Lipoproteinele plasmatice

Lipidele absorbite din dietă şi lipidele sintetizate de ficat şi ţesutul adipos trebuiesc transportate între diferite ţesuturişi organe pentru utilizare şi stocaj. Deoarece lipidele sunt insolubile în apă, se ridică problema cum pot fi transportate prin plasmă care este un mediu apos. Această problemă s-a rezolvat prin „invelirea” lipidelor în proteine, cu formarea de particule lipoproteice, miscibile în apă.

Structural lipoproteinele (LP) conţin un miez hidrofob, alcătuit din trigliceride (TG) şi esteri de colesterol (CE), iar către exterior se găsesc lipidele amfipatice – fosfolipidele (FL) şi colesterolul, care orientează partea polară a moleculei către exterior şi partea hidrofobă către interior (Fig1). Proteinele cu care se cuplează lipidele plasmatice se numesc apoproteine sau apolipoproteine. Aporoteinele în nomenclatura internaţională, sunt notate cu literele mari ale alfabetului şi pe lângă rolul lor în transportul lipidelor în plasmă între diverse ţesuturi, unele intervin şi ca activatori sau inhibitori ai unor enzime implicate în metabolismul lipoproteinelor (apoCII activează lipoprotein lipaza- LPL), altele sunt cofactori ai unor enzime (apo AI – pentru lecitin colesterol acil transferaza - LCAT), altele liganzi pentru receptori specifici de pe suprafaţa celulelor.

Fig1. Lipoproteine. (a) – structura LDL- aceasta conţine apo B100, una dintre cele mai mari proteine ale organismului, conţinând 4636 de aminoacizi; (b) – cele 4 clase de LP vizualizate la ME: chilomicronii au diametru intre 50- 200 nm, VLDL între 28 şi 70 nm, LDL între 20 şi 25 nm şi HDL între 8 şi 11 nm

LP se pot separa prin electroforeză sau ultracentrifugare în 3- 4 mari clase, cu compoziţie şi densităţi diferite. (tabel1). (De menţionat că în seul recoltat dimineaţa pe nemâncate, după un post de 12 ore se separă doar 3 fracţiuni; chilomicronii CM – transportând lipidele alimentare, în mod normal nu apar în plasma recoltată a jeun). (fig2)

Tabel 1. Clasele majore de lipoproteine şi unele proprietăţi ale lor

Fig. 2. Aspectul plasmei după un post comparativ cu al plasmei recoltate postprandial. CM dau aspectul lăpros al plasmei

În plasmă, în afara celor 4 fracţii majore de lipoproteine, se găsesc şi acizii graşi liberi (AGL), care sunt acizi graşi cu lanţ lung eliberaţi din adipocit şi transportaţi în plasmă legaţi (necovalent) de albumină.

Metabolismul general al LP este redat în fig. 3.

Fig.3. Metabolismul general al lipoproteinelor. Lipidele sunt transportate în sânge sub forma particuleleor lipoproteice, carese găsesc sub forma a mai multor clase si au roluri diferite. Astefel lipidele alimentare sunt „împachetate” în chilomicroni iar TG din componenţa lor sunt hidrolizate de lipoprotein lipaza situată pe endoteliul capilarelor miocardului, muşchiului scheletic şi ţesutului adipos. Chilomicronii remanenţi sunt preluaţi de către ficat. Lipidele endogene şi colesterolul din ficat sunt exportate către ţesuturile extrahepatice prin „împachetare” în VLDL. Extracţia lipidelor din VLDL (şi pierderea graduală a

unor apoproteine), duce la sinteza de LDL, care va transporta colesterolul ţesuturilor extrahepatuce sau va fi extrs de către ficat. Ficatul preia LDL, VLDL remanent şi chilomicroni remanenţi prin endocitoză mediată de receptori specifici. Excesul de colesterol extrahepatic este transportat înapoi la ficat de către HDL. În ficat o parte din colesterol este convertit în acizi biliari, care împreună cu cantităţi mici de colesterol liber, sunt deversaţi în bilă)

