HIPERTENSIÓN PULMONAR

DR. HENRY QUEVEDO DIAZ

LIMA - NOVIEMBRE 2005

XVI CURSO ANUAL PARA MÉDICOS RESIDENTES DE CARDIOLOGÍA

INCOR - ESSALUD

HIPERTENSION PULMONAR

• Importancia• Fisiopatología• Clínica• Estrategia

Diagnóstica• Tratamiento• Pronóstico

1. British Cardiac society Guidelines. Heart 2001; 86:i1-i132. Dálonzo Ann Intern Med 1991; 115:343-349, Kuhn Chest 2003; 123: 344-50, McLaughlin Chest 2004; 126: 78S-96S

Importancia

• HAPI: enfermedad progresiva. Incidencia 1-2/millón/año (*)

• Supervivencia media: 2.8 años(**)• % de Supervivencia Esperada (NIH):

1 año: 68%3 años: 48%5 años: 34%

• HP asociada a Esclerodermia: 2.9 v > mort q HAPI• HP + VIH: parece similar supervivencia• HP +CC: Sugiere mejor pronostico

(*) British Cardiac society Guidelines. Heart 2001; 86:i1-i13(**)Dálonzo Ann Intern Med 1991; 115:343-349, Kuhn Chest 2003; 123: 344-50, McLaughin Chest 2004; 126: 78S-96S

Nazzareno G, et al: Guia de Practica Clinica sobre el diagnostico y tratamiento del HAP REspcar 2005(58): 523-66

Nazzareno G, et al: Guidelines on diagnostic and treatment for PAH, EHJ 2004;(25( 2243-78

DAÑO DAÑO VASCULAR VASCULAR PULMONARPULMONAR

DISFUNCIÓN CML DISFUNCIÓN

ENDOTELIAL

CAMBIOS MATRIX, ACTIV PLAQUETARIA YCEL. INFLAMATORIAS

PREDISPOSICION GENETICABMPR-2, ALK-1, 5-HTT

ec-NOS, CPS

FACTORES DE RIESGOANOREXIGENOS, VIH, ↑ FLUJO PULMONAR,

HIPERTENSION PORTAL

VASOCONSTRICCION

HPHPINICIO Y

PROGRESION

tROMBOSIS pROLIFERACIÓN

INFLAMACIÓN

Fisiopatología

Humbert M, Sitbon O, Simmoneau G: Treatment of Pulmonary Hypertension. NEJM 2004: 351: 1425-36

VasoconstricciónProliferación

ETR-b

ETR-aL-ArgL-Arg L-citrulinaL-citrulina

Pro-ETPro-ETPrepro- ETPrepro- ET

CélulasMusculares

Lisas

Vía EndotelinaVía Endotelina

Vía Oxido NítricoVía Oxido Nítrico

Vía ProstaciclinaVía Prostaciclina

Células Endoteliales A. A.A. A. PG-I2PG-I2

ET-1ET-1 Oxido NítricoOxido NítricoPG-I2PG-I2

E.R.A.E.R.A. NO ExógenoNO Exógeno

PD-5PD-5 Vasodilatación

Antiproliferación

IPD-5IPD-5

Vasodilatación

Antiproliferación

DerivadosDerivadosProstaciclinasProstaciclinas

• SS Presentación Disnea de esfuerzo (60%)

• SS Enfermedades Relacionadas

• SS Progresión de enfermedad

Lewis R: Diagnosis and Management of Pulmonary Hypertension: ACCP evidence based guidelines. Chest 2004; 126:4S-6SErciilla, J: rev. Per. Cardiol. Vol XXX nº 3 sep-dic 2004

• INCOR(2000-2004)

274 Adultos con CC. Edad 17-71 A predominio ♀.

ECG: RS. HVD con BIRDHH (52%) BCRDHH (8%) no asociado a TCIV (39%)

ECG: Sensibilidad 54% Especificidad: 84%

Clínica

Factores de Riesgo y Enfermedades asociadas

FR & Enfermedad

DefinitivoMuy

ProbablePosible Improbable

Fármacos y Toxinas

Aminores, fenfluramin

Anfetamin, L-trp

Mtf, cocaína,

QT

ATD, ACO, Estrógenos,

Tabaco

Condiciones Demografic y

MedicasSexo

Embarazo, HTA

Obesidad

Enfermedades

VIHHTPortal,

ETC, CC IC cong

Tiroides, Hematolog, Genéticas

Simmoneau G, et al: Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43:5S-12S

1. SOSPECHA DE HP

2. DETECCION DE HP

3. IDENTIFICACION DE HP

4. EVALUACION DE HP

Sx y exploración física Procedimientos de exploración Hallazgos casuales.

