Alpha-Dihydroergocryptine vs pramipexole sebagai tambahan pengobatan gejala Parkinson idiopatik.

Ulises Rodríguez Ortiz1, Daniel San-Juan1, Francesco Scarci21Movement Disorders Clinic and Neurophysiology Department, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía,Mexico City, Mexico2Scientific Department, Polichem S.A., Lugano, SwitzerlandEmail: francesco.scarci@polichem.com

AbstrakSebuah penelitian acak, double blind, dan studi referensi dikendalikan aktif yang dilakukan pada 116 pasien menderita penyakit Parkinson idiopatik (PD). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan keamanan dan manfaat alpha-dihydroergocryptine (DHEC) vs pramipexole (PRAM) sebagai tambahan terapi simtomatik levodopa pada pasien PD. Gejala motorik, dinilai oleh Unified Parkinson’s disease Rating Scale (UPDRS) III dengan skala, diidentifikasi sebagai target keberhasilan. Secara acak 56 pasien untuk DHEC dan 60 untuk PRAM. Pasien termasuk penderita yang sedang dalam pemberian levodopa dosis tetap setidaknya 3 bulan sebelum masuk kedalam penelitian, dengan dasar UPDRS III ≥14. Mereka menjalani pengobatan 16 minggu. Dari 116 pasien yang dilibatkan, 85 (39 dalam kelompok DHEC dan 46 di Kelompok PRAM,) menyelesaikan proses penelitian. Dalam kelompok DHEC, UPDRS III menurun 24,2% dari nilai awal pada minggu 10 dan 28,1% pada minggu 16. Dalam kelompok PRAM, UPDRS III menurun 27,1% dari baseline pada minggu 10 dan 29,2% pada minggu 16. Data yang sangat signifikan (p <0,01) pada setiap titik waktu versus waktu dasar, sementara tidak ada perbedaan signifikan yang melihat antara perlakuan terapi. Secara keseluruhan, populasi pasien tidak menunjukkan gangguan mood secara klinis bermakna pada awal dan fluktuasi UPDRS I selama pengobatan tanpa signifikansi klinis. Keamanan terapi cukup baik pada kedua kelompok. Kesimpulannya, DHEC dan PRAM terbukti efektif dan aman sebagai terapi tambahan untuk levodopa pada PD idiopatik. Berdasarkan hasil penelitian, mereka telah secara signifikan meningkatkan fungsi motorik pasien pada penelitian ini.

Kata kunci

Tambahan terapi simtomatik, Alpha-Dihydroergocryptine, pramipexole, penyakit parkinson idiopatik, komplikasi gangguan motorik, UPDRS

Latar belakang

Sejak lama, tidak ada ditemukan terapi baru pada PD yang telah telah dikembangkan, dengan pengecualian dari tindakan bedah terbatas untuk beberapa pasien sakit parah dan sulit. Agonis dopamin masih tetap merupakan pilihan terapi dalam pengobatan PD, fluktuasi motorik dan diskinesia kurang menurun dengan obat tersebut maka dari itu dikombinasi dengan levodopa.1.3

Pramipexole (PRAM) adalah dopamin D3 agonis yang telah menunjukkan manfaat bagi pasien PD baik sebagai monoterapi dan sebagai terapi tambahan untuk levodopa. Menurut Evidence-based medical (EBM) dalam sebuah review tahun 2005 , PRAM dianggap efektif dalam monoterapi gejala dan tambahan untuk terapi levodopa, serta pencegahan dan pengobatan komplikasi motorik pada PD. Efek samping termasuk halusinasi, edema, serangan mendadak saat tidur, gangguan psikologis dan gangguan kontrol impulsif. Keamanan terapi dapat didefinisikan sebagai risiko yang dapat diterima, namun alternatif terapi mungkin perlu dipertimbangkan dalam pemberian terapi terhadap pasien.

