1er Congreso Nacional de Fitoterapia de la AEEM

Barcelona 24-25/Abril/2008

• Dra. Mª Dolores Juliá Mollá. Coordinadora Dra. Mª Dolores Juliá Mollá. Coordinadora Grupo de Fitoterapia de la AEEMGrupo de Fitoterapia de la AEEM

• Servicio de Ginecología y Reproducción. Servicio de Ginecología y Reproducción. Hospital Universitario La Fe. Valencia.Hospital Universitario La Fe. Valencia.

Necesidad de un Posicionamiento de Necesidad de un Posicionamiento de la AEEMla AEEM

LA FITOTERAPIA EN EL MANEJO DE LA MUJER MENOPÁUSICA

• Presidente de la AEEM, Prof. Javier Ferrer• Coordinadora del grupo de Trabajo: Dra. Mª Dolores Juliá• Componentes del grupo

– J. Allué– L. I. Bachiller– E. Beltrán– M.J. Cancelo– C. Castelo-Branco– M. Durán– A. Forteza

– J. Haya– N. Mendoza– C. Menéndez– C. Navarro– S. Palacios– F. Quereda– R. Sánchez-Borrego– J. Villero

Posicionamiento de la Asociación Española para Posicionamiento de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia sobre el uso clínico el Estudio de la Menopausia sobre el uso clínico

de las Isoflavonas en el climateriode las Isoflavonas en el climaterioValdilecha, 27-28/Enero/20007Valdilecha, 27-28/Enero/20007

Dificultades en la investigación

Y también diferencias en...

Y también diferencias en...

Y también diferencias en...

Complejidad en la composición Grano de Soja

La diversa procedencia de Isoflavonas:Amplia variabilidad de concentración y composición de isoflavonas entre las diferentas alimentos de soja, proteína de soja con o sin isoflavonas, suplementos de isoflavonas y otras fuentes

Diferencias en la región de cultivo, el clima, el almacenamiento o la manufacturación

• Isoflavonas (Genisteína, Daidzeína)• Proteína de soja (fracciones pépticas) • Saponinas• Ácido fítico • Fitoesteroles inhibidores de proteasas• Antioxidantes

Biodisponibilidad.- Acción de las bacterias intestinales:

- Tipo de alimentación, antibióticos...

Dificultades en la investigación

Capacidad producir equol. Producido por metabolización intestinal de daidzeína Actividad antioxidante más potente

30% de la población

Y también diferencias en...

Y también diferencias en...

Tiempo de exposición

Momento evolutivo de la exposición

Y también diferencias en...

Lamartiniere CA. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002;7(1):67

Setchell KD. J Nutr. 2002;132(12):3577-84.

Variabilidad de las dosis utilizadas

Dificultades en la investigación

Tamaño diferente de las muestrasDuración variable de los estudios

-6 semanas (algunos) -12 semanas (muchos)

Y también diferencias en...

Y también diferencias en...

Amplia gama de preparados utilizados

Y también diferencias en... Murkies 1995Murkies 1995Baber 1998Baber 1998Albertazzi 1998Albertazzi 1998Nestel 1998Nestel 1998Washburn 1999Washburn 1999Nachtigall 1999Nachtigall 1999Howes 2000Howes 2000St GermainSt GermainKok 2005Kok 2005Kreijkamp-Kaspers 2005Kreijkamp-Kaspers 2005

45 mg45 mg40 mg40 mg76 mg76 mg40-80 mg40-80 mg34 mg34 mg40 mg40 mg38 mg38 mg80 mg80 mg100 mg100 mg99 mg99 mg

• Justifica variaciones en los resultadosJustifica variaciones en los resultados

• ““no concluyentes y contradictorios”no concluyentes y contradictorios”

Albertazzi P.Albertazzi P. A review of non-hormonal options for the relief of menopausal symptoms. Treat Endocrinol. 2006;52006;5(2):101-13

RESUMEN ISOFLAVONAS

Conclusiones

• Las Isoflavonas puede considerarse como SERMs

• A concentraciones 10 veces superiores, actúan sobre otros receptores no estrogénicos PPAR (Peroxisome proliferator activated receptors), especialmente sobre el PPAR

• Potente acción antioxidante

• Actividad inhibidora enzimática– En el metabolismo hormonal

– En el proceso de inicio/desarrollo del cáncer

– En la producción de mediadores de la inflamación

– En el metabolismo del colesterol

Respecto al Mecanismo de Acción

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Conclusiones

• Otras acciones:

• óxido nítrico,

• Ca++ intracelular

• respuesta vasodilatadora e

• inhibición de la unión TXA2-receptor

Respecto al Mecanismo de Acción

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Conjunto de estas acciones podrían conferirles un amplio perfil de actividad farmacológica

Θ

RESUMEN DE EVIDENCIAS• Metaanálisis de estudios controlados con placebo

– Nelson 2006 : Una revisión y metaanálisis sobre estudios que indican frecuencia o severidad (se incluyeron seis ensayos clínicos que aportaban datos suficientes en el metaanálisis) no encontró efectividad cuando la fuente de isoflavonas era el trébol rojo. Con isoflavonas de soja, encuentra un efecto limitado, resultados contradictorios, pero estadísticamente significativo respecto a placebo.