EKG / Rx de tórax

Ecocardiografia TranstorácicaPrueba Funcional Pulmonar + GA Gammagrafia Ventilación /Perfusión TC alta resolución Angiografía Pulmonar

Serología e Inmunologìa VIH Ecografía Abdominal

Capacidad de Ejercicio

Hemodinámica

Cate. Derecho + Reactividad

Prueba de los 6 min, pico VO2

Rev Esp Cardiol 2005 :58(5):523-66

Estrategia Diagnostica

ECO

• PSAP: Correlación ECO y CD

(0.57-0.93)• ↑PSVD con edad e IMC

Scioner S et al: PH: echocardiographic assessment. It H J 2005; 6: 840-5

• HP leve: PSAP 36-50mmHg

• Asintomáticos Control 6 meses• Sintomáticos: Confirmar x CD

¿Se sospecha de E. Corazón Izquierdo o Cardiopatía

Congénita?

INCOR CIA (56%), PCA (22%)CIV(8%), OTROS (14%)

HTP SEVERA: PCA (47%), CIA(22%,)

CIV (14.5%), OTROS (16.5%)

Ercilla, J: Rev. Per. Cardiol. Vol XXX nº 3 sep-dic 2004

¿Se sospecha de TEP?

Auger et al : Cardiiol clin 2004; 453-56

Luego definir Anatomía

Lewis Cardiology in Review 2004; 12:188-90, D´Guglielmo Ital Heart J2005; 6: 846-51

¿Será debida a Enfermedad Pulmonar o Hipoxia crónica?

Advances in Pulmonary Hypertension 2004; 3 (3)

1. SOSPECHA DE HP

2. DETECCION DE HP

3. IDENTIFICACION DE HP

4. EVALUACION DE HP

Sx y exploración física Procedimientos de exploración Hallazgos casuales.

EKG / Rx de tórax

Ecocardiografia TranstorácicaPrueba Funcional Pulmonar + GA Gammagrafia Ventilación /Perfusión TC alta resolución Angiografía Pulmonar

Serología e Inmunologìa VIH Ecografía Abdominal

Capacidad de Ejercicio

Hemodinámica

Cate. Derecho + Reactividad

Prueba de los 6 min, pico VO2

Rev Esp Cardiol 2005 :58(5):523-66

Estrategia Diagnóstica

Clasificación Clínica

• H. Arterial Pulmonar

• H. P. + E. C. Izquierdo

• H. P + E. respiratorias & hipoxia

• H. P. x E. trombotica & Embolia crónica

• Miscelanea

• Sarcoidosis

• Histiocitosis X

• Compresión de vasos pulmonaresNazzareno G, et al: Guia de Practica Clínica sobre el diagnostico y tratamiento del HAP REspcar 2005(58): 523-66

Nazzareno G, et al: Guidelines on diagnostic and treatment for PAH, EHJ 2004;(25( 2243-78

H. A. P. Primaria

Nazzareno G, et al: Guia de Practica Clínica sobre el diagnostico y tratamiento del HAP REspcar 2005(58): 523-66Nazzareno G, et al: Guidelines on diagnostic and treatment for PAH, EHJ 2004;(25( 2243-78

IDIOPATICA

Sin trastorno genético asociado

Con alteración genéticaFamiliar

Esporádica

FORMAS ASOCIADAS

- Enfermedad del Colágeno.

- Cortocircuito Izda.. Derecha.

- Hipertensión Portal.

- Infección HIV

- Fármacos –Toxinas.

- Afectación Significativa

Venosa-Capilar.

- Persistente del recién nacido.

(1-2 casos/mill hab/año) 94

%

6 %

1 - 30 %4 - 10 %

3.5 %0.5 %

Cateterismo Derecho

PAPm > 25 mmHg (reposo) PCP ≤ 15 mmHg, RVP < 3 UW >30 mmHg (ejercicio)

Respuesta aguda positiva: ↓mPAP ≥ 10 mmHg y mPAP ≤ 40 mmHg + GC ↑ o N.