Derivat ergot masih merupakan alternatif dalam pengobatan gejala PD, tapi pergolid dan cabergoline menyebabkan fibrosis katup jantung dalam perawatan jangka panjang, regulasi ke dua obat ini merupakan pilihan kedua dalam terapi PD5. Dihydroergocryptine (DHEC) adalah turunan ergot terhidrogenasi dengan aktivitas agonis pada dopamin D2 reseptor, yang telah diajukan sebagai obat yang efektif dalam monoterapi gejala dari PD4.7, sementara hanya ada sedikit data tentang efek samping sebagai pengobatan tambahan untuk levodopa dan komplikasi pengobatan motorik7. DHEC telah diajukan sebagai terapi yang sangat aman; tidak ada fibrosis katup, serangan mendadak saat tidur, atau gangguan psikologis pernah ditemukan dari obat ini, seperti yang telah dibuktikan sebelumnya oleh EMA.8

DHEC dilaporkan seefektif bromocriptine8 pada gejala motorik dan lebih efektif dari pada lisuride pada fluktuasi7, tapi ditoleransi lebih baik. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi apakah obat ini mungkin benar-benar alternatif untuk PRAM bahkan sebagai terapi tambahan untuk levodopa. Karena tidak ada studi banding antara DHEC dan PRAM pernah dilakukan, tujuan penelitian kami adalah untuk menyelidiki efektivitas dan keamanan dari dua obat sebagai terapi tambahan untuk levodopa pada PD idiopatik.

Bahan & Metode

Penelitian ini diikuti secara acak, kelompok paralel, double blind and prospevtive design. Sebelum dimulainya penelitian, tahap penelitian telah disetujui oleh Komite Bioetika daerah setempat. Penelitian ini dilakukan antara tahun 2008 dan 2010 di Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Mexico City, sesuai dengan pedoman ICH GCP. Menandatangani informed consent dilakukan semua pasien sebelum memulai prosedur penelitian.

Kriteria inklusi: Pasien laki-laki dan wanita dengan PD idiopatik, sesuai dengan kriteria Inggris Brain Bank dengan pemberian dosis tetap levodopa ≤ 1500 mg setiap hari, pasien yang memiliki kriteria Hoehn & Yahr (HYS) ≥1, UPDRS III ≥14, usia 40 - 70, dan telah memiliki dosis levodopa tetap minimal selama 3 bulan. Kriteria eksklusi: adanya trauma pembuluh darah otak, pasien memiliki riwayat prosedur bedah sebelumnya untuk PD, penyakit metabolik, ginjal atau penyakit hati, gangguan kejiwaan, riwayat infark miokard akut.

Pasien secara acak diberikan dihydroergocryptine (Diamin®, Laboratorios Grossman, Mexico) (DHEC) atau pramipexole (Miropex®, Boehringer Ingelheim-, México) (PRAM).

Untuk menjamin metode double blind, kedua kemasan obat sama dan informasi pengobatan itu tidak tersedia baik kepada pasien atau Principal Investigator, dimana masing-masing bertanggung jawab untuk alokasi pengobatan sebagai serta evaluasi efikasi dan keamanan.

Pada kedua kelompok perlakuan, dosis harian secara bertahap meningkat mencapai target dosis sesuai disetujui pelabelan dan sesuai dengan literatur sebelumnya.10.11

Selama proses penelitian, levodopa diberikan dengan dosis menetap dan mungkin ditingkatkan dalam penelitian. Kebutuhan meningkatkan dosis levodopa dalam mengobati gejala PD yang memburuk dinilai sebagai manfaat negatif endpoint, dan pengurangan dosis levodopa, karena PD mengalami perbaikan gejala, itu dinilai sebagai manfaat positif endpoint. Variasi dosis levodopa juga diperbolehkan dalam hal terjadi efek samping yang serius atau berat. Kedua levodopa + carbidopa (Sinemet®, Merck & Dohme tajam, Meksiko) atau levodopa + benserazid (Madopar®,Roche, Meksiko) kombinasi diizinkan, tidak ada kombinasi dengan entacapone diizinkan baik di awal atau selama proses penelitian secara keseluruhan. Tidak ada pengobatan anti-Parkinson lainnya yang diizinkan dari awal penelitian. Agen antikolinergik harus dihentikan 5 hari sebelum awal penelitian. Hanya diberikan jika diperlukan karena gejala tidak mampu dikontrol, pasien diizinkan untuk mengambil biperiden (max 8 mg sehari) atau trihexyphenidyl (max 15mg per hari). Sedatif hipnotik atau harus dihentikan minimal 2 minggu sebelum awal penelitian dan sebaiknya harus dihindari selama penelitian. Semua dopamin dan serotonin agonis dan antagonis selain obat dalam penelitian tidak diizinkan selama penelitian.