Chilomicronii (CM)Aceste particule se formează în enterocite care resintetizează TG, FL, CE din produşii de digestie absorbiţi din lumenul intestinal. Lipidele nou sintetizate sunt „învelite” în apoA şi apo B48, iar particulele nou formate (CM „nascenţi”) sunt exportate în limfă, în chiliferul limfatic central de unde, pe cale limfatică, ajung în ductul toracic şi apoi în circulaţia sangvină producând lactescenţa plasmei (fig. 4). În capilarele sangvine primesc apo CII şi apo E de la particulele HDL devenind CM „maturi”. Ulterior suferă un proces de digestie sub acţiunea unei enzime: lipoprotein lipaza (LPL), enzimă sintetizată de celulele endoteliului capilar şi depusă pe suprafaţa celulelor, spre lumen, fiind ancorată de membrana endoteliului prin intermediul lanţurilor proteoglicanice, încărcate negativ, de heparan sulfat. Sub acţiunea LPL – activată de apo CII, aproximativ 90% din TG din CM sunt hidrolizate la acizi graşi şi glicerol. Acizii graşi sunt fie preluaţi de către celulele extrahepatice şi utilizaţi ca material energetic (în miocard, muşchi scheletic) sau depuşi sub formă de TG (în ţesutul adipos), iar o cantitate mică se fixează pe albuminele plamatice, fiind transportaţi la alte ţesuturi. Prin scăderea conţinutului în TG (secundar acţiunii LPL), particulele devin mai mici şi mai dense, formându-se CM remanenţi, sau „resturi” de CM. Aceste particule remanente, având un diametru redus la jumătate faţă de cel al CM, cedează particulelor HDL, atât apoproteine – apo A, apoC II, cât şi lipide amfipatice (colesterol, FL) de pe suprafaţa lor, rămânând cu apo B48 şi apo E. Sub această formă sunt recunoscuţi de receptori specifici pentru apoE: receptorul pentru LDL (care recunoaşte apoB100, E) cât şi LPR („LDL receptor-related protein”),

Fig.4. Metabolismul chilomicronilor

care mediază endocitoza particulelor remanente (fig.4). La nivelul polului sinusoidal al membranei hepatocitului este „ancorată” lipaza hepatică (HL) care are dublu rol: (1)- acţionează ca un ligand pentru lipoproteine şi (2)- hidrolizează TG şi FL încă prezente în CM remanenţi.

LPL este o enzimă sintetizată de celulele endoteliului capilar şi depusă pe suprafaţa celulelor, spre lumen, fiind ancorată de membrana endoteliului prin intermediul lanţurilor negative, de heparan sulfat. A fost găsită în miocard, ţesut adipos, splină,plămân, medulara renală, aortă, diafragm şi glanda mamară în lactaţie. Nu segăseşte în capilarele hepatice. Sângele nu contţine LPL liberă, dar injectarea de heparină determină desprinderea enzimei de heparan sulfat, cu trecerea acesteia în torentul circulator. Atât FL cât şi apo CII sunt cofactori ai enzimei, în timp ce apo AII, şi apo CIII acţionează ca inhibitori. Afinitatea enzimei pentru substratul său diferă de la un ţesut la altul. Astfel Km pentru TG al enzimei localizate în inimă este de aproximativ 10 ori mai mic decât cel al enzimei localizate în ţesutul adipos. Astfel se explică de ce în condiţii de inaniţie, când concentraţia serică a TG este scăzută, enzima din cord rămâne saturată, pe când enzima din ţesutul adipos are activitate scăzută, ceea ce permite furnizarea de acizi graşi din TG redirecţionate din ţesutul adipos către miocard. O direcţionare asemănătoare are loc în glanda mamară în lactaţie, când Km glandei mamare pentru TG (din chilomicroni) este mult mai scăzut decât în ţesutul adipos. Astfel prin hidroliza TG rezultă AG care vor intra în compoziţia laptelui. Enzima este reglată de insulină, care fiind secretată postprandial, stimulează sinteza enzimei la nivelul adipocitelor cât şi translocarea acesteia pe faţa luminală a endoteliului capilar. Postpartum, enzima din glanda mamară în lactaţie este stimulată de prolactină.

Deci rolul major al CM este de-a transporta lipidele absorbite din tubul digestiv, prin limfă, sânge, către ficat.

VLDL (pre-ß-lipoproteine)VLDL- lipoproteine cu densitate foarte mică, se sintetizează în hepatocit; se

aeamănă structural cu CM, în sensul că şi aceste particule conţin în principal TG şi concentraţii mici, CE şi FL (tabel I). Conţin apo B100 şi apo E care, sintetizate în reticulul endoplasmatic rugos, se unesc cu TG sintetizate în reticulul endoplasmatic neted şi trec apoi în aparatul Golgi, unde componentele proteice sunt glicozilate şi ulterior prin exocitoză, trec în circulaţia sistemică (fig.5).