Respuesta positiva largo plazo Clase I-II, hemodinámica N varios meses Tto BCC

Galie N, Branzi A: PAH therapeutic algorithmItal Heart J 2005; 6; 856-60ERCILLA, J: Rev. Per. Cardiol. Vol XXX Nº 3 Sep-Dic 2004

Aom: 120/75 95

APm:120/58 85

Aom: 120/80 100

APm: 65/25 38

Prueba de Vasoreactividad

Droga Vía t½ Dosis Incrementos

Intervalo

Oxido Nítrico Inh 15-30s 10-20 ppm -- 5 m

Adenosina IV 5-10 s 50-350 μg/kg/m

50μg/kg/m 2 m

Epoprostenol IV 3m 2-12 ng/kg/m 2 ng/kg/m 10 m

Iloprost Inh 6- 9 m 1.7 ug/min --- 10 m

Nazzareno G, et al: REspcar 2005(58): 523-66Nazzareno G, et al: Guidelines on diagnostic and treatment for PAH, EHJ 2004;(25( 2243-78

Opitz C: EHJ 2005; 26; 1895-1902 Goldsmith D , Wallsgraft A: Drugs 2004; 64: 763-73

Síndrome de Eisenmenger

Eisenmenger´s syndrome: Current Management. Rosenweigtz E, Barst R:Progress in Cardiovascular disease 2002;45:129-138

Ercilla, J: Rev. Per. Cardiol. Vol XXX nº 3 sep-dic 2004

Experiencia en el INCOR

77

51

6262

77

69

0

20

40

60

80

Oclusión O+A Adenosina

PREPOST

33% 13 %

p: 0.019

COMPORTAMIENTO DE LA PRESION PULMONAR MEDIA

ERCILLA, J: Rev. Per. Cardiol. Vol XXX Nº 3 Sep-Dic 2004

1

0

4

8

12

16

GF - PRE GF-POST

GF 1 GF 2 GF 3 GF 4

GRADO FUNCIONAL CLINICO EN PAC. POST - OPERADOS

ERCILLA, J: Rev. Per. Cardiol. Vol XXX Nº 3 Sep-Dic 2004

HIPERTENSIÓN PULMONAR

• Importancia• Fisiopatología• Clínica• Estrategia Diagnostica• Tratamiento• Pronostico

HAP GF III/IV

Tx de soporte y medidas generales

REFERENCIA CENTRO ESPECIALIZADO

Prueba de Vasoreactividad Aguda

BCC oral (IC)

Rpta sostenida

GF I-II

Continuar BCC

GF III

A R E: Bosentan (I A) o

Análogos de Prostanoides

Iloprost inh (IIa B)

Treprostinil (IIa B)

o

Prostaciclina IV continua: Epoprostenol

(IA)

o

Inhibidores PDE5

Sildenafilo ( IA)

GF IV

Epoprostenol (I A) Bosentan (II A)

Treprostinil (IIa B) Iloprost IV (IIa C)

Sin mejoría o deterioro Terapia Combinada

(IIb C)?

SA (IIa C) y/o Transplante Pulmonar

si no

Ital Heart J 2005 :6:850-60

Anticoagulaciòn oral (IIaC)

Diuréticos (I C)

02 (IIa C)

Digoxina (IIb C)

Vasoreactivo No Vasoreactivo

Terapia Convencional• Anticoagulación

– Mejor Supervivencia en HAPI 1

– INR 1.5-2.5. – Considerar Riesgo/Beneficio en otros

grupos.

• Oxigeno– Mantener SatO2>90% (Controversial)

• Falla VD – Diuréticos– Digitálicos2

– Dobutamina31. Rich NEJM 1992;327: 76-81, Fuster Circulation 1984; 70:580-72. Rich et al Chest 1998; 114:787-923. Naieje, Clin Chest Med2004; 22:517-27Badesch D et al: Chest 2004; 126: 35S-62S

¿BCC mejoran supervivencia en pacientes respondedores ?

Sitbon, O. et al. Circulation 2005;111:3105-3111

Análogos Prostaciclina en HPNombre Vía t½ Ventajas Desventajas Aprobado

Epoprostenol EV 6 m Fácil titular>experiencia

Cateter IV: Infección Síncope o colapso CV

con interrupción infusión

Δ cada 24 h

HAPI y ETC(I, A)

EEUU, Europa*

Treprostinil Sc

IV

4.6 h

4.4h

Bomba + peqNo mezcla

Δ lugar cada 3-4 d

Cambio c/48h, NR

Dolor en sitio infusión HPA II-IV(EEUU)-

IIa,B

Iloprost Inh

EV

6-9 m

23m

No cateter<Efectos 2º

<Experiencia

6-9 inh/d>riesgo sincope

HPAI (Europ)IIa, B

HAP (NZ)