Evaluasi dasar dari keparahan penyakit termasuk UPDRS I-IV, Hoehn & Yahr staging and Schwab & England scale (S&E). Lateralitas, gejala motorik dan non-motorik dan gejala tambahan juga dievaluasi.

Variabel efikasi primer adalah total UPDRS dan UPDRS III subskala di "ON", yaitu gejala motorik, dinilai pada awal penelitian (baseline) dan setelah 4, 10 dan 16 minggu (akhir penelitian). Variabel efikasi sekunder terdiri dari UPDRS I, II dan IV. Keselamatan dievaluasi dengan menganalisis gejala penting, tes darah dan kimia darah, tes urine dan terjadinya keadaan memburuk pada setiap kunjungan. Statistik deskriptif disediakan demografi dan nilai-nilai dasar, dan homogenitas antara perlakuan diuji dengan cara uji chi-square (χ2) atau t-test pada nilai-nilai UPDRS disesuaikan. Statistik deskriptif dari dosis levodopa antara kelompok-kelompok pada setiap titik waktu telah disediakan. Perubahan dari data awal setiap bagian dari UPDRS untuk setiap kunjungan pada minggu 10 dan minggu 16 dihitung sebagai perbedaan data awal dikurangi nilai sebenarnya. Parameter manfaaat primer dan sekunder dari pengobatan dinilai menggunakan Mixed-Effect Model Reapeted Mesure (MMRM) dengan Perubahan dari data awal pada setiap kunjungan sebagai variabel dependen, pengobatan, kunjungan, pengobatan x kunjungan interaksi sebagai tetap efek dan baseline sebagai kovariat. Tanda-tanda vital, termasuk denyut jantung, laju pernapasan dan tekanan darah, yang diuji dengan Student t-test untuk data independen antara perlakuan pada awal dan akhir penelitian dan untuk data berpasangan antara berapa kali pemberian dalam kelompok perlakuan.

HasilSecara keseluruhan, 116 pasien dimasukkan dalam studi acak dengan pemberian DHEC (56) dan PRAM (60). Pada awal, dua kelompok yang homogen berkaitan dengan karakteristik demografi dan klinis (lihat Tabel 1).

Jumlah pasien yang dikeluarkan dari penelitian ini adalah 17 dalam kelompok DHEC dan 14 di kelompok PRAM (Tabel 2). Secara keseluruhan, 85 pasien menyelesaikan tahapan penelitian dan membentuk kelompok PP, yaitu 39 (20 laki-laki dan 19 perempuan, usia rata-rata 60,35 ± 8,9 tahun) dalam kelompok DHEC dan 46 (30 laki-laki dan 16 perempuan, usia 58,52 ± berarti 9,49 tahun) dalam kelompok PRAM. Perlu diperhatikaan.

Pada populasi PP, gejala utama pada pasien dalam kelompok DHEC adalah tremor (43,6%), diikuti oleh kekakuan (28,2%) dan bradikinesia (28,2%). Dalam kelompok PRAM, gejala utama adalah tremor (56,5%), diikuti oleh kekakuan (23,9%) dan bradikinesia (21,7%) (tidak signifikan antara perawatan). Fluktuasi motorik sebanyak 76,9% dari pasien untuk DHEC dan 80,0% untuk PRAM, masing-masing. Unilateral PD 74,4% (DHEC) dan 86,7% (PRAM). Bilateral PD 25,6% dan 13,3%. Hal yang paling terpengaruh bagian kanan pada 22 pasien DHEC, 21 untuk PRAM, bagian kiri untuk 11 pasien (DHEC) dan 20 (PRAM).

Dalam parameter utama, kedua kelompok itu pada umumnya sama pada tahap awal, dengan Indeks gejala motorik sedikit lebih parah pada DHEC: UPDRS III 32,08 ± 13,89 dibandingkan dengan 30,67 ± 13,87 pada PRAM.

