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Reprinted fromDrugs 2003, Vol. 63 No. 22: 2449-2472ISSN: 0012-6667

Lercanidipina en el tratamiento actual de la hipertensión arterial leve a moderada

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Resumen del artículo:"Lercanidipine. A Review of its Efficacy

in the Management of Hypertension"

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Aim and Scope: Drugs promotes optimum pharmacotherapy by providing a programme of review articles covering the most important aspects of clinical pharmacology and therapeutics.The Journal includes:• Leading/current opinion articles providing an overview of contentious or emerging issues• Definitive reviews of drugs and drug classes and their place in patient management• Therapy in Practice articles including recommendations for specific clinical situations• Adis Drug Evaluations reviewing the properties and place in therapy of both newer and established drugs• Adis Product Profiles reviewing innovations in patient management with expert commentaries.All manuscripts are subject to peer review by international experts. Letters to the editor are welcomed and will be considered for publication.

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Índice

Introducción ..........................................................................................................................................................1Farmacodinamia ................................................................................................................................................2

Efecto antihipertensivo de lercanidipina ..................................................................................................2Efectos cardiovasculares ..............................................................................................................................2Efectos metabólicos ......................................................................................................................................3Efectos renales ..............................................................................................................................................4Otros efectos de lercanidipina ....................................................................................................................4

Farmacocinética ..................................................................................................................................................4Eficacia terapéutica ............................................................................................................................................6

Estudios comparativos ..................................................................................................................................6Poblaciones especiales ................................................................................................................................7

Tolerabilidad ........................................................................................................................................................8Posología y administración ................................................................................................................................8Lercanidipina en el tratamiento actual de la hipertensión arterial ..............................................................9Conclusiones ......................................................................................................................................................10Bibliografía ..........................................................................................................................................................10

ADIS DRUG EVALUATION

Introducción

La hipertensión arterial tiene una prevalenciade aproximadamente un 20% entre la poblaciónadulta de los países desarrollados y significa unaenorme carga financiera sobre los sistemas de saludademás de ser un importante factor de riesgo paraotras patologías, principalmente cardiovasculares.Por este motivo, el manejo efectivo de la hiperten-sión es un objetivo primario en la mayor parte delos países, tanto desde el punto de vista individualdel paciente como desde una perspectiva social.

Los antagonistas del calcio son agentes amplia-mente utilizados desde hace varias décadas en eltratamiento de la hipertensión, debido a su compro-bada eficacia y favorable perfil de seguridad. Enlos últimos años, además, los ensayos clínicos hanmostrado que son fármacos particularmente efecti-vos cuando se los utiliza en combinación con otrosantihipertensivos.

Lercanidipina es un antagonista del calcio dihi-dropiridínico de tercera generación altamente lipo-

Drugs 2003; 63 (22): 2449-2472

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fílico (Figura 1). Se une en forma competitiva alsitio de la dihidropiridina en los canales de calciode tipo L de las células de músculo liso de los vasossanguíneos y el corazón. De esta manera lercanidi-pina inhibe el ingreso de iones de calcio a través dela membrana de las células de músculo liso vascu-lar, lo que produce relajación y dilatación de losvasos (Tabla I).

Figura 1. Lercanidipina es un antagonista del calcio dihidropiri-dínico de tercera generación, caracterizado por elevada lipofilia yalta selectividad vascular. Su fórmula química es C36H41N3O6.

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Farmacodinamia

Lercanidipina, además de poseer efectos antihiper-tensivos, ha demostrado efectos cardiovasculares,metabólicos y renales, entre otros, que le confierenun particular perfil farmacodinámico (Tabla II).

Efecto antihipertensivo de lercanidipina

La actividad antihipertensiva de lercanidipinaes atribuida fundamentalmente al S-enantiómero,el que tiene una afinidad 100 a 200 veces mayorque el R-enantiómero por el canal de calcio de tipoL. Dado que la lercanidipina es muy lipofílica,atraviesa fácilmente la membrana celular y se alojaen la bicapa de fosfolípidos. Esta propiedad de ler-canidipina ha sido confirmada por la inhibiciónpersistente de la respuesta contráctil al potasio enpreparados in vitro y da cuenta del inicio gradual yde la prolongada duración de su actividad antihi-pertensiva observados en los estudios.

El efecto antihipertensivo de lercanidipina sedebe a la vasodilatación periférica y a la disminu-ción de la resistencia periférica total, tal como hasido demostrado en modelos animales. Algunosestudios in vitro han señalado que lercanidipina, adiferencia de otros antagonistas del calcio dihidro-piridínicos, posee una elevada selectividad por elmúsculo liso vascular más que por otros tipos demúsculo liso. La potencia del efecto de relajaciónmuscular de lercanidipina en preparados de aortade rata fue 177 veces mayor que en preparados devejiga y casi 9 veces mayor que en cortes de colonde rata. Lercanidipina ha demostrado también tener

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una menor acción de depresión de la actividad car-díaca (efecto inotrópico negativo) que otros anta-gonistas del calcio. Esta propiedad es consistentecon la vasoselectividad de lercanidipina.