Beraprost VO 35-40m

VO Intolerancia GIEficacia no clara

HPAI,, IIb, B

Gomberg-Maitland M, Preston I: Prostacyclin Therapy for PAH: New directionsSeminar in Respiratory and critical Care Medicine 2005; 26: 394-401

Sitbon O, et al: Long-Term Intravenous Epoprosterenol infusion in Primary PulmonaryHypertension JACC 2002; 40:780-8

Epoprostenol mejora supervivencia en HPAI

P <0.05

Bosentan tiene efecto GF y hemodinámica a corto plazo

Rubin L, et al: Bosentan for Pulmonary hypertension. NEJM 2002; 346:896-903

Cha

nge

in 6

MW

T (

m)

Sitbon, O et al. Thorax 2005;60:1025-1030

..y probablemente a largo plazo en mortalidadP

orce

nta

je d

e su

per

vive

ncia

BREATHE-5

• MC, Randomizado, P-C • Bosentan en Eisenmenger- CF III (B: 37, P:17)• O. 1º: Saturación O2 / Hemodinámica• O. 2º: Esfuerzo, Seguridad y tolerabilidad• 16 ss de tratamiento:• mSO2 : ↑ 1% (95% CI >-5, No inferioridad)• RVPi: ↓ -472 d/s/cm-5 (p=0.04)• 6 minutos:↑ +34 m (p=0.02)• 4 px abandonaron (2 en cada grupo)

Galie N, et al: Bosentan improves hemodynamics and exercvise capacity in the first Randomized placebo-controlled trial in eisenmenger physiology. Chest 2005; 128: 486S

Abstract

Sildenafil mejora la capacidad al esfuerzo y hemodinámica

Galié N et al : NEJM 2005; 353: 2148-57

65

60

55

50

45

0 6Meses seguimiento

Variación de Presión media de AP en HAPI +Sildenafil

PA

M (

mm

Hg

)

Fuente: Archivos INCOR

66

55

HIPERTENSIÓN PULMONAR

• Importancia• Fisiopatología• Clínica• Estrategia Diagnostica• Tratamiento• Pronostico

Heart 2001;86(Suppl I):i1–i13Raymond JACC 2002, Hinderliter AmJCard 1999; 84: 481-4

Sitbon JACC 2002; 40:780-8 Yeo AmJCardiol 1998; 81: 1157-61

Indicadores de mal pronostico• Clínicos:

– CF III – IV– Signos de Falla VD– Test 6 m: ↓Sat >10% distancia ≤250m

(pretx)

<380m(+3mtx). VO2<10.4 ml/kg/min

• Hemodinámicos:

•Sat O2 AP < 63%

•IC < 2.1 l/min/m2

•PAD > 12 mmHg

•Falla de respuesta a test vasodilatador

•↓RVP <30% a 3m tx

Ecocardiografía- DP, > efusión >

mort Bioquímica: BNP.

Pronostico de supervivencia de acuerdo a etiología

Chakinala M: Changing the Prognosis in Pulmonary Arterial Hypertension. Seminars in respiratory and critical Care Medicine 2005: 26: 204-

Años

0 1 2 3 4 5

20

40

60

80

100CHD

IPAH

PSSHIV

Sob

revi

da (

%)

Eisenmenger´s syndrome: Current Management. Rosenweigtz E, Barst R:Progress in Cardiovascular disease 2002;45:129-138

Eisenmenger vs HPAIS

urv

ival

(%

)

Follow-up (Years)

Supervivencia de Pacientes HP +Transplante Pulmonar

72 % 37 %

www.ishlt.org

¿Qué nos depara el futuro?

• Bosentan en GFII (EARLY), Niños (Future 1, 2), SCD-PH (ASSET 1, 2)

• Terapia combinada: COMPASS ( bosentan+ sildenafil)

• Angiogenesis y Proliferación celular: estatinas?• Inflamación y Respuesta Inmune: Tx anti-

inflamatoria• Serotonina• L-Arginina• VIP

Bull T: Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2005; 36: 429-36www.actelion.com

Conclusiones• El diagnostico de la HP se basa en criterios

hemodinámicos.• La prueba de vasoreactividad pulmonar es

importante para definir el tratamiento y pronóstico• Los análogos de prostaciclina, ARE, inhibidores PD5

han demostrado mejorar los síntomas, CF y la hemodinámica de la HAPI.

• El transplante pulmonar es en el momento la opción de los pacientes que no responden al tratamiento medico.

• El pronóstico de supervivencia de la HAP está relacionado con su etiología.

• Sin embargo, no se ha llegado en el momento a determinar la terapia ideal de la HAP

GRACIAS