Diabet zaharat

Efectele insulinei pe diferite metabolisme in conditii normale si de deficit

Insulina si metabolismul glucidic in DZ.

La o concentratie fiziologica insulina are urmatoarele efecte pe metab glucidic, realizate mai ales la niv tesuturilor insulino dependente (ficat si tesut muscular)

1) stimuleaza patrunderea de glucoza in celule atat prin activarea unui transportor membranar cat si prin activarea unei enzime (hexokinaza) care preia glucoza la niv membranei si o transforma in glucoza-6-fosfat (G6P). Glucokinaza = echivalentul hexokinazei pentru hepatocite

2) Stimuleaza consumul intracellular de glucoza atat pe calea glicolizei cat sip e calea ciclului krebs (metab oxidativ)

Insulina stimuleaza glicoliza pentru ca activeaza 2 enzime cheie ale glicolizei (fosfo fructo kinaza si piruvat kinaza). Pe langa stimularea glicolizei mai stimuleaza si o cale derivative a glicolizei si anume sutul pentozo fosfatilor. Pe aceasta cale se genereaza riboza necesara in sinteza de acizi nucleici , respectiv se genereaza NADPH (necesar in sinteza de cholesterol si de acizi grasi)

Insulina stimuleaza ciclul krebs (si prin aceasta productia de energie in general) pentru ca activeaza 3 enzime cheie

piruvat dehidrogenaza (PD)

malat dehidrogenaza

citrate sintetaza

3) Stimuleaza depunerea excesului de glucoza din cel musculare si hepatocite sub forma de glycogen (spunem ca insulina stimuleaza glicogenogeneza pentru ca insulina activeaza glycogen-sintetaza.

4) Inhiba eliberarea de glucoza din depozitele de glycogen (inhiba glicogenoliza pentru ca insulina inhiba fosforilazele)

5) Inhiba la niv ficatului gluconeogeneza (formarea de glucoza din alti compusi ca acidul lactic , glycerol, aa) pentru ca insulina inhiba enzimele cheie : piruvat carboxilaza

fosfo-enol-piruvat-carboxi-kinaza

1,6-difosfataza

Glucozo-6-fosfataza

Prin toate cele 5 efecte pe metabolismul glucidic se realizeaza efectul hipoglicemiant al insulinei.

In diabetul zaharat (DZ) datorita deficitului de insulina toate aceste mecanisme (1-5) sunt perturbate / mult incetinite =>efecte contrare. Prin aceasta deficitul de insulina implica hiperglicemie. Atunci cand glicemia depaseste val prag de 180mg/100ml plasma cantitatea de glucoza filtrate glomerular (si ajunsa la nivel tubular) este atat de mare incat este depasita capacitatea maxima de reabsorbtie tubulara ( o parte din glucoza ajunge in urina definitiva ( glicozurie.

Faptul ca glucoza e o substanta osmotic active , pierderea ei urinara antreneaza o diureza osmotica ( poliurie diabetica

Pierderea mare de apa pe cale de apa determina o crestere relative a natrimiei (se pierde mai multa apa decat sodiu) ( fenomen de hemoconcentratie. Creste concentratia de Na pentru ca trebuie sa se raporteze la un volum mai mic de apa.

Creste natrimia impreuna cu hiperglicemia (creste osmolaritatea ( cresterea osmolaritatii in sectorul extracellular determina atragerea de apa din sectorul intracellular in extracellular de unde continua sa se piarda prin poliurie.

Un timp aceasta tendinta la deshidratare este compensate prin polidipsie (senzatie de sete deci ingestie de apa). Senzatia de sete apare odata cu deshidratarea celulelor ( neuronii din centrul setei pierd apa ( cresterea osmolaritatii ( stimularea chemoreceptorilor interni ( senzatia de sete

Polifagia : spre deosebire de restul SN , neuronii din centrul foamei necesita insulina pentru ca glucoza sa patrunda in ei. Lipsa insulinei ( scaderea glucozei din neuroni ( aparitia senzatiei de foame ( ingestie de alimente.

Insulina si metabolismul protidic.

In mod normal insulina are urm efecte pe metab proteic, in special pe tesutul hepatic , muscular dar si pe altele:

1) stimuleaza sinteza de proteine prin urmatoarele mecanisme :

a) stimuleaza sinteza de acizi nucleici prin faptul ca stimuleaza ADN si ARN polimerazele si furnizeaza indirect riboza necesara acestor sinteze(riboza provenita din suntul pentozo fosfatilor)

b) activeaza o serie de factori transcriptionali care copiaza informatia de pe genele diferitelor proteine

c) faciliteaza formarea legaturilor peptidice intre aa.

d) Activeaza ciclul krebs si furnizeaza energia necesara pentru sinteza de proteine.