– Howes et al. 2006: La revisión y metaanálisis de 17 estudios seleccionados teniendo solo en cuenta los trabajos que señalan el cambio en el número de sofocos/día, aleatorizados, controlados, con al menos 4 semanas de tratamiento, encontró que el efecto de las isoflavonas de soja sobre la frecuencia de los sofocos, fue estadísticamente significativo, así como que el efecto parece estar positivamente relacionado con la frecuencia de los sofocos y posiblemente con las dosis utilizadas

Williamson-Hughes PS. Isoflavone supplements containing predominantly genistein reduce hot flash symptoms: a critical review of published studies.Menopause. 2006 Sep-Oct;13(5):831-9.

15 mg Genisteína/día

Efecto en función del contenido de genisteína11 estudios en los que se conoce tipo y dosis, controlados con plabebo

Excluidos trébol rojo y suplementos dieta

NAMS Position Statement 2004

Conclusiones

• Las isoflavonas los mejoran moderadamente especialmente en las de mayor número de sofocos

• Se sugiere la dosis entre 40-80 mg/ día como la adecuada, con un contenido mínimo de 15 mg de Genisteína

• En mujeres con cáncer de mama, tratadas o no con Tamoxifeno, no han demostrado efecto beneficioso

Respecto a los Síntomas Vasomotores

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Sistema CardiovascularSistema Cardiovascular

• Moderada disminución en las concentraciones plasmáticas de colesterol LDL, especialmente en pacientes hipercolesterolémicos

• Acción antioxidante

• Actuación favorable sobre diversos parámetros de riesgo cardiovascular (insulinemia, resistencia a la insulina) sin efectos deletéreos conocidos sobre la coagulación

Kay LF,. Nutr Res 2003; 23:479-487.

Crisafulli A,. Menopause 2005;12:186-192.

3 metaanálisis:1. Anderson JW, N Engl J Med 1995. 2. Zhan S, Am J Clin Nutr 2005;81:397-408. 3. Zhuo X-G, J Nutr 2004;134:2395-2400.

De Klejin MJJ, The Framingham Study. J Nutr 2002;132:276-282.

-Reactividad de la arteria braquial: Vasodilatación + -Vasodilatación endotelio-pendiente + -Moléculas de adhesión endotelial ICAM 1, VCAM1. E-Selectinas ±

Steinberg FM Am J Clin Mutr 2003;78:123-130. Colacurci N, Menopause 2005;12:299-307.

GENISTEÍNA Efecto favorable sobre marcadores cardiovasculares

Conclusiones

• Existen evidencias– Moderada disminución de la concentración de LDL-col,

sobre todo en pacientes hipercolesterolémicas

– Acción antioxidante

• Actuación favorable sobre parámetros de riesgo

• Sin efectos deletéreos sobre la coagulación

Respecto al Sistema Cardiovascular

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Hueso

ESTUDIOS SOBRE MASA OSEA

• Efecto beneficioso sobre la pérdida ósea posmenopáusica

– densidad mineral óseadensidad mineral ósea– marcadores de remodelado

EFECTO BENEFICIOSO

↑↑marcadores formación ósea

↓↓marcadores resoción

Atkinson Ch, Compston JE, Day N E, Dowsett M, Bingham SA. The effects of phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2004; 79:326-333.

Morabito N, Crisafulli A, Vergara C, Gaudio A, Lasco A, Frisina N et al. Effects of genisteion and hormone-replacement therapy on bone loss in early postmenopausal women: a randomized double-blind placebocontrolledstudy. J Bone Miner Res 2002;17:1904-1912.

Chen Y-M, Ho SC, Lam SSH, Ho SSS, Woo JLF. Soy isoflavones have a favorable effect on bone loss in chinese postmenopausal women with lower bone mass: a doble-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4740-4747.

