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IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO

Realizzato con il contributo educazionale di

Terapia antipertensiva e prevenzione cardiovascolare

Terapia farmacologica utilizzata per l’ipertensione

• 1940s Farmaci antiadrenergici

• 1950s Diuretici tiazidici

• 1960s -bloccanti

• 1970s Calcio-antagonisti

• 1980s ACE-inibitori

• 1990s AT1 -antagonisti

Procedura più corretta per evitare biasProcedura più corretta per evitare bias

Potenza statistica per individuare ∆ endpoint primarioPotenza statistica per individuare ∆ endpoint primario

Eventi usati sono clinicamente rilevantiEventi usati sono clinicamente rilevanti

Studi clinici randomizzati basati sugli eventiStudi clinici randomizzati basati sugli eventi

Studio cooperativo VA, 1967

Gruppo di studio cooperativo VA, JAMA 1967

- Primo trial clinico randomizzato, adeguatamente dimensionato, controllato con placebo, in pazienti con ipertensione essenziale. - 143 pazienti di sesso maschile (età media 51 anni) con ipertensione severa (pressione diastolica 115-129 mmHg). - Il trattamento attivo comprendeva idroclorotiazide, reserpina e idralazina.- Variazione della pressione: - 43/-30 mmHg.

*p<0,001 trattamento attivo vs. placebo

Studio cooperativo VA, 1970

Gruppo di studio cooperativo VA, JAMA 1970

- 380 pazienti maschi (età media 50 anni) con ipertensione da media a moderata (PAD 90-114 mmHg). - Il trattamento attivo comprendeva idroclorotiazide, reserpina e idralazina.- Variazione della pressione: PAD -19 mmHg.- Follow-up 3,8 anni (media)

*p<0,001 trattamento attivo versus placebo

Fra il 1965 ed il 1992 sono stati portati a

termine 17 trials, nei quali sono stati inclusi

47.653 pazienti, randomizzati a trattamento

attivo o a placebo

Riduzione degli eventi in pazienti in trattamento antipertensivo attivo versus placebo o nessun trattamento

0

3

6

9

12

15

SevereHypertension

LVH CHF

UntreatedTreated

Moser & Hebert, JACC 1996

Prevenzione della progressione della malattia, dell’IVS e dello scompenso cardiaco cronico nei

trials sul trattamento dell’ipertensione.

%

* * *

Gruppo di studio HYVET, NEJM, 31 Marzo 2008

- 3845 pazienti di 80 anni di età o più anziani, con pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg- Randomizzati a trattamento con il diuretico indapamide (a rilascio prolungato, 1,5 mg) (± perindopril) o a placebo.- il trial è stato interrotto prematuramente (riduzione significativa di morte per tutte le cause nel braccio di trattamento attivo)

La maggior parte del beneficio attribuibile alla La maggior parte del beneficio attribuibile alla riduzione della pressione arteriosa riduzione della pressione arteriosa per seper se (ampiamente indipendente dai farmaci impiegati)(ampiamente indipendente dai farmaci impiegati)

Principali classi di farmaci utilizzabili per Principali classi di farmaci utilizzabili per l’inizio/prosecuzione della terapial’inizio/prosecuzione della terapia

-- DD-- BBBB-- CACA-- ACEIACEI-- AII antAII ant

Linee Guida ESH/ESC 2003 Linee Guida ESH/ESC 2003

Scelta del trattamentoScelta del trattamento

Linee Guida ESH/ESC 2007Linee Guida ESH/ESC 2007

** Statisticamente significativoStatisticamente significativoDa Lancet 2003; 362: 1527Da Lancet 2003; 362: 1527

Più vs. MenoPiù vs. Meno

IctusIctus

-23%*-23%*

CHDCHD

-15%-15%

Eventi CV Eventi CV maggiorimaggiori

-15%*-15%*

Morte Morte CV CV

-7%-7%

CHFCHF

-6%-6%

Morte Morte totaletotale

-4%-4%

ABCD-H, ABCD-N, HOT, UKPDS = ABCD-H, ABCD-N, HOT, UKPDS = PA 4,2 / 3,5 mmHg PA 4,2 / 3,5 mmHg

Gruppo di collaborazione BPLT Trialist - Meta-Analisi prospetticaGruppo di collaborazione BPLT Trialist - Meta-Analisi prospettica

