La valutazione della funzione renale nella definizione del profilo di rischio CV e nella gestione
della terapia farmacologicaGaetano Piccinocchi
Stadiazione delle nefropatie croniche
Stadi Descrizione GRF Azioni
5 Insufficienza renale <15
(o
dialisi)
Terapia sostitutiva (se presente uremia)
4 Riduzione severa del
GRF
15 – 29 Preparazione alla terapia sostitutiva
3 Riduzione moderata del
GRF
30 – 59 Valutazione e trattamento delle
complicanze
2 Danno renale con
riduzione lieve del GRF
60 – 89 Valutazione della progressione
1 Danno renale con GRF
normale o aumentato
≥ 90 Diagnosi e trattamento
Trattamento delle comorbilità,
rallentamento della progressione,
riduzione del rischio CV
A rischio ≥ 90 Screening
Riduzione del rischio per nefropatia
cronica2
%Prevalenza degli stadi di IRC nella
popolazione HealthSearch nel 2007
0
1
2
3
4
5
Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4 Stadio 5
Maschi Femmine Totale
3
%
Età (anni)
Prevalenza di IRC (GFR<60 mL/min) nella
popolazione HealthSearch nel 2007
0
2
4
6
8
10
12
14
18-35 36-45 46-55 56-65 66-75 >75
Maschi Femmine Totale
4
Prevalenza IRC:
HealthSearch vs NHANES III
HealthSearch
(%)NHANES III (%)
Stadio 1 1.8 3.3
Stadio 2 4.6 3.0
Stadio 3 2.5 4.3
Stadio 4 0.1 0.2
Stadio 5 0.2 0.2 5
Richiesta di creatininemia negli ultimi due anni nei pazienti a rischio
42%
60% 63%
73%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Età > 60 Diabete Ipertensione Diabete +
Ipertensione
Pz a rischio: 176.259 (M 45%, F 55%)
HEALTH SEARCH: Database di “gestione clinica”
Creatinina misurata nel 17.1% del campione
La prevalenza di IRC è
verosimilmente sottostimata
Implementare l’utilizzo del GFR
nella pratica clinica del MMG
Screening dei soggetti a rischio per nefropatia cronica
• La valutazione dovrebbe comprendere:
– Creatinina sierica per la stima della VFG;
– Rapporto microalbuminuria/creatininuria;
– Valutazione del sedimento urinario o test rapido con stick per la ricerca di emazie e leucociti.
• La VFG stimata dovrebbe essere il parametro utilizzato per valutare il livello della funzione renale.
Linee guida NKF KDOQI 2000
Screening dei soggetti a rischio per nefropatia cronica
• La creatinina sierica da sola non dovrebbe essere usata per valutare la funzione renale.
• Le seguenti equazioni consentono una stima adeguata della VFG negli adulti:
– MDRD Study (Modification of Diet in Renal Disease Study Group)
– Cockcroft-Gault
)85.0(72
)140(donnenelle
S
PesoEtàC
Cr
Cr
Cockroft D, Gault MH. Nephron, 16:31-41, 1976
Perché stimare la VFG con le formule?
