 o PEBx3) en pacientes
seleccionados con contraindicaciones para la RT o que no deseen
recibirla.
SEMINOMA ESTADIOS IIC y III
Pacientes de riesgo bajo: PEB x 3 o EP x 4
Pacientes de riesgo intermedio: PEB x 4
IV) TRATAMIENTO DE LOS TUMORES GERMINALES NO SEMINOMATOSOS
(TGNS)
TGNS ESTADIO I A-B
Existen 3 opciones de manejo postorquiectomía para los TGNS estadio
I A-B:
1. Poliquimioterapia (PEB x 2)
2. Seguimiento exclusivo sin tratamiento
3. Linfadenectomía retroperitoneal
185
Las opciones 1 y 2 son las más empleadas en nuestro medio.
Para la decisión terapéutica deben considerarse:
Riesgo recidiva sin tratamiento. Este riesgo es globalmente
de un 30%. Los factores de riesgo de riesgo recidiva
retroperitoneal en los TGNS estadio I son: invasión
vásculo-linfática (el factor de mayor impacto), carcinoma
embrionario 50%, ausencia de tumor saco vitelino,
ausencia de teratoma. En ausencia de estos factores, la
tasa de recidiva a 2 años es del 0%, con 1 factor 10%, 2
factores 25% y 3-4 factores 60%. el riesgo de recidiva es
aprox. 15%, en presencia de ambos es aprox. 30%.
Posibilidades institucionales y compromiso del paciente
con el seguimiento clínico-imagenológico y humoral a
largo plazo.
Morbilidad aguda y tardía de los tratamientos
En ausencia de factores de riesgo recidiva, considerar firmemente la
posibilidad de seguimiento en pacientes comprometidos.
En presencia de factores de riesgo recidiva, cualquiera de las opciones
son viables, prefiriéndose la PQT o el seguimiento.
En caso de realizarse linfadenectomía retroperitoneal, se recomienda
PQT (PEBx2) en caso pN2-3.
En caso de seguimiento, el esquema de seguimiento sugerido es:
Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5 Año 6
HC y EF 1-2 m 2 m 3 m 4 m 6 m Anual
AFP, βHCG,
LDH
1-2 m 2 m 3 m 4 m 6 m Anual
TAC abd-
pelvis
2-3 m 3-4 m 4 m 6 m Anual Anual
Rx tórax 1-2 m 2 m 3 m 4 m 6 m Anual
TGNS ESTADIO IS
PQT: EP x 4 o PEB x 3
TGNS ESTADIO IIA-B (no bulky)
En caso de:
186
MT postorquiectomía elevados: PQT (PEB x 3-4 o EP x 4;
elección en función del riesgo determinado por el nivel de
elevación MT).
MT postorquiectomía normales: PQT (PEB x 3 o EP x 4). En
casos seleccionados puede considerarse la linfadenectomía
retroperitoneal seguida o no de PQT en función del estadio
pN.
TGNS ESTADIO IIC y III
Pacientes de riesgo bajo: PEB x 3 o EP x 4
Pacientes de riesgo intermedio/alto: PEB x 4
Consideraciones:
‐ La eficacia del carboplatino es inferior a la del cisplatino
‐ El plan PEB estándar es el de administración en 5 días.
Puede considerarse la utilización de PEB en 3 días (ver
esquema al final del capítulo); su eficacia es similar a la del
plan en 5 días pero la toxicidad aguda es mayor
‐ La eficacia el plan VeIP es similar a la del PEB pero tiene
mayor mielotoxicidad. Puede considerarse en casos que
desee evitarse la toxicidad pulmonar de la bleomicina.
‐ No se recomienda administrar más de 4 series de PQT. En
caso de persistencia MT elevados post-4ª serie PQT 2ª
línea. En caso de MT normales post-4ª serie cirugía (ver
abajo)
V) MANEJO DE LAS MASAS RESIDUALES POST-QUIMIOTERAPIA
SEMINOMA
La histología de las masas residuales en el seminoma es:
fibrosis/necrosis en 70-85% de los casos, tumor residual en 15-30%
de los casos.
El manejo sugerido es:
Masa residual menor de 3 cm: seguimiento imagenológico
Masa residual mayor o igual a 3 cm: cirugía de resección
de masa residual. Si se dispone de la posibilidad de
realizar PET scan debe realizarse a las 6 semanas de
culminada la QT: en caso de positividad se sugiere la
187
cirugía de resección; de ser negativo se sugiere el
seguimiento imagenológico.
TGNS
La histología de las masas residuales en los TGNS es: fibrosis/necrosis
en 50% de los casos, teratoma en 35% y tumor residual en 15% de los
casos.
El manejo de las masas residuales depende del nivel de MT post-
quimioterapia:
MT elevados: QT segunda línea (VeIP, TIP, QT altas dosis)
MT normales: cirugía de resección de todas las masas
residuales.
No existe característica clínica, patológica o paraclínica
que prediga con certeza la histología de las masas
residuales post-QT por lo que el seguimiento
imagenológico no es una conducta estándar.
En caso de masas residuales abdominales y torácicas, la
discordancia histológica entre una y otra se ve en el 30-
60% de los casos. La conducta estándar es la resección de
todas las masas residuales pero los hallazgos del
retroperitoneo podrían guiar la conducta respecto al tórax;
es decir que en caso de hallazgo de necrosis en
retroperitoneo podría considerarse el seguimiento
imagenológico de las masas torácicas. Por el contrario, la
histología de las masas torácicas no es predictora de la del
retroperitoneo.
En caso de hallazgo de tumor viable a nivel de las masas residuales: QT
consolidación (EP x 2 series).
VI) QUIMIOTERAPIA DE RESCATE
Las opciones de QT de rescate incluyen:
QT a dosis estándar
QT a altas dosis (QTAD)
188
Los factores asociados a una baja probabilidad de respuesta a la QT a
dosis estándar son:
‐ respuesta incompleta o enfermedad progresiva con la QT 1ª línea
‐ tumor primario mediastinal
‐ elevación significativa AFP y HCG (si bien no existe una definición
precisa puede considerarse como cutt-off 100 U/L)
En los pacientes con estos factores de riesgo debe considerarse
fuertemente la QTAD en la 2ª línea de tratamiento, la cual se asociaría a
mayor probabilidad de cura que la QT a dosis estándar. En pacientes sin
estos factores de riesgo las opciones incluyen la QT a dosis estándar (de
elección) o la QTAD.
Los planes de QT de rescate a dosis estándar sugeridos son:
VeIP (Vinblastina, Ifosfamida, Cisplatino)
TIP (Paclitaxel, Ifosfamida, Cisplatino)
La QTAD es también la opción preferida en pacientes con respuesta
incompleta o que recaen luego de la QT de segunda línea a dosis
estándar. Uno de los planes de QTAD de elección es: Carboplatino 700
mg/m2 Días -5 a -3 + Etopósido 750 mg/m2 Días -5 a -3 x 2 series.
Las opciones de QT a dosis estándar para la 3ª o sucesivas líneas son:
Gemcitabina monodroga o en combinación con Paclitaxel
Oxaliplatino monodroga o en combinación con
Gemcitabina o Irinotecán
Otras combinaciones
189
VII) SEGUIMIENTO POST-TRATAMIENTO
SEMINOMA
Estadios I-II tratados con RT
Año 1 Año 2 Año 3
HC y EF 3-4 m 6 m Anual
AFP, βHCG, LDH 3-4 m 6 m Anual
TAC abdomen
(+ pelvis en pacientes que no
recibieron RT ilíaca)
Anual Anual Anual
Rx tórax 3-4 m 6 m Anual
Estadios II-III tratados con PQT
Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5
HC y EF 2 m 3 m 4 m 6 m Anual
AFP, βHCG,
LDH
2 m 3 m 4 m 6 m Anual
TAC abd-
pelvis
2-3 m 3-4 m 4 m 6 m Anual
Rx tórax 2 m 3 m 4 m 6 m Anual
TGNS (post-quimioterapia o linfadenectomía RP)
Años 1-2 Año 3-4 Año 5 Año 6
HC y EF 2-3 m 4 m 6 m Anual
AFP, βHCG,
LDH
2-3 m 4 m 6 m Anual
TAC abd-
pelvis
6 m 12 m 12 m Anual
Rx tórax 2-3 m 4 m 6 m Anual
VIII) PLANES DE QUIMIOTERAPIA
EP: ETOPÓSIDO-CISPLATINO
Etopósido 100 mg/m2 IV D1 al D5
190
Cisplatino 20 mg/m2 IV D1 al D5
Cada 21 días
PEB: CISPLATINO-ETOPÓSIDO-BLEOMICINA
Etopósido 100 mg/m2 IV D1 al D5
Cisplatino 20 mg/m2 IV D1 al D5
Bleomicina 30 U D1, D8 y D15
Cada 21 días
VeIP: VINBLASTINA-IFOSFAMIDA-CISPLATINO
Vinblastina 0,11 mg/kg IV D1 y D2
Ifosfamida 1200 mg/m2 IV D1 al D5
Cisplatino 20 mg/m2 IV D1 al D5
Cada 21 días
TIP: PALCITAXEL-IFOSFAMIDA-CISPLATINO
Paclitaxel 250 mg/m2 IV D1
Ifosfamida 1500 mg/m2 IV D2 al D5 (+ Mesna)
Cisplatino 25 mg/m2 IV D2 al D5
Cada 21 días
191
CANCER DE VEJIGA
I) DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION
Diagnóstico
Anamnesis y exámen físico.
Cistoscopía con biopsia
- de zona sospechosa
- a cada lado de orificios ureterales
- de línea media posterior
- del domo
- de la uretra prostática
Urografía de Excreción.
TAC de abdómen y pelvis.
Exámen de orina completa con PAP.
Urocultivo con antibiograma.
Rx Tx (F y P).
Func. y Enz. Hepático.
Centello Oseo: si sintomatología osteoarticular, hipercalcemia, ó
Fosfatasa
Alcalina elevada.
Hemograma. VES.
Creatininemia, Azoemia. Clearence de creatinina.
Calcemia.
Estadificación por estadios
Se ha usado la clasificación TNM y otras
TNM: Marshall-Jewet
T0 no hay tumor
Tx no se puede encontrar Tu
Ta tumor papilar, no invasivo
Tis Ca in situ 0
T1 Tu que invade submucosa
A
T2 Tu que llega a capa muscular
192
T2a capa interna B1
T2b capa externa B2
T3 Tu que invade grasa perivesical
T3a microscópica C
T3b macroscópica C
T4 evadido a otros órganos
T4a próstata, utero, vagina D1
T4b evadido a pelvis (pared peviana y abdominal) D1
N0 no ganglios
Nx no se conoce status ganglionar
N1 1 ganglio menor de 2 cm
N2 + de 1 ganglio menor de 2 cm o ganglios 2-5cm
N3 ganglios mayores de 5cm
Para Jewett ganglios= D1 (metastásico)
M0 no metástasis
Mx no se puede evaluar met
M1 metástasis
D2
ESTADÍOS
E0a: TaNOMO
E0is: Tis NOMO
E I: T1N0 M0
E II T2N0 M0
E III T3 N0 MO
T4a NOMO
E IV T4b
Cualquier N +
M+
La distinción más importante: superficial (E 0,I) o invasivo (II,III).
Importancia pronóstica. Sobrevida a 5 años de: Estadio 0-I 80 %, Estadio II
70 %, Estadio III 35-50% y Estadio IV 10-20 %.
La clasificación omite la importancia del GH para los Tu superficiales: Alto
grado (AG) tienen peor pronóstico que Bajo Grado (BG).
193
II) TRATAMIENTO
CARCINOMA SUPERFICIAL
La RTU es la base del tratamiento de los tumores superficiales y debe
valorarse en su indicación el tamaño, número, presencia de CIS, grado
histológico, variedad papilar o sólido de estas lesiones.
En el estadío Ta único, de bajo grado, sin áreas de Cis en los alrededores,
una RTU sola consigue la resección total de 70 % de las lesiones, con 90 %
de sobrevida a 5 años. Presentan recaídas en el 20 % de los casos y solo 4%
con progresión a carcinoma invasor por lo que se plantea control con
cistoscopía a los 3 meses y anual hasta los 5 años.
En los casos de Ta de alto grado histológico, Ta múltiples, lesiones
endoscópicamente irresecables, Tis, estadio I (tienen recaídas de 30-80 %
con RTU sola) y los pacientes tratados con RTU que presentan: 3 o más
recurrencias, una recurrencia antes del año de la RTU, se benefician de un
tratamiento intravesical, se plantea tratamiento intravesical con BCG. En
estos casos el seguimiento inclurá una cistoscopía cada 3 meses en los
primeros 2 años, cada 4 meses durante el tercer año, cada 6 meses por 2
años y luego anualmente.
Se debe esperar 7-14 días después de la RTU para disminuir
complicaciones.
El tratamiento intravesical penetra unas pocas capas de células y por esto
solo es adecuado para los tumores superficiales.
Para el Tis esta modalidad combinada de tratamiento muestra un 70% de
sobrevida libre de enfermadad a 1 año, y 40% a los 10 años (aumenta el
intervalo entre recurrencia en 50 % y baja la tasa de progresión en 5-10 %).
El BCG intravesical produce un 70 % de remisiones completas en el
carcinoma in situ y con ello disminuye las cistectomías de rescate.
Asimismo, en el estadio I presenta un 80 % de sobrevida a los 5 años y
reduce 40 % el riesgo de progresión a estadíos avanzados.
Los pacientes que presenten un tumor T1 en la evaluación a los 3 meses
después de un curso de 6 semanas de BCG inravesical y los pacientes con
Tis persistente después de un segundo curso de 6 semanas de BCG, tienen
alto riesgo de desarrollar enfermedad muscular invasiva y deben ser
considerados para cistectomía.
194
Un estudio aleatorio que comparó BCG i/v y s/c con Doxorubicina i/v
mostró mejores tasas de respuesta y SLE con el regimen de BCG para
tumores papilares recurrentes así como también para el Tis.
Un estudio aleatorio sueco-noruego comparó MMC y BCG i/v durante 2
años, no encontrando diferencias en la progresión de la enfermedad, así
como de la sobrevida general a 5 años. Otros fármacos (Adriamicina,
Tiothepa) han sido ensayados en instilación intravesical no mostrando
mejores resultados que el BCG.
El tratamiento con BCG intravesical puede presentar los siguientes efectos
secundarios: cistitis, disuria y en un complicacines sistémicas como fiebre,
sepsis, tuberculosis, coagulación intravascular diseminada e hipertensión
arterial. La hipersensibilidad podría explicar parte de las complicaciones.
Contraindicaciones para su uso: Inmunodepresión, antacedetes personales
de tuberculosis.
En suma, opciones de tratamiento para Ca no invasor:
Estándar
RTU con fulguración.
RTU con fulguración después de BCG i/v. BCG es el tratamiento de
elección para Tis.
RTU con fulguración después de QT i/v.
Cistectomía por segmentos (rara vez indicada).
Cistectomía radical en pacientes seleccionados con tumor superficial
extenso o refractario.
Implante intersticial de radioisótopos con o sin irradiación de haz
externo (sólo para T1).
Luego de RTU
Grupo A: Tumor Papilar único.
Recidiva tardía (luego de 1-2 años)
195
Grupo B: Tumor Papilar grado III.
Tu. múltiple.
Ca. in situ.
Recidiva precoz (12 meses ó menos).
Respuesta previa exitosa a la QT por ca. de vejiga.
- QT Intravesical: 1° 1ínea: BCG.
2° línea: Adriamicina.
3° línea: Mitomicina C.
BCG: presentación: frasco ampolla 0.25 mg/ml (contiene 0.8 ml)
0.50 mg/ml (contiene 1.6 ml)
30 mg/ml (contiene 1.6 ml)
Frasco ampolla Vol. c/amp. Unidades formadoras de
colonias
0.25 mg/ml 0.8 ml 3.5 x 10 6 ml
0.50 mg/ml 1.6 ml 8.0 x 10 6 ml
30 mg/ml 1.6 ml 500 x 10 6 ml
Equivalentes del BCG:
Instituto Pasteur Laboratorio Calmette
30 mg/ml 30 mg/ml
3 - 5 x 10 6 mg/ml 30 x 10 6 ml
Precauciones:
- Duración un mes a partir de la fecha de producción.
- Proteger de la luz solar.
- Agitar suavemente antes de usar.
Formas de administración
BCG
Un frasco de 30 mg/m2 diluído en 60 cc de suero fisiológico
intravesical.
Permanencia: 60 minutos.
Rotando decúbitos cada 15 minutos.
196
Este tratamiento se realiza: 1 vez x semana x 6 semanas y luego
mensualmente x 6 meses.
Adriamicina
60 mg en 60 cc de suero fisiológico a retener, intravesical.
Permanencia: 60 minutos.
Tratamiento: 1 vez x semana x 6 semanas y luego mensualmente x 6
meses.
CARCINOMA INVASOR
Estos tumores no pueden tratarse con tratamiento intravesical, y las
opciones de tratamiento local oncológicamente adecuadas son la
cistectomía radical y la RT radical.