Effetto della riduzione pressoria più o meno aggressivaEffetto della riduzione pressoria più o meno aggressiva

Δ 2,2 mmHg (95% CI 2,0-2,4); p<0,001

Δ 5.6 mmHg (95% CI 5,2-6,0); p<0,001

Diastolica

Sistolica

PlaceboPerindopril-Indapamide

Pre

ss

ion

e a

rte

rio

sa m

edia

(m

mH

g)

65

75

85

95

105

115

125

135

145

155

165

Follow-up (Mesi)

R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

140,3 mmHg

134,7 mmHg

77,0 mmHg

74,8 mmHg

- 11 140 pazienti con diabete di tipo 2- Randomizzati a trattamento con combinazione fissa di perindopril e indapamide o con placebo, in aggiunta alla terapia in corso

Follow-up (mesi)

0

10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Placebo Perindopril-Indapamide

Inci

de n

za c

um

ula

tiv a

(%

)

Riduzione del rischio relativo

14%: 95% CI 2-25%p=0,025

5

Lancet 2007

Mortalità per tutte le causePressione arteriosa

ADVANCE

Confronto fra differenti farmaci

antipertensivi

Trials di confronto di differenti farmaci antipertensivi

- Gli effetti favorevoli attesi sono inferiori

- Studi molto ampi, costosi e complessi

- Pazienti ad alto rischio

- Aggiunta di endpoints più “soft”

- Conclusioni spesso basate su obiettivi secondari,

- Necessità di associare più farmaci per ottenere il

controllo della pressione arteriosa

G Mancia et al, 2008

ASCOTSintesi degli endpoint primari e secondari

Amlodipina perindopril meglio Atenololo tiazide meglio0,50 0,70 1,00 1,45

Primari

Infarto miocardico non fatale (anche silente) +

malattia coronarica fatale

Secondari

Infarto miocardico non-fatale (escluso infarto

silente) + malattia coronarica fatale

Endpoint coronarico totale

Eventi CV totali e procedure

Mortalità per tutte le cause

Mortalità cardiovascolare

Ictus fatale e non fatale

Scompenso cardiaco fatale e non fatale 2,00

Hazard

ratio non

aggiustato (95%

CI)

0,90 (0,79-1,02)

0,87 (0,76-1,00)

0,87 (0,79-0,96)

0,84 (0,78-0,90)

0,89 (0,81-0,99)

0,76 (0,65-0,90)

0,77 (0,66-0,89)

0,84 (0,66-1,05)

“Il regime basato sull’amlodipina ha prevenuto il verificarsi più eventi cardiovascolari maggiori e indotto meno casi di diabete rispetto al regime basato sull’atenololo. Sulla base dell’evidenza del trial precedente, questi effetti potrebbero non essere interamente spiegati dal migliore controllo della pressione arteriosa; questa tematica è trattata nell’articolo allegato. Tuttavia, i risultati hanno implicazioni per quanto riguarda le combinazioni ottimali di agenti antipertensivi”

Atenololo vs. altri antipertensivi

Beta-bloccanti non atenololo vs. altri antipertensivi

Lancet 2005

I β-bloccanti devono continuare a essere la prima scelta nel trattamento dell’ipertensione primaria?

Una meta-analisi

Beta-bloccanti- Angina pectoris

- Post- infarto miocardico

- Scompenso cardiaco

- Tachiaritmie

- Glaucoma- Gravidanza

Linee guida ESC ESH Linee guida ESC ESH Condizioni che favoriscono l’uso di alcuni farmaciCondizioni che favoriscono l’uso di alcuni farmaci

antipertensivi rispetto ad altriantipertensivi rispetto ad altri

Linee guida ESH/ESC 2007Linee guida ESH/ESC 2007

Limiti

Selezione di pazienti ad alto rischioSelezione di pazienti ad alto rischio

Potenza spesso inadeguata per gli endpoint secondariPotenza spesso inadeguata per gli endpoint secondari

Programmi terapeutici differenti dalla pratica clinicaProgrammi terapeutici differenti dalla pratica clinica

Compliance dei pazienti molto più elevata rispetto alla pratica clinicaCompliance dei pazienti molto più elevata rispetto alla pratica clinica

Durata nettamente inferiore dell’attesa di vita nell’età media ( 4-5 aa Durata nettamente inferiore dell’attesa di vita nell’età media ( 4-5 aa

vs 30 aa )vs 30 aa )