În mod normal TG sintetizate în ficat, nu se acumulează ci sunt exportate sub formă de VLDL. Acumularea anormală de lipide în ficat se numeşte ficat gras şi iniţial este un proces reversibil, dacă se corectează cauza ce aprodus această anomalie. Persistenţa lipidelor în ficat determină apariţia focarelor de inflamaţie şi ulterior fibrozarea ficatului cu modificarea ireversibilaă a structurii histologice a acinului hepatic (afecţiunea se numeşte ciroză hepatică). Ficatul gras poate avea mai multe cauze. O cauză a ficatului gras este un aflux crescut de acizi graşi liberi (AGL) către ficat rezultaţi fie din hidroliza excesivă a TG din adipocite (raport glucagon/insulină crescut, aşa cum se întâmplă de exemplu în diabetul zaharat netratat) sau a TG serice din ţesuturile extrahepatice sub acţiunea LPL (exces alimentar de grăsimi neutre). AGL în exces intră în hepatocit şi prin esterificare, se sintetizează cantitaţi excesive de TG care depăşesc capacitatea ficatului de a le exporta. Astfel TG se depun anormal în ficat (fig 5). O altă

cauză de ficat gras o reprezintă excesul alimentar de glucide şi lipide, care sub acţiunea insulinei, se transformă în TG care depăşesc capacitatea ficatului de a le exporta (fig.5).

O cauză majoră a ficatului gras o reprezintă consumul cronic de alcool, care metabolizându-se în ficat (sub acţiunea alcool dehidrogenazei) la acetaldehidă şi ulterior la acetil-CoA, determină stimularea sintezei hepatice de acizi graşi care se vor încorpora în TG, ce vor depăşi capacitatea ficatului de a le exporta, depunându-se astfel în ficat.

De asemenea, toate cauzele care determină incapacitatea celulei hepatice de-a „împacheta” lipidele în apoproteine şi de a exporta VLDL, duc la acumularea anormală de lipide în ficat: blocarea sintezei apoproteinelor (lipsă de aminoacizi esenţiali), blocarea sintezei fosfolipidelor (lipsa acizilor graşi esenţiali şi a colinei – a cărei sinteză e dependentă de prezenţa metioninei) necesare formării particulei lipoproteice, blocarea cuplării lipidelor cu apoproteinele la nivelul reticulului endoplamatic neted (intoxicaţia cu tetraclorură de carbon), blocarea glicozilării apoproteinelor la nivelul aparatului Golgi (acidul orortic) (fig.5).

Fig.5. Sinteza şi secreţia VLDL. FFA – acizi graşi liberi; EFA- acizi graşi esenţiali

În sânge particulele VLDL primesc apoA1 şi apoE de la HDL, devenind particule VLDL mature. La fel ca şi CM, la nivelul capilarelor diferitelor ţesuturi extrahepatice, TG din VLDL sunt hidrolizate de către LPL (fig.6.). Pierzând lipide hidrofobe, dimetrul lor se micşorează şi cedând apo C particulelor HDL, rezultă particule mai mici şi mai dense - VLDL remanent sau IDL (lipoproteine cu densitate intermediară). Particulule lipoproteice IDL au 2 posibilităţi de metabolizare: fie sunt preluate de către ficat de aceeaşi receptori care recunosc apo E (aceeaşi receptori care preiau din sânge şi CM remanenţi- receptorul pentru LDL (apoB100, E şi LPR)), sau în spaţiul Disse, sub acţiunea lipazei hepatice (HL) mai sunt hidrolizate TG existente în IDL, transformându-se într-o particulă, mai desnsă, cu diametru mai mic şi care conţine preponderent esteri de colesterol (CE) – LDL – lipoproteine cu densitate mică. (Fig 6).

Fig.6. Metabolismul VLDL. TG- trigliceride, C-colesterol şi esteri de colesterol; A, B100, C, E – apoproteine; PC –fosfolipide

Deci particulele VLDL, formate în ficat, transportă TG endogne către alte ţesuturi, care le utilizează ca material energetic sau le stochează (ţesutul adipos).