Depresi, gangguan kognitif dan gangguan perilaku yang diamati pada kedua kelompok, dengan UPDRS I 2,38 ± 1,664 pada DHEC dan 2,28 ± 2,105 pada PRAM. Aktivitas sehari-hari (UPDRS II) adalah 12,87 ± 5.70 untuk DHEC dan 14,11 ± 7,75 untuk PRAM. Komplikasi motorik, seperti fluktuasi,diskinesia, dengan skor UPDRS IV 5.41 ± 3.60 untuk DHEC dan 6.00 ± 3.67 untuk PRAM. Total UPDRS itu pada awal 52,74 ± 19,85 di DHEC dan 53,07 ± 22,43 untuk PRAM, tidak ada perbedaan dari data tersebut secara signifikan dan statistik. HYS pada proses awal menunjukkan tahap 2, 2,5 dan 3 pada kedua kelompok yang diberikan perlakuan. S & E kegiatan hidup sehari-hari diindikasikan bahwa pasien yang benar-benar mandiri pada sebagian besar kasus. Rincian dilaporkan dalam Tabel 1.

Dalam DHEC, dosis levodopa meningkat pada dua pasien dari 500 mg pada awal menjadi 750 mg dari seminggu 10. dosis menurun pada 2 pasien lainnya, 500-375 dari minggu 10, dan 750-500 mg dari minggu 16. Dalam PRAM, dosis levodopa menurun pada 3 pasien dari minggu 10 dari 1000 mg ke 750 mg, dari 875 mg ke 750 mg dan dari 375 mg ke 200 mg, tetapi pada 2 pasien terakhir itu meningkat lagi ke dosis awal dari minggu 16. Dosis Levodopa selama penelitian diringkas dalam Tabel 3. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara berapa kali pemberian levodopa pada tiap kelompok.

UPDRS total skor meningkat di kedua kelompok perlakuan pada semua titik waktu versus dasar pemberian obat (P <0,01). Pada akhir pengobatan, jumlah total skor UPDRS 42,15 ± 18,24 pada DHEC dan 38,22 ± 18,30 pada PRAM (perbedaan perbandingan dasar pemberian obat yang tidak signifikan antara kedua obat tersebut).

Pemeriksaan motorik dinilai dengan UPDRS III ditingkatkan dengan akhir / penurunan dasar dari 28,15% di DHEC, dan dari 29,25% di PRAM: P <0,01 antara jumlah pemberian terapi pada minggu 10 dan minggu 16, tidak signifikan kedua obat tersebut. Rincian dari manfaat utama obat dilaporkan dalam Tabel 4.

TABEL !!!!!

Dengan mengacu pada titik akhir yang kedua, UPDRS I menurun pada pemberian PRAM, sementara ada kecenderungan perubahan yang tidak teratur pada pemberian DHEC (P = 0,004 antara terapi). UPDRS II meningkat pada kedua kelompok perlakuan dengan peningkatan secara signifikan lebih besar pada PRAM: UPDRS II pada akhir pengobatan, 11,79 ± 6,08 di DHEC dan 10,28 ± 5,86 di PRAM. UPDRS IV meningkat pada kedua kelompok pada semua titik-titik waktu versus dasar pemberian terapi. UPDRS IV pada akhir pengobatan adalah 4,87 ± 3,83 di DHEC dan 4,76 ± 3,38 di PRAM (tidak signifikan). Rincian endpoint sekunder dilaporkan dalamTabel 4.

Semua pasien secara acak dilakukan analisis keselamatan, yaitu pada 57 pasien kelompok DHEC dan 60 dalam kelompok PRAM. Secara keseluruhan, 3 pasien mengeluhkan efek samping terkait selama minggu pertama, dalam kelompok DHEC. Pada pencatatan minggu ke 10, efek samping yang dikeluhkan oleh 20 pasien (33,3%) di DHEC dan 16 (26,7%) dimPRAM. Pada 16 minggu kunjungan, efek samping yang dikeluhkan oleh 8 pasien per kelompok, sesuai dengan 14% dari DHEC dan 13,3% pasien PRAM. Efek samping yang ditampilkan pada Tabel 5.

Efek samping yang paling sering dikeluhkan berada pada saluran pencernaan untuk kedua terapi, dengan prevalensi lebih sedikit untuk DHEC. Dua pasien sebelum waktunya menghentikan pengobatan dengan DHEC karena mual di awal fase pengobatan. Tidak ada pasien yang dihentikan pengobatan pada PRAM. Terjadinya gejala motorik dan gangguan CNS yang sama, tapi terapi PRAM menyebabkan frekuensi yang lebih tinggi pada gangguan tidur dan stimulasi SSP. Pada pasien yang terus melakukan pengobatan sesuai dengan protokol penelitian, efek samping ditoleransi dan frekuensi efek samping nyata menurun selama tahap akhir pengobatan. Perbedaan antara perlakuan pemberian terapi tidak signifikan.