Lercanidipina tiene un inicio gradual de accióny efectos antihipertensivos prolongados, a pesar desu corta vida media plasmática (8-10 horas). El ini-cio gradual de acción y su duración persistente serelacionan con la elevada afinidad por los lípidosde lercanidipina. Estas propiedades han sidodemostradas inicialmente en estudios in vivo enperros, ratas espontáneamente hipertensas y otrosmodelos animales. En pacientes con hipertensiónleve a moderada, el efecto de reducción de la pre-sión arterial persistió a lo largo de 24 horas luegode una única dosis de lercanidipina 10 mg o 20 mg,evaluado mediante monitoreo ambulatorio de lapresión arterial.

Efectos cardiovasculares

No se observaron cambios significativos en elelectrocardiograma (ECG) durante el tratamientocon lercanidipina (10 ó 20 mg/día durante 2-16semanas) en estudios clínicos comparativos y nocomparativos en pacientes con hipertensión arte-rial. La frecuencia cardíaca en general no fue afec-tada por el uso de lercanidipina, y el porcentaje depacientes con arritmia ventricular y/o supraventri-cular no se incrementó con el empleo de lercanidi-pina en estos estudios.

Los niveles de marcadores específicos de acti-vación simpática (frecuencia cardíaca, nivelesplasmáticos de noradrenalina y estimulación de losnervios simpáticos en tejido muscular) se incre-mentaron en forma similar luego de una únicadosis de lercanidipina 10 mg/día o felodipina 10mg/día, pero retornaron a los valores basales luegode 8 semanas de tratamiento con lercanidipina,aunque no con felodipina. En un ensayo bien dise-ñado en 60 pacientes con hipertensión esencial, seobservó activación simpática durante el tratamien-to con nifedipina, pero no con lercanidipina.

Aunque los datos aún son limitados, los resulta-dos de los estudios sugieren que el tratamiento conlercanidipina durante 6-12 meses reduce la masa

Tabla I. Mecanismo de acción de Lercanidipina

• Bloqueo selectivo del ingreso de calcio dependiente de

voltaje a través de los canales de tipo L en membranas de

células de músculo liso (antagonismo del calcio).

• Reducción de la presión arterial (PA) mediante

vasodilatación periférica.

• Actividad altamente selectiva en tejidos vasculares.

• Leve efecto cardiodepresor (efecto inotrópico negativo).


3Lercanidipina: Revisión


ventricular izquierda en pacientes con hipertensiónarterial en un grado similar al observado con enala-pril o hidroclorotiazida. El uso de lercanidipina 10mg/día durante 12 meses redujo en forma significa-tiva la hipertrofia ventricular izquierda, en compa-ración con lo observado con un inhibidor del recep-tor de angiotensina, losartán 50 mg/día, en 54pacientes con hipertensión arterial leve a moderaday diabetes tipo 2.

Efectos metabólicos

Estudios en pacientes con o sin diabetes tipo 2han mostrado que lercanidipina tiene actividadantioxidante. La administración de lercanidipina10 mg/día durante 16 semanas redujo en forma sig-nificativa la oxidación de colesterol ligado a lipo-

proteínas de baja densidad (LDL-C) en pacientescon hipertensión y diabetes, en forma similar a loobservado con antagonistas de la angiotensina.

Los resultados de algunos estudios han sugeri-do que lercanidipina puede afectar el metabolismode los lípidos en forma clínicamente neutral o favo-rable en pacientes con hipertensión esencial con osin diabetes tipo 2. En pacientes con hipertensión,lercanidipina 10 mg/día durante 6 meses redujo losniveles plasmáticos de colesterol total, LDL-C ytriglicéridos en un estudio, y redujo los niveles decolesterol total en otro estudio similar.

En un estudio, lercanidipina 10 ó 20 mg/díadurante 8 semanas redujo los niveles de glucemiaen ayunas, hemoglobina A1c glucosilada y los nive-les plasmáticos de fructosamina a partir de losvalores basales (p <0,001). En otros estudios, lerca-

Tabla II. Principales propiedades farmacodinámicas de lercanidipina

Efectos antihipertensivos

• Inicio gradual y duración prolongada de la acción antihipertensiva.

• Reducción sostenida de la presión arterial a lo largo de 24 horas en pacientes con hipertensión esencial.

Efectos cardiovasculares (en pacientes con hipertensión)

• Lercanidipina 10 ó 20 mg/día en general no tiene efectos clínicamente significativos sobre la frecuencia cardíaca ni sobre los

parámetros del ECG.

• Reducción significativa de la masa ventricular izquierda a partir de los valores basales.

Efectos renales

• Dilatación de las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes en modelos animales.

• Probable efecto nefroprotector.

Efectos metabólicos

• En pacientes hipertensos con o sin diabetes, lercanidipina no modificó en forma significativa las concentraciones plasmáticas de

colesterol total, HDL-C, LDL-C, triglicéridos o apolipoproteínas A-I y B.