Studi clinici randomizzati basati sugli eventiStudi clinici randomizzati basati sugli eventi

Non tutti i farmaci sono uguali per quanto concerne gli Non tutti i farmaci sono uguali per quanto concerne gli effetti collaterali, in particolare nel singolo pazienteeffetti collaterali, in particolare nel singolo paziente

Alcune classi di farmaci possono essere superiori per Alcune classi di farmaci possono essere superiori per alcune proprietà specifiche od in particolari gruppi di alcune proprietà specifiche od in particolari gruppi di pazientipazienti

Ciò include l’efficacia su alcuni obiettivi intermedi Ciò include l’efficacia su alcuni obiettivi intermedi clinicamente significativiclinicamente significativi

Obiettivi intermedi come marker di Obiettivi intermedi come marker di protezione/progressione a lungo termine di malattia in fase protezione/progressione a lungo termine di malattia in fase pre-clinicapre-clinica

Scelta del trattamentoScelta del trattamento


Rischio aggiuntomolto elevato



Rischio aggiunto elevato





Rischio aggiunto moderato

Rischio aggiunto basso

Pressione arteriosa (mmHg)

Altri Fattori di rischio,danno d’organoo presenza di patologiaconcomitante

Grado 1 PAS 140-159 o PAD 90-99

Grado 2 PAS 160-179

o PAD 100-109

Grado 3 PAS ≥ 180

o PAD ≥ 110

3 o più fattori di rischio,SM, Danno d’organo o Diabete




Rischio aggiuntomoderato

Rischio nella media

Rischio aggiuntobasso

Rischio aggiuntobasso

Rischio nella media

NormalePAS 120-129o PAD 80-84

Normale altaPAS 130-139o PAD 85-89

PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica; CV: cardiovascolare; Basso, moderato,elevato, molto elevato si riferisce al rischio di eventi CV fatali e non fatali a 10 anni. Il termine “aggiunto” indica che nelle diverse categorie il rischio è superiore alla media; SM: sindrome metabolica. La linea tratteggiata indica che la definizione di ipertensione può essere flessibile, poichè dipende dal livello di rischio CV globale.

1-2 fattori di rischio

Malattia CV o renale



Nessun fattore di rischioaggiunto

Stratificazione del rischio CV

A Zanchetti, J Hypertens 2005

BP

BP

Fattori che influenzano la prognosiFattori che influenzano la prognosi

• Ipertrofia ventricolare sinistra all’ECG (Sokolow-Lyon > 38 mm; Cornell > 2440 mm*ms)

o:

• Ipertrofia ventricolare sinistra all’ecocardiografia (LVMI M ≥ 125 g/m2, F ≥ 110 g/m2) *

• Ispessimento delle carotidi (IM > 0,9 mm) o placche ateromatose

• Velocità d’onda del polso carotide-femorale >12 m/sec

• Indice pressorio caviglia-braccio < 0,9

• Lieve aumento della creatinina plasmatica (M: 1,3-1,5 mg/dl; F:1,2-1,4 mg/dl)

• Riduzione della GFR ┼ (< 60 ml/min/1,73m2) o della clearance della creatinina ◊ (< 60 ml/min)

• Microalbuminuria (30-300 mg/24h o rapporto albumina/creatinina: ≥ 22 (M) o ≥ 31 (F) mg/g)

*rischio maggiore di IVS concentrica; ◊ Formula di Cockroft Gault’s; ┼ Formula MDRD;

Danno d’organo subclinicoDanno d’organo subclinico


Danno d’organo subclinico

Ipertrofia ventricolare sinistra ACEI, CA, ARB Aterosclerosi asintomatica CA, ACEIMicroalbuminuria ACEI, ARB Danno renale ACEI, ARB

TERAPIA ANTIPERTENSIVA: FARMACI DI SCELTA


Eliott et al, Lancet 2007

Eventi patologiciPregresso ictus Qualsiasi farmaco con efficacia antipertensivaPregresso IMA BB, ACEI, ARB Angina pectoris BB, CAScompenso cardiaco Diuretici, BB, ACEI, ARB, antialdosteronici Fibrillazione atriale:

- ricorrente ARB, ACEI- permanente BB, CA non-diidropiridinici

Insufficienza renale / proteinuria ACEI, ARB, diuretici d’ansaVasculopatia periferica CA