2) inhiba la nivel cellular catabolismul protidic prin faptul ca scade activitatea diferitelor enzime proteolitice lizozomale.

In DZ cu deficit sever de insulina (exemplu DZ tip 1) scade mult sinteza de proteine si predomina catabolismul, lucru care se observa cel mai usor la nivelul tesutului muscular scheletic (se produce o topire progresiva a tesutului muscular)

Diferitele leziuni tisulare sau focare imflamatorii se vindeca extreme de greu sau nu se vindeca deloc pentru ca reparatia tisulara implica o sinteza buna de noi proteine tisulare.

Deficitul sever de insulina afecteaza si secretia de Ig ( risc crescut de infectie.

Predominanta catabolica proteica explica si de ce in sange avem concentratii crescute de uree si de acid uric.

Insulina si metabolismul lipidic.

In conditii normale insulina are urmatoarele actiuni exercitate mai ale la nivelul tesutului hepatic si adipos:

1) Insulina stimuleaza sinteza de AG pentru ca activeaza enzima cheie acetilCoA-carboxilaza si pentru ca furnizeaza si NADPH-ul necesar acestei sinteze 2) Stimuleaza sinteza de TG pentru ca activeaza glicerid-sintetaza

3) Stimuleaza sinteza de cholesterol pentru ca activeaza enzimele cheie

- hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductaza si datorita cresterii productiei de NADPH.

Astfel din 1-3 rezulta ca insulina stimuleaza lipogeneza.

4) inhiba lipoliza la nivelul tesutului adipos(hidroliza TG in tesutul adipos in AG si glycerol) pentru ca inhiba lipaza hormono-sensibila a tesutului adipos.

5) La nivel hepatic inhiba degradarea oxidativa a AG orietandu-i catre sinteza de TG pentru ca inhiba acil-carnitil-transferaza ( o enzima care preia AG din citoplasma si ii duce in mitocondrii unde sunt degradati oxidativ)

6) La nivelul ficatului stimuleaza formarea de LP pentru ca stimuleaza liponeogeneza ( creste sinteza de apo-proteine ( desi insulina creste productia de LP , nivelul lor in sange nu creste deoarece in acelasi timp insulina stimuleaza si metabolizarea periferica a acestor LP). De exemplu : insulina activeaza LP-lipaza endoteliala cu stimularea expresiei de receptori tisulari pentru LDL. In DZ cu deficit sever de insulina (DZ tip 1) lipogeneza se reduce prin :

scade sinteza de AG ,C si TG (pe care insulina in mod normal ii stimula)

creste lipoliza : se descarca in circulatie mari cantitati de gliceroli si AG care vor ajunge la ficat unde in conditii de deficit sever de insulina vor fi utilizati preponderent pe calea degradarii oxidative( pe care insulina in mod normal o inhiba) . Din degradarea oxidativa rezulta cantitati foarte mari de acetil-CoA care va urma 4 cai metabolice importante:

a) intrarea in sinteza de AG care nu va functiona normal in absenta insulinei.

b) Intrarea in sinteza de C care la fel nu va functiona normal in absenta ins.

c) Initierea si intrarea in krebs care evident nu functioneaza normal.

d) O cale metabolica insulino-independenta = intrarea in sinteza de Corpi cetonici crescuta la nivel hepatic.

Cetogeneza3 corpi cetonici :

- acetone

- acid aceto acetic

-acid beta hidroxi buturic.

Cresterea marcata a cetogenezei depaseste la un moment dat capacitatea unor tesuturi de a folosi acesti corpi cetonici rezulta cetonemie si cetonurie.

Faptul ca 2 dintre acesti 3 copri cetonici sunt acizi , aceasta acumulare provoaca o acidoza metabolica = ceto-acidoza diabetica ( coma diabetica

Referitor la lipoliza intensa explica si topirea intense a tesutului adipos si muscular ( bolnavi foarte slabi. Tot datorita deficitului sever de insulina creste si nivelul de LP plasmatic datorita scaderii metabolizarii periferice a LP( apare o hiperlipemie la care contribuie si nivelul crescut de acizi grasi ( bolnavii cu DZ au risc crescut de ateroscleroza agravat de faptul ca hiperglicemia determina si glicozilarea unor structuri din peretii arterelor.

Chiar si in DZ tip 2 in care la inceput avem de-aface cu un hiperinsulinimism ,dar care nu se va exprima datorita rezistentei crescute la nivel tisular ( avem de-aface cu un nivel crescut de VLDL (hiperlipoproteinemie mai putin aterogena).

Initial starea de acidoza este compensate adica pH-ul plasmatic se mentine inca in limite normale prin interventia unor mecanisme compensatorii :

1) interventia bazelor tampon extracelulare ( cea mai importanta = bicarbonatul de sodium) si a bazelor tampon celulare (proteinatul