• En pacientes con hipertensión y diabetes tipo 2, lercanidipina redujo en forma significativa los niveles plasmáticos de glucosa,

HbA1c y fructosamina a partir de los valores basales y mejoró la tolerancia oral a la glucosa.

Efectos antiaterogénicos

• En estudios in vitro, lercanidipina inhibió, en forma dependiente de la dosis, la migración y proliferación de células de músculo

liso.

• Lercanidipina demostró reducción de las lesiones ateroscleróticas en modelos animales y actividad antioxidante en pacientes

hipertensos con o sin diabetes tipo 2.

Otros efectos

• En pacientes con hipertensión leve a moderada, lercanidipina produce menos edema periférico que nifedipina o amlodipina.

• En modelos animales redujo la incidencia de stroke y mostró un efecto protector sobre el sistema nervioso central.


nidipina 10 mg/día redujo en forma significativalos niveles plasmáticos de glucosa (p <0,001) perono demostró efectos sobre los niveles de hemoglo-bina A1c luego de 6 meses de tratamiento. En con-secuencia, lercanidipina podría mejorar el perfilglucémico en pacientes con hipertensión y diabetestipo 2, según los resultados de algunos ensayos,aunque estos efectos deberán ser reproducidos enensayos clínicos de mayor envergadura.

Efectos renales

Lercanidipina ha demostrado un efecto nefro-protector en modelos animales. En un modelo enratas espontáneamente hipertensas, lercanidipinamejoró la presión capilar glomerular al inducirvasodilatación de las arteriolas glomerulares afe-rentes y eferentes luego de 12 semanas de trata-miento. Lercanidipina demostró efectos vasodilata-dores en diferentes ramas de la arteria renal enratas. Su uso disminuyó el estrechamiento de la luzarterial, limitó el engrosamiento de la túnica media,redujo la acumulación de tejido conectivo en laadventicia y revirtió el remodelamiento de lasramas de la arteria renal. Además, a diferencia deotros antagonistas del calcio, lercanidipina demos-tró un efecto vasodilatador en arterias pequeñascon un diámetro <25 μm. En ramas de la arteriarenal con un diámetro de 50-150 μm lercanidipinarevirtió el remodelamiento en mayor medida queotros antagonistas del calcio.

Al igual que con otros antagonistas del calcio,no se han observado efectos significativos sobre elíndice albúmina/creatinina en pacientes con hiper-tensión y diabetes tipo 2 tratados con lercanidipinadurante 16 semanas. Hasta el momento, grannúmero de ensayos clínicos han demostrado que lareducción de la presión arterial en pacientes condiabetes tipo 2 disminuye el riesgo de eventos car-diovasculares y la mortalidad por nefropatía. Sinembargo, no hay claras evidencias en cuanto a sialguna clase de agentes antihipertensivos tengamayores beneficios que otros. De hecho, es difícildemostrar clínicamente el beneficio de un agenteantihipertensivo en los pacientes con hipertensióny diabetes tipo 2, ya que en general estos pacientes

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requieren el tratamiento concomitante con más deuna clase de antihipertensivos.

Otros efectos de lercanidipina

Lercanidipina, al igual que otros antagonistasdel calcio, tiene un potencial efecto antiaterogéni-co que no está relacionado en forma directa con suactividad antihipertensiva. En un estudio in vitro enlesiones ateroscleróticas de conejos hipercolestero-lémicos, lercanidipina 10-50 μmol/L inhibió la pro-liferación y migración de células de músculo lisovascular en forma dependiente de la dosis. Enmodelos animales se observó reducción de laslesiones ateroscleróticas y se demostró actividadantioxidante en pacientes hipertensos con o sin dia-betes tipo 2.

Se ha observado que el uso de lercanidipina seasocia con menos edema periférico en pacientescon hipertensión que la administración de nifedipi-na o amlodipina. En estudios randomizados adoble ciego, lercanidipina 10 mg/día produjo unmenor incremento de la presión del tejido subcutá-neo pretibial y del volumen tobillo-pie que nifedi-pina GITS (gastrointestinal therapeutic system) 30mg/día luego de 12 semanas (47,1% vs 90,4%, y11,2% vs 21,9%; p <0,001 para ambas compara-ciones) (Figura 2). Asimismo se percibió un menorincremento del volumen de miembro inferior,medido mediante volumetría de desplazamientohídrico, comparado con amlodipina 5-10 mg/díaluego de 8 semanas (5,3 mL para lercanidipina vs60,4 mL para amlodipina; p <0,001). En medicio-nes con pletismografía, se observó que el incre-mento del peso del miembro inferior fue menorcon lercanidipina 20 mg/día (37 g) que con amlo-dipina 10 mg/día (80 g) luego de 2 semanas de tra-tamiento.