LDL (ß-lipoproteine)LDL- lipoproteine cu densitate mică, se sintetizează din VLDL via IDL, în urma

acţiunii combinate a lipoprotein lipazei extrahepatice şi a lipazei hepatice, care hidrolizând mari cantităţi de TG, duc la formarea unei particule mai mici, mai dense şi bogată în CE, care conţine doar apoB100. Particulele LDL au două posibilităţi de metabolizare: pot fi preluate de ficat prin intermediul receptorilor pentru LDL(B100, E) (care recunosc şi preiau de asemenea, din plasmă şi CM remanenţi şi IDL) sau trec în

torentul circulator fiind preluate de celulele extrahepatice care conţin receptor pentru LDL. De menţionat că, deşi şi particulele VLDL au apoB100, aceste lipoproteine nu pot fi preluate de către receptorii pentru LDL, deoarece apoproteina B100 de pe suprafaţa particulelor VLDL este astfel împachetată încât nu expune către exterior domeniul de fixare pe receptor. Conversia VLDL către LDL modifică şi configuraţia apoproteinei B100, expunând la exteriorul acesteia domeniul de recunoaştere şi implicit, de fixare pe receptorul pentru LDL. Astfel, LDL este preluat din sânge de către celule printr-un mecanism de endocitoză mediat de receptor (fig. 7)

Fig.7. Endocitoza mediată de receptor a particulelor LDL.

Legarea particulei LDL de receptor iniţiază procesul de endocitoză, astfel încât complexul LDL-receptor este internalizat sub forma endozomilor. Ulterior endozomii fuzionează cu lizozomii formându-se un endolizozom, iar enzimele hidrolitice din lizozomi atacă şi degradează particulele LDL: apoproteina este hidrolizată la aminoacizi, esterii de colesterol la colesterol liber şi acizi graşi. Receptorul pentru LDL este reciclat, pentru a prelua noi particule de LDL din plasmă. Colesterolul ajuns intracelular pe această cale, este utilizat de celule pentru refacerea membranelor celulare şi subcelulare,

iar în cortisuprarenală şi gonade este precursorul hormonilor steroizi. De asemenea, colesterolul provenit din LDL inhibă sinteza de novo a colesterolului în celulă, inhibând HMG-CoA reductaza (enzima limitantă de viteză de pe calea de sinteză a colesterolului). Când celula s-a saturat în colesterol, acesta activează o enzimă- acilcolesterol aciltransferază (ACAT), care esterificând colesterolul, îl depune sub formă de picături de grăsime în citoplasmă. Saturarea celulei cu colesterol şi formarea de esteri de colestrol (CE) intracelulari va influenţa negativ reciclarea receptorilor pentru LDL. Numărul de receptori pentru LDL de pe suprafaţa celulor va scădea, nepermiţând intrarea de noi molecule de LDL – fenomen cunoscut sub denumirea de „down regulation”. Mai mult, colesterolul intracelular este şi represor pentru gena ce codifică receptorul pentru LDL. Astfel receptorul pentru LDL (B100, E) este un receptor de „mare afinitate” dar care este saturabil iar numărul acestor molecule pe suprafaţa celulelor este dependent de concentraţia intracelulară a colesterolului. Pe suprafaţa unor celule (monocite) există şi receptori pentru LDL de „mică afinitate”, care intră în categoria receptorilor „scavanger” şi care pot prelua, particule LDL dar care nu sunt reglabili (numărul lor de pe suprafaţa celulei nu este influenţat de concentraţia intracelulară de colesterol). (fig. 8).

Fig.8. Metabolismul LDL. Preluarea particulelor LDL de către celule şi metabolismul intracelular al colesterolului provenit din LDL Preβ-HDL, prin intermediul receptorului ABC1, poate extrage din ţesuturi colesterol şi cu ajutorul LCAT, îl esterifică, formandu-se particule HDL3.

Creşterea nivelului seric al colesterolului, în special al LDL-colesterolului, reprezintă factor de risc pentru ateroscleroză. Valorile crescute ale colesterolemiei determină saturarea tuturor celulelor cu colesterol şi scăderea numărului de receptori pentru LDL de pe suprafaţa celulelor. Persistenţa particulelor LDL în plasmă creşte şansa acestora de-a fi oxidate de către radicalii liberi care atăcând dublele legături ale acizilor graşi nesaturaţi din componenţa particulelor LDL cât şi resturile de lizină din structura

apoB100 determină modificarea ireversibilă a structurii LDL rezultând particule cunoscute sub denumirea de LDL oxidate. Acestea nu mai sunt recunoscute de receptorii pentru LDL de pe suprafaţa hepatocitului sau a altor celule extrahepatice şi vor fi preluate de către receptorii „scavanger”, de joasă afinitate, de pe suprafaţa monocitelor, receptori care nu sunt reglabili (nu suferă fenomenul de „down regulation”). Astfel aceste celule se incarcă cu mari cantităţi de esteri de colesterol, transformându-de în „celule spumoase” („foam cell”). Aceste celule se acumulează în spaţiul subendotelial, unde stimulează apariţia şi intreţinerea unui focar inflamator, cu atragerea de noi monocite, limfocite, trombocite. Aceste celule inflamatorii şi materialul lipidic se „organizează” ducând la apariţia unei leziuni numite placă de aterom, care prezintă în interior un miezul lipidic şi celulele inflamatorii, iar la exterior este „invelită” în ţesut fibros (fig.9). În timp, această placădetermină rigidizarea peretelui vascular, cu îngustarea lumenului şi scăderea

Fig.9. Organizarea plăcii de aterom. Miezul este format din lipide şi celule inflamatorii. La exterior placa este învelită în ţesut fibros.

oxigenării ţesuturilor irigate de aceste vase. În anumite condiţii capişonul fibros al plăcii se poate rupe iar contactul materialului lipidic cu sângele iniţiază coagularea acestuia, formarea unui trombus (fig10) care dacă ocupă în totalitate vasul determină necroza ţesutului irigat de vasul respectiv, boala numindu-se infarct (în funcţie de localizare poate fi infarct miocardic, cerebral şi mai rar, mezenteric).

Fig.10. Fisurarea plăcii de aterom cu apariţia unui trombus

Procesul de aterogeneză este accelerat la diabetici, unde hiperglicemia cronică determină glicozilarea neenzimatică a apoB100, cu modificarea ireversibilă a întregii structuri a particulelor LDL. Aceste particule LDL glicate nefiind recunoscute de receptorii de „înaltă afinitate” pentru LDL, sunt preluate de receptorii „scavanger” de pe sistemul monocite –macrofage, iniţiind apariţia şi dezvoltarea plăcii de aterom.

Aterocleroza se accentuează cu vârsta şi depinde şi de cantitatea de colesterol ingerată: ↑ cantităţii de colesterol din alimente → prin intermediul CM → ajunge în ficat → exportat în cantităţi mari sub formă de VLDL → ↑ LDL → creşte şansa de-a fi oxidat → LDL oxidate → placă de aterom.

Oxidarea lipidelor poate fi prevenită de consumul de vitamină E, care circulând în sânge în LDL şi având rol antioxidant, previne peroxidarea lipidelor.

În consecinţă rolul particulelor LDL este de-a transporta esterii de colesterol către ţesuturi, iar creşterea fracţiunii LDL-colesterol creşte riscul pentru ateroscleroză şi boli cardiovasculare.

HDL (α-lipoproteine)HDL- lipoproteine cu densitate mare, se sintetizează atât în ficat (apo A1, C şi E) cât şi in intestin (apoA1). ApoE şi apoC sintetizate doar în ficat vor fi ulterior transferate de pe particulele HDL de origine hepatică pe HDL de origine intestinală când acestea ajung în plasmă. HDL transferă, de asemenea, apoC şi apoE CM şi VLDL, aporoteine cu rol major în metabolismul acestor lipoproteine.

Particulele de HDL „nascent” au formă discoidală, fiind alcătuite dintr-un dublu strat format din fosfolipide şi colesterol. Pe suprafaţă aceste particule au ataşate apo A1 şi enzima LCAT (lecitin colesterol acil transferaza) (fig.11)

Fig.11. Metabolismul HDL. C- colesterol; CE- esteri de colesterol; PL- fosfolipide

ApoA1 este cofacotor al LCAT şi activând-o, această enzimă va transfera un rest de acid gras din structura fosfolipidelor- cel mai frecvent este lecitina (din dublul strat discolidal al HDL) pe o molecula de colesterol (afaltă de asemenea, tot în structura HDl nascent), cu formare de esteri de colesterol (CE) şi lizofosfolipid(lizolecitină):

Moleculele de CE, fiind hidrofobe, vor migra în interiorul particulei HDL, acumulându-se în miezul acesteia şi modificându-i forma – particula HDL devine sferică şi se transformă în HDL3 (fig.11). Lifosfolipidul rezultat în urma acţiunii LCAT, va trece în plasmă, fiind preluat de albumină. În acest fel concentraţia de colesterol liber, neesterificat, de pe suprafaţa particulelor HDL este scăzută şi aceste particule, prin acţiunea LCAT, sunt implicate în extragerea şi îndepărtarea colesterolului aflat în exces în diferite ţesuturi extrahepatice. În ficat, glandele corticosuprarenale şi gonade s-a indentificat o proteină din clasa SR-B1 („scavanger receptor B1”) care a fost identificat ulterior cu receptor pentru HDL. Particule HDL se fixează de acest receptor prin intermediul apo A1, iar CE din interiorul particulei sunt extraşi selectiv. De remarcat că fixarea particulei HDL de SR-B1 nu determină internalizarea particulei lipoproteice (aşa cum se intăplă de exemplu după fixarea particulei LDL de receptorul său specific). Particulele sferice de HDL3 vor extrage colesterol din ţesuturi cu ajutorul unei proteine transportaoare din clasa ABC-1 (ATP-binding cassette transporter -1). Această proteină - ABC-1 este un membru al unei familii de proteine transportoare care cuplează hidroliza ATP-ului cu fixarea substratului, permiţând transportul transmembranar al acestuia. HDL3, vor esterifica – cu ajutorul LCAT- colesterolul extras din diferite ţesuturi, CE

acumulându-se în miezul particulei de HDL, care îşi măreşte diametrul, formând particule mai puţin dense, HDL2. Ciclul se închide fie prin preluarea CE din HDL2 de către receptorul hepatic SR-B1, cu reformarea HDL3, sau prin hidroliza TG şi parţial a fosfolipidelor din structura HDL2 sub acţiunea lipazei hepatice (HL). În urma acţiunii HL, apo A1 este eliberată şi se ataşeză de resturile de fosfolipide nehidrolizate cât şi cantităţi mici de colesterol care nu a fost preluat de către ficat, formând particulele preβHDL. Aceste particule – preβHDL – reprezintă clasa de HDL cu cea mai mare capacitate de-a induce efluxul de colesterol (prin intermediul proteinei ABC-1) din ţesuturi şi de-a forma HDL nascent, discolidal. Surplusul de apo A1 Este excretat renal.

Acest transport al colesterolului de la ţesuturile extrahepatice, inapoi la ficat este cunoscut sub denumirea de transport revers al colesterolului şi este mediat de ciclul HDL-ului.

Asociată cu particula HDL se mai găseşte o proteină CETP (cholesteryl ester transfer protein) care facilitează transortul lipidelor hidrofobe între lipoproteinele plasmatice. Astfel preia CE din particulele HDL şi le cedează VLDL, IDL şi LDL, preluând de la aceste lipoproteine molecule de TG. Extrăgând CE din HDL, previne inhibarea LCAT prin produs final. Astfel, cantităţi importante de CE produşi sub acţiunea LCAT ajung la ficat pe calea particulelor VLDL remanente (IDL). (fig.12)

Fig. 12. Transportul colesterolului între diferite ţesuturi.

Acizii graşi liberi (AGL)În plasmă, alături de cele 4 clase de lipoproteine se găsesc în tranzit şi cantităţi

mici de AGL (nesterificaţi), care sunt transportaţi de albumine. Deşi în mod normal sunt în concentraţie mică, din punct de vedere funcţional sunt cei mai importanţi deoarece sunt uşor de extras de către ţesuturi unde sunt fie degradaţi pentru a se obţine energie (în special în muşchiul strait scheletic şi miocard) sau sunt depuşi sub formă de TG (în ţesutul adipos).

Provin din liza TG din ţesutul adipos (sub acţiunei lipazei hormon sensibile) sau din liza TG din structura CM şi VLDL sub acţiunea lipoprotein lipazei (LPL). În condiţii normale nivelul lor seric este foarte scăzut. În diabetul zaharat necontrolat sau în inaniţie, raportul insulină/glucagon scade (se secretă în exces glucagon sau secreţia/funcţia insulinei este deficitară) şi activându-se lipoliza, nivelul AGL creşte foarte mult.

La nivel membranar AG se disociază de albumină (care rămâne în torentul circulator) şi se fixează de o proteină membranară specifică („membrane fatty acid transport protein”) care, legând şi un ion Na+ îi transportă transmembranar printr-un (mecanism de cotransport). În citoplasmă acizii graşi sunt preluaţi de către o altă proteină specifică – FABP („fatty acid binding protein”) fiind transportaţi la locul de metabolizare. FABP „joacă” rolul albuminei din ser.