Con tratamientos locales la sobrevida a 5 años es de 30 % en Estadio II-
III. Por ser la causa de muerte la enfermedad diseminada oculta al
momento de la operación se puede administrar tratamiento
quimioterápico complementario.
La cistectomía radical es el tratamiento estándar para el Carcinoma
invasor estadio II-III.
En algunos informes la RTU+RT+QT obtiene 50 % de ILE a 3-4 años. La
cistectomía radical fue reservada para los pacientes que no obtuvieron
una RC.
Algunos autores piensan que el pronóstico es peor para los pacientes
con hidronefrosis en el pielograma i/v inicial, no siendo candidatos para
el tratamiento conservador.
El tratamiento con QT y RT concurrente ha sido asociado con mejores
tasas de control local comparado con series históricas de pacientes
tratados con RT exclusiva. La única comparación aleatoria prospectiva
entre RT y QT reportó una mejor tasa de control local cuando se
administró CDDP concurrente a la RT.
Cirugía
197
La cistectomía radical incluye: vejiga, próstata, vesículas seminales. En
mujer: vejiga, útero, trompas, ovarios, pared anterior de vagina y uretra.
Se acompaña de biopsia extemporánea de los ganglios de drenaje, pues
en al caso de confirmar metástasis se suspende la operación en tanto el
mal pronóstico del compromiso gnglionar no justifica la morbilidad de
la cixtectomía.
Se construye una neovejiga con asa de Intestino delgado (ID) o colon y
se abocan de forma ortotópica (uretra o a esfínter anal) o heterotópica
(pared abdominal o periné). Presenta un 5% de mortalidad. Además de
ñas potenciales complicaciones de la anestesia, operatorias y de la
neovejiga, pueden observarse otras como: incontinencia (> de 75 % la
supera luego), impotencia (75% recupera la potencia antes del año),
alteraciones metabólicas (acidosis hiperclorémica), IUA, más frecuente
que la población general por el reflujo. A veces precisan cobertura ATB.
La cistectomía parcial es un procedimiento que intenta conservar la
vejiga. Puede realizarse ante:
-tumor único
-bajo grado histológico
-no asocia Cis
-resección permite margen de 2 cm
-ubicación en trígono y cuello son CI relativas por lo anterior
En estos casos seleccionados algunos estudios muestran resultados
comparables a la cirugía radical.
Radioterapia
La Rt radical puede ser alternativa a la cistectomía. En algunos centros
es el procedimiento estándar.
Efectos secundarios de la RT: cistitis, proctitis.
Como único tratamiento la radioterapia puede presentar hasta un 45%
de remisiones completas, pero alta chance de recurrencia con
progresión (30 %).
La RTU+RT+QT sería el mejor tratamiento conservador de vejiga
(Cisplatino 70 mg/m2 cada 21 dias 0 30.40mg/m2 semanal
concomitante a la radioterapia de hasta 45 Gy). En los que no responden
y puede plantearse la cistectomía radical no se observa disminución
sobrsvida global.
198
Recaen con tumores superficiales en un 20-30 %. No esta indicda en
pacientes con hidronefrosis. La sobrevida a 5 años es de 50 %; 40 % con
vejiga funcionando mas probable en T2 y T3a.
En suma, opciones de tratamiento para cáncer invasor (estadio II y III).
Estándar
Cistectomía radical con o sin disección de los ganglios linfáticos
pelvianos.
Irradiación de haz externo (candidatos no quirúrgicos y casos
seleccionados).
Implantación instersticial de radioisótopos antes o después de RT
externa.
RTU con fulguración (en ptes. seleccionados de E II).
Cistectomía segmentaria (en ptes. seleccionados).
RT externa concurrente con CDDP.
En evaluación clínica
Ensayos clínicos múltiples están evaluando el potencial de la QT
administrada previa a la cistectomía, después de la cistectomía o
concurrente a la RT externa para mejorar el control local de los tumores,
prevenir metástasis a distancia o permitir la preservación de la vejiga.
El régimen M-VAC produjo un 20 % de RCp en pacientes tratados previo
a la cirugía. Sin embargo no hay evidencia que la QT neoadyuvante con
CDDP o basada en CDDP prolongue la sobrevida de los pacientes con
cáncer localmente avanzado de la vejiga.
En un ensayo clínico con preservación de la vejiga con RT externa y QT,
dos ciclos de QT tipo CMV no mejoran el control local, porcentaje de
metástasis y sobrevida general con respecto a la RT externa y CDDP
concurrente.
Quimioterapia
En el caso de pacientes operados y con esadios patológicos II con invasión
linfovascular hasta IV (T3a y/o N+ y M0) puede cosiderarse el uso de
quimioterapia adyuvante en base a M-VAC. Algunos centros aconsejan
Cisplatino-Gemcitabine aunque no existen trabajos que este plan de
elección en enfermedad diseminada sea mejor que la referencia en el set de
adyuvancia.
199
La quimioterapia neoadyuvante puede plantearse en pacientes que con
diagnóstico confiramado por RTU se presenten en estadios T2-4 y/o N+
con M0. Dos estudios con un número importante de pacientes incluidos en
cada uno, demostraron la utilidad en términos de sobrevida de planes de
quimioterapia como M-VAC y CMV respectivamente utilizados previo a la
cistectomía. En uno de ellos se demostró también el valor pronóstico de
contar con un cirujano especializado y entrenado en cistectomías por lo
que sin duda es aconsejable el manejo de esos pacientes en el marco de
comité de tumores desde el diagnóstico.
La quimoterapia neoadyuvante puede generar los siguientes beneficios
al reducir tumor:
Facilitar la resección completa patológica.
Favorecer el tratamiento conservador de vejiga (cistectomía
parcial o Rt) en est II, con tumres pequeños (hasta en 58 % se
puede conservar la vejiga).
Luego de tratamiento Qt estándar, 45 % muestra disminución de tamaño
tumoral y aproximadamente el 23 % está libre de tumor en la cirugía.
No debe plantearse quimioterapia neoadyuvancia en las variedades
histológicas adenocarcinoma y epidermoide.
CANCER METASTASICO (estadio IV) (T4b, N0, M0, cualquier T, N1-N3, M0,
o cualquier T, cualqier N, M1)
Actualmente sólo puede curarse una fracción pequeña de pacientes con
cáncer de la vejiga en estadio IV. El potencial curativo se limita a
pacientes con enfermedad en etapa IV con complicación de órganos
pelvianos mediante extensión directa o metástasis de poco volumen a
los ganglios linfáticos regionales.
Puede indicarse desviación urinaria, no sólo para fines paliativos de los
síntomas urinarios, sino también para la preservación de la función
renal en los candidatos a QT.
M-VAC y CMV constituyen dos esquemas clásicos de quimioterapia en
enfermedad diseminada en pacientes seleccionados con buen
performance-status. La combinación Cisplatino-Gemcitabine ha
200
mostrado en un estudio randomizado igual beneficio que M-VAC en
términos de sobrevida pero con una mejor tolerancia y calidad de vida
por lo que resulta el plan de elección en el momento actual.
El M-VAC si bien no fue comparado a CMV, los resultados serían
similares tanto en respuesta como en sobrevida.
El régimen de paclitaxel y carboplatino ha demostrado ser activo y bien
tolerado, con respuestas objetivas del 50 % en estudios de Fase II.
Esquemas de quimioterapia
CDDP: 40 mg/m2 semanal asociado a RT
CDDP: 70-100 mg/m2 cada 14-21 días asociado a RT
M-VAC:
MTX: 30 mg/m2 D1, 15 y 22
VBT: 3 mg/m2 D2, 15 y 22
ADR: 30 mg/m2 D2.
CDDP: 70 mg/m2 D2.
Cada 28 días
CMV:
CDDP: 100 mg/m2
MTX: 30 mg/m2
VBT: 3 mg/m2
Cada 21-28 días
Gemcitabine/CDDP:
GCTBINE: 1250 mg/m2 i/v días 1 y 8
CDDP: 75 mg/m2 i/v día 1
Cada 21 días
Paclitaxel/Carboplatino
PAC: 175 mg/m2 i/v
CBP: (AUC: 5-7) i/v
Cada 21-28 días
201
2009 MELANOMA CUTANEO
I. DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION
Diagnóstico positivo. Frente a una lesión pigmentada sospechosa se debe
realizar la biopsia quirúrgica excisional con margen de 1-3 mm (el margen
quirúrgico definitivo depende del espesor tumoral por lo que se recomienda la
exéresis quirúrgica en dos tiempos). Cuando se trata de lesiones muy grandes
o en ciertas localizaciones como la cara, la biopsia incisional puede ser
aceptable.
Diagnóstico de extensión lesional
- Anamnesis y examen físico
- Estudio anátomo-patológico de la biopsia: además de confirmar el
diagnóstico positivo permite determinar el espesor tumoral de Breslow que
junto con la ulceración son las principales características pronósticas del tumor
primario en pacientes con melanoma localizado (estadios I y II). El nivel de
Clark tiene valor pronóstico en los pacientes con lesiones de espesor menor a
1 mm. El índice mitótico parece tener valor pronóstico independiente.
- El resto de los estudios dependerá de la estadificación clínica (American Joint
Committe on Cancer, AJC, 2002).
Estadios I y II
RxTx (opcional)
Si no esta indicada la biopsia del ganglio linfático centinela (BGC) no se
recomiendan estudios adicionales, salvo los indicados para evaluar síntomas y
signos específicos.
En caso de indicarse la BGC y ser positiva se recomiendan los mismos estudios
que para los pacientes con estadio clínico III.
Estadio III: compromiso ganglionar (clínico o por BGC positiva) o metástasis en
tránsito
Punción citológica confirmatoria del compromiso regional.
TAC Tórax y Abdomen y TAC de cuello o pelvis en caso de primario en cabeza
y cuello o MMII respectivamente (+/- RNM, +/- PET CT).
Funcional y enzimograma hepático con LDH
202
Estadio IV y recaídas
En caso de lesión única o lesiones dudosas: punción citológica o biopsia
quirúrgica confirmatoria de enfermedad metastásica.
TAC de abdómen y pelvis
+/- RNM de cráneo
+/- Centellograma óseo y BMO en caso de síntomas o signos que lo
justifiquen
Funcional y enzimograma hepático con LDH
PET/CT: Puede detectar lesiones subclínicas, caracterizar lesiones dudosas por
otros estudios imagenológicos y permite evaluar áreas del cuerpo no
estudiadas específicamente por la tomografía de tórax, abdomen, pelvis y
cráneo.
No se recomienda para el diagnostico inicial de metástasis ganglionares ya que
tiene menor sensibilidad que la biopsia del ganglio centinela. Tampoco se
recomienda para el estudio de los pacientes con enfermedad localizada
(estadios I-IIB) por su baja sensibilidad para la detección de metástasis.
Se recomienda en pacientes con estadio IIC-III en caso de lesiones
indetermindadas por TAC o en pacientes con enfermedad avanzada cuando la
detección de enfermedad metastásica cambie la conducta quirúrgica (ej: previo
al vaciamiento ganglionar en recaídas locorregionales o a la resección de
enfermedad metastásica limitada).
Biopsia del ganglio centinela
El estado de los ganglios linfáticos regionales constituye el factor pronóstico
más importante en lo que hace a la sobrevida melanoma-especifica.
En pacientes sin evidencia clínica de compromiso ganglionar regional ni a
distancia y con una probabilidad significativa de compromiso ganglionar
subclínico debe realizarse la biopsia del ganglio centinela (BGC).
La misma está formalmente indicada cuando el espesor de Breslow es entre 1 y
4mm y previo a la ampliación de márgenes ya que luego de la misma la validez
de la BGC se desconoce.
No se dispone de datos concluyentes sobre el valor de la biopsia del ganglio
203
centinela en pacientes con melanomas de espesor menor a 1 mm o mayor a 4
mm.
Cuando el espesor de Breslow es menor a 1 mm se toman en cuenta los
factores que predicen una mayor probabilidad de compromiso ganglionar, En
función de estos se recomienda:
1.- su realización cuando se trata de tumores ulcerados (Tb) o con índice de
Clark de IV o V.
2.- considerar su realización cuando se asocian los siguientes factores de
pronóstico adverso:
- Breslow > 0.75mm
- índice mitótico mayor a 5 por mm2
- invasión linfovascular
- márgen profundo positivo
- paciente joven
Aproximadamente en el 30-40% de los pacientes que presentan melanomas
localizados con espesor de Breslow superior a 4 mm la BGC resulta positiva. En
este grupo de pacientes el resultado de la BGC constituye un importante factor
pronóstico por lo que podría considerarse su realización.
Si el ganglio centinela es negativo por técnica de hematoxilina y eosina debe
realizarse inmunohistoquímica.
ESTADIFICACION CLINICA Y PATOLOGICA: según la American Joint Committe
on Cancer, AJC, 2002. Estadificación TNM (ver al final)
II. TRATAMIENTO DEL MELANOMA ESTADIO I-III
Exéresis quirúrgica de la lesión primaria con márgenes apropiados
En general, luego de la biopsia exéresis y en función del espesor de Breslow,
se requiere la ampliación de márgenes. En caso de indicarse la BGC, la misma
puede realizarse en el mismo acto quirúrgico precediendo a la ampliación de
los márgenes.
Márgenes quirúrgicos recomendados
Tumor in situ : 5 mm
Tumor invasivo;
- espesor < 1 mm : 1 cm
204
- espesor 1-4 mm: 2 cm (1-2 cm puede ser aceptable en zonas
anatómicamente o funcionalmente difíciles)
- >4 mm: 2cm (1-2 cm puede ser aceptable en zonas
anatómicamente o funcionalmente difíciles)
Si no es posible establecer espesor (ulceración franca o signos de
involución): 2 cm de margen
De ser necesario recurrir a un injerto de piel o colgajo para no sacrificar
margen.
El márgen profundo debe incluir tejido subcutáneo hasta la fascia subyacente.
Vaciamiento ganglionar de la región ganglionar comprometida
Está formalmente indicado en los pacientes con compromiso clínico de los
ganglios linfáticos regionales (estadio III clínico).
Se recomienda en los pacientes con BGC positiva, sabiendo que el impacto
sobre la sobrevida observado en un estudio reciente no ha sido confirmado en
estudios clínicos randomizados diseñados para dar respuesta a esta
interrogante.
Tratamiento sistémico adyuvante
El tratamiento adyuvante ha sido evaluado fundamentalmente en los pacientes
con melanoma estadio IIB /C y III debido al alto riesgo de recaída y muerte
luego de la cirugía. (Mortalidad a 5 años del estadio IIB/C : 30-50% y 40-70%
para el estadio III )
Al menos 25 estudios randomizados han investigado terapias adyuvantes con
quimioterapia, inmunoestimulantes no específicos ,(Bacilo Calmette Guérin y el
Levamisol), vacunas e interferón gamma sin resultados favorables.
El interferón alfa es la única estrategia de tratamiento que en forma
consistente ha demostrado al menos un beneficio en sobrevida libre de
enfermedad, modesto en magnitud (~ 5-10%) aunque sin beneficio
significativo en la sobrevida global. Este escaso beneficio sumado a la
toxicidad asociada a muchos de los planes evaluados, hacen que el interferón
alfa constituya más que un tratamiento estándar una opción a la observación
205
exclusiva.
Otra opción es incluir a estos pacientes en estudios clínicos de investigación.
El interferón alfa ha sido evaluado en pacientes con alto riesgo de recaída
(estadios IIB – III ) a dosis altas, intermedias , bajas y muy bajas mientras que
en el estadio II han sido evaluadas las dosis bajas.
El interferón alfa2b a altas dosis administrado por el plazo de un año ha
demostrado aumentar la sobrevida libre de enfermedad en el estadio III
(aproximadamente 10% de beneficio absoluto) sin beneficio en la sobrevida
global a expensas de una toxicidad elevada.
Altas dosis de Interferón alfa2b : 20 MUI/ m2 intravenoso durante 5 días por 4
semanas seguidos de 10 MUI /m2, 3 veces x semana, durante 11 meses.
Las dosis intermedias de interferón alfa2b administradas por el plazo de 2
años han demostrado otorgar beneficio en sobrevida libre de enfermedad para
el estadio IIB, sin beneficio en la sobrevida global, y a expensas de una
toxicidad aceptable.
En este estudio de dosis intermedias se comparó el tratamiento administrado
por un año (10 MU s/c 5 x/sem seguido de 10 MU s/c 3x/sem x 1 año ) con el
tratamiento por dos años (10MU s/c 5 x sem x 1 mes seguido de 5 MU s/c 3 x
sem x 2 años) vs observación para el estadio IIB y III demostrándose el
beneficio en sobrevida libre de enfermedad con la administración más
prolongada.
Basados en la hipótesis de que un tratamiento más prolongado pudiera ser
más efectivo el mismo grupo de investigación evaluó el beneficio de
administrar Interferón alfa2b pegilado por 5 años vs observación en pacientes
con melanoma maligno resecado estadio III. El beneficio en sobrevida libre de
enfermedad es similar al obtenido en otros estudios con interferon alfa
adyuvante (con dosis altas e intermedias), sin beneficio en la sobrevida global.
El tratamiento tuvo un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes
que recibieron el interferón pegilado como lo muestra un estudio de calidad de
vida fase III recientemente publicado.