Farmacocinética

Lercanidipina es administrada como una mez-cla racémica de R-lercanidipina y S-lercanidipina.Luego de la administración oral es absorbida enforma completa en el tracto gastrointestinal. Tienealta afinidad por las proteínas plasmáticas (>98%)




y se acumula en la bicapa lipídica de la membranacelular en las paredes de las arterias. Luego de laabsorción es sometida a metabolismo de primerpaso en el hígado, donde da lugar a metabolitos ensu mayor parte inactivos. Es metabolizada por elsistema del citocromo P450 (CYP) 3A4, por lo quepueden observarse interacciones con sustratos ofármacos metabolizados por esta vía.

Es eliminada por orina y heces, luego de su bio-transformación, y no se recupera el fármaco sincambios en orina. La vida media de eliminación(t1/2) ha sido de 8 a 10,5 horas en distintos estudioscon la administración de lercanidipina 10 ó 20mg/día en pacientes hipertensos (Tabla III). Tieneuna farmacocinética no lineal, y en pacientes hiper-tensos, el valor del área bajo la curva tiempo-con-centración plasmática (AUC) luego de 20 mg porvía oral una vez al día fue aproximadamente 4veces mayor que luego de una dosis de 10 mg.

La farmacocinética de lercanidipina en ancia-nos o pacientes con deterioro hepático o renal levea moderado no ha mostrado diferencias de loobservado en pacientes hipertensos por otra partesanos, por lo que no se requiere efectuar ajustes dela dosificación en estos pacientes.

En pacientes con deterioro renal severo some-tidos a diálisis se ha percibido acumulación de ler-canidipina luego de administraciones diarias repe-tidas. Aunque no se han efectuado estudios enpacientes con deterioro hepático severo, es posibleque la biodisponibilidad y el efecto antihipertensi-vo de lercanidipina se incremente en estos pacien-tes. Por ende, no se recomienda el uso de lercani-dipina en pacientes con deterioro hepático o dete-rioro renal severo (clearance de creatinina <10mL/min).

Figura 2. Incremento promedio de la presión del tejido subcutá-neo pretibial (TSP) y del volumen tobillo-pie en 60 pacientes conhipertensión leve a moderada que recibieron lercanidipina 10-20mg/día o nifedipina GITS 30-60 mg/día durante 12 semanas. Lasmediciones en este estudio a doble ciego fueron realizadasmediante volumetría del desplazamiento hídrico. * p <0,01 para lercanidipina vs nifedipina GITS (gastrointestinaltherapeutic system).

Modificado de Fogari R, y cols. Curr Ther Res Clin Exp 2000.

Tabla III. Propiedades farmacocinéticas de lercanidipina (LER) administrada como una única dosis de 10 mg o 20 mg en voluntariossanos y pacientes con hipertensión leve a moderada.

Dosis Cmáx tmáx AUC t1/2 Eliminación de

(µg/L) (horas) (µg•h/L) (horas) metabolitos (%)

Orina Heces

LER 10 mg 1,75 2,3 4,55 8,0 NR NR

LER 20 mg 4,09 3,3 16,36 10,5 43,8 50,4

AUC = área bajo la curva tiempo-concentración plasmática

Cmáx = concentración plasmática máxima (promedio)

NR = no reportado

t1/2 = vida media de eliminación

tmáx = tiempo hasta alcanzar Cmáx

Adaptado de Bang y cols., Drugs 2003.

Lercanidipina Nifedipina GITS

Incr

emen

to (%

)

Presión TSP Volumen tobillo-pie


Se ha estudiado el potencial de interaccionesmedicamentosas de lercanidipina con otros fárma-cos en pacientes hipertensos y voluntarios sanos. Lacoadministración de medicamentos o sustancias queinhiben o inducen la actividad de CYP3A4 puedeinfluir sobre el perfil farmacocinético de lercanidipi-na. Por lo tanto, se recomienda evitar la coadminis-tración de lercanidipina con inhibidores de CYP3A4tal como jugo de pomelo, ciclosporina, ketoconazol,itraconazol, ritonavir y eritromicina. Otros fármacosmetabolizados por el sistema CYP3A4 que debenser utilizados con precaución son fluoxetina, mida-zolam, metoprolol, cimetidina, digoxina y simvasta-tina. Sin embargo, no se han demostrado hasta elmomento interacciones clínicamente significativasal administrar lercanidipina 10 ó 20 mg/día concimetidina, simvastatina, fluoxetina, sildenafil, war-farina, diuréticos o inhibidores de la ECA.

Eficacia terapéutica

La eficacia de lercanidipina ha sido evaluada ennumerosos estudios clínicos en pacientes hiperten-sos. La mayoría de los estudios de lercanidipinafueron realizados en pacientes con hipertensiónleve a moderada, aunque se han efectuado estudiostambién en pacientes con hipertensión severa orefractaria al tratamiento, y en subgrupos especia-les como pacientes hipertensos con diabetes tipo 2concomitante. En general, la dosis inicial de lerca-nidipina fue de 10 ó 20 mg/día en todos los ensa-yos, y en algunos estudios se efectuó un incremen-to de la posología a 20 ó 30 mg/día, luego de algu-nas semanas, en quienes no respondían a la dosisinicial más baja.