Hueso

ESTUDIOS SOBRE MARCADORES BQ

ESTUDIOS SOBRE FRACTURAS

Relación inversa entre el consumo alimenticio de soja y la tasa de fracturasRelación inversa entre el consumo alimenticio de soja y la tasa de fracturas

Marcadores resorción

Piridolina

Deoxipiridolina

Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I

Marcadores formación

Fosfatasa alcalina específica

DN terminal y C terminal procolágeno tipo I

↓

=

Nikander E, Metsä-Heikkilä M, Ylikorkala O, Tiitinen A . Effects of phytoestrogens on bone turnover

in postmenopausal women with a history of breast cancer. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1207-

12.

Zang X, Shu X-O, Li H, Yang G, Li Q, Gao Y-T, Zheng W. Prospective cohort study of soy food consumption and risk of bone fracture among postmenopausal women. Arch Intern Med 2005; 165:1890-1895.

ESTUDIOS SOBRE FRACTURAS

Conclusiones

• Se ha sugerido cierto efecto beneficioso sobre la pérdida ósea postmenopáusica (densidad mineral ósea y marcadores de remodelado)

• Solo existe un estudio, prospectivo de cohortes, sobre fracturas, y encontró una relación inversa entre el consumo alimenticio de soja y la tasa de éstas

Respecto al Hueso

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

MamaMama

Trock BJ. Natl Cancer Inst 2006; 98:459-471

Gikas PD. Int J Fertil 2006;50:250-258.

Revisión. Analizan la relación entre fitoestrógenos de la dieta y cáncer de mama: 19 estudios epidemiológicos y 10 caso-control. Cuestionarios dietéticos. Concluyen que no hay evidencias claras de que la ingesta de isoflavonas en la dieta influya en el cáncer de mama y por tanto no existe no existe evidencia para indicar un consumo elevado con el fin de prevención frente al evidencia para indicar un consumo elevado con el fin de prevención frente al cáncer de mamacáncer de mama.

Metaanálisis. Analizan la relación entre exposición a soja y cáncer de mama: 18 estudios epidemiológicos, (12 de caso-control, y 6 de cohorte o caso-control). Concluyen que: análisis combinado de todas las mujeres, la alta ingesta de soja se asoció modestamente con un menor riesgo de cáncer de mama (OR 0,86; IC 95% = 0,75-0,99). Status MNP: asociación más marcada en las premenopáusicas (OR 0,70; IC 95% = 0,58-0,85). Consumo en gr de PS: asociación solo en la premenopausia. Interpretar con Interpretar con precaución, deficiente clasificación de la exposición, factores de confusión y precaución, deficiente clasificación de la exposición, factores de confusión y falta de dosis respuesta. falta de dosis respuesta.

MamaMama

Maskarinec G. Breast Cancer Res 2001;2: 134

Jakes RV.Cancer Epidemiol Biomark Prev 2002;608:608-613.

En 406 mujeres (41-74 años) encontró que la alta ingesta de soja está inversamente relacionada con el patrón parenquimal de riesgo o alto riesgo (OR 0,42; IC95% = 0,18-0,94), el más alto versus el más bajo cuartil de ingesta Cuestionarios dietéticos últimos 12 meses. Concluyen que la alta ingesta de soja dietética, puede tener implicaciones importantes en la prevención del cáncer de mama ****Mujeres chinas grandes consumidoras infancia, adolescencia.. .

Examina mujeres japonesas, chinas y caucasianas en Hawai encontró el EFECTO CONTRARIO: La ingesta de soja y la densidad mamaria se La ingesta de soja y la densidad mamaria se relacionaron de manera positivarelacionaron de manera positiva

Densidad mamográfica: relación entre el patrón de densidad del parénquima mamario por mamografía (que ha demostrado tener valor predictivo positivo para el cáncer) y la ingesta de soja

Cáncer de mama

• Cautos en la utilización de suplementos de soja en mujeres con Cáncer de mama

• Especialmente si llevan tratamiento con tamoxifeno

• No hay evidencia de que la soja de la dieta incremente el riesgo de cáncer de mama

The role of isoflavones in menopausal health: consensus opinion of The North American Menopause Societ: Menopause. 2000 ;7(4):215-29.

Conclusiones

• No hay evidencias de que su administración en la postmenopausia reduzca el riesgo de cáncer de mama, aunque algún estudio sugiere protección en la premenopausia

• No existen datos que justifiquen su empleo en la prevención del cáncer o de las recurrencias en mujeres con antecedentes de cáncer de mama

• No hay datos que sugieran que el consumo de alimentos ricos en soja tenga efecto perjudicial sobre la mama, en población sana

Respecto a la Mama

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Seguridad endometrial

Upmalis. Menopause. 2000 Jul-Aug;7(4):236-42.