Dosis de IFN pegilado: 6 ug/kg/sem s/c x 8 sem seguido de 3 ug/kg/sem x 5
años
Existen al menos 4 estudios randomizados publicados hasta el 2004 que
evalúan las dosis bajas (alfa2b y alfa2a) en pacientes con tumores estadios IIB
y III (mayoritariamente estadio III) y uno con dosis muy bajas (interferón alfa2b
206
e interferón gamma) que no muestran resultados favorables.
Sin embargo en el 2008 un grupo alemán publica los resultados de un estudio
con 444 pacientes que compara el Interferon alfa2a a dosis bajas (3 MU s/c 3 x
sem x 2 años) con o sin Dacarbazina vs observación que muestra con un
seguimiento de 4 años un beneficio significativo en la sobrevida global (HR
0.62 IC 0.42-0.89) y sobrevida libre de enfermedad (HR 0.69 IC 0.49-0.96)
con el interferon a dosis bajas. En este estudio el brazo de tratamiento de
interferon concurrente con quimioterapia no mostró diferencias con la
observación y plantearía la hipótesis, según los autores, de que la Dacarbazina
revertiría el beneficio del interferón.
El mismo grupo de investigación previamente había publicado un estudio fase
III con 252 pacientes evaluando 2 ciclos de Dacarbazina (850mg/m2) seguido
de Interferon humanizado alfa a dosis bajas por 6 meses (3 MU/m2 s/c 3 x
sem). Si bien se reporta para estadios IIb y III un beneficio en la sobrevida
global (RRR de muerte del 40%), un análisis detallado del mismo muestra que
estos resultados favorables est en un análisis retrospectivo de un subgrupo no
planeado. Se plantea como hipótesis que este beneficio estaría dado por el uso
del interferon humanizado y que la Dacarbazina utlizada no en forma
concurrente con el interferon pudiera aportar algún beneficio adicional. Son
necesarios estudios fase III prospectivos para confirmar estos resultados.
Con respecto al estadio II (IIA/IIB) existen dos estudios, uno francés y otro
austríaco, publicados en 1998 que muestran que las dosis bajas de interferón
alfa2a (3 MU s/c 3 x sem x 2 años) aumentan la sobrevida libre de enfermedad
con baja toxicidad , sin beneficio en la sobrevida global.
Las dosis bajas de interferón alfa2a constituyen una opción de tratamiento en
algunos países europeos para el estadio II.
Conclusiones:
No existe un tratamiento adyuvante estándar para el melanoma maligno
estadios II y III .Las opciones son: observación, incluir al paciente en un estudio
clínico u ofrecer un tratamiento con interferón alfa, sabiendo que el beneficio
demostrado en forma consistente es en sobrevida libre de enfermedad (5-10%)
No hay consenso en cuanto a la dosis de interferón y el tiempo de
administración más apropiado.
Planes de Interferón alfa que han demostrado algún benefico en sobrevida
libre de enfermedad:
207
Estadio IIA/B:
Dosis bajas: INF alfa2a 3 MU 3 x sem x 12-18 meses.
Estadio IIB:
Dosis intermedias: INF alfa2b 10MU s/c 5 x sem x 1 mes seguido de 5
MU s/c 3 x/sem x 2 años
Estadio III
Altas dosis : INF alfa2b 20 MUI/ m2 intravenoso durante 5 días por 4
semanas seguidos de 10 MUI /m2, 3 veces x semana, durante 11
meses
INF pegilado alfa2b: 6 ug/kg/sem s/c x 8 sem seguido de 3 ug/kg/sem
x 5 años
Dosis bajas: INF alfa2a 3 MU s/c 3 x sem x 2 años
Planes de Interferon alfa que han demostrado algún benefico en sobrevida :
Estadio III
Bajas dosis: INF alfa2a 3 MU s/c 3 x sem x 2 años
III. RADIOTERAPIA SOBRE TUMOR PRIMARIO Y REGIONES
GANGLIONARES
Se debe considerar la indicación de radioterapia (RT) sobre tumor primario
cuando la resección adecuada no es posible.
Por otra parte, se debe considerar la RT sobre regiones ganglionares post
vaciamiento ganglionar inadecuado con masa residual.
Luego de un vaciamiento ganglionar adecuado podría considerarse la RT
cuando existen 4 o más ganglios positivos , uno de los ganglios
comprometidos mide 3 cm o más o presenta extensión extracapsular
Seguimiento
Deberá ser interdisciplinario y tomar en cuenta el riesgo de recaída y la
factores de riesgo como la historia familiar de melanoma.
208
Las características, frecuencia y duración óptima del seguimiento no han sido
claramente establecidas-
Recomendamos:
Dermatológico: de preferencia semestral
Oncológico:
Estadios 0- IIA: clínico (estudios paraclínicos de acuerdo a las manifestaciones
clínicas), cada 3- 6 meses por 5 años y luego anual.
Estadios IIB a III:
- Clínico, cada 3 a 4 meses por 5 años y luego anual.
- Paraclínico: en ausencia de manifestaciones clínicas el valor de los
estudios paraclínicos en el seguimiento no ha sido bien determinado.
Puede considerarse la realización de RxTx, LDH, TAC +/- PET-CT
+/- RNM cráneo, en especial los primeros 5 años.
IV. TRATAMIENTO DEL MELANOMA METASTASICO
En pacientes con enfermedad metastásica limitada y resecable en forma
completa, se recomienda considerar la metastasectomía seguida de
tratamiento sistémico “adyuvante”.
En el resto de los casos el tratamiento primario es el sistémico.
La radioterapia y en casos seleccionados la radiocirugía, tiene un papel
importante en el tratamiento de las metástasis encefálicas. Otras indicaciones
incluyen el tratamiento de la compresión medular y la radioterapia analgésica.
Tratamiento sistémico
Los tratamientos sistémicos producen respuestas completas duraderas en un
pequeño porcentaje de pacientes, sin demostración del aumento de la
sobrevida global.
La Dacarbazina (DTIC) es la droga estándar con respuestas objetivas de un 20%
y respuestas completas en menos del 5%. La duración mediana de la respuesta
es de 5 a 6 meses.
209
La poliquimioterapia (regimen de Dartmouth modificado: BCNU, CDDP, DTIC)
ha demostrado mayor tasa de respuestas objetivas con aumento de la
toxicidad, pero sin impacto en la sobrevida cuando se compara con DTIC. Se
sugiere su indicación para pacientes sintomáticos en los cuales se necesitan
mejores respuestas.
La Temozolamida de administración v/o, es mejor tolerada y atraviesa la BHE,
a diferencia de la Dacarbazina. En un estudio Fase III demostró resultados
equivalentes con similar tasa de respuestas, sobrevida libre de progresión y
sobrevida global. Dado que atraviesa la BHE es una alternativa para pacientes
con metástasis encefálicas o aquellos que progresan bajo DTIC o presentan
mala tolerancia a la misma.
Los otros agentes (sales de platino, nitrosoureas, alcaloides de la vinca y
taxanos) presentan respuestas objetivas menores al DTIC, por lo cual no se
recomienda su administración como monodroga.
Una opción de poliquimioterapia en segunda línea la constituye la combinación
Carboplatino-Paclitaxel cada 21 días, la cual es segura y ampliamente utilizada
en esta enfermedad.
Bioquimioterapia
El agregado de INFalfa2b a DTIC no muestra impacto en la sobrevida vs DTIC,
aunque se asocia a mayor tasa de respuestas y mayor toxicidad.
La IL2-DTIC no aumenta la sobrevida global ni las respuestas comparado con
DTIC monodroga.
La combinación de ambas citoquinas (IFN e IL2) + DTIC vs DTIC, si bien
muestra aumento de las respuestas objetivas, no ha demostrado impactar la
sobrevida global.
Terapias dirigidas contra blancos moleculares
Aún sin utilidad en melanoma cutáneo; sólo en etapa experimental.
Su interés surge de la resistencia caracterísitica a la terapia convencional. El
mas estudiado ha sido el Sorafenib, no habiendo demostrado ventajas respecto
a la quimioterapia con Carboplatino –Paclitaxel en pacientes que progresaron
bajo DTIC o Temozolamida.
210
Radioterapia
- Secundarismo encefálico:
RT holocraneana con o sin cirugía previa.
Radiocirugia en casos seleccionados.
- Secundarismo óseo: RT sobre lesiones dolorosas, sobre lesiones líticas sin
riesgo cercano de fractura y luego de la cirugía traumatológica .
- Compresión medular (dosis no inferiores a 30 Gy)
Cirugía
- Enfermedad metastasica limitada resecable (por ejemplo: metástasis
pulmonar única o varias en un lóbulo).
- Resección de metástasis intestinales frente a oclusión intestinal o sangrado
incoercible.
V. TRATAMIENTO DE LAS RECURRENCIAS LOCORREGIONALES
Siempre que sea posible deberá confirmarse la recidiva con punción citológica
o biopsia histológica y reestadificar a los pacientes con estudios de imagen
(RxTx , TAC , / o PET , / RNM)
Recidiva local en la cicatriz
Es importante diferenciar la recidiva local a nivel de la cicatriz luego de una
excéresis inicial inadecuada de aquella que ocurre luego de una excéresis
inicial con márgenes adecuados (de peor pronóstico)
En caso de recidiva luego de un tratamiento inicial inadecuado se recomienda
la re-exéresis con márgenes según el espesor tumoral y considerar la BGC en
función del espesor de Breslow.
Si la recidiva aparece post-excéresis inicial adecuada y en ausencia de
enfermedad extraganglionar regional se recomienda la re-exéresis con
márgenes negativos y según el caso podrá o no considerarse la BGC.
Luego de una exéresis completa podrá optarse por la observación, la
administración de un tratamiento sistémico según las guías de tratamiento
adyuvante explicadas anteriormente o la inclusión del paciente en un ensayo
clínico.
211
Recidiva con lesiones en tránsito o satelitosis
Siempre que sea posible realizar la exéresis quirúrgica completa. Si esta no es
posible, las opciones de tratamiento que clásicamente se describen son la
inyección intralesional de BCG o interferon alfa, la terapia tópica con
imiquimod y en caso de lesiones localizadas en los miembros, la quimioterapia
regional mediante perfusión del miembro aislado. Otros tratamientos a
considerar en esta situación incluyen la radioterapia y/o el tratamiento
sistémico para la enfermedad avanzada.
Si se logra el status libre de enfermedad podrá considerarse un tratamiento
adyuvante según las guías anteriores, la observación exclusiva o la inclusión
del paciente en un ensayo clínico.
Recidiva ganglionar regional
Si previamente no se realizó una linfadenectomía o se realizó en forma parcial
se recomienda el vaciamiento ganglionar completo de la región comprometida
Posteriormente podrá considerarse un tratamiento según las guías de
tratamiento adyuvante explicadas anteriormente, siendo también otras
opciones la observación o la inclusión del paciente en un ensayo clínico.
Si previamente se realizó un vaciamiento regional completo se recomienda la
resección con márgenes negativos.
Podría considerarse la RT postoperatoria en pacientes con recidiva ganglionar
completamente resecada con factores de riesgo como la presencia de
múltiples ganglios comprometidos o la extensión extracapsular. Otras
potenciales indicaciones de la RT podrían ser la enfermedad ganglionar
irresecable o una resección incompleta. En estas dos últimas situaciones
también podría indicarse un tratamiento sistémico como en la enfermedad
avanzada.
VI. CONCLUSIONES
PREVENCION: Educación poblacional orientada y fotoprotección adecuada
(incluya UVA) con control del tiempo de exposición.
CIRUGIA DEL TUMOR: Márgenes adecuados (según recomendaciones
212
internacionales) en superficie y profundidad (fascia); de preferencia cirugía en
2 tiempos.
BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA: Siempre que este indicado y contando con
equipo entrenado en esta técnica.
ANATOMIA PATOLOGICA: Debe incluir los parámetros ya mencionados
(Breslow, ulceración, Clark, márgenes).
ESTADIFICACION: Los estudios habituales (Rx tórax, eco abdomen, TAC y
centellograma óseo cuando corresponda; PET-CT si está disponible para
Breslow >4mm y cuando se sospeche recurrencia).
TRATAMIENTO SISTEMICO ADYUVANTE: no existe demostración concluyente de
beneficio en términos de sobrevida. El tratamiento con interferón alfa,
utilizando alguno de los planes que han mostrado beneficio en estudios
randomizados, constituye una opción a la observación, a considerar
especialmente en los pacientes con alto riesgo de recaída.
ENFERMEDAD DISEMINADA: DTIC en primera línea. Opcional en 2da linea
temozolamida o Carboplatino-Paclitaxel.
RADIOTERAPIA: como parte del tratamiento de la enfermedad avanzada (ej:
paliativa ósea, SNC, compresión medular).
CIRUGIA DE LAS METASTASIS: Siempre que sea posible una resección completa
se deberá intentar la cirugía.
213
ESTADIFICACION CLINICA (American Joint Committe on Cancer, AJC, 2002.
Estadificación TNM)
T1 < 1.0mm
A: no ulcerado,
Clark II y III
B:ulcerado o
Clark IV y V
IA
IB
T2 1.01-2.0mm A: no ulcerado
B: ulcerado
IB
IIA
T3 2.01-4.0mm A: no ulcerado
B: ulcerado
IIA
IIB
T4 >4.0 mm A: no ulcerado
B: ulcerado
IIB
IIC
N1 1 ganglio A: micromet.
B: Macromet. III
N2 2-3 ganglios
A: micromet.
B: Macromet
C: satelitosis,
les. en tránsito
III
N3 >4 ganglios ------- III
M1a Piel, subcut o
ganglionar. LDH normal IV
M1b Pulmón LDH normal IV
M1c Otras vísceras
Culaquier M
LDH normal
LDH alto IV
214
SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DEL ADULTO
I. DIAGNÓSTICO
Diagnóstico positivo
El diagnóstico presuntivo se basa en la anamnesis, el examen clínico e
imagenología.
El diagnóstico definitivo se obtiene a través de una biopsia, cuyo
objetivo será la confirmación histopatológica de la lesión, así como la
evaluación del grado histológico y de los factores pronóstico. El tipo de
biopsia dependerá del sitio de lesión y tamaño tumoral. Si bien es
posible realizar punción espirativa con aguja fina, se prefiere la
realización de biopsia incisional o excisional para permitir un mejor
diagnóstico, eventualmente complementado mediante
inmunohistoquímica. Se prefiere reservar la punción citológica para la
confirmación de las recidivas.
Diagnóstico de extensión lesional
- Anamnesis y examen físico
- TAC/RMN de sitio de lesión con especial énfasis en la relación del
tumor con los tejidos adyacentes, paquetes vásculo-nerviosos,
etc.
- TAC de tórax principalmente en lesiones de miembros inferiores
y tronco, ya que el 70% se disemina a nivel pulmonar.
- En lesiones superficiales, de bajo grado histológico y menores de
5cm se podrá optar por RxTx, debido al menor riesgo
metastático.
- Otros estudios deberán considerarse según subtipo histológico,
dada la existencia de un patrón de diseminación diferente en
alguno de ellos. (ejemplo de diseminación ósea por liposarcoma
mixoide, imagenología hepática en sarcomas
intraabdominales/retroperitoneales)
Exámenes de valoración general
215
II. ESTADIFICACIÓN Y FACTORES PRONÓSTICO
Estadificación TNM
En base a la clínica, la imagenología y el estudio anátomo patológico se
realiza la estadificación basándose en el sistema TNM. Como
particularidad de los sarcomas de partes blandas, la estadificación TNM
incluye el grado histológico.
T: tumor primario
pTx: no se puede evaluar el tumor primario
pT0: no hay evidencias de tumor primario
pT1: T ≤ 5cm
a: tumor superficial
b: Tumor profundo
pT2: T >5 cm
a: tumor superficial
b: Tumor profundo
Tumor superficial está localizado sobre la fascia superficial sin invadir la fascia.
Tumor profundo está localizado está localizado ya sea exclusivamente debajo
de la fascia superficial, superficialmente sobre la fascia con invasión de la fascia
o a través de ella, o de manera superficial sobre la fascia y debajo de ella.
Los sarcomas retroperitoneales, mediastínicos y pélvicos se clasifican como
tumores profundos.
N: ganglios linfáticos regionales
Nx: no se pueden evaluar
N0: no hay metástasis en ganglios linfáticos regionales
N1: metástasis en ganglio linfático regional
La presencia de N1 positivo, se considera estadio IV
M: metástasis a distancia
Mx: No puede evaluarse la presencia de metástasis a
distancia
M0: sin evidencias
216
M1: metástasis en ganglios no regionales o pulmonares
M1b: metástasis viscerales no pulmonares
G: Grado del tumor
GX: El grado no puede determinarse
G1: Bien diferenciado
G2: Moderadamente diferenciado
G3: pobremente difrenciado
G4: Indiferenciado
En base a esta clasificación se propone la siguiente agrupación en
estadios:
Estadio T N M G
I 1 a,b 2 a,b 0 0 1 y 2
II 1 a,b 2 a 0 0 3 y 4
III 2b 0 0 3 y 4
IV Culaquier T Postitivo Presente Cualquier G
Factores pronóstico de recurrencia:
Se han establecido primariamente para los SPB de miembros pero
pueden ser eventualmente aplicables para los sarcomas de otras
localizaciones.