Los estudios de lercanidipina generalmente hansido de corto plazo (2 a 16 semanas) aunque tam-bién se han realizado estudios a largo plazo (6 a 24meses). En general, el punto final primario de losestudios de lercanidipina ha sido la reducción de lapresión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD)al término del período de tratamiento. Otras varia-bles secundarias de resultado utilizadas general-mente en estos estudios han sido el número depacientes con respuesta al tratamiento (reducciónde PAD ≥10 mm Hg o alcance de PAD <90 mm

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Hg) y el número de pacientes con presión arterialnormalizada (PAD ≤90 mm Hg o PA <140/90).

En estudios de hipertensión leve a moderada, seha examinado la reducción de PAD y PAS con ler-canidipina 10/20 mg/día. En el estudio ELYPSE(Eficacia de Lercanidipina y su Perfil deSeguridad) de Barrios y cols. (n = 9.059) y en elestudio de Schwinger y cols. (n = 7.046) fueronenrolados pacientes con hipertensión grado 1 ó 2(PA 180-140/110-90 mm Hg) o grado 3(>180/>110 mm Hg). En ambos estudios, la mayo-ría de los pacientes habían sido tratados previa-mente con al menos un agente antihipertensivo, yel tratamiento fue cambiado a lercanidipina mono-terapia o lercanidipina en combinación con otrosantihipertensivos, debido a falta de eficacia o esca-sa tolerabilidad al tratamiento previo.

En forma global, la PAS media se redujo 19-26mm Hg y la PAD media disminuyó 13-15 mm Hg,comparado con los valores basales, luego de 12semanas de tratamiento en estos 2 estudios quecomprendieron más de 16.000 pacientes. El estudioELYPSE de Barrios y cols. (Blood Press 2002)informó reducciones significativas de la PAS yPAD media a partir de los valores basales luego de4 semanas de tratamiento. En el estudio deSchwinger y cols. (Dtsch Med Wochenschr 2002),42,2% de los pacientes recibían otro agente antihi-pertensivo además de lercanidipina 10 mg/día. Noobstante, la reducción de la presión arterial fuesimilar en estos pacientes en coterapia y en quienesrecibieron lercanidipina como monoterapia (PAD,26 vs 26 mm Hg, y PAS, 15 vs 14 mm Hg).

En cuanto a la evaluación de puntos finalessecundarios, en el estudio ELYPSE, luego de 4 y 12semanas de tratamiento, 50% y 64% de los pacien-tes habían mostrado respuesta al tratamiento, y 32%de los pacientes normalizaron los niveles de presiónarterial (<140/90 mm Hg) al término de la terapia.

Estudios comparativos

En varios estudios de comparación de lercanidi-pina frente a otros antagonistas del calcio, se haobservado que lercanidipina ha sido tan efectivacomo nifedipina de liberación lenta (SR, slow rele-




ase) 20-40 mg dos veces al día, nifedipina GITS30-60 mg una vez al día, amlodipina 10 mg/día,felodipina 10-20 mg/día y verapamilo SR 240mg/día. En estos estudios, la dosis empleada de ler-canidipina para la reducción de la presión arterialsistólica y diastólica en pacientes con hipertensiónleve a moderada fue de 10 a 20 mg/día, y la dura-ción de la terapia fue de 2 a 16 semanas.

La medición ambulatoria de la presión arterialdurante 24 horas luego de la administración de losfármacos mostró que la reducción de la PAD pro-medio fue en general de la misma magnitud conlercanidipina 10 mg/día (18 mm Hg) que con nife-dipina SR 20 mg dos veces al día (18 mm Hg). Sinembargo la reducción de PAD fue mayor con lerca-nidipina (18 mm Hg) que con amlodipina 10 mguna vez al día (15 mm Hg), verapamilo SR 240 mguna vez al día (12 mm Hg) y felodipina de libera-ción extendida (ER, extended release) 10 mg unavez al día (8 mm Hg).

Las tasas de normalización de la presión arterialen los pacientes que recibieron lercanidipina 10 ó20 mg/día oscilaron entre 72% y 89% en los estu-dios de 4 semanas de duración, y entre 76% y 89%en los estudios de 16 semanas de duración.

Al ser comparada lercanidipina con otros agen-tes antihipertensivos de otras clases terapéuticas, seobservó que 4 semanas de tratamiento con lercani-dipina 10 mg una vez al día fue tan eficaz comocaptopril 25 mg dos veces al día, atenolol 50mg/día o hidroclorotiazida 12,5 mg/día en estudiospara reducir la presión arterial en pacientes conhipertensión leve a moderada. En todos los gruposde tratamiento, el número de pacientes con res-puesta a la terapia y con normalización de la pre-sión arterial se incrementó luego de titular la dosisen los pacientes sin respuesta inicial. En general, laproporción de pacientes con normalización de lapresión arterial fue del 71-100% en los grupos delercanidipina y del 65-96% en otros grupos de tra-tamiento luego de 12-24 semanas de terapia.