Condizioni particolariIpertensione sistolica isolata (anziano) Diuretici, CA Sindrome metabolica ACEI, ARB, CA Diabete mellito ACEI, ARB Gravidanza CA, metildopa, BBRazza nera Diuretici, CA

TERAPIA ANTIPERTENSIVA: FARMACI DI SCELTA


Riduzione della pressione arteriosa

Ram Telmi Comb

PAS -6,0 -6,9 -8,4

PAD -4,6 -5,2 -6,0

ONTARGETCurve di Kaplan–Meier per l’esito primario

NEJM 2008

ONTARGETTempo prima dell’interruzione

permanente del farmaco in studio

Anni di Follow-up

Haz

ard

cum

ulat

ivi

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 1 2 3 4

TelmisartanRamipril

# a rischioAnno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4T 8542 7954 7384 6909 6478R 8576 7796 7165 6681 6254

Interruzione e cambiamenti della terapia farmacologica per

l’ipertensione tra pazienti trattati ex novo: studio basato

su popolazione in Italia Corrao G et al, J Hypertens 2008

ACE-inibitori

ARBS

Betabloccanti

Ca-antagonisti

Diuretici

0,920,92

1,041,04

1,831,83

1,641,64

0.1 1,0 2,0

Meno Più

Riduzione della PAD in studi con confronto diretto tra ARB

Brunner HR et al.; Clin Drug Invest 2003; Giles TD et al.; J Clin Hypertens 2007;

Giles et al.2007

Rid

uzio

ne d

ella P

AD

(m

mH

g)

Oparil et al.2001

Brunner et al.2003

*p < 0,05 vs. Olmesartan; †p < 0,001 vs. Olmesartan

Stumpe & Ludwig 2002

OLM10-20

LOS50-100

OLM20

LOS50

VAL80

IRB150

OLM20

CAN8

OLM20

LOS50

VAL80

Stumpe & Ludwi;. J Hum Hypertens 2002 Oparil S et al.; J Clin Hypertens 2001

OLM: Olmesartan; LOS: losartan; VAL: valsartan; IRB: irbesartan; CAN: candesartan

Rid

uzio

ne d

ella P

A r

isp

ett

o a

i valo

ri b

asali (

mm

Hg

)DBP SBP

Candesartan (n = 365)

Irbesartan (n = 2.631)

Valsartan (n = 736)

Olmesartan medoxomil (n = 3.055)

Riduzione della PA in studi controllati randomizzati(Zannad 2007)

Zannad F. et al.; Fundam Clin Pharmacol 2007

0

-2-4

-6

-8

-10

-12

-14

ValsartanIrbesartan

CandesartanTelm

isartanEprosartanOlm

esartan

Losartan

Placebo

Var

iazi

on

i di P

AS

(m

mH

g)

Analisi sistematica dell’attività antipertensiva degli ARB: riduzione della PA nelle 24 ore

Fabia et al. J Hypertension 2007;25:1327–36

0

-2

-4

-6

-8

-10Var

iazi

on

i di

PA

D (

mm

Hg

)

-15

-12

-9

-6

-3

0

DBP SBP

* p≤0,001 vs placebo;† p<0,05 vs placebo

* *

**

0

5

10

15

20

25

30

BP<140/90 mmHg BP<130/85 mmHg

†

†

Basile & Chrysant J Hum Hypertens 2006;20:169–75

Pazienti che raggiungono la PA desiderata (%)

Variazione di PA (mmHg)

Olmesartan 20 mg

Amlodipina 5 mgPlacebo

Velocità di attacco: riduzione della PA e raggiungimento dell’obiettivo dopo 2 settimane

di trattamento con olmesartan e amlodipina

Controllo della pressione arteriosa nel mondo, in pazienti ipertesi trattati

Adattato da Kearney et all.J Hypertens 2004; 22:11-19

USA53,1

Canada41,0

Mexico21,8

Turkey19,8 Germany

33,6

Spain38,8

Greece49,5

England29,2

Egypt33,5

South Africa47,6 Italy

37,5

Japan55,7

China28,8

Taiwan18,0

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Percentage of Patie

nts (%

)

optimal

(<120/80

mmHg)

normal (120-

129/80- 84

mmHg)

high- normal

(130- 139/80-

85 mmHg)

grade 1 (140-

159/90- 99

mmHg)