Grado histológico
T > 5 cm.
Localización profunda al momento del diagnóstico
Márgenes positivos
217
III. TRATAMIENTO
En los SPB del adulto la elección del tratamiento depende del tamaño
tumoral, grado histológico, localización y relaciones, presencia de
metástasis, características del paciente. Salvo excepciones, en general
no depende del tipo histológico del tumor.
a. Tratamiento de la enfermedad localizada y localmente avanzada:
tratamiento sistémico adyuvante y neoadyuvante.
La resección completa del tumor con márgenes negativos y
satisfactorios es el mínimo requisito para un adecuado control de la
enfermedad. Esto puede ser más sencillo de lograr en los SPB de
miembros pero más dificultoso en topografías como cabeza y cuello,
retroperitoneo, pelvis.
El racional para la eventual realización de tratamientos sistémicos
neo/adyuvantes sería la alta tasa de recidivas en pacientes operados
por un SPB mayor de 5 cm y/o de alto grado (50%) y que la mayor
parte de estas recidivas son sistémicas.
Los principales factores de riesgo de recidiva incluyen: tamaño
mayor de 5-10 cm, GH alto, topografía profunda.
II) Quimioterapia neoadyuvante
La tasa de respuestas a la QT neoadyuvante es del entorno del
30%. Por otra parte, las chances de progresión bajo este
tratamiento también están en el entorno del 30%.
No se ha demostrado una mejoría en las tasas de sobrevida
libre de enfermedad o sobrevida global con el empleo de esta
estrategia.
Podría considerarse en aquellos con tumores de alto grado
irresecables de inicio o cuya resecabilidad implique un mal
resultado funcional/estético.
Los esquemas de elección son aquellos de empleo en la
enfermedad metastásica.
III) Quimioterapia adyuvante
Existen varios estudios F. III y 4 meta-análisis que han
evaluado el impacto de la QT adyuvante en pacientes con SPB.
El metaanálisis más reciente sugiere un beneficio marginal en
218
términos de SLP y SG. Sin embargo, los datos al respecto son
contradictorios y no existe una demostración absoluta del
beneficio de la QT adyuvante.
Por lo tanto, la QT adyuvante no puede considerarse estándar
en el manejo de los SPB del adulto. Su indicación podría tener
lugar en pacientes con tumores con alto riesgo de recidiva
(p.ej. tumores mayores de 5 cm, de GH 2-3)
Los esquemas que combinan adriamicina e ifosfamida serían
los de elección.
b. Tratamiento de la enfermedad metastásica resecable
La cirugía es el único tratamiento curativo de los SPB. Por lo tanto,
aún en caso de metástasis debe procurarse la cirugía con intención
curativa en aquellos casos que tengan una enfermedad metastásica
limitada, siendo condición necesaria la exéresis completa del tumor
primario y las metástasis. Esto se da principalmente en caso de
metástasis pulmonares, lográndose en pacientes operados tasas de
SV a 5 años de un 40%.
El papel de la exéresis de metástasis hepáticas no está claro y debe
discutirse en cada caso particular.
No hay evidencia definitiva del beneficio del uso de PQT luego de la
cirugía de las metástasis, debiendo valorarse individualmente en
cada caso.
c. Tratamiento de la enfermedad metastásica irresecable
En los casos donde la enfermedad diseminada es irresecable, el pilar
de tratamiento es el sistémico.
No existe un esquema de quimioterapia estándar para el tratamiento
de los SPB diseminados. La monoquimioterapia logra tasas de
respuestas en un 15-28% y una SV mediana de aproximadamente 18
meses. Por su parte, la poliquimioterapia logra tasas de respuestas
del 30-38% y SV medianas de 18 meses al igual que la MQT, con 45-
50% de sobrevivientes al año.
Los estudios que han comparado monoquimioterapia vs.
poliquimioterapia han demostrado mayor tasa de respuestas y mayor
toxicidad para la PQT y similar sobrevida global. En consecuencia, la
elección de MQT o PQT dependerá de las características del paciente,
la tolerabilidad esperada a la QT, las características de la
219
enfermedad, así como de las preferencias del médico tratante y del
paciente. En aquellos casos donde se desee priorizar las chances de
alcanzar una respuesta objetiva (p.ej.. pacientes sintomáticos,
enfermedad visceral extensa, potencial resecabilidad post-QT) puede
ser de elección la PQT.
La adriamicina es la droga de elección en los casos que se realice
monoquimioterapia. Otras opciones en el tratamiento de primera
línea: ifosfamida, dacarbacina.
No existe un esquema de poliquimioterapia de elección y la selección
del mismo dependerá de las preferencias del médico tratante,
comorbilidades del paciente, toxicidad del plan. Los estudios que
compararon esquemas de QT entre sí no demostraron diferencias en
la sobrevida global ni tasas de respuesta. El esquema MAID (Mesna-
Adriamicina-Ifosfamida-Dacarbazina) el de mejor perfil de toxicidad.
La combinación de Adriamicina e ifosfamida es otro de los esquemas
de elección.
No existe evidencia concluyente que permita recomendar un
esquema específico según el tipo histológico. Sin embargo, existe
evidencia creciente acerca de la sensibilidad específica de algunos
tipos histológicos a determinados planes de quimioterapia.
Particularmente, la combinación de gemcitabina-docetaxel ha
demostrado tasas de respuesta superiores a los esquemas basados
en adriamcina e ifosfamida en pacientes portadores de
leiomiosarcomas. Adicionalmente, varios estudios retrospectivos
sugieren que el paclitaxel monodroga o en combinación con
vinorelbina puede ser un esquema especialmente útil en pacientes
con angiosarcomas. Dada la falta de evidencia derivada de estudios
F. III, los planes convencionales continúan siendo una opción válida
en estos pacientes.
d. Tratamiento de segunda línea
Aún existe menor evidencia que en el caso de los tratamiento de
primera línea. Las opciones son múltiples no existiendo ningún
esquema preferido. Dada la baja probabilidad de respuesta y el
criterio eminentemente paliativo de estos tratamientos, se prefiere
en general planes de monoquimioterapia.
Opciones:
Docetaxel
Paclitaxel
220
Gemcitabina
Dacarbacina
Ifosfamida
Adriamicina
e. Esquemas de quimioterapia
II) Monoquimioterapia
Adriamicina 75 mg/m² IV cada 21 días
Dacarbazina 1.2 g/m² IV cada 21 días
Ifosfamida 3000 mg/m² i/v D1 al D3 cada 21 días (+ Mesna)
III) Poliquimioterapia
Adriamicina-Ifosfamida
Ifosfamida 2000 mg/m2 i/v D1 al D3
Adriamicina 25 mg/m2 i/v D1 al D3
Mesna i/v 60% de la dosis de ifosfamida cada día que se
administra la Ifosfamida dvidido en 3 dosis diarias
Cada 21 días
MAID
Adriamicina: 15 mg/m2/día, i/v en IC días 1-4
Dacarbazina: 250 mg/m2/día, i/v en IC días 1-4
Ifosfamida: 2000 - 2500 mg/m2/día, i/v en IC días 1-3
Mesna i/v 60% de la dosis de ifosfamida cada día que se
administra la Ifosfamida dvidido en 3 dosis diarias
Cada 21 días
Gemcitabina-Docetaxel
Docetaxel 100mg/m² D8
Gemcitabine 900mg/m² D1y8
Cada 21 días
221
SARCOMA DE EWING
I. DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION
Debe tenerse presente siempre otros Tumores a células redondas del joven:
Rabdomiosarcoma.
Neuroblastoma.
L.N.H.
Tumor de Askin (Neuroepitelioma).
Osteosarcoma a células redondas.
Paraclinica
Rx del sector óseo afectado.
TAC del sector óseo afectado.
Biopsia.
Centello óseo.
B.M.O.
Rx Tx (F y P).
TAC Tórax si Rx Tx es normal.
L.D.H.
Estadios
En realidad se distinguen dos situaciones:
EWING LOCALIZADO.
EWING METASTASICO al inicio:
- 20 % metástasis pulmonares.
- 40 % compromiso de M.O.
- 50 % lesiones óseas múltiples.
Evolutivamente pueden presentar: 2° Tumor SNC,
Meningosis.
II) TRATAMIENTO
Se basa en Poliquimioterapia y Radioterapia, y ocasionalmente en la Cirugía.
Sarcoma de ewing localizado
222
Después de la biopsia diagnóstica:
1) 2 series de 9 semanas c/u en base a VACA.
2) RT ó Cirugía + RT, Cirugía Radical.
3) 2 series de 9 semanas c/u en base a VACA.
POLIQUIMIOTERAPIA:
Series:
1° 2° 3° I
I CTX 1,2 gr/m² I CTX 400 mg/m² I CTX 1,2 gr/m² I
II ADR 30 mg/m2 III ACT.D 0.5 mg/m2 II ADR 30 mg/m2 I
I
I I I I
VCN 1.5 mg/m2
I I I I I I I I I I
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1°
Total 18 semanas
__________________________________________________________________
TRATAMIENTO LOCAL
__________________________________________________________________
REPITE PQT 18 SEMANAS
En la recidiva o en pacientes con factores pronósticos adversos (hombre, edad,
LDH elevada, anemia, fiebre, localización axial, porcentaje de necrosis tumoral
luego de la QT, imposibilidad de cirugía) se puede combinar el esquema VAC
con Ifosfamida-etopósido, secuencial o alternado.
Sarcoma de Ewing metastasico
20 % de los pacientes tendrán 2° desde el inicio.
Tratamiento combinado de Poliquimioterapia y Radioterapia sobre: metástasis
pulmonares (ACT.D), metástasis óseas.
Indicaciones de radioterapia
223
Primitivo de hueso largo.
Si la cirugía no es posible por deformidad inaceptable.
Si la resección ósea y de partes blandas no es posible.
Sobre las metástasis.
Resecciones parciales.
Márgenes microscópicos inadecuados.
Indicaciones quirurgicas
Hueso plano totalmente resecable.
Hueso distal de mano ó pie.
Fractura patológica.
Localización en miembro inferior en niño pequeño.
224
OSTEOSARCOMA
I) DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
CLASIFICACION
A) ANATOMO - PATOLOGICA
TUMORES DEL TEJIDO OSEO
Benignos:
- Osteoma.
- Osteoma Osteoide.
- Osteoblastoma.
Malignos
- Osteosarcoma: fibroblástico
condroblástico
osteoblástico
telangiectásico
- Osteosarcoma Periostal.
- Osteosarcoma Parostal.
TUMORES DEL TEJIDO CARTILAGINOSO
Benignos
- Condroma.
- Condroma Perióstico
- Osteocondroma.
- Condroblastoma.
Inciertos: Encondromatosis Múltiple.
Malignos
- Condrosarcoma.
- Condrosarcoma Perióstico.
- Condrosarcoma Mesenquimal.
TUMORES DE HISTOGENESIS INCIERTA
De malignidad incierta: Tumor Giganto Celular.
225
Malignos
- Tumor Giganto Celular Maligno.
- Ameloblastoma.
- Sarcoma de Ewing.
TUMORES DEL TEJIDO HEMATOPOYETICO
Malignos
- Reticulosarcoma de Hueso (Histiocítico).
- Otros L. N. H.
- Plasmocitoma.
TUMORES VASCULARES
Benignos ó Malignos
- Hemangioendotelioma/Hemangiosarcoma
- Hemangiopericitoma/Hemangiopericitomá M.
TUMORES FIBROSOS
Benignos
- Fibroma no Osificante.
- Histiocitoma Fibroso Benigno.
Intermedios
- Fibroma Desmoplásico.
Malignos
- Histiocitoma Fibroso Maligno.
- Fibrosarcoma.
TUMORES DEL TEJIDO NERVIOSO
Benignos
- Schwannoma Benigno
- Neurofibroma Perióstico
Malignos
- Schwannoma Maligno
TUMORES DEL TEJIDO MUSCULAR
TUMORES DE INCLUSIONES
TUMORES INCLASIFICABLES
226
LESIONES SEUDOTUMORALES
B) ANATOMO - CLINICA
TUMORES A CELULAS FUSIFORMES
- Osteosarcoma.
- Condrosarcoma.
- Fibrosarcoma.
- Histiosarcoma Fibroso Maligno.
__________________________
| |
Bajo Grado Alto Grado
---------- ----------
Cirugía solo. Cirugía.
Radioresist.
Relat. Quimiosensibles.
TUMORES A CELULAS REDONDAS
- Sarcoma de Ewing.
- Osteogénico a Cels. Redondas.
- L.N.H.
- Condrosarcoma Mesenquimático.
_____________________________
|
Alto Grado
------------
Radiosensibles.
Quimiosensibles.
II) EVALUACION CLINICA Y PARACLINICA
227
Para: Confirmación Diagnóstica y Estadificación.
Estadificación: Localizado ó Metastásico.
Tres Situaciones:
A) Tu. Primitivo sin Metástasis.
B) Tu. Primitivo con Metástasis.
C) Recidiva Local y/o a Distancia.
a) Tumor Primitivo sin Metástasis:
Historia y exámenes diarios.
Rx. ósea.
Rx. Tórax.
TAC ósea.
RM: es el estudio de elección para evaluar tumor y su relación con el
tejido vecino y en particular con las estructuras neurovasculares.
Es el estudio que mejor evalúa la extensión intramedular, así como las
“skip” metástasis.
TAC Tórax.
Centellograma óseo
Fosfatasa Alcalina: si está aumentada: tiene valor de marcador.
Biopsia quirúrgica.
b) Tratamiento Quirúrgico:
Control Local: amputación.
cirugía conservadora.
III) TRATAMIENTO NEOADYUVANTE.
A efectos de mejorar el control sistémico del osteosarcoma y función
siguiendo a la cirugía, se han desarrollado esquemas de quimioterapia,
metotrexate a altas dosis como monodroga o en asociación con otros
fármacos.
El grado de necrosis posquimioterapia permite elegir el esquema de
tratamiento para adyuvancia.
a) EXAMENES PRETRATAMIENTO:
228
Hemograma.
Clearence de creatinina (más de 79 ml/min.).
Func. Hepático.
Rx. Tórax, obligatoria antes de cada serie.
Eventualmente audiograma y F. de Eyección pretratamiento.
b) QUIMIOTERAPIA - DOSIS:
Metotrexate monodroga: 8-12 g/m2 i/v semanal x 4
Leucovorina (como rescate): 10-15 mg v/o cada 6 horas x 10 dosis
comenzando 20 horas de finalizado el metotrexate de cada ciclo.
Metotrexate en combinación:
Metotrexate:
8-12 g/m2 i/v día 1 (semana 0), día 8 (semana 1), día 29
(semana 4)
y día 36 (semana 5).
Leucovorina: idem arriba.
BCD regimen
Bleomicina: 15 U/m2 i/v x 2 días (días 15 y 16 de semana 2)
Ciclofosfamida: 600 mg/m2 i/v x 2 días (días 15 y 16 de semana 2)
Dactinomicina: 600 ug)m2 i/v x 2 días (días 15 y 16 de semana 2)
Este esquema combinado de QT finaliza en 6 semanas y entre el día 43
de la semana 6 y el 50 de la semana 7 se realiza la cirugía.
IV) TRATAMIENTO ADYUVANTE
El esquema de tratamiento adyuvante dependerá del grado de necrosis
tumoral posquimioterapia (grado 1-2: poca necrosis; grado 3-4: mucha
necrosis).
Adyuvancia poca necrosis (mal pronóstico):
Adriamicina: 25 mg/m2 i/c días 1-3 x 5 ciclos (días: 57-59,
106-108, 155-157, 190-192, 225-227)
229
Cisplatino: 120 mg/m2 i/v x 5 ciclos (días: 57, 106, 155, 190,
225)
Metotrexate: como arriba los días: 78, 99, 127, 148
BCD como arriba los días: 85, 134, 176, 211
Adyuvancia mucha necrosis (buen pronóstico):
Adriamicina: como arriba los días: 57-59, 106-108, 155-157, 204-206
Metotrexate: como arriba los días: 78, 99, 127, 148, 176, 197, 225, 246
BCD: como arriba los días: 85-86, 134-135, 183-184, 232-233
Otras alternativas terapéuticas sistémicas:
Ifosfamida en asociación o como monodroga en la recaída.
c) TOXICIDAD - MONITOREO:
Si Glob. Blancos < 3000 i/v, PMN 1500 i/v, Plaq.< 100.000 se pospone
QT.
Si Glob. Blancos < 1000 i/v, Plaq. < 25.000 ó Infección ó Sangrado,
reducir la dosis de ADR. en un 20 % en las series siguientes.
Si mucositis severa, reducir ADR. 20 % en las series siguientes (impide
la alimentación).
Recalcular la dosis si hay marcado adelgazamiento durante la PQT.
V) SEGUIMIENTO
Finalizada la PQT:
Cada 6 sem, por 1 año: Hemograma, F.Alcalina y Rx Tx.
Cada 8 sem, por 1.5 año: Hemograma, F.Alcalina y Rx Tx.