• Valutare con accuratezza la funzione renale
• Stadiare l’IRC
• Valutare il profilo di rischio cardiovascolare
• Seguire l’evoluzione nel tempo della funzione renale (ev. referral)
• Adeguare la terapia farmacologica
10
K/DOQI Clinical Practice Guidelines for ChronicKidney DiseaseGUIDELINE 3. INDIVIDUALS AT INCREASED RISK OF CHRONIC KIDNEY DISEASE
Diabete Ipertensione Malattie autoimmuni Infezioni sistemiche Esposizione a farmaci o procedure associate con una
riduzione acuta della funzione renale Pregresso episodio di insufficienza renale acuta Età >60 anni Storia familiare di malattie renali croniche Ridotta massa renale
14
Fattori di rischio per MRC (2007):
prevalenza
238,8
46,9
169,4
28,2
50,5
1,6
0,5
0,1
0,6
4,5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270
Età (>65)
Diabete mellito
Ipertensione
Malattie ischemiche cardiache
Vasculopatie periferiche
Malattie autoimmuni
IVU ricorrenti
Pregressa IRA o GN
Uso aminoglicosidi
USO cronico FANS
15
28.236
8.793 Hypertensive
Diabetics
Popolazione Totale dello screening: 144.059
Evidenza scientifica della gestione integrata sul Territorio
dei Medici di Medicina Generale
Progetto rischio renale: sviluppo professionale
continuo
28.236
8.793 Hypertensive
Diabetics
Interrogazione database COMEGEN
IRC
terminale
IRC
severa
IRC
moderata
IRC
lievenormale
0 – 15 16 – 29 30 – 59 60 – 90 > 90 totale
0 – 19 0 0 0 1 0 1
20 – 44 2 0 6 95 270 373
45 – 64 17 6 365 2087 1274 3749
65 – 75 23 34 1810 2090 249 4206
> 75 35 364 2707 690 27 3823
Totale77
(0,63%)
404
(3,32%)
4888
(40,22%)
4963
(40,84%)
1820
(15,38%) 12152
Quadro riassuntivo – Ottobre 2007
Divisione per VFG e per fasce di età
Valori di filtrato glomerulare e
stadiazione
Fa
sc
e d
i
età
Breyer JA et al Am J Kid Dis 1992;20(6)
Evoluzione naturale della Nefropatia
Diabetica
Tempo (anni) 0 5 20 30
Inizio del
diabete
Inizio della
proteinuriaNefropatia
terminale
MODIFICHE STRUTTURALI
(Ispessimento della membrana basale glomerulare,
aumento ed ispessimento del mesangio)
NEFROPATIA CONCLAMATA
Aumento creatininemia,
Riduzione GFR
NEFROPATIA INCIPIENTE
Iperfiltrazione, microalbuminuria,
aumento pressione arteriosa
NEFROPATIA
PRECLINICA
19
La Nefropatia Diabetica è responsabile
dell’Insufficienza Renale Cronica nei 2/3 dei
pazienti diabetici di tipo 2.
E’ frequentemente associata ad Ipertensione
Arteriosa e complicata da malattie
cardiovascolari.
La Nefropatia Diabetica #1
20
Primo segno clinico della Nefropatia
Diabetica è la comparsa della
microalbuminuria.
E’ importante evidenziare
precocemente tale segno.
La Nefropatia Diabetica #2
21
Rapporti tra escrezione urinaria di albumina e velocità
del filtrati glomerulare nella predizione del rischio CV.
Studio su 1632 pazienti
Cirillo M. – Nefrologia SUN
Congresso nazionale SIN 2007
Elevata escrezione urinaria e ridotto VFG marcano
due diversi gruppi di individui nella popolazione e
predicono le malattie CV indipendentemente l’una
dall’altro. La predizione riflette il preesistente
danno CV molto più per l’elevata EUA che per il
ridotto VFG.
22
La concomitanza di Ipertensione
Arteriosa nel Diabete Mellito accelera
l’evoluzione verso l’Insufficienza Renale
Cronica ed è causa di incremento del
rischio cardiovascolare.