Poblaciones especiales

Se han efectuado estudios de lercanidipina enpoblaciones especiales. La eficacia de lercanidipi-

na en pacientes con hipertensión severa (PAD ≥110mm Hg) fue evaluada en un estudio randomizadosin enmascaramiento y en varios ensayos clínicoscomo subgrupos de la población total. En formaglobal, lercanidipina 20-40 mg/día redujo en formasignificativa la PAD media en aproximadamente 22y 29 mm Hg en pacientes con hipertensión esencialsevera luego de 30 ó 60 días de tratamiento (p<0,001 para ambos períodos de tratamiento). Lamayoría de los pacientes con hipertensión severaque recibieron lercanidipina 20 a 40 mg/día mos-traron buena respuesta al tratamiento.

En pacientes con hipertensión refractaria altratamiento previo, el uso de lercanidipina 10-30mg/día manifestó ser eficaz como terapia adicio-nal en pacientes con hipertensión que no respon-dían al tratamiento con otros agentes antihiperten-sivos. Lercanidipina 10-30 mg/día fue tan eficazcomo nitrendipina 10-30 mg/día cuando fue utili-zada como fármaco adicionado a pacientes que norespondían a atenolol 50-100 mg/día, enalapril10-20 mg/día o HCTZ/amilorida 20-50/2,5-5mg/día. Luego de adicionar lercanidipina 10-30mg/día a estos regímenes, la presión arterial senormalizó (PAD ≤90 mm Hg) en 76% de lospacientes que recibieron lercanidipina 10 mg/día,comparado con 65% de quienes recibieron nitren-dipina 10 mg/día.

En ancianos (edad >60 años) lercanidipina 5-30 mg/día disminuyó la presión arterial sin afec-tar la frecuencia cardíaca en pacientes con hiper-tensión esencial leve a moderada o pacientes conhipertensión sistólica aislada. La reducción de lapresión arterial media con lercanidipina fue sig-nificativamente superior a la observada con pla-cebo y similar a la registrada con amlodipina 5-10 mg/día, nifedipina GITS 30-60 mg/día y laci-dipina 2-4 mg/día luego de 24-26 semanas de tra-tamiento.

En el estudio COHORT (Leonetti G, y cols.,Am J Hypertens 2002), un trabajo que enroló 828pacientes gerontes con hipertensión leve a mode-rada, lercanidipina 10-20 mg/día redujo los valo-res medios de PAS/PAD en 20/10 mm Hg luego de4 semanas, y 30/14 mm Hg luego de 6 meses detratamiento.


Tolerabilidad

Lercanidipina fue bien tolerada en pacientesancianos (edad >60 años) durante tratamientos acorto plazo (8-24 semanas) y a largo plazo (más de6 meses). Los eventos adversos en general fueronleves y transitorios con el uso de las posologíasrecomendadas.

En las comparaciones de lercanidipina conotros agentes antihipertensivos, se ha observadoque el perfil de tolerabilidad de lercanidipina 10 ó20 mg/día es similar al de captopril 50-100 mg/día,atenolol 50-100 mg/día y losartán 50-100 mg/día.La cefalea y el edema periférico son los eventosadversos más frecuentemente informados en estosestudios y la incidencia fue similar en los distintosgrupos de tratamiento.

Al ser comparado el uso de lercanidipina 5-20mg una vez al día con otros antagonistas del calciocomo nitrendipina (10 ó 20 mg/día), nifedipina SR(20-40 mg dos veces al día) y nifedipina GITS (30-60 mg una vez al día) se percibió que lercanidipina

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se asoció con una menor incidencia global de even-tos adversos (Figura 3). Asimismo, un menornúmero de pacientes fueron retirados de los estu-dios en los grupos de lercanidipina comparado conlos otros antagonistas del calcio.

En el estudio COHORT (6-24 meses), el quecomprendió más de 800 pacientes ≥60 años deedad con hipertensión leve a moderada, la inciden-cia de eventos adversos fue similar en los grupos delercanidipina, amlodipina y lacidipina (26%, 28%y 22%, respectivamente). El edema periférico fueel evento adverso más común en los tres grupos detratamiento, pero la tasa de incidencia de este even-to adverso en quienes recibieron lercanidipina fueaproximadamente la mitad de la observada en elgrupo de amlodipina (9,3% vs 19%; p <0,001). Nose observó una diferencia significativa en el núme-ro de pacientes que se retiraron del estudio debidoa edema periférico en los grupos de lacidipina ylercanidipina (1,4% vs 2,4%).

La incidencia de edema periférico en el estudioELLE (Elderly and Lercanidipine) llevado a cabopor Cherubini y cols. (Arch Gerontol Geriatr 2003)fue de 2,8% en quienes fueron tratados con lercani-dipina 5-10 mg/día y de 6,4% en el grupo de laci-dipina 2-4 mg/día (p <0,10). En este trabajo quecomprendió 324 pacientes ancianos con hiperten-sión leve a moderada, el porcentaje de pacientesretirados del estudio debido a edema periférico fuesimilar en ambos grupos (1,9% con lercanidipinavs 1,9% con lacidipina) e inferior al informado connifedipina (7,3%).