Cada 12 sem, en adelante: Hemograma, F.Alcalina y Rx Tx.
TAC Tórax y Centello Oseo si están indicados.
230
TUMORES PRIMITIVOS DEL SNC
Y METASTASIS ENCEFALICAS
I) DIAGNÓSTICO
TAC de cráneo en todo paciente que se sospeche un tumor primitivo de
SNC, que se repetirá en el postoperatorio inmediato.
IRM de cráneo en aquellos casos dudosos y en aquellos tumores donde
esté formalmente indicada una IRM.
IRM espinal en pacientes con tumores de fosa posterior o de otros
sectores del SNC pero con riesgo de diseminación, a saber: tumores
PNET, en especial el meduloblastoma, ependimoma, tumores
germinales, etc.
Otros estudios:
Aquellos tumores con riesgo de diseminación sistémica, especialmente
los PNET (meduloblastoma, neuroblastoma, pineoblastoma,
ependimoblastoma) deberán ser estudiados además con:
TAC de tórax-abdomen-pelvis.
Centellograma óseo.
Mielograma y BMO.
LDH
Ante la sospecha o confirmación de un tumor germinal deberá determinarse
los marcadores tumorales biológicos AFP y BetaHCG en sangre y LCR.
Eventualmente otros estudios dependerán de cada paciente y del tumor en
cuestión, así como eventuales complicaciones.
II) TRATAMIENTO
Gliomas Malignos: Gliomas G III y IV (Astrocitoma Anaplasico y Glioblastoma
Heteromorfo O Multiforme)
Cirugía: Exéresis quirúrgica lo más radical posible, compatible con
menores secuelas funcionales. Su limitación surge por su
localización profunda ó en áreas altamente expresivas.
En estos casos algunos recomiendan la biopsia
estereotáctica por tomografía computada.
231
Este esquema se aplica a todas las demás variedades de
tumores primitivos del SNC.
Radioterapia: Postoperatoria cuando las condiciones generales y
neuroquirúrgicas lo permitan. Debe ser radical con DT del
orden de los 60 Gys en 5 a 6 semanas ó su
equivalente biológico, y en campos lo
suficientemente amplios como para incluir el lecho tumoral
y 2 cm más allá del edema.
Quimioterapia adyuvante: Todo paciente menor de 70 años y sin
contraindicaciones generales puede ser sometido a este
tratamiento.
Drogas recomendadas
NITROSUREAS
Fundamentalmente la Carmustina (BCNU).
Esta droga presenta una toxicidad acumulativa fundamentalmente
hematológica y pulmonar.
BCNU: 200 mg/m2 en 500 cc SF i/v en 90’ día 1 c/6 semanas (dosis
máxima acumulativa 1200 mg/m2). Nadir de la depresión hematológica
y pulmonar a la 4 a 5 semanas de finalizado el tratamiento.
Tanto el CCNU como el MeCCNU tienen menor efectividad que la
anterior.
PROCARBAZINA (PCZ) (NATULAN) 100 mg/m² D1-14 c/4 semanas, de
acuerdo a toxicidad hematológica, fundamentalmente sobre la serie
blanca, que alcanza su nadir entre la primera y segunda semana de
finalización del tratamiento.
TENIPOSIDO (VM 26)VUMON 30 mg/m2 i/v D1 a D5 c/4 semanas.
Otras drogas útiles
TEMOZOLAMIDA es el fármaco de elección como segunda línea.
Dosis: 200 mg/m2 v/o día 1-5 cada 28 días.
Carboplatino: (AUC 5-6) i/v día 1
Etopósido: 100 mg/m2 i/v día 1-3
Cada 21-28 días
Gliomas Benignos: Astrocitoma G I y II:
232
Cirugia: Similar a lo indicado en A). Puede ser curativa en algunas
variedades de astrocitoma cerebeloso en el niño cuando se
logra exéresis completa.
En pacientes menores de 35 años, con exéresis completa
puede plantearse cirugía exclusiva si es factible el
seguimiento imagenológico adecuado (de preferencia IRM).
Radioterapia radical local postoperatoria con las dosis indicadas en
A). Se recomienda en los gliomas grado 2, donde es
dudosa la exéresis macroscopicamente completa, así como
en pacientes mayores de 35-40 años.
Quimioterapia adyuvante: No se ha demostrado que la QT adyuvante
prolongue la sobrevida de estos pacientes,
por lo cual no se recomienda.
Frente a la RECIDIVA TUMORAL
Se recomienda la reintervención quirúrgica, siempre que sea posible con
una adecuada preservación de las funciones neurológicas.
Se hará radioterapia si no fue previamente empleada. Así mismo
dependiendo del tiempo transcurrido, puede haber lugar para la
reirradiación.
En estos casos podrá plantearse quimioterapia con cualquiera de las
drogas mencionadas anteriormente. Su principal indicación es cuando
se confirma una mayor agresividad de estos tumores.
Gliomas de tronco cerebral:
Cirugía: Habitualmente inabordable. Puede haber lugar para
una derivación ventrículoperitoneal frente a una
hidrocefalia sintomática que puede complicar la evolución.
Radioterapia radical local en los rangos de dosis ya indicados.
Quimioterapia asociada a RT: Se continúa con series mensuales de las
drogas planteadas durante 6 –12 meses, según respuesta.
Oligodendrogliomas:
En general, seguir lo indicado en los astrocitomas benignos.
Oligodendroglioma anaplásico: asociar RT con drogas especificadas
previamente en los gliomas malignos.
Este es un tumor que en los últimos años se ha demostrado su
quimiosensibilidad, por lo cual se recomienda en los
233
oligodendrogliomas agresivos, ya sea como adyuvancia, luego de la
RT, o en el momento de la recidiva.
Dada la quimiosensibilidad de estos tumores es válido el tratamiento
con quimioterapia y reservar la RT para la progresión lesional que no es
controlada ni con cirugía ni con QT.
Estos tumores en la recidiva también por lo general lo hacen con un
mayor grado de agresividad, pudiendo transformarse en un
glioblastoma multiforme.
Ependimomas benigno y anaplásico
Cirugía: Igual a lo indicado previamente.
Radioterapia: Trata de tumores que especialmente en sus variedades de
cuarto ventrículo se diseminan por vía LCR y pueden dar
metástasis. Por esta razón se recomienda RT profiláctica
de todo el eje cerebroespinal con un refuerzo campo
reducido en la localización inicial.
En los benignos ubicados en los hemisferios cerebrales
podrá evitarse la RT, si es pasible de un seguimiento
imagenológico.
Quimioterapia: Se utiliza fundamentalmente para las formas más
indiferenciadas, con mayor probabilidad de recidiva.
Pueden utilizarse cualquiera de las drogas ya mencionadas.
Ependimoblastoma
Es una entidad diferente considerada entre los tumores tipo PNET (Tumores
Neuroectodérmicos primitivos) y debe seguir el tratamiento de estos, donde su
principal representante es el meduloblastoma.
Neuroblastoma de cerebelo (meduloblastoma)
Cirugía: Igual que en variedades anteriores. Se recomienda la DVP
preoperatoria.
Radioterapia radical: Craneoespinal Profiláctica por ser tumores
diseminantes con refuerzo en la localización primaria.
Quimioterapia adyuvante: Se ha logrado demostrar su efectividad, en
tumores avanzados y se utiliza dado el carácter maligno y
recidivante de la afección en aquellos casos de mal
pronóstico.
234
Recidiva tumoral ó aparición de metastasis:
De ser posible la reintervención se hará la misma, seguida de QT.
En estos tumores es posible la diseminación extraencefálica, estando
indicado el tratamiento con QT, siendo hoy día las drogas de primera
elección las sales de platino y el etopósido.
Tumores pineales primitivos y germinomas
Cuando se logra su diagnóstico mediante Marcadores Biológicos (AFP y
Beta
HCG en sangre y LCR) ó por Citología, puede no estar indicado el
abordaje quirurgico.
Se recomienda la DVP para tratamiento de la Hidrocefalia.
Pueden abordarse quirúrgicamente con baja morbimortalidad.
Radioterapia radical craneoespinal seguido de refuerzo en la región
primaria.
Dan metástasis vía LCR. Pueden curarse en alto porcentaje con la RT
sola los Germinomas (símil seminoma de testículo).
Quimioterapia: No se recomienda en primera línea, pudiendo
emplearse en las raras formas recidivantes.
En los pacientes portadores de tumores germinales no seminomatosos
se recomiendan esquemas de QT similares a los utilizados en los
tumores no seminomatosos de testículo, pero sabiendo que en general
los tumores no seminomatosos extratesticular tienen un peor
pronóstico.
Otros tumores
Se discutirán puntualmente de acuerdo a cada caso clínico, así como
aquellas situaciones no consideradas aquí.
Metastasis encefálicas
Es más frecuente que los tumores primitivos del SNC. Pueden ser
sincrónicas, metacrónicas o preceder al diagnóstico del tumor primario,
pudiendo en este caso la exéresis de la misma ser terapeútica y
diagnóstica. Frecuentemente son hemisféricas y múltiples. Algunos
casos como los tumores digestivos, se caracterizan por metástasis
únicas y a nivel de la fosa posterior.
La TAC de cráneo es el primer estudio a solicitar.
En caso de observarse 1 o 2 metástasis pasibles de exéresis, se pedirá
una IRM de cráneo para descartar otras metástasis, fundamentalmente a
235
nivel de la fosa posterior, lugar donde frecuentemente la TAC tiene
menor resolución.
Recomendaciones terapéuticas:
Cirugía de la metástasis, cuando exista 1 o 2, dado que se prolonga la
sobrevida, siempre y cuando exista un tumor primario controlable y sin
evidencia de diseminación fuera del SNC.
Luego de la cirugía se hará RT holocraneal hasta 50 GY.
En pacientes no quirúrgicos, la RT es el tratamiento paliativo de
elección.
Se podrá asociar QT en tumores quimiosensibles como el carcinoma a
células pequeñas de pulmón, tumor germinal, cáncer de mama, etc.
En pacientes con más de dos metástasis, la cirugía podrá resecar una
metástasis mayor que esté determinando una complicación no
controlable por la RT a corto plazo.
III) SEGUIMIENTO
Control semanal durante el tiempo que dure la RT,
fundamentalmente si se hace QT y RT concurrente.
En pacientes sometidos a QT se hará un hemograma antes de cada
ciclo y creatininemia en aquellos planes que incluyan sales de
platino.
En aquellos pacientes tratados con nitrosureas y en especial con
BCNU se hará un FEH cada dos ciclos.
Se hará una TAC de cráneo antes del boost de sobreimpresión, así
como al finalizar el tratamiento.
Se controlará con una TAC de cráneo cada 4 meses durante el primer
año y luego en forma más espaciada ante la ausencia de sospecha de
recidiva.
Otros estudios dependerán de cada tumor, así como de los
resultados previos.
236
CANCER DE TIROIDES
I) DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION
Anamnesis y exámen físico.
Signos y síntomas sospechosos de Neoplasia en un Nódulo Tiroideo:
Edad menor a 20 ó mayor de 60 años.
Sexo: masculino.
Aparición reciente.
Crecimiento rápido.
Nódulo único.
Dureza del nódulo.
Presencia de adenopatías cervicales.
Antecedentes de Radioterapia.
Síntomas y signos de compresión.
Invasión de estructuras cervicales vecinas.
Exámenes complementarios
Gamagrafía tiroidea.
Ecografía tiroidea.
Punción aspiración con aguja fina (PAAF) y estudio citológico.
Dosificación de hormonas tiroideas (T3, T4, TSH).
Dosificación de tiroglobulina (optativo).
Dosificación de tirocalcitonina y CEA (para el C.M.T.).
Rx Tx (F y P).
Funcional y enzimograma hepático.
Hemograma completo. VES.
Estadios
Cancer diferenciado (papilar y folicular)
Se considerará:
- Menor de 45 años:
Estadio I: sin metástasis a distancia.
Estadio II: con metástasis a distancia.
- Mayor ó igual a 45 años:
Estadio I: T1 N0 Mo
Estadio II: T2 No Mo
237
T3 No Mo
Estadio III: T4 No Mo
Cualq.T, N1, Mo
Estadio IV: Cualq.T, Cualq.N, M1
Cáncer medular
Se considera como Ca. Diferenciado Tiroideo, en pacientes mayor ó
igual a 45 a.
Cáncer indiferenciado
Todos se consideran Estadio IV.
Clasificación TNM:
T1: Tumor menor 1 cm.
T2: Tumor entre 1 y 4 cm.
T3: Tumor mayor de 4 cm.
T4: Extensión de la logia glandular.
N1: Gl. Regionales: cervical.
mediastinal alto.
M1: Metástasis a distancia.
Clasificacion anatomo-clinica
Carcinomas
ADENOCARCINOMA PAPILAR (60 -80 %).
Microcarcinoma (menor a 1 - 1.5 cm).
Encapsulado (antes Adenoma Papilar).
Folicular.
Formas raras.
CARCINOMA FOLICULAR (15 - 20 %).
Encapsulado (el más frecuente, se diferencia del adenoma por
la invasión capsular más del tercio interno y/o invasión vascular intra-
cápsular ó más allá)
Invasivo (patrón sólido ó trabecular peor que folicular).
De células oxifílas (Hurthle).
De células claras.
CARCINOMA INDIFERENCIADO (10 %)
Ca. de células pequeñas (Dc. Dif.: Linfomas y cáncer medular de
tiroides).
Cáncer de células gigantes.
CARCINOMA MEDULAR (6 %).
238
Otros tumores malignos
Linfoma.
Sarcoma.
Tumor Metastásico.
II) TRATAMIENTO
Carcinoma Diferenciado (Papilar Y Folicular).
Cirugía
- Se hará Tiroidectomía casi total.
- Más vaciamiento ganglionar si están clínicamente
comprometidos.
- No hacer vaciamiento ganglionar profiláctico.
Ablación Tiroidea con Iodo 131:
- Se hará ante estos factores adversos:
Edad: mayor de 40 años.
Sexo: masculino.
Tumor: mayor a 1.5 cm.
Invasión capsular/local.
Invasión vascular.
Ganglios reg. positivos ó metástasicos a distancia.
Menor diferenciación histológica.
Antecedentes de irradiación de cuello.
- En los demás casos será optativo.
- Previamente deberá hacerse un Perfilograma Tiroideo con dosis
trazadoras de I 131.
Entre las 3 y 6 semanas posteriores a la cirugía, momento en que
existe la máxima estimulación del remanente tiroideo con dosif.
hormonales de T3 y T4 que tienden a cero y TSH elevada, mayor a
40 - 60 mU/ml.
Hormonoterapia:
Se hará Levotiroxina a dosis supresoras de TSH.
239
Controles de los C.D.T.:
- Clínico: cada 3 - 4 meses.
- Paraclínico: cada 3 - 4 meses.
Determinación de hormonas T3 - T4 y TSH.
Determinación de Tiroglobulina.
Una vez comprobada la supresión de TSH, puede
determinarse la Tiroglobulina en forma anual.
Rastreo Corporal total (RCT) con I 131 en forma anual (si
es de alto riesgo) (optativo)
Rx Tx.
Carcinoma medular
Cirugía
- Se hará Tiroidectomía Total.
- Reoperar si no se hizo la TT.
- Está formalmente indicado la disección profiláctica del
compartimiento central del cuello, desde la tiroides hasta los
vasos innominados y lateralmente hasta la vena yugular, ya que
en un 50 %, dichos ganglios son positivos y habitualmente este
carcinoma no capta el I 131.
- Biopsia extemporánea de ganglios del compartimiento lateral y
de ser positivos hacer linfadenectomía.
- No hacer disección radical del cuello en forma rutinaria (no
mejora el pronós tico), salvo con vena yugular ó músculo ECM
afectado.
- Revisar glándulas paratiroides.
Radioterapia Externa
Ante un alto número de ganglios positivos y cuando la
Tirocalcitonina permanece elevada luego de la cirugía.
Hormonoterapia:
Se hará Levotiroxina a dosis supresoras de TSH.
Controles de los C.D.T.
- Clínico: cada 3 - 4 meses.
- Paraclínico:
Determinación de hormonas tiroideas.
240
Dosificación basal y estimulada de Tirocalcitonina con
calcio y pentagastrina en el postoperatorio y luego en
forma periódica.
Búsqueda de tumores asociados: Feocromocitoma.
Rx Tx.
Func. y Enz. Hepático.
Ecografítica Hepática. (eventual).
Se hará estudio familiar ante C.M.T. bilateral ó Hiperplasia
Parafolicular
Contralateral, con determinación de Tirocalcitonina basal y
estimulada.
Carcinoma indiferenciado
- Dado su agresividad se harán tratamientos combinados.
- De ser pasible de Cirugía se comenzará con este tratamiento.
- Si es inoperable de entrada (forma más frecuente de
presentación) se comenzará con tratamieto combinado de
Quimioterapia y Radioterapia, pasando luego a la Cirugía de ser
posible.
Planes de QT y RT combinadas:
- Adriamicina y RT.
- Adriamicina, Cisplatino y RT.
================================================
===========
- ADR: 20 mg i/v sem. x 3 y RT EXT: 3000 cGy en 3 sem.