Diabete Mellito e Ipertensione Arteriosa
23
Rapporto tra i valori pressori e la progressione
del danno renale
24
Ipertensione:Azione sugli organi bersaglio
Ipertensione
Patologia renovascolare
Insufficienza renale
25
Rischio CV aggiunto negli ipertesi nefropatici
Linee guida ESC-ESH 200726
Fattori di rischio dei pazienti uremici
27
Anemia e IRC
•Carenza di Eritropoietina
•Ridotta emivita dei globuli rossi
•Carenza marziale
•Iperparatiroidismo
•Perdite ematiche
•Malnutrizione
28
Fattori di rischio dei pazienti uremici
29
Osteodistrofia e IRC
•Carenza di Vitamina D3
•Ridotta eliminazione di fosfato
•Iperparatiroidismo
30
Fattori di rischio dei pazienti uremici
31
Anomalie lipidiche e rene• Anche in assenza di fattori di rischio come
ipertensione e diabete, pazienti con IRC hanno un ⇈ rischio di eventi cardiovascolari
• Le anomalie lipidiche contribuiscono in gran parte alla elevatissima morbilità e mortalità cardiovascolare dei pazienti con IRC
• Nell’IRC si è osservata una associazione traprogressione dell’IRC e l’iperlipidemia(Samuelsson 1997)
32
Samuelsson O et al., Nephrol Dial Transplant 1997;12:1908-15
LDL-colesterolo, proteinuria e progressione dell’IRC
11
256
30
33
34
• La dislipidemia è frequentissima nei nefropatici cronici e contribuisce alla loro
elevata morbilità e mortalità cardiovascolare
• La dislipidemia causa una più rapida progressione dell’IRC
• Le statine dei nefropatici cronici, proteinurici con ipercolesterolemia riducono la
proteinuria e rallentano la progressione dell’IRC
Gli stessi fattori che danneggiano il cuore e le arterie, danneggiano anche il rene.
La comune sensibilità del
cuore e del rene agli stessi
fattori di rischio è uno dei
motivi della nascita di
un’area prepotentemente
emergente a cavallo tra la
cardiologia e la nefrologia.
35
La medicina
cardio-renale
36
F.U. a 8 anni: IRC terminale e morte CV
GFR allo
screening
IRC
terminale
Morte
CV
>60 0,02% 3,1%
45-59 0,4% 19,1%
30-44 1,3% 33,9%
<30 18,3% 41,7%
Totale 0,08% 4,0%
GRF<60 1,24% 22,6%
Screening strategies for chronic kidney disease in the general population: follow-up of cross sectional health survey. BMJ 2006 Nov 6; [Epub ahead of print]
37
Stadio II
lieve del GFR
Stadio III
Moderata del GFR
Stadio IV
Severa del GFR
Stadio V
ESRD
Modificata da NKF, 2002
50
25
0
RR
di m
ala
ttia C
V
130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 10 0
Stadio I
Markers di danno renale
in urine/sangue
Riduzione del GFR e rischio cardiovascolare
GFR ml/min38
Rischio annuale di morte per malattie cardiovascolari (USRDS)
39
ELEVENTH ASSISI EUROPEAN MEETING ON CARDIONEPHROLOGY
ASSISI, APRIL 7 – 9, 2005
Prevalenza dei Fattori di Rischio Cardiovascolare (%)
al momento dell’immissione in dialisi
41° EDTA – ERA CONGRESS
LISBON 2004
40
I Pazienti affetti da Insufficienza Renale Cronica
Terminale (ESRD) sono esposti ad un elevato rischio
di sviluppo di malattia cardiovascolare (CVD),
considerata la principale causa di morbidità e
mortalità nei Pazienti in dialisi (40-50%).
La Malattia Cardiovascolare nei pazienti con
Insufficienza Renale Cronica
41
Il Primo Trattamento di Dialisi nell’uomo
Georg Hass tratta un paziente acuto a Giessen nel 1926
42
43
• Le Carte del Rischio del Progetto Cuore fornite dall’Istituto
Superiore di Sanità (ISS) per il calcolo di tale rischio nella popolazione generale non
prendono in considerazione la funzione renale ne' l’eventuale
presenza di CKD.