Diskusi

Literatur yang ada dari DHEC menunjukkan bahwa obat ini diakui sebagai terapi yang efektif dalam terapi tunggal PD, sementara kemanjurannya sebagai terapi tambahan untuk levodopa masih diteliti. Seperti DHEC

dengan profil farmakologi karakteristik agonis dopamin D2, dengan cara yang sama dengan bromocriptine tetapi dengan keamanan yang lebih baik, obat ini tetap merupakan alat penting dalam pengobatan PD. Selain itu, penyelidikan pharmacovigilance dilakukan dalam beberapa tahun terakhir pada semua agen dopaminergik digunakan untuk mengobati PD menyatakan bahwa obat ini tidak bereaksi dengan agonis D3 yang menyebabkan efek samping pada kondisi tidur dan gangguan patologis, serta tidak menimbulkan efek pada katup jantung fibrosis khas pergolide dan cabergoline.8

Oleh karena itu, tampaknya menarik untuk melakukan penelitian dalam studi terkontrol khasiat DHEC sebagai tambahan untuk levodopa Terapi PD. PRAM terpilih sebagai referensi, karena menurut review EBM, obat ini merupakan alat yang efektif dalam tambahan gejala terapi levodopa, serta dalam pencegahan dan pengobatan komplikasi gangguan motorik.

Hasil yang diperoleh dalam penelitian terkontrol ini, mengkonfirmasi bahwa DHEC juga mungkin bermanfaat pada pasien dengan PD, sudah di bawah stabil pengobatan levodopa.

Pada pasien dalam penelitian ini, kedua obat memberikan penurunan gejala motorik yang signifikan tanpa perbedaan yang signifikan antara ke dua obat tersebut. Beberapa penyesuaian dosis levodopa terjadi pada kedua kelompok dan tidak mempengaruhi khasiat hasil penelitian. Seperti yang diharapkan, besarnya varians antar-individu pada fase awal dan standar deviasi yang besar (sekitar sepertiga dari data). Selain itu, sebagai tahapan yang diperlukan untuk

menjaga ketetapan seperti mungkin dosis levodopa selama penelitian, tampaknya lebih masuk akal untuk membahas perubahan dosis individu bukan untuk melakukan analisis inferensial.

Hanya PRAM secara signifikan menurun pada UPDRS I dan II, sedangkan DHEC tidak. Ini tidak diharapkan dan dapat disebabkan oleh sejumlah kecil pasien termasuk dalam penelitian kami.

Akhirnya, data kami menunjukkan bahwa kedua obat memiliki efek yang sama pada komplikasi motorik, dengan penurunan yang signifikan dari UPDRS IV seluruh studi (semua waktu). Ada penurunan lebih besar dalam skor subskala ini dengan PRAM, sekitar 20%, dibandingkan dengan 10% dengan DHEC, yang memberikan skor yang lebih tinggi dalam kelompok PRAM pada tahap awal. Tidak ada ditemukan perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua pelakuan terapi.

Waktu pengobatan dari penelitian ini terlalu singkat untuk mengevaluasi potensi efek samping jangka panjang kedua obat ini. Umumnya, keamanan obat yang baik dalam penelitian ini : seperti yang diharapkan, mual adalah efek samping yang paling sering terjadi di kedua kelompok. DHEC, yang sebagian besar agen agonis D2, memiliki efek samping lebih pada saluran pencernaan, sedangkan PRAM, yang merupakan D3 agonis, memiliki efek samping lebih pada SSP, termasuk kecemasan / kegelisahan, lekas marah dan haus. Reaksi kulit juga diperhatikan dalam kelompok PRAM.

Sementara reaksi obat perifer, seperti mual, muntah atau hipotensi ortostatik, secara efektif dapat ditemukan dan biasanya menimbulkan beberapa masalah bagi banyak pasien, peristiwa neuropsikiatri serius dapat membatasi penggunaan PRAM dalam beberapa kasus. Efek tertentu seperti mengantuk siang hari yang berlebihan, gangguan impuls, halusinasi atau delusi tidak terlihat dalam penelitian.