4° sem.: Cirugía
6° y 7° sem: ADR. 20 mg i/v sem y RT 1600 cGy.
Seguir con ADR: 20 mg i/v sem. x 4 meses.
- ADR: 60 mg/m2 i/v.
- CDDP: 90 mg/m2 i/v. cada 4 sem.
RT EXT: del día 10 al 20: 1750 cGy durante los 4 primeros ciclos.
================================================
===========
Indicaciones de radioterapia externa en cancer diferenciado de tiroides
- Cuando el tumor es inoperable, especialmente si no concentra I
131.
241
- Tumor voluminoso a localización mediastinal incontrolable por la
cirugía.
- Persistencia el tumor residual.
- Metástasis óseas, ya que concentra débilmente el I 131.
- Metástasis cerebrales, hepáticas y/o cutáneas.
- Síndrome de Compresión Medular y Sindrome de VCS.
- En fractura aunque capte I 131.
Indicaciones de quimioterapia en carcinoma de tiroides
Su indicación estaría reservada para aquellos casos de progresión de la
enfermedad, después de agotados los tratamientos convencionales.
- Respuestas: 20 - 40 % (Parcial + Estabilización).
- Se recomienda: ADR.: 65 mg/m2 i/v cada 3 - 4 sem. c/s CDDP.
242
CUIDADOS PALIATIVOS
EN EL PACIENTE ONCOLOGICO
“Porque me queda mucho por andar
y promesas que cumplir, antes de dormir”
(Oxford Textbook of Palliative Medicine, 1998)
“El único dolor tolerable es el dolor del otro”
(Dr. Enrique Bzuroski)
Estas pautas terapéuticas se basan en los trabajos de la Dra. Mary Baines del
Saint Christopher´s Hospice y del Dr. Henry Rapin del Centre de Soins
Continus de Ginebra, Suiza.
Nosotros hemos ampliado y adaptado estas pautas a nuestro medio y hemos
modificado algunos aspectos de acuerdo a nuestra propia experiencia.
CONTENIDO
Introducción
Algunas consideraciones generales
Tratamiento del dolor
Control de los trastornos digestivos
Control de los trastornos respiratorios
Cuidados de la piel
Control de los trastornos neuro-psiquiátricos
I. INTRODUCCION
El cáncer es la 2ª causa de muerte en nuestro país. El 25% de nuestra población
fallece por cáncer y se calcula que aproximadamente el 60-70% de los
pacientes oncológicos pasarán por una fase de enfermedad terminal; es
evidente que estamos ante un verdadero problema de salud pública. Se
entiende por enfermo terminal el paciente oncológico con un pronóstico de
vida estimado en 3 a 6 meses y al que no se le puede ofrecer tratamientos
oncológicos pretendidamente curativos.
243
La mayoría de estos pacientes presentan múltiples síntomas que son
multifactoriales, cambiantes y progresivos y de gran impacto sobre el propio
paciente, su familia y el equipo asistencial. Ello se debe al deterioro progresivo
del paciente, a la alteración de la relación familiar y en gran parte a la angustia
generada por el enfrentamiento a la muerte.
La constante demanda de mejorar la calidad de vida del paciente oncológico
obliga a optimizar la calidad profesional y humana sobre todo en la fase final
de la enfermedad ya que es la situación más difícil de manejar y de mayor
conflicto para el paciente, su familia y el personal de salud.
Actualmente la Medicina Paliativa ofrece los recursos técnicos y humanos
capaces de resolver de la mejor manera posible estas situaciones.
La OMS define Medicina Paliativa de la siguiente manera: son los cuidados
apropiados para el paciente con una enfermedad avanzada y progresiva que
ya no responde a un tratamiento curativo y donde el control del dolor y otros
síntomas, así como los aspectos psico-sociales y espirituales cobran la mayor
importancia. El objetivo de los Cuidados Paliativos es lograr la mejor calidad de
vida posible para el paciente y su familia. La Medicina Paliativa afirma la vida y
considera el morir como un proceso normal.
Los Cuidados Paliativos no adelantan ni retrasan la muerte. Los Cuidados
Paliativos constituyen un verdadero sistema de apoyo y soporte para el
paciente y su familia.
Basados en la filosofía de los Cuidados Paliativos y ante las carencias en la
atención de estos pacientes y sus familias es que se crea a fines de 1994 la
Unidad de Cuidados Paliativos del Servicio de Oncología Clínica de la Facultad
de Medicina.
Los objetivos de la Unidad de Cuidados Paliativos son:
La puesta en funcionamiento de un equipo interdisciplinario que asegure un
abordaje eficaz e integral para cubrir las múltiples necesidades de estos
pacientes y sus familias. Es así que la Unidad de Cuidados Paliativos se integra
por médicos, psicólogo, asistente social y enfermería.
En el área asistencial, tratar el “dolor total” del paciente y su familia como lo
propone la OMS.
En el área docente:
docencia en pre-grado mediante la participación en los cursos curriculares, y
en seminarios y talleres en la clínica.
docencia de post-grado: mediante la participación en cursos, jornadas,
congresos, simposios, etc.
Hoy se encuentra en marcha un programa de formación de Unidades de
Cuidados Paliativos en el Interior de la República.
244
Actividades de extensión a la comunidad mediante un programa de formación
de voluntarios en Cuidados Paliativos junto al Servicio de Voluntarias del
Hospital de Clínicas.
En el área de investigación, la realización y participación en ensayos clínicos.
Con la presentación y difusión de estas pautas terapéuticas nuestro objetivo es
el de contribuir al mejor manejo de los pacientes oncológicos en las etapas
finales de la vida.
La presente publicación abarca solamente el tratamiento médico-sintomático,
en una segunda instancia se abarcarán los temas concernientes a la
comunicación y a los aspectos psico-sociales y éticos que se deben considerar
en relación a estos pacientes y sus familias.
II. ALGUNAS CONSIDERACIONES GENERALES
En las próximas líneas intentaremos encuadrar a grandes rasgos la situación
clínica así como algunos aspectos particulares referentes a la atención del
paciente oncológico en las fases finales de la vida.
Se deberá poner especial énfasis en la situación clínica particular de cada
paciente, en cuáles son los objetivos razonables de cada tratamiento y
establecer qué hacer y qué no hacer en cada momento.
Debemos recordar que se trata de pacientes que no tienen posibilidades de un
tratamiento curativo y que no obstante su breve expectativa de vida (semanas
o meses), siempre será posible ofrecerles un buen tratamiento sintomático.
En esta situación se le exige al equipo de salud una valoración muy precisa de
un equilibrio muy delicado: por un lado, no someter al paciente a exámenes
inútiles y costosos, no agregar tratamientos agresivos o inoportunos, y por el
otro lado, no descuidar un examen clínico atento y riguroso capaz de develar y
prevenir situaciones puntuales que podrían afectar gravemente la calidad de
vida del paciente.
Es decir, no sobre-tratar, ni sub-tratar al enfermo, sino saber guardar el
equilibrio y valorar en cada circunstancia cuánto beneficio y cuánto perjuicio
obtendremos con determinado tratamiento o con determinada abstención
terapéutica.
De manera general queremos señalar que estos pacientes excepcionalmente
necesitan una vía venosa, la gran mayoría de los medicamentos pueden
administrarse por vía oral y si ello no fuera posible se utilizará la vía sub-
245
cutánea (s/c). Hemos obtenido muy buenos resultados entrenando a la familia
y al enfermo en el manejo de la vía s/c.
Antes de indicar una vía venosa deberá valorarse si la deshidratación es un
fenómeno puntual y reversible, o si por el contrario, forma parte del cuadro de
la enfermedad terminal del paciente. En la situación de terminalidad no
siempre la rehidratación es un objetivo deseable ni beneficioso.
Antes de indicar una pielostomía en un paciente con una insuficiencia renal de
causa obstructiva baja, por una pelvis enyesada y con una infiltración del plexo
sacro, deberá discutirse con la familia, y si es posible con el paciente, las
potenciales ventajas y desventajas de esta maniobra.
Así también en vez de recurrir a una sonda naso-gástrica (SNG) y a una
consulta quirúrgica frente a un paciente con una carcinomatosis peritoneal
que cursa un cuadro oclusivo o sub-oclusivo, debe tenerse presente que la
gran mayoría de estos pacientes se pueden controlar en domicilio con un
tratamiento médico adecuado.
Muy frecuentemente estos pacientes están en alto riesgo de instalar una
trombosis venosa profunda, deberá considerarse siempre la posibilidad de
indicar una anticoagulación profiláctica con heparinas de bajo peso molecular,
que el mismo enfermo o la familia pueden manejar.
Deberá tenerse bien presente que no se trata de dispensar cuidados
compasivos, bien por el contrario, la actitud clínica será la de indicar un
tratamiento rápido y eficaz de todos aquellos síntomas potencialmente
reversibles y que apunten a mejorar la calidad de vida de nuestro enfermo.
Se trata, en fin, de tomar las mejores decisiones en la situación de un paciente
terminal sin prolongar su agonía ni acelerar su muerte.
Huelga decir que para cumplir con estos objetivos no sólo se debe lograr un
control de síntomas eficaz, sino que, y tal vez sea lo más difícil, debe irse
tejiendo un verdadero consenso entre el paciente, su familia y el equipo de
salud. Ello sólo será posible mediante un trabajo intenso, en el marco de una
excelente comunicación y con el más estricto respeto por la autonomía y la
libertad del enfermo.
III. TRATAMIENTO DEL DOLOR
El control del dolor deberá basarse en lo posible, sobre un diagnóstico preciso
de la causa que lo provoca. Esto requiere un examen clínico atento y un
246
mínimo de exámenes paraclínicos, los que pueden ser realizados después de
instalado un tratamiento eficaz.
Se proponen las siguientes etapas:
identificar la causa del dolor: extensión local del cáncer
compromiso de otra víscera
compromiso de un tronco nervioso
metástasis óseas
infección
constipación, etc.
evaluar la intensidad, el ritmo y la repercusión del dolor sobre la vida del
paciente.
definir en función de la importancia del dolor, los siguientes objetivos:
obtener de entrada una sobrevida de buena
calidad
suprimir el dolor de reposo
atenuar el dolor durante la higiene o la
realización de maniobras
permitir la deambulación con el menor dolor
posible
evaluar el estado psicológico del paciente
la ansiedad
el síndrome depresivo
utilizar de manera racional los analgésicos:
conocer la acción, dosificación y vida media
de los analgésicos
nunca calmar a demanda, sino en horarios
regulares
LOS PRINCIPIOS
El dolor y los otros síntomas del cáncer avanzado son crónicos y constantes. El
dolor crónico se diferencia del dolor agudo en que es una situación
permanente y no un fenómeno puntual. Su tendencia es a empeorar y
progresar por lo que toma tal importancia que ocupa toda la atención del
paciente aislándolo de su entorno. La depresión, la ansiedad y los otros
síntomas si no son adecuadamente tratados, tenderán a exacerbar la
percepción global del dolor.
247
El dolor constante exige ser calmado de manera permanente. La analgesia
deberá ser empleada de forma regular, el objetivo será el de determinar la
dosis adecuada del analgésico necesaria para cada enfermo y aumentarla hasta
que éste no sufra más. La dosis siguiente deberá ser administrada antes de
que el efecto de la precedente haya cesado y por lo tanto antes de que el
enfermo la solicite. Es la única manera de suprimir el recuerdo y el temor al
dolor. Nunca calmar a demanda.
Los mismos principios se aplican para el control de otros síntomas tales como
las náuseas, la disnea y la constipación, etc. Estos exigen un tratamiento
continuo para estar aliviados permanentemente.
LOS TRATAMIENTOS ESPECIFICOS
El correcto control del dolor en un paciente oncológico pasa por determinar la
causa del dolor. Existen numerosos tratamientos específicos que si son
correctamente aplicados hacen prescindible el uso de analgésicos.
Frecuentemente se pueden asociar haciendo posible indicar una dosis más
baja de un analgésico.
Un momento particularmente favorable para estimar la intensidad del dolor,
sobretodo en los pacientes hospitalizados, es cuando se realiza la higiene y
durante los cambios de posición necesarios para los cuidados.
El Dolor Oseo
Hay evidencias que indican que las metástasis óseas producen la activación de
los osteoclastos que generan prostaglandinas que sensibilizan las
terminaciones nerviosas. Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben
la síntesis de prostaglandinas y son los medicamentos de elección para el
tratamiento del dolor óseo.
Nosotros utilizamos:
Aspirina: 500 mg v/o c/4 horas
Paracetamol: 500 mg v/oc/4 horas (Cuidado con la toxicidad hepática)
Ketoprofeno: 100 mg v/o c/12 horas
Frecuentemente, asociamos el Pamidronato, 90 mg i/v a pasar en 2 horas cada
21 días (en el 2° óseo del cáncer de mama y en el mieloma múltiple).
248
Ensayamos durante 1 a 2 días alguno de estos fármacos y si no hay buena
analgesia agregamos un analgésico inespecífico, Propoxifeno o Tramadol,
antes de pasar a la Morfina.
Siempre se deberá considerar la posibilidad de realizar radioterapia analgésica
en el caso de metástasis óseas.
LAS INFECCIONES SECUNDARIAS:
profundas: antibióticos en forma sistémica y si la infección es debida a
gérmenes anaerobios Metronidazol 500 mg. cada 8 o 12 hs.
superficiales: aplicaciones locales.
LOS CÓLICOS POR OBSTRUCCIÓN INTESTINAL:
El objetivo es lograr una atonía intestinal con un escurrimiento pasivo de la
materia fecal a lo largo del tracto intestinal.
Se puede utilizar un antiperistáltico como la Loperamida 2 mg, 4 veces por día
asociando Lactulon y Normacol .
En caso de que la vía oral no se pueda utilizar (vómitos), se indicará Hioscina
simple, 1 ampolla s/c cada cuatro horas, o bien, Sulfato de Atropina, media
ampolla, 0.5 mg s/c cada 8 horas.
LAS CEFALEAS POR HIPERTENSIÓN ENDOCRANEANA:
Se indicarán corticoides a dosis relativamente altas, Dexametasona 8 mg cada
8 hs. ya sea por vía oral o por vía s/c. Si se trata de pacientes añosos, con
mayores probabilidades de instalar un delirio corticoideo se utilizará la mitad
de la dosis.
A veces es difícil en los pacientes neoplásicos añosos realizar un diagnóstico
diferencial entre metástasis cerebrales y un accidente vascular. En ese caso, se
realizará un tratamiento de prueba con Dexametasona, si se trata de
metástasis obtendremos una respuesta clínica favorable, en 24 hs.
Deberá recordarse siempre indicar protección gástrica con el uso de
corticoides.
TRATAMIENTO NO ESPECÍFICO
Los Analgésicos
249
El objetivo es controlar el dolor las 24 horas preferentemente con un
tratamiento oral, manteniendo al enfermo lúcido y con los menores efectos
secundarios posibles.
Dolor leve
Paracetamol: 500 mg v/o c/4 horas
Aspirina: 500 mg v/o c/4 horas con protección gástrica
Ibuprofeno: 400 mg/ v/o c/6 - 8 horas
Dolor moderado
Ketorolac 20 mg v/o c/ 4 horas con protección gástrica
Dipirona + Propoxifeno: 400 mg + 70 mg c/4 a 6 hs. v/o.
Tramadol: 50 - 100 mg c/4 a 6 hs v/o
Dolor Severo
LA MORFINA Y LOS FALSOS MITOS
Dependencia física versus adicción.
La confusión entre estos términos, tanto para los médicos como para los
pacientes, constituye uno de los principales obstáculos para el uso de la
morfina.
Todos los pacientes que requieren un medicamento específico para el control
de un síntoma o de una enfermedad dependen de una droga, el paciente
asmático depende de los broncodilatadores y el diabético de la insulina. Así
también el paciente con dolor crónico e intenso dependerá de la morfina.
Debe distinguirse además la dependencia física, término que se utiliza para
describir el fenómeno del síndrome de abstinencia de la Morfina de la adicción,
término que describe la alteración de una conducta y traduce la dependencia
sicológica de una droga. Se debe recordar que la morfina v/o o s/c no suele
producir adicción en el enfermo con dolor, la morfinomanía se desarrolla, en
personalidades predispuestas, por el abuso de Morfina por vía i/v.
LA MORFINA NO TIENE TECHO
No existe una dosis máxima limitante de la morfina. Un paciente que ha
recibido altas dosis de morfina durante un largo período puede y debe recibir
la dosis necesaria para mantenerse sin dolor. Ello no afectará su estado de
conciencia, no provocará depresión respiratoria, ni afectará sus habilidades
para desarrollar sus tareas habituales.
250
LA TOLERANCIA
Se puede desarrollar cierta tolerancia en las primeras semanas del tratamiento.
Ello puede controlarse fácilmente aumentando ligeramente las dosis para
mantener al paciente sin dolor.
Es una falsa creencia, sin ningún fundamento empírico, el temor que
manifiestan médicos y pacientes de que será necesario aumentar
permanentemente la dosis de morfina a lo largo de la enfermedad.
Probablemente la situación inversa es la que vemos con mayor frecuencia, una
vez que se titula la dosis necesaria para mantener a un paciente sin dolor, es
raro tener que aumentarla.
LA DEPRESIÓN RESPIRATORIA
En nuestra experiencia jamás hemos visto casos de depresión respiratoria
provocados por morfina. Antes bien, hemos tratado casos de disnea severa con
morfina. En esta situación, como se verá más adelante, se titula la dosis de
morfina a la frecuencia respiratoria .
EL USO DE LA MORFINA
Continúa siendo el medicamento más útil de los analgésicos mayores. Se
absorbe bien por vía oral, se obtiene el pico máximo de concentración
sanguínea aproximadamente a las dos horas y su vida media plasmática no
excede las 4 horas por lo cual deberá indicarse siempre con esa frecuencia.
La Morfina se presenta en forma oral como Licor de Brompton 300 o 600. El
Licor de Brompton 300 contiene 3 mg de sulfato de Morfina en cada ml., en
cambio el Licor de 600 contiene 6 mg en cada ml. Conviene indicarle al
paciente que dosifique en cc. utilizando para ello una jeringa.
Por ejemplo: si un paciente ya no controla más el dolor con Dextropropoxifeno
o Tramadol a dosis máximas se comenzará con Licor de Brompton 10 mg
cada 4 horas, pudiéndose aumentar la dosis cada 24 - 48 horas. La progresión
sugerida es la siguiente: 10 mg 20 mg 30 mg 45 mg 60 mg (90,
120, 150 mg son raramente necesarios). Se debe prevenir al enfermo que
251
podrá estar somnoliento al inicio del tratamiento pero que rápidamente este
efecto desaparecerá; puede también padecer náuseas y ocasionalmente
alucinaciones pero se debe insistir en que no abandone el tratamiento ya que
en 48 – 72 horas se desarrolla la tolerancia a los efectos secundarios de la
morfina permaneciendo sólo la analgesia.
MORFINA SUBCUTÁNEA
Si el paciente presenta intolerancia digestiva alta se deberá usar morfina por
vía s/c. El clorhidrato de morfina es al menos 2 veces más activo en inyección
que por boca. Se dividirá por lo tanto la dosis diaria total entre dos y se
administrará en inyecciones subcutáneas cada 4 horas. Recordar que una
ampolla al 1% contiene 10 mg de morfina.
En algunas circunstancias se comenzará con Morfina s/c de entrada, 10 mg
cada 4 hs. es la dosis de comienzo.
En esta situación se colocará una mariposa 23 que se abandona en el tejido
subcutáneo y se fija correctamente. De esta manera, se evitan las punciones a
repetición y se puede utilizar toda la medicación necesaria por esta vía.
Generalmente, la duración de una vía s/c en estas condiciones es de 7 a 10
días.
TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE LA MORFINA
LAS NÁUSEAS Y LOS VÓMITOS
Cerca del 50% de los pacientes presentan náuseas al inicio del tratamiento con
morfina, las Fenotiacinas y las Butirofenonas son los antieméticos específicos
de elección. Por ejemplo: Clorpromacina (Largactil®) 25 mg, medio
comprimido o media ampolla, (12,5 mg) v/o o s/c, cada 8 horas, comenzando
con la primera dosis media hora antes de la morfina.
Alternativamente se podrá usar Haloperidol, 1 a 3 mg v/o o s/c cada 8 hs.
Esta indicación se aplicará para el uso de la morfina en cualquiera de sus
presentaciones: licor de Brompton, ampollas o comprimidos de liberación
lenta.
Dado que se desarrolla tolerancia a estos síntomas aproximadamente en una
semana se podrá discontinuar la indicación de los antieméticos.
CONSTIPACIÓN
252
Este es uno de los efectos secundarios de más difícil manejo. Es importante
prevenir al paciente. Se recomendará una dieta rica en residuos y se indicará
Lactulon, una cucharada sopera media hora antes de las comidas, más Orvilax
15 a 30 gotas en la noche.
SOMNOLENCIA
Los ancianos son particularmente propensos a desarrollar somnolencia
cuando reciben morfina, por lo que se recomienda en este grupo de pacientes
comenzar con dosis menores. De cualquier forma este efecto se resuelve en 48
- 72 horas dado que se desarrolla tolerancia al mismo.
MIOCLONIAS
Ocasionalmente, las dosis elevadas de morfina pueden producir mioclonias
que se controlan fácilmente con Diazepam 5mg v/o cada 8hs. o si fuera
necesario Midazolám media ampolla s/c cada 8hs.
Precauciones
La ictericia no es una contraindicación al uso de la morfina pero es una seria
limitante para su dosificación. Si la bilirrubina total es superior a 2 mg
comenzamos con morfina 5 mg cada 8 hs. aumentando la frecuencia y la dosis
cada 24 hs. con estrecha vigilancia del estado de conciencia del paciente.
Procedemos de la misma manera en caso de insuficiencia renal con más de 3
mg de creatininemia.
ALTERNATIVAS A LA MORFINA DE ACCIÓN INMEDIATA
MORFINA ORAL DE ACCIÓN RETARDADA
Una vez titulada la dosis con la morfina de acción inmediata (Licor de
Brompton o ampollas) es más práctico pasar a una presentación de acción
retardada. La equivalencia es mg a mg.
Por ejemplo, si la dosis diaria total es de 120 mg se indicarán 60 mg v/o cada
12 horas.
Sulfato de Morfina (SM Retard®): Cápsulas de 30, 60, 100 mg y se
indican cada 12 horas.
253
Clorhidrato de Morfina (Vendal®): Cápsulas de 30, 60, 100 y 200 mg
También se administra cada 12 horas.
Dosis de rescate
Una vez que se instaura un tratamiento con una forma de liberación lenta de
morfina debe advertirse al paciente que pueden producirse “escapes” de dolor
y que para manejarlo deberá suplementar morfina de acción rápida (licor de
Brompton o ampollas s/c).
Cada dosis de rescate será de 1/6 de la dosis total de morfina diaria y puede
repetirse según necesidad sin alterar por ello el horario de administración de la
morfina de liberación lenta.
Por ejemplo, si un paciente recibe SM Retard 100 mg v/o cada 12hs., la dosis
diaria será de 200 mg y por ende cada dosis de rescate será de
aproximadamente 30 mg. Si las dosis de rescate son muy frecuentes ello es
indicación de aumentar la dosis del preparado de liberación lenta.
VÍA TRANSDÉRMICA
Una vez titulada la dosis de morfina una alternativa puede ser pasar a la vía
transdérmica: Parches de Fentanilo (Durogesic®). Existen parches que liberan
25, 50, 75 y 100.µg/hora.
La equivalencia con la morfina oral es la siguiente:
Dosis total de Fentanilo Dosis total de morfina v/o en mg. por 24 hs
.
25 µg/hora: ‹ 120
50 µg/hora: 150 - 250
75 µg/hora: 250 - 320
100 µg/hora: 320 - 400
CADA PARCHE TIENE UNA VIDA ÚTIL DE 48 A 72 HS. SE DEBE SEGUIR AL PACIENTE CADA 48
HS. HASTA TITULAR LAS DOSIS ADECUADAS DE FENTANILO. SE DEBE CONTINUAR CON LA
MORFINA V/O POR 12 HS. MÁS, YA QUE EL PICO MÁXIMO DE FENTANILO SE OBTIENE A LAS 18
HS.
EL PROCEDIMIENTO ES ENGORROSO Y LOS PARCHES SON CAROS. FRECUENTEMENTE SE
PRODUCEN LESIONES EN LA PIEL SOBRE LA ZONA EN QUE SE PEGA EL PARCHE.
TIENE LA VENTAJA DE QUE UNA VEZ DETERMINADA LA DOSIS NECESARIA EL PACIENTE
PERMANECE CON UNA ANALGESIA DE 48 A 72 HS. DE DURACIÓN SIN DEPENDER DE OTRA
254
MEDICACIÓN, SALVO EVENTUALES ESCAPES DE DOLOR PARA LOS CUALES DEBERÁ PROVEERSE AL
PACIENTE DE DOSIS DE MORFINA DE RESCATE.
COADYUVANTES DE LOS ANALGESICOS
En algunas situaciones se debe complementar la analgesia lograda con Morfina
con otros fármacos, que pueden potenciar su acción analgésica permitiendo, a
veces, no seguir aumentando las dosis de Morfina. Un ejemplo es el dolor
neuropático: la neuralgia post-herpética, el dolor por plexopatías o por
polineuropatías.
Los analgésicos coadyuvantes en estos casos son:
Amitriptilina, 25 mg v/o en la noche aumentando hasta llegar a los 75 mg.
Gabapentín, 300 mg v/o por día hasta llegar a 1.200 mg por día
Dexametasona, 4 a 8 mg v/o o s/c, cada 8 hs.
Carbamazepina, 100 mg c/ 12 hs. hasta llegar a 1.200 mg día
IV. TRATAMIENTO DE LOS TRATORNOS DIGESTIVOS
TRATAMIENTO ETIOLÓGICO DE LAS NÁUSEAS Y LOS VÓMITOS
Deberán descartarse algunas etiologías que tienen tratamiento específico.
HIPERCALCEMIA
Debe recordarse que una presentación clínica frecuente de la hipercalcemia
son los vómitos sin causa clínica aparente. Se debe sospechar además en los
pacientes que presentan un estado confusional sin signos focales
neurológicos, tengan o no un secundarismo óseo extenso.
La hipercalcemia leve (hasta 13 mg/dl) puede ser tratada con rehidratación i/v
(suero fisiológico 3 a 4 litros por día) y glucocorticoides: prednisona 60 mg/día
reduciendo luego la dosis progresivamente.
La hipercalcemia severa requiere además del uso de los bifosfonatos.
Recomendamos Pamidronato 90 mg i/v a pasar en 2-3 horas.
HIPERTENSION ENDOCRANEANA
Dexametasona 8mg. c/8 horas v/o, s/c o i/v, reduciendo lentamente si es
posible. La radioterapia se discutirá según la situación clínica del paciente.
255
LOS VÓMITOS POR OBSTRUCCIÓN
Son muy frecuentes en los últimos estadios del cáncer abdominal y/o pelviano.
Se instalan progresivamente y son intermitentes al inicio.
La vaselina líquida se utiliza precozmente acompañada de un antiperistáltico
como la loperamida en caso de cólicos dolorosos.
A medida que el estado del paciente evoluciona los analgésicos y los
antieméticos serán necesarios de inicio por vía oral, más tarde en inyectable:
Metil bromuro de hioscina (Buscapina simple®), 1 amp. s/c cada 4 hs.;
Atropina, 0,5 mg. cada 8 hs., además de la Morfina. De esta manera se logra
evitar la colocación de una sonda nasogástrica en la mayoría de los casos.
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LAS NÁUSEAS Y LOS VÓMITOS
En algunos casos, cuando no existe un tratamiento específico se recurrirá a los
antieméticos: las Fenotiacinas y las Butirofenonas son los medicamentos más
útiles. En los vómitos incoercibles, una asociación de medicamentos de
diferentes grupos es más eficaz que el uso de un solo fármaco.
Haloperidol 1 a 3 mg s/c cada 8 hs.
Clorpromacina (Largactil®): 12,5 c/8 hs. v/o o s/c
Metoclopramida (Primperán®): Es particularmente útil cuando los vómitos
se deben a un retardo de la evacuación
gástrica. Cualquiera sea la presentación la
dosis es 10 mg 3-6 veces al día v/o o s/c .
Ondansentrón 8 mg s/c cada 6 hs.
Dexametasona 4 mg s/c cada 8 hs.
En adultos mayores se prefiere la Domperidona dado que con la
Metoclopramida pueden presentarse efectos extrapiramidales.
LA ANOREXIA
Es muy común en los enfermos con una afección maligna diseminada. Según la
experiencia del equipo del St. Christopher los esteroides constituyen el único
tratamiento eficaz: prednisona 15-30 mg por día.
El alcohol antes o durante la comida puede ser un estimulante del apetito.
256
Nosotros usamos la prednisona a razón de 10 mg. por día, durante 10 días,
generalmente a la semana se manifiesta el efecto estimulante del apetito. No
es útil mantener el tratamiento por más de 10 días.
Una alternativa que ha mostrado cierta eficacia es el uso de los progestágenos
como el acetato de megestrol (Megace®) a dosis de 160 mg/día.
Debe recordarse a la familia que no es conveniente insistir ni alimentar a la
fuerza y que los suplementos alimentarios no son útiles.
Finalmente debe recordarse que la desnutrición y la deshidratación son parte
de la enfermedad crónica y por tanto su manejo y significación son diferentes
con respecto a las situaciones agudas.
LA BOCA SECA Y DOLOROSA
Este síntoma puede deberse a la sobre-infección por Cándida, deshidratación,
o por la medicación anticolinérgica. La higiene de la boca es importante así
como la identificación precoz del muguet: tratamiento de la boca y dientes con
nistatina (Micostatina®) en suspensión a la dosis de 100.000 unidades por ml,
4 veces por día.
Enjuagues bucales cada 2-4 horas con soluciones antisépticas.
Ante la presencia de Herpes: Aciclovir suspensión: 200mg/5ml 4 veces al día.
En caso de dolor son útiles los enjuagues bucales con una solución de Mylanta®
1/3, Benadryl® 1/3 y Xilocaína viscosa 1/3.
No utilizamos nunca la vía intravenosa ni la sonda nasogástrica. Es
perfectamente posible corregir la sequedad de boca con medidas locales:
líquidos frecuentes en pequeñas cantidades, realizando un cuidado meticuloso
de la boca.
HIPO
La clorpromazina (Largactil®) 12,5 mg cada 8 hs., vía oral o subcutánea y la
metoclopramida (Primperán®) 10 mg cada 8 hs., vía oral o subcutánea pueden
ser eficaces.
CONSTIPACIÓN
257
La mayoría de los pacientes oncológicos, ancianos y en estadíos terminales de
la enfermedad son constipados, debido a múltiples factores: inmovilidad,
anorexia, régimen con pocos residuos, medicamentos analgésicos.
La mejor forma de tratarlos es con una asociación de laxantes y un estimulante
del peristaltismo (Lactulón, Normacol y Orvilax). Es importante ser regular en
la prescripción y la toma de esta asociación.
En caso de ser ineficaz el laxante puede ser necesario recurrir a un enema
evacuador.
DIARREA
Puede ser secundaria al tratamiento de la constipación o a una obstrucción
funcional. Puede deberse también a malabsorción, en general, por
insuficiencia pancreática, pudiendo ser útil la indicación de extractos
pancreáticos.
En nuestra experiencia hemos verificado la importancia del uso de estos
extractos, sobre todo en los casos de carcinomatosis peritoneal o de masa
abdominal adherida al páncreas.
En el carcinoma rectal la diarrea acompaña a los signos rectales, puede ser
mejorada con el uso de prednisona y con enemas a retener con Rectogel®
agregando Hioscina s/c.
V. EL CONTROL DE LOS TRASTORNOS RESPIRATORIOS
DISNEA
En primer lugar se trata de determinar la causa de la disnea para instituir un
tratamiento específico: derrame pleural, TEP, anemia, insuficiencia cardíaca,
neumonia, tumor, linfangitis carcinomatosa.
Desde el punto de vista sintomático algunos medicamentos tienen un interés
particular:
GLUCOCORTICOIDES: La obstrucción de la vena cava superior puede
ser tratada con dexametasona 8-12 mg por día,
sea previo a la radioterapia o sola si esta no
está indicada. La mismas dosis también son
eficaces en la disnea por linfangitis
carcinomatosa. La dexametasona 4-8 mg. por
día o la prednisona 30-40 mg día son
igualmente eficaces para el broncoespasmo.
258
MORFINA Reduce la sensación de disnea.
Se comienza con una dosis de 5 mg. s/c cada 4
hs.
Se puede suplementar con 2, 5 mg. s/c según
necesidad
Se aumentará la dosis fija cada 24 hs.
ANTIBIÓTICOS: Siempre deberá plantearse eliminar una posible
infección sobreagregada. Se utilizará
antibioticoterapia empírica.
ATROPINA: Su uso evita la acumulación de secreciones
respiratorias y evita la necesidad de realizar
broncoaspiraciones.
Debe indicarse precozmente, antes de que se
acumulen las secreciones. Se administra la
dosis de 0,5 mg. s/c cada 8 hs. Una alternativa
puede ser la Hioscina una amp. s/c c/4 hs.
OXÍGENO: No suele ser de utilidad en estos casos salvo la
presencia de hipoxemia y por su efecto
placebo.
TOS
Se debe suprimir la tos improductiva para permitir el reposo. Se utilizará la
Dihidrocodeinona (Tussionex, comprimidos de 5 mg) 3 a 6 comprimidos por
día.
Aunque clínicamente inaparente, el broncoespasmo siempre es un componente
de la disnea y la tos crónica.
Deben agregarse siempre los beta 2 inhaladores junto a los corticoides y a los
antitusígenos.
VI. EL CONTROL DE LOS TRASTORNOS CUTÁNEOS
LAS LESIONES NEOPLÁSICAS CUTÁNEAS
El cáncer de mama es el que más se acompaña de lesiones neoplásicas
proliferativas y ulceradas.
La limpieza regular es esencial. Aconsejamos el lavado con suero fisiológico
dos veces al día.
259
Para las lesiones vulvares, el gluconato de clorexidina en solución de 1/2000
de principio activo se utiliza para irrigaciones frecuentes.
Una gasa impregnada de una solución de adrenalina al 1/1000, controla
eficazmente las hemorragias capilares.
El tratamiento con antibióticos apropiados por vía sistémica puede ayudar a
reducir las infecciones con secreciones. Se deberá usa metronidazol si se
sospecha de infección anaeróbica.
EL PRURITO
En caso de irritación provocada por estasis biliar, la colestiramina es el
medicamento de elección: 1 a 4 veces al día, nosotros obtuvimos buenos
resultados con Prednisona 5 a 20 mg/día.
Un antihistamínico, por ejemplo Prometacina (Fenergan) 25 mg por la noche.
Los esteroides tópicos son un tratamiento antipruriginoso útil.
VII. EL CONTROL DE LOS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS
INSOMNIO
Es preferible evitar los barbitúricos y las benzodiacepinas de acción
prolongada.
Las benzodiacepinas de acción corta (Ativan) son las mejores ya que no poseen
sedación por acumulación.
Preferiblemente nosotros utilizamos el Midazolam (Dormicum) que se puede
repetir a las 4 hrs.
La sudoración nocturna, con o sin fiebre (síndrome paraneoplásico muy
frecuente) puede ser una de las causas de insomnio y responde la mayoría de
las veces a la Indometacina: 25mg. v/o cada 8hs.
Ansiedad y depresión
Dos clases de medicamentos pueden ser útiles: las benzodiacepinas y las
fenotiacinas.
Lorazepám 2 mg. v/o, cada 6 a 8 hs.
Clorpromacina (Largactil) 10-25 mg. tres veces al día.
Frente a la depresión son de elección los antidepresivos tricíclicos,
especialmente en aquellos pacientes con una enfermedad prolongada. Por
260
ejemplo: Imipramina 25 mg v/o a la noche con aumentos progresivos hasta 75
mg .
En ancianos se aconseja el uso de las ISRS (por ejemplo sertralina)
SÍNDROME CONFUSIONAL
La confusión en la fase terminal es frecuente y se acompaña de dificultades
diagnósticas. Es necesario esforzarse en hacer un diagnóstico etiológico de la
confusión ya que se dispone de tratamientos específicos: antibióticos en caso
de infecciones pulmonares o urinarias, reducción de la dosis de sedantes,
empleo de corticoides en caso de metástasis cerebrales; siempre deberá
descartarse el sindrome confusional de causa metabólica.
Para el tratamiento sintomático de la confusión y/o agitación con o sin delirio
nosotros utilizamos preferentemente:
Haloperidol: 5 - 10 mg s/c, útil en caso de urgencia, por su acción rápida. Se
puede administrar seguidamente 5 - 10 mg por día, en dosis fraccionadas por
v/o o s/c.
Thioridazina (Meleril): 25 mg 3 veces al día, conveniente para los enfermos
añosos porque no provoca una sedación importante.
Clorpromazina (Largactil) 50mg de inicio, seguido de 25 mg tres veces por día,
es útil si se busca una buena sedación.
Levomepromazina (Nozinam) ½ amp., 12,5 mg. s/c, cada 8 – 12 hs.
Corofodin C 10 gotas, cada 8hs. (contiene fenobarbital cloropromacina y
codeína).
CONVULSIONES
No es habitual dar anticonvulsivantes preventivamente, pero si sobreviene una
crisis convulsiva, se puede utilizar el valproato de sodio 200 mg tres veces por
día o comitoína simple un comprimido tres veces por día.
En caso de que el paciente no pueda tomar anticonvulsivantes por vía oral,
utilizamos Midazolam 1 amp. s/c a repetir cada 4 hs., o bien, el Fenobarbital
60 mg. s/c dos veces al día.
AGITACIÓN TERMINAL
Ella puede ser debida al dolor, a una distensión del recto o de vesícula, pero lo
más frecuente es que no haya una causa evidente. El mejor medicamento en
este caso es la levomepromacina (Nozinam) por sus propiedades sedantes: 25
mg inyectable s/c a repetir cada 8 o 12 hs. Se podrá asociar Morfina s/c si es
necesario.
261
En nuestra práctica jamás abandonamos la medicación antes de la muerte del
paciente.
Medicación que puede usarse por vía s/c.
Haloperidol
Clorpromazina
Fenobarbital
Midazolam
Levomepromacina
Metoclopramida
Ondansentrón
Hioscina
Dexametasona
Morfina
Atropina
Furosemide
Ranitidina
262
ALGORITMO DIAGNOSTICO - TERAPEUTICO
DE LAS NEUTROPENIAS FEBRILES
DEFINICIONES
Fiebre: se establece con una temperatura oral mayor o igual a 38.3°
Centígrados (101 °F) o una temperatura igual o mayor de 38° Centígrados
(100.4°F) durante al menos una hora.
Neutropenia: se define como un recuento absoluto de neutrófilos inferior a
1500.
Según las cifras, se establecen grados de severidad considerándose leve entre
1500 y 1000, moderada cuando es menor de 1000 y mayor de 500, y severa
cuando es menor de 500 neutrófilos.
Según el N.C.I.(National Cancer Institute) los grados de toxicidad sobre la cifra
de neutrófilos se definen en el siguiente orden:
Figura 1.
Grado 1 1500 a 1799
Grado 2 1000 a 1499
Grado 3 500 a 999
Grado 4 <500.
ESTRATIFICACION DEL RIESGO PARA INFECCIONES
Se establecen diferentes riesgos de padecer infecciones bacterianas en
función de:
Recuento absoluto de neutrófilos.
Estado de la médula ósea.
Duración de la neutropenia.
1-figura 1
263
2-La relación entre grado de neutropenia y riesgo de infección se ajusta bien a
situaciones donde la producción de neutrófilos está afectada; ya sea en la
maduración de stem cells o mieloblastos , o cuando la médula es hipocelular.
3-La duración de la neutropenia también tiene su importancia en el riesgo para
infecciones y establece un grupo de bajo riesgo si la neutropenia es menor a 7
días y un grupo de alto riesgo cuando dura más de 7 días.
EVALUACION CLINICA
-Historia clínica exhaustiva.
-Investigar exposición inusual a gérmenes y factores de riesgo adicionales.
-Establecer el 1er día de fiebre y su relación con el 1er día de la
Quimioterapia.
-Consignar si recibió derivados sanguíneos o CSF en las 6 hs previas a la
fiebre.
OTROS FACTORES QUE PREDISPONEN A LA INFECCION:
-Presencia de accesos venosos a permanencia (Port-a cath).
-Lesiones mucocutáneas por los tratamientos o por invasión tumoral.
-Realización de maniobras invasivas (punciones venosas o de médula ósea).
-Inmunodepresión debido a la enfermedad de base.
-Otros tratamientos que deprimen la función granulocitaria y macrofágica
(corticoesteroides).
-Esplenectomía.
-Malnutrición.
-Adquisición de flora bacteriana intrahospitalaria durante la internación.
EVALUACION PARACLINICA
264
ENCUESTA MICROBIOLOGICA
-Hongos
-Bacterias
- 2 Hemocultivos
Si existe vía central, 2 muestras de ésta y 2 de la vía periférica.
- Orina con sedimento
- Urocultivo
- Exudado, - Faríngeo*
Directo con gram - Nasal*
- Toda lesión o acceso venoso con
supuración o inflamación
- Coprocultivo En presencia de diarrea
- Par radiológico de tórax Basal siempre, en la evolución si
existen síntomas o signo respiratorios
- Fibrobroncoscopía con lavado bronquioloalveolar y biopsia,
Si no existe riesgo de sangrado y se sospecha infección no aislada aún.
- Estudios imagenológicos: TAC, ecografía, RMN, radioisótopos,
De utilidad cuando no se puede determinar foco infeccioso.
- Determinación por técnicas de PCR: agentes infectantes de lento crecimiento,
exigentes en los medios de cultivo y determinación de carga viral.
* Pueden ser de utilidad para prevenir transmisión nosocomial y conocer el
perfil microbiológico local.
- Examen de líquido cefalorraquídeo.
Sólo si se sospecha infección del SNC
265
CONTROL DE TRATAMIENTO Y SOPORTE
- Hemograma diario
Descartar al inicio seudoneutropenia por paraproteína, anticoagulantes o
error de
técnica
- Ionograma*
- Función renal*
- Funcional y Enzimograma hepático*
-Monitoreo de drogas ATB
*Con una frecuencia al menos cada 48 horas.
TECNICAS DE AMPLIFICACION DE CULTIVOS DE MICROORGANISMOS
POR PCR
1- Detección de organismos altamente infectantes o peligrosos de cultivar
HIV, Coxiella Burnetti, Coccidioides
2- Detección de organismos de lento crecimiento
micosis profundas
M. Tuberculosis, Histoplasmosis
3- Detección de agentes involucrados en encefalitis, donde el diagnóstico
precoz evita morbilidad y puede obviar la biopsia cerebral.
Herpes virus simple
4- Detección de virus de LCR, sangre, aspirados de médula ósea de pacientes
trasplantados Parvovirus, Enterovirus, CMV
5- Detección de gérmenes cuyos medios de cultivos
no se disponen fácilmente
Toxoplasma Gondii, Pneumocistis carinii, T.Pallidum.
266
6- Determinación de carga viral u otros patógenos para emitir pronóstico o
para monitorizar el efecto terapéutico de una droga. Cuantificación de HIV
TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA FEBRIL
- Medidas generales.
- Medidas específicas.
MEDIDAS GENERALES
- Limitar los contactos interhumanos múltiples.
- Lavado de manos del personal de asistencia antes y después de asistir a
cada paciente.
- No tomar temperatura rectal.
- Adecuado manejo de los catéteres.
- Higiene corporal cuidadosa.
- Higiene bucofaríngea con cepillo blando y gargarismos boratados más un
antiséptico y un antifúngico luego de cada comida.
- Alimentación cocida.
- Descontaminación intestinal selectiva sólo en NTF largas o en curso de un
protocolo.
-La administración de vitamina K oral es opcional.
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
REQUISITOS BASICOS
267
* ALCANZAR RÁPIDAMENTE CONCENTRACIONES BACTERICIDAS
* COBERTURA DE AMPLIO ESPECTRO PARA GÉRMENES DE
- flora intestinal
- piel
- infecciones por catéteres intra-venosos.
Se deberán cubrir principalmente:
- Gérmenes gram negativos
* Escherichia coli
* Pseudomona aeruginosa
* Especies de klebsiella
- Gérmenes gram positivos
* Estafilococo dorado
* Especies de Estreptococos
TRATAMIENTO ANTIBIOTICO
1- ANTIBIOTICOTERAPIA COMBINADA
A)DUOTERAPIA SIN VANCOMICINA
Aminoglucósido
+
Cefalosporina 3° con efecto antipseudomona
(Ceftazidime)
Aminoglucósido
+
Carboxipenicilina con efecto antipseudomona
(Ticarcilina c/s Ac. Clavulánico)
268
Amikacina
+
Ceftriaxona *
* En dosis únicas este plan, tendría igual eficacia que los planes anteriores.
Sin embargo no cubre la pseudomona aeruginosa, estafilococo coagulasa
negativo y el MRSA.
B) VANCOMICINA MAS UNO O DOS ANTIBIOTICOS
La vancomicina no es necesaria en el régimen antibiótico empírico inicial de
una neutropenia febril, se justifica desde el inicio en situación de alto riesgo.
POBLACION DE ALTO RIESGO
- Enfermedad grave por infecciones de catéteres.
- Pacientes que reciben quimioterapia intensa con serio daño mucoso (altas
dosis de citarabina).
- Pacientes que reciben quinolonas como profilaxis de los episodios febriles.
- Colonización conocida por neumococo resistente a penicilina o estafilococo
dorado resistente a cefalosporinas o a meticilina.
- Hemocultivos positivos para bacterias gram positivas antes de su
identificación, y Los que presenten hipotensión u otra evidencia de falla
cardiovascular.
Vancomicina + Ceftazidime
Vancomicina + Doble Plan (A)
2- MONOTERAPIA ANTIBIOTICA
Ceftazidime
269
Imipenem / Cilastatin
Meropenem
DESVENTAJAS DE LA MONOTERAPIA
Inadecuada cobertura para gram +
Resistencia de gram -
QUINOLONAS*
* No se recomienda el uso de quinolonas como monodroga, dado la limitada
acción contra estreptococos y la falta de actividad contra los gérmenes
anaerobios.
TRATAMIENTO ANTIBIOTICO BASADO EN EL RIESGO
CRITERIOS DE TALCOTT.
GRUPO 1:
Pacientes hospitalizados en el momento de la fiebre, recibiendo quimioterapia
a altas dosis con TAMO, o con enfermedades hematológicas. Alto riesgo, con
una morbilidad de 35% y una mortalidad de 13%.
GRUPO 2:
Pacientes ambulatorios en el momento de la fiebre, con comorbilidad. Alto
riesgo de complicaciones, con una morbilidad de 40% y una mortalidad de
12%.
GRUPO 3:
Pacientes ambulatorios sin comorbilidad, pero con enfermedad oncológica no
controlada. Riesgo moderado a alto, con una morbilidad de 25% y una
mortalidad de 18%.
270
GRUPO 4:
Pacientes ambulatorios sin comorbilidad, con enfermedad oncológica
respondedora. Bajo riesgo, con una tasa de morbilidad inferior a 3% y una
mortalidad cercana a 0.
GRUPO 4 DE TALCOTT
CONCLUSION
Con una cuidadosa selección de los pacientes, basada en la determinación del
riesgo y un seguimiento frecuente, el tratamiento ambulatorio parenteral u oral
puede ser exitoso en los pacientes con neutropenias febriles de bajo riesgo.
VENTAJAS
- Aumento del índice costo/beneficio
- Apropiada utilización de los recursos
- Mejora en la calidad de vida
- Reducción de las infecciones nosocomiales
DESVENTAJAS
- Riesgo de complicaciones graves: shock o hemorragia
- No cumplimiento del tratamiento oral
- Problemas de accesos venosos
TRATAMIENTO ANTIBIOTICO EN LOS PACIENTES DE BAJO RIESGO
Para el tratamiento ambulatorio de las neutropenias febriles en pacientes con
bajo riesgo de complicaciones (grupo 4 de Talcott), en función de:
- la cobertura que proporciona,
- la buena tolerancia,
- la fácil administración y
- el costo aceptable;
la combinación antibiótica mas razonable sería:
271
quinolona
+
B lactámico+inhibidor de la b lactamasa
OTRAS MEDIDAS TERAPEUTICAS EN LAS NEUTROPENIAS FEBRILES
- Uso de factores estimulantes de colonias (CSF)
El uso de CSF desde el inicio del tratamiento de una neutropenia febril, se debe
limitar a los pacientes de alto riesgo de complicaciones.
Se incluyen en este grupo pacientes con neumonías, hipotensión arterial,
celulitis y sinusitis severas, infecciones micóticas sistémicas y falla
multiorgánica secundaria a sepsis.
Se recomienda su utilización en pacientes con neutropenias persistentes con
infecciones que no responden al tratamiento antibiótico o cuando la
neutropenia puede retrasar una quimioterapia.
- Uso de antivirales
No existe indicación de uso empírico cuando no hay evidencia de enfermedad
viral.
En presencia de lesiones cutáneas y/o mucosas por herpes simple o varicela
zoster, estaría indicado para evitar que las lesiones sean puerta de entrada
para bacterias y hongos.
Tiene indicación cuando se documenta infección viral respiratoria.
- Uso de antimicóticos
Se recomienda la administración empírica de anfotericina B a las neutropenias
febriles que no responden al tratamiento antibiótico en 7 días. Luego de 2
semanas si no se demuestra infección micótica debe suspenderse.
DURACION DEL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO
272
- Mínimo 7 días.
- Hasta la negativización de los cultivos.
- Hasta la resolución de los sitios de infección y los síntomas.
- Al suspender los antibióticos, la cifra de neutrófilos debería ser mayor a
500/mm3.
- Sin documentación de foco infeccioso y con recuperación medular; no hay
suficiente evidencia para suspender antibióticos antes de los plazos
mencionados.
- Si el paciente persiste febril, se establecen a los 3 y 7 días dos puntos de
atención , para reconsideraciones clínico-paraclínicas.
Quedan exceptuados de este plazo de espera para observar respuesta
antibiótica (promedio 5 días) ,aquellos pacientes que instalen elementos de
falla
cardiovascular o multisistémica.
RELACION DEL RECUENTO ABSOLUTO DE NEUTRÓFILOS Y EL RIESGO DE
INFECCION.
>1500
ninguno
1000 – 1500
no hay riesgo significativo, la fiebre puede manejarse en régimen externo
500 – 1000
algún riesgo de infección, la fiebre ocasionalmente se maneja en régimen
externo.
<500
riesgo significativo de infección, la fiebre debe ser manejada con internación,
antibióticoterapia parenteral; pocos signos clínicos de infección.
< 200
muy alto riesgo de infección, la fiebre debería siempre manejarse con
273
internación, antibióticoterapia parenteral, pocos o ningún signo clínico de
infección.