44
Un calcolatore che include tra i determinanti
del rischio CV anche la funzione renale
attribuisce a un numero maggiore di soggetti
una classe di rischio più elevata rispetto alle
carte ministeriali. In effetti la presenza di
CKD conferisce ai pazienti un rischio CV
maggiore e la valorizzazione della funzione
renale appare l’approccio metodologico più
corretto e più completo per una adeguata
stratificazione del rischio CV nella
popolazione
La terapia farmacologica nell’insufficienza renale cronica
• farmaci antipertensivi
• diuretici
• eritropoietina
• ferro
• calcio
• chelanti il fosforo
• ipolipemizzanti
45
Nell’insufficienza renale la somministrazione
di farmaci da luogo a inconvenienti quando:
• la sostanza non viene eliminata o si
accumulano metaboliti tossici
•Si verifica un aumento della sensibilità al
farmaco anche se l’eliminazione non è
alterata
•Il paziente nefropatico mal tollera gli effetti
collaterali
• si riduce l’efficacia del medicamento
46
IRC e farmacocinetica• L'eliminazione di farmaci idrosolubili, escreti
prevalentemente in forma non metabolizzata, è rallentata con accumulo e possibile comparsa di reazioni avverse.
• La posologia di questi farmaci deve essere modificata, in funzione dell'entità del danno renale, o riducendo la dose o allungando gli intervalli tra le somministrazioni.
• La clearance della creatinina è il parametro biochimico più indicativo della capacità escretiva renale di un farmaco e può quindi esssere utilizzata per individualizzare lo schema di dosaggio.
www.farmacovigilanza.org 47
IRC e farmacocinetica
• Tra i farmaci per i quali sono opportuni aggiustamenti posologici nei pazienti nefropatici sono da ricordare la digitale, gli ACE-inibitori (per evitare l’iperpotassiemia: unica dose giornaliera preferibilmente al mattino per permettere un’elevata escrezione di K+ durante la notte), gli antibiotici e gli ipoglicemizzanti orali.
• Farmaci nefrotossici quali antibiotici aminoglicosidici e antiinfiammatori non steroidei vanno utilizzati con estrema prudenza perché possono aggravare l'insufficienza renale.
www.farmacovigilanza.org48
IRC e farmacocinetica• Eliminazione rallentata di farmaci idrosolubili
– Digitale– Ace-inibitori– Antibiotici– Ipoglicemizzanti orali
• Necessità di modificare la posologia:– ridurre della dose– allungare gli intervalli tra le somministrazioni.
• La clearance della creatinina è il parametro di riferimento.
• Attenzione ai farmaci nefrotossici– antibiotici aminoglicosidici– antiinfiammatori non steroidei
www.farmacovigilanza.org49
Terapia antiipertensiva nei pazienti con disfunzione renale
• Target pressorio: < 130/80 mmHg (ancora più basso se proteinuria > 1g/die)
• Terapia di associazione (con diuretici dell’ansa)
• Ace – inibitori o sartani se c’è proteinuria
• Spesso statine e anti-aggreganti dato l’elevato rischio CV Linee guida ESC-ESH 2007 50
Diuretici tiazidici e diuretici dell’ansa
• I pazienti con insufficienza renale cronica presentano spesso un’ipertensione arteriosa volume dipendente.
• Per tale motivo è utile spesso associare la terapia diuretica.
• I diuretici tiazidici non sono efficaci con valori di filtrato glomerulare inferiore a 30 mL/min
• I diuretici risparmiatori di potassio vanno usati con estrema cautela per il rischio d’iperpotassiemia.
• Da preferire i diuretici dell’ansa. Linee guida SIN 200351
Molti inconvenienti possono essere evitati riducendo la posologia o utilizzando farmaci
alternativi
• l’emivita plasmatica dei farmaci
escreti dal rene è maggiore
nell’insufficienza renale
• evitare farmaci nefrotossici in quanto
è probabile che la nefrotossicità sia
ancora più grave quando la riserva
renale è già ridotta.
52
IRC: punti critici per il MMG
• Identificare i pazienti a rischio di IRC
• Fare diagnosi precoce di danno renale (screening dei soggetti a rischio)
• Stimare la funzione glomerulare (formule) e stadiare le nefropatie croniche
• Adeguare i target pressori e selezionare i farmaci ipotensivi
• Riconoscere l’aumentato rischio CV
• Modificare, se necessario, la posologia di alcuni farmaci
53