Ecografía

Biopsia

Balk JL. J Soc Gynecol Investig. 2002;9:238-42.

Histeroscopia12 sem 50 mg/día

6 meses 100 mg/día (alimento) Valoración histología endometrial

Penotti M. Fertl Steril 2003; 79:1112-1117.

Sanmartino A, Gynecol Endocrinol 2003;17:45-49.

6 meses 72 mg/día Valoración Ecografía vaginal y Eco-Doppler: pulsatilidad uterina y espesor endoemtrial6 meses 36 mg/día Valoración Ecografía vaginal

Unfer V. Fertil Steril 2004;82:145-148.

5 años5 años 150 mg/día Valoración histología endometrial

End atrf. 70%(tr) vs 81% (pl) Hiperplasia simple: sig en trtº. Vs Pl

• No proliferación endometrial

Conclusiones

• No se han encontrado efectos adversos a las dosis recomendadas (40-80 mg/ día)

• No existe evidencia suficiente sobre seguridad endometrial a largo plazo con dosis altas

• Se insiste en la necesidad de información a las pacientes de las dosis que parecen más seguras, y se debe evitar la sobredosificación

Respecto al Endometrio

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Conclusiones

• No existen suficientes datos para poder valorar su efecto sobre el epitelio vaginal.

• Con los escasos datos disponibles, no parecen tener efecto sobre el trofismo

Respecto al Trofismo Vaginal

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Conclusiones

• Solo hay 6 ensayos clínicos: 5 con isoflavonas y 1 con trébol rojo

• Duración 6-12 meses (3), 12 semanas (1), 6 sem (1)

• Dosis 60-110 mg/día

• Algunos estudios: no encuentran mejoría ni cambios respecto placebo

• Efectos: memoria, flexibilidad mental, planificación, atención sostenida (batería de tests).

Respecto a la Función Cognitiva

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Conclusiones

• Escasos ensayos clínicos

• Efectos positivos en mujeres posmenopáusicas recientes, sobre todo en las pruebas de memoria

Respecto a la Función Cognitiva

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Conclusiones

• Ensayos in vitro sobre piel humana– Envejecimiento

– Sobre hiperplasia inducida

• Estudios in vivo sobre piel humana– Sobre elasticidad

– Sobre fotoprotección

– Sobre fotoprotección y carcinogénesis

– Sobre envejecimiento

Respecto a la Piel

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Solo existe un estudio que hace referencia a mejoría (ns) de la sensación subjetiva de sequedad cutánea de isoflavonas vía oral vs. placebo

Conclusiones

• En aplicación local, mitiga los fenómenos de envejecimiento cutáneo

• Se desconoce el valor real de las isoflavonas

Respecto a la Piel

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

Ensayos clínicos en proceso• En la actualidad son diversos los estudios que se están llevando a cabo sobre

el efecto de las isoflavonas en diferentes áreas de la salud humana

www.clinicaltrials.gov/ct/action/GetStudy

• 13 estudios todos en fase I, II o III– aleatorizados– doble ciego– controlados con placebo– asignación paralela o cruzada

• Fase de reclutamiento• Dosis elevadas de isoflavonas utilizadas, 200-300 mg/día• Objetivos:

• marcadores de remodelado y masa óseamarcadores de remodelado y masa ósea• densidad mamaria densidad mamaria • prevención de cáncer de mamaprevención de cáncer de mama• función cognitivafunción cognitiva• enfermedad cardiovascular• hipertensión • dolor en la fibromialgia

Conclusiones

• Los resultados son contradictorios, probablemente por– Utilización de diversos preparados, origen y tipo de isoflavonas

– Empleo de diferentes dosis

– Duración variable y en general insuficiente de los estudios

• La mayoría de los ensayos clínicos en proceso están diseñados para evaluar el efecto de las isoflavonas sobre marcadores de remodelado y masa ósea, densidad mamaria, prevención del cáncer de mama y función cognitiva

• En algunos, las dosis de isoflavonas son de 200-300 mg / día

Respecto a los Ensayos Clínicos

Juliá MD, et al. Progr Obst Ginecol. 2008,51(3):146-61

• Presidente de la AEEM, Prof. Javier Ferrer• Coordinadora del grupo de Trabajo: Dra. Mª Dolores Juliá• Componentes del grupo

– J. Allué– L. I. Bachiller– E. Beltrán– M.J. Cancelo– C. Castelo-Branco– M. J. Cornellana– M. Durán– A. Forteza

– J. Haya– N. Mendoza– C. Menéndez– C. Navarro– S. Palacios– F. Quereda– R. Sánchez-Borrego– J. Villero

Muchas Gracias