KesimpulanKesimpulannya, dalam penelitian ini dihydroergocryptine (DHEC) memiliki efektivitas yang baik pada penderita PD dan pramipexole (PRAM) dapat menjadi alternatif yag baik sebagai tambahan terapi simptomatik levodopa.

Kepentingan Penanganan dan Sumber Pendanaan

FS adalah karyawan Polichem SA. Polichem SA menyediakan dana sebesar 10% dari biaya studi. Polichem tidak memiliki peran dalam desain penelitian; dalam pengumpulan, analisis, dan interpretasi data; dalam penulisan laporan; dan dalam keputusan untuk menyerahkan kertas untuk publikasi. Studi ini didanai oleh Laboratorios Grossman Meksiko (90%).

Referensi[1] Stacy, M. dan Galbreath, A. (2008) Mengoptimalkan Jangka Panjang Terapi Penyakit Parkinson: Levodopa, Dopamin Agonis,dan Pengobatan-Associated Dyskinesia. Klinis neuropharmacology, 31,51-56.http://dx.doi.org/10.1097/WNF.0b013e318065b088

[2] Hauser, RA, Rascol, O., Korczyn, AD, dkk. (2007) Sepuluh Tahun Ikuti-Up Penyakit Pasien Parkinson Acak dengan Initial Terapi dengan ropinirol atau Levodopa. Gangguan gerakan, 22, 2409-2417.http://dx.doi.org/10.1002/mds.21743

[3] The Parkinson Study Group CALM Cohort Penyidik (2009) Jangka Panjang Pengaruh Memulai pramipexole vs Levodopa di Penyakit Parkinson awal. Archives of Neurology, 66, 563-570.http://dx.doi.org/10.1001/archneurol.2009.32

[4] Goetz, CG, Poewe, W., Rascol, O. dan Sampaio, C. (2005) Bukti-Berbasis Medical Review Update: Farmakologi dan Perawatan Bedah Penyakit Parkinson: 2001 hingga 2004. Gangguan Gerakan,20,523-539.http://dx.doi.org/10.1002/mds.20464

[5] Andrejak, M. dan Tribouilloy, C. (2013) Obat-Induced Penyakit Jantung katup: Sebuah Update.ArchivesofCardiovascularPenyakit,106,333-339.http://dx.doi.org/10.1016/j.acvd.2013.02.003

[6] Bergamasco, B., Frattola, L., Muratorio, A., et al. (2000) Alpha-Dihydroergocryptine dalam Pengobatan denovo parkinsonian Pasien: Hasil dari studi Multicentre, Acak, Double-Blind, Placebo-Controlled.ActaNeurologicaScandinavica,101,372-380.http://dx.doi.org/10.1034/j.1600-0404.2000.90295a.x

[7] Battistin, L., Bardin, PG, Ferro-Milone, F., et al. (1999) Alpha-Dihydroergocryptine di PenyakitParkinson:AMulticentreAcak ganda Blind Parallel Study Group. Acta Neurologica Scandinavica, 99, 36-42.http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0404.1999.tb00655.x

[8] (2008) Pertanyaan dan Jawaban pada Ulasan Ergot-Berasal Dopamin Agonis, Ref. EMEA / CHMP / 319054/2008.[9] Bonuccelli, U., D'Antonio, P., D'Avino, C., et al. (1995) Dihydroergocryptine dalam Pengobatan Penyakit Parkinson.Journal of Neural Transmisi, 45, 239-245.

[10] Parkinson Study Group (1997) Keselamatan dan Keampuhan pramipexole di Penyakit Parkinson awal. Sebuah Acak dosis- Mulai Study. JAMA, 278, 125-130. http://dx.doi.org/10.1001/jama.1997.03550020057038

[11] Parkinson Study Group (2000) pramipexole vs levodopa sebagai pengobatan awal untuk penyakit Parkinson: Sebuah acak terkontrol percobaan. JAMA, 284, 1931-1938. http://dx.doi.org/10.1001/jama.284.15.1931

[12] Rascol, O., Payoux, P., Ferreira, J. dan Brefel-Courbon, C. (2002) Pengelolaan Pasien dengan Awal Parkinson Penyakit. Parkinsonisme Relat Disord, 9, 61-67. http://dx.doi.org/10.1016/S1353-8020(02)00045-7

[13] MHRA Laporan Penilaian Umum (2007) Dopamin Agonis: Berjudi patologis dan Peningkatan Libido