Posología y administración

Lercanidipina oral es comercializada en lamayoría de los países de Europa, Asia ySudamérica para el tratamiento de la hipertensión.La información para la prescripción del ReinoUnido indica que lercanidipina debe ser utilizadapara el tratamiento de hipertensión leve a modera-da, con una posología inicial de 10 mg por vía oraluna vez al día, administrada al menos 15 minutosantes de las comidas. La posología puede ser incre-mentada a 20 mg/día en pacientes que no han res-pondido en forma satisfactoria luego de un mínimo

Figura 3. Incidencia global de eventos adversos observadosdurante tratamientos de 8 a 24 semanas con lercanidipina 5-30mg/día en pacientes con hipertensión esencial. Lercanidipina fuecomparada frente a otros antagonistas del calcio con dosis habi-tuales. Todos los estudios fueron de grupos paralelos, randomi-zados y a doble ciego.

Adaptado de Bangy cols., Drugs 2003.

LercanidipinaFelodipinaNifedipina GITSLacidipinaNitrendipinaNifendipina SR

Romito Cherubini Rengo Policicchioy cols. y cols. y cols. y cols.

Inci

denc

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(%

)




de 2 semanas de tratamiento, período necesariopara que sea evidente el efecto antihipertensivomáximo.

No se requiere ajuste de la posología al iniciarel tratamiento en pacientes ancianos o pacientescon deterioro hepático o renal leve a moderado,aunque se recomienda precaución y titulación pro-gresiva de la dosis. No se recomienda el uso de ler-canidipina en pacientes con disfunción hepática orenal severa.

Está contraindicado el uso de lercanidipinadurante el embarazo y la lactancia, en mujeres conpotencial de concebir (a menos que utilicen unmétodo efectivo de anticoncepción) y en pacientescon trastornos de la conducción cardíaca. Está con-traindicado el uso de lercanidipina en pacientes coninsuficiencia cardíaca congestiva no tratada, obs-trucción al flujo de salida ventricular izquierdo,angina de pecho inestable, síndrome del senoenfermo e infarto de miocardio reciente.

Lercanidipina no debe ser administrada juntocon inhibidores del sistema CYP 3A4 (ciclospori-na, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, jugo depomelo). Además, se recomienda precaución aladministrar lercanidipina con sustancias o sustratosque puedan modificar este sistema enzimático(fenitoína, carbamazepina, rifampicina, midazo-lam, metoprolol, propranolol y amiodarona).Lercanidipina puede ser coadministrada en formasegura con warfarina, fluoxetina, simvastatina ybajas dosis de cimetidina (≤800 mg/día). En lospacientes que reciben digoxina concomitante, sedeben monitorear sus niveles plasmáticos y efectosclínicos.

Lercanidipina en el tratamiento actualde la hipertensión arterial

El manejo de la hipertensión arterial compren-de modificaciones del estilo de vida y la terapia far-macológica. Las guías para el manejo de la hiper-tensión pueden variar ligeramente según cuál sea elórgano o sociedad que las emita. Las guías másampliamente aceptadas son la Joint NationalCommitte, on Prevention, Detection, Evaluation y

Treatment of High Blood Preasure, séptima edición(JNC-VII) y las recomendaciones de la ESH(European Society of Hypertension). Ambas guíasaconsejan la reducción de la presión arterial hastapor debajo de 140/90 mm Hg en pacientes conhipertensión esencial y hasta menos de 130/80 mmHg en poblaciones de alto riesgo tales como lospacientes con nefropatía o diabetes.

Las recomendaciones de JNC-VII sugieren quela terapia para la hipertensión debe ser iniciada condiuréticos ya sean solos o en combinación con anti-hipertensivos de otras clases (antagonistas del cal-cio, inhibidores de la ECA, antagonistas de laangiotensina, betabloqueantes). Sin embargo, laguía JNC-VII también señala que los calcioantago-nistas pueden ser utilizados como terapia de prime-ra línea en pacientes con hipertensión sistólica ais-lada y en pacientes con angina de pecho concomi-tante. Por su parte, las guías de ESH indican quetodas las clases de antihipertensivos pueden ser uti-lizados tanto para el inicio como para el manteni-miento de la terapia antihipertensiva.

Las guías americanas y europeas concuerdan enque la mayoría de los pacientes requieren dos omás agentes antihipertensivos para alcanzar losobjetivos de los niveles de hipertensión arterial.Por lo tanto, el uso de agentes con un aceptableperfil de seguridad es particularmente importantepara alcanzar el éxito terapéutico en los regímenesde combinación. Algunos estudios han sugeridoque la combinación de un calcioantagonista con uninhibidor de la ECA produce un efecto antihiper-tensivo aditivo y un mejor perfil de eventos adver-sos. Lercanidipina redujo la presión arterial al serutilizado como fármaco adicionado a pacientes queno respondían de manera adecuada a la monotera-pia con atenolol (betabloqueante), hidroclorotiazi-da (diurético) o enalapril (inhibidor de la ECA). Enestos estudios no se informó un incremento de loseventos adversos, lo que sugiere que lercanidipinapuede ser asociada efectivamente con otras clasesde agentes antihipertensivos.