Grade 2 or 3

(>160/>100

mmHg)

ISH (>140/<90

mmHg)

n=1.835 n=3.739 n=3.374 n=15.904 n=13.297 n=1.569

N=40.829

4.5 9.2 8.339.0 32.6 3.0

J Hypertens 2007

Monoterapia vs. combinazione di farmaci: linee guida ESH/ESC 2007

Vantaggi dell’uso iniziale di una combinazione di farmaci

RaccomandazioniValori di PA moderati/severi

Rischio alto/molto alto

Obiettivo esigente

VantaggiAumento della percentuale di controllo

Riduzione del tempo necessario per il controllo

Riduzione degli effetti secondari

Miglioramento della compliance del paziente

1

N. di farmaci2 3 4

PAS140/PAD90ALLHAT7

PAS135/PAD85IDNT6

PAM 92AASK5

PAD 80HOT4

PAM 92MDRD3

PAD 75ABCD2

PAD 85 UKPDS1

PA desiderata (mmHg)

Studio

Numero di farmaci necessari per raggiungere la PA desiderata

Combinazioni di farmaci raccomandate

Linee guida ESH/ESC 2007Diuretici tiazidici

ACEi

β-bloccanti ARB

Ca-antagonisti

α- bloccanti

Mancia et al., J Hypertens 2007;25:1105-1187

ACCOMPLISHACCOMPLISHPressione arteriosa sistolica nel tempoPressione arteriosa sistolica nel tempo

mm

Hg

Mese

5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075

Pazienti

ACEI / HCTZN=5733

CCB / ACEIN=5713

*I valori medi sono misurati alla visita di follow-up a 30 mesi

129,3 mmHg

130 mmHg

Differenza di 0,7 mmHg p<0.05*

PAD: 71,1 PAD: 72,8

ACCOMPLISHACCOMPLISH Kaplan Meier per l’endpoint primarioKaplan Meier per l’endpoint primario

Tas

so d

i eve

nti

cum

ulat

ivo

HR (95% CI): 0,80 (0,72; 0,90)

20% Riduzione del rischio

Tempo al primo CV morbilità/mortalità (giorni)

p = 0

ACEI / HCTZ

CCB / ACEI650

526

,0002

RISULTATI PROVVISORI Mar 08

163,8

140,2

161,8

136,4

165,7

135,6

87,7 85,4 83,3

101,7 100,9 102,3

60

80

100

120

140

160

180 SBP

DBP

PA

med

ia (

mm

Hg

)

Olmesartan 20 mg + Amlodipina 5 mg

(n=160)

Valore basale Settimana 8 Valore basale Settimana 8 Valore basale Settimana 8


(n=157)


(n=161)

Chrysant et al. Clinic Ther , volume 30, number 4, 2008

La combinazione di OLM + AML ha portato al raggiungimento della PA desiderata (140/90 mmHg)

Tempo sino all’esito primarioONTARGET

Years of Follow-up

Cu

mu

lativ

e H

aza

rd R

ate

s

0.0

0.0

50

.10

0.1

50

.20

0.2

5

0 1 2 3 4

RamiprilTel. & Ram.

# at Risk Yr 1 Yr 2 Yr 3 Yr 4

R 8576 8214 7832 7473 7095T&R 8502 8134 7740 7377 7023

Ragioni per l’interruzione permanente dei farmaci in studio

Ram

N=8576

Ram + Tel

N=8502

Ram + Tel vs. Ram

RR P

Ipotensione 149 406 2,75 <0,0001

Sincope 15 29 1,95 0,032

Tosse 360 392 1,10 0,1885

Diarrea 12 39 3,28 0,0001

Angioedema 25 18 0,73 0,30

Insufficienza renale

60 94 1,58 0,0050

Altre interruzioni 2099 2495 1,20 <0,0001

Futuri sviluppi della terapia dell’ipertensione arteriosa

• Inibitori della renina

• Agonisti dei recettori AT2

• Inibitori delle endopeptidasi neutre, dual inhibitors (inibitori delle endopeptidasi neutre e ACE inibitori)

• Bloccanti recettoriali dell’endotelina, inibitori della sintesi dell’endotelina

• AGE crosslink breakers

• Modulatori della azione delle metalloproteinasi

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