Nuove Linee Guida sulla terapia medica della Malattia di Crohn

Pediatrica

Università di Napoli “Federico II”,Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali,

Sezione di Pediatria

Casi clinici del mercoledì 3 Dicembre 2014

TutorProf. Erasmo Miele

AIFDr. Massimo Martinelli

Obiettivi della terapia della Malattia di Crohn

• Induzione della Remissione

• Mantenimento della Remissione

• Mucosal Healing

• Miglioramento della qualità di vita

• Miglioramento della crescita staturo-ponderale

• Rapporto rischio/beneficio

Scenario 1

Antonio, 8 aa

Diarrea cronica insorta da circa 3 mesi, calo ponderale e dolori addominali ricorrenti in fossa iliaca destra.

Ecografia delle ultime anse: ispessimento concentrico di circa 6 mm dell’ultima ansa

Calprotectina fecale: 350 ug/g

Scenario 1

EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; bulbo duodenale e D2-D3 indenni.

Ileo-colonscopia: esame eseguito fino all’ileo terminale, dove sono presenti ulcerazioni lineariformi della mucosa. A livello di tutti i segmenti colonici presenza di ulcerazioni aftoidi della mucosa circondate da mucosa sana. Quadro compatibile con ileocolite moderata da M. di Crohn (A1,L3,B1, G0).

Istologia: Reperto compatibile con Malattia di Crohn moderata-severa

Quale trattamento di induzione per Antonio?

Cochrane Database Syst Rev. 2007

Terapia nutrizionale VS Steroidi

• Mucosal Healing• Miglioramento nutrizionale globale• Crescita staturo-ponderale• Ridotti effetti collaterali

Punti Pratici

Nutrizione enterale esclusiva con formula polimerica

Somministrata per os, con progressivo incremento dei volumi (max. in 2-4 giorni)

6-8 settimane di trattamento

Fase di reintroduzione: un nuovo pasto ogni 2-3 giorni con progressiva riduzione del volume della formula per un periodo di 2-3 settimane

Scenario 1

Inizia terapia nutrizionale esclusiva per 8 settimane

Miglioramento dei sintomi e ripresa ponderale nel giro di 2 settimane (+2 Kg)

Scenario 2

Rosa, 15 aa

Diarrea mucoematica insorta da 20 gg con FE aumentata fino a 6-7 scariche/die

Hb 9.5, Alb 2.3, PCR 54, VES 61

Calprotectina fecale: >500 ug/g

Scenario 2

EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; a livello del bulbo duodenale e D2-D3 presenza di alcune ulcerazioni aftoidi circondate da mucosa sana

Ileo-colonscopia: esame eseguito fino all’ileo terminale, che appare indenne. A livello di tutti i segmenti colonici esplorati presenza di erosioni, edema e friabilità della mucosa con ulcerazioni lineariformi della mucosa. Tale quadro si presenta con aspetto a “salto”. Conclusioni: quadro macroscopico compatibile con pancolite di Crohn moderata-severa (A1-L2-L4a-B1, G0)

Istologia: Reperto compatibile con Malattia di Crohn moderata-severa (presenza di numerosi granulomi in tutti i segmenti colonici)

Scenario 2

Inizia terapia nutrizionale esclusiva

Scarsa compliance nonostante l’utilizzo di 2 diversi latti

Aumento delle scariche evacuative e progressiva anemizzazione-Hb 8.5

Steroidi

Punti pratici

Steroide raccomandato: prednisone/prednisolone o equivalenti

Dose:1 mg/kg/die (fino ad un massimo di 40 mg/die). In caso di non risposta può essere aumentato fino a 1.5 mg/die (max 60 mg/die)

Durata: dosaggio massimo per le prime 2 settimane con progressivo decalage per altre 8 settimane circa secondo lo schema

Scenario 2

Rosa inizia terapia con metilprednisolone al dosaggio di 40 mg/kg/die

Progressiva riduzione delle scariche con normalizzazione dell’alvo

Dimissione dopo circa 5 gg dall’inizio degli steroidi

Quale terapia di mantenimento utilizzare nei 2 nostri pazienti?

Mesalazina

Immunomodulatori

Quando iniziare precocemente un immunosoppressore

CARATTERISTICHE PREDITTIVE DI UN PEGGIORE OUTCOME DI MALATTIA

Azatioprina

Cochrane Database Syst Rev 2009;1: Cd00006

Punti pratici-Tiopurine

Dose: Aumentare settimanalmente fino a 2.0–2.5 mg/kg/die, per l’azatioprina; 1.0–1.5 mg/kg/die per la mercaptopurina.

Monitoraggio periodico di emocromo, funzionalità epatica e pancreatica inizialmente ogni 1-2 settimane poi con frequenza decrescente fino alla stabilizzazione della dose

Massima efficacia nel giro di 8-14 settimane

Effetti collaterali-TiopurineLeucopenia: ridurre il dosaggio in caso di N<1000

Pancreatite: solitamente entro le prime 6 settimane di terapia: sospendere la terapia

Ipertransaminasemia: ridurre il dosaggio o interrompere la terapia

N.B. Gli effetti collaterali sono strettamente legati all’espressione della TMPT (Tiometilpurintransferasi), enzima necessario per il metabolismo del farmaco. Esistono 3 polimorfismi del gene:

-Normale espressione dell’enzima-Ridotta espressione dell’enzima-Assente espressione dell’enzima

Punti pratici-MTX

Dose:15 mg/m2 1 volta a settimana da aumentare fino 25 mg/m2; in caso di risposta e remissione completa è possibile dopo alcuni mesi ridurre la dose a 10-15 mg/m2

Via di somministrazione: sottocutanea.

La somministrazione orale di acido folico (5 mg 24-72 h dopo il MTX, 1 volta a settimana) è consigliabile

Raccomandato il monitoraggio di emocromo e funzionalità epatica periodicamente

Test di gravidanza nelle donne

Effetti collaterali-MTX

Leucopenia

Ipertransaminasemia

Nausea, Vomito: in caso di scarsa tolleranza è possibile somministrare Ondansetron un’ora prima dell’iniezione per favorire la compliance alla terapia

Controindicazione assoluta in gravidanza

Quando iniziare precocemente un immunosoppressore

SCENARIO 2

SCENARIO 1

CARATTERISTICHE PREDITTIVE DI UN PEGGIORE OUTCOME DI MALATTIA

Scenario 1-Scenario 2

Pertanto sia Antonio che Rosa dopo l’induzione iniziano terapia con Azatioprina aumentata gradualmente fino al dosaggio di 2.5 mg/Kg

Scenario 3

Silvia, 14 aa

Insorgenza di tumefazione perianale, dolente, caratterizzata da secrezioni purulente

Alvo regolare, tendenzialmente stitico e sporadici dolori addominali

Scenario 3

Esami ematochimici: Hb 10.2, Albumina 2.7, VES 40, PCR 22, Fibrinogeno 420

Ecografia addome: ispessimento dell’ultima ansa ileale

Visita chirurgica: presenza di ascesso perianale dolente alla palpazione, secernente secrezioni purulente. Si consiglia praticare terapia antibiotica e RMN pelvi prima di valutare terapia chirurgica.

Scenario 3

EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; bulbo duodenale e D2-D3 indenni.

Ileo-colonscopia: esame eseguito fino alla valvola ileocecale, dove sono presenti ulcerazioni lineariformi della mucosa. Tutti i segmenti colonici appaiono indenni. A livello perianale si evidenzia la presenza di ascesso perianale. Non evidenziabile tramite fistoloso (A1,L1,B1, G0, p).

Istologia: compatibile con M. di Crohn ileale

Scenario 3

RMN pelvi:

Nello scavo pelvico in corrispondenza della transizione sigmoido-rettale a sinistra da cui appaiono indissociabili ed in sede presacrale estese alla fossa ischio-anale si apprezzano multiple raccolte liquide da cui origina un tramite fistoloso esteso caudalmente sino al pavimento pelvico in sede perianale alle ore 5-6.

Crohn Perianale

Scenario 3

Silvia inizia terapia antibiotica Metronidazolo al dosaggio di 15 mg/Kg/die

Considerato il reperto di tramite fistoloso riscontrato alla RMN pelvi si decide di sottoporre la paziente a drenaggio chirurgico dell’ascesso e posizionamento di setone

Crohn perianale

Infliximab

Infliximab (IFX): anticorpo monoclonale chimerico anti-TNFα

Dose: 5 mg/kg/infusione

Via di somministrazione: endovena

Schema di trattamento:•Fase di induzione: 3 dosi in 6 settimane (0, 2 e 6 settimane)

•Fase di mantenimento: 1 dose ogni 8 settimane

•Possibilità di aumentare il dosaggio fino a 10 mg/Kg e ridurre l’intervallo di somministrazione a 4 settimane in caso di perdita di risposta al farmaco

Adalimumab

Adalimumab (ADA): anticorpo monoclonale umanizzato anti-TNFα

Via di somministrazione: sottocutanea

Schema di trattamento:•Fase di induzione: 2.4 mg/kg (max 160 mg) alla settimana 0 e 1.2 mg/kg (max 80 mg) alla settimana 2.

•Fase di mantenimento: 0.6 mg/kg (max 40 mg) ogni 2 settimane

•Possibilità di ridurre l’intervallo di somministrazione a 1 settimana in caso di perdita di risposta al farmaco

REACH: Response and Remission Rates to Infliximab in Pediatric Patients With Moderate-to-Severe CD

88

64

33

59 56

24

0

20

40

60

80

100

Week 10 Week 54 q8 Week 54 q12

Response Remission%

of

Pat

ient

s

n = 99 n = 66 n = 29n = 33 n = 17 n = 12

p = 0.002p < 0.001

Clinical Remission Clinical Response

Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:1541–1549.

ACCENT IWeek 54

Placebo

Infliximab 5 mg/kg

60

40

20

0

p = 0.0001

15

36

60

40

20

0

p = 0.007

14

28

Hyams J, et al, Gastroenterology 2007;132:863–873

IFX vs ADA

•I dati disponibili suggeriscono un‘ efficacia e un profilo di safety comparabili

•Pertanto, possono essere utilizzati indifferentemente secondo la disponibilità, la via di somministrazione, la preferenza del paziente ed il costo.

Effetti collaterali-antiTNF

Reazione da ipersensibilità acute e ritardate all’infusione

Immunosoppressione: aumentato rischio di infezioni opportunistiche

Potenziale rischio di malignità: 30 pazienti con IBD trattati con IFX hanno sviluppato linfoma epatosplenico a cellule T.N.B. Tutti i pazienti praticavano terapia combinata con Azatioprina

Punti pratici-antiTNF

Non è raccomandata la pre-medicazione con paracetamolo, steroidi o anti-istaminici per prevenire reazioni da ipersensibilità

Obbligatorio praticare screening per TBC (Rx torace, Mantoux, o IGRA) prima di iniziare il trattamento

Altre indicazioni della terapia anti-TNF

Scenario 3

Silvia inizia terapia con Infliximab con la fase di induzione

Prosegue terapia di mantenimento con infusioni di IFX al dosaggio di 5mg/Kg ogni 8 settimane.

Dopo circa 6 infusioni la lesione perianale risulta parzialmente cicatrizzata.

TAKE HOME MESSAGES

La terapia va modulata sulla base del fenotipo clinico del paziente

Nella maggior parte dei casi in età pediatrica è necessario trattare aggressivamente la patologia fin dalla diagnosi

Uno stretto follow up clinico-laboratoristico è necessario per monitorare l’attività di malattia e gli eventuali effetti collaterali della terapia