Lercanidipina fue bien tolerada durante lamonoterapia en pacientes con hipertensión leve amoderada. Los eventos adversos más frecuentesestuvieron relacionados con la vasodilatación y


fueron mareos, cefalea y edema periférico. Esimportante señalar que lercanidipina 10-20 mg/díase asoció con una menor incidencia de edema peri-férico que el uso de amlodipina 5-10 mg/día o nife-dipina GITS 30 mg/día. En una comparación delercanidipina 10-20 mg/día vs lacidipina 2-4mg/día, el retiro de pacientes del tratamiento debi-do a edema periférico fue similar en ambos grupos.

El tratamiento con lercanidipina también fueeficaz en pacientes ancianos (>60 años) con hiper-tensión leve a moderada o hipertensión sistólicaaislada. Las reducciones de presión arterial con ler-canidipina 5-30 mg/día fueron similares a lasalcanzadas con amlodipina 5-10 mg/día, nifedipinaGITS 30-60 mg/día y lacidipina 2-4 mg/día luegode 24 a 26 semanas de tratamiento. La frecuenciade eventos adversos informados en cada grupo detratamiento fue asimismo similar. En varios estu-dios se ha demostrado que lercanidipina es eficaztambién para reducir la presión arterial en pacien-tes con hipertensión severa, hipertensión refracta-ria al tratamiento y pacientes con hipertensión ydiabetes tipo 2 concomitante.

Las guías JNC-VII y ESH, al igual que loslineamientos de World Health Organization–International Society of Hypertension (WHO-ISH)y de British Hypertension Society (BSH) coincidenen que el objetivo primario del tratamiento de lahipertensión es reducir la morbilidad y mortalidad,disminuyendo la presión arterial y modificando asíotros factores de riesgo cardiovascular. Las investi-gaciones sugieren que lercanidipina, al igual queotros antagonistas del calcio, puede reducir eficaz-mente la morbilidad y mortalidad cardiovascular.Asimismo, algunos estudios han sugerido que ler-canidipina puede reducir la hipertrofia ventricularizquierda y mejorar el perfil glucémico en lospacientes con diabetes tipo 2.

La información para la prescripción de lercani-dipina sugiere que el tratamiento sea iniciado conuna posología de 10 mg/día y titulado luego de 2semanas en forma gradual hasta una dosis más alta(20 mg/día) en los pacientes que no respondieron ala posología inicial. Los hallazgos de los estudiosclínicos han mostrado que el número de pacientesque responden a la terapia o que alcanzan una nor-

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malización de la presión arterial (<140/90 mm Hg)puede ser incrementado cuando la dosis es aumen-tada a 20 mg/día en los pacientes que no respondie-ron a la terapia inicial con 10 mg/día. Por lo tanto,la dosis de 20 mg/día puede ser requerida en algu-nos pacientes para lograr un efectivo control de lapresión arterial.

Conclusiones

Lercanidipina es un antagonista del calcio dihi-dropiridínico de tercera generación que ha demos-trado eficacia antihipertensiva y buena tolerabili-dad. Los estudios clínicos muestran que lercanidi-pina 10-20 mg/día es tan efectiva para reducir lapresión arterial como nifedipina SR 20-40 mg dosveces al día, amlodipina 10 mg una vez al día, felo-dipina 10-20 mg/día, verapamilo 240 mg una vez aldía, losartan 50-100 mg/día y nifedipina GITS 30-60 mg una vez al día en pacientes con hipertensiónleve a moderada. Las reducciones máximas de pre-sión arterial a lo largo de 24 horas, medidasmediante el monitoreo ambulatorio de la presiónarterial, mostraron resultados similares, aunquecon una tendencia favorable a lercanidipina, com-parado con otros antagonistas del calcio.

Se ha demostrado eficacia en pacientes conhipertensión leve a moderada, hipertensión severa,hipertensión resistente al tratamiento (donde lerca-nidipina fue utilizada como terapia adicionada altratamiento de base), en ancianos y en pacientescon diabetes tipo 2. Lercanidipina es tan eficaz ytan bien tolerada como otros antagonistas del cal-cio, pero presenta una menor incidencia de eventosadversos, particularmente de edema periférico. Losestudios clínicos han mostrado que lercanidipinapuede ser utilizada en combinación con otros anti-hipertensivos en forma eficaz y segura. Por lotanto, lercanidipina es una opción apropiada para eltratamiento inicial y de mantenimiento en pacien-tes con hipertensión esencial leve a moderada.

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Título y publicación originales:“Lercanidipine. A Review of its Efficacy in the Management of Hypertension”, Lynne M. Bang et al.Drugs 2003; 63(22): 2449-2472. Copyright de la traducción al castellano © 2007 Adis International Argentina, S.A.

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Reprinted fromDrugs 2003, Vol. 63 No. 22: 2449-2472ISSN: 0012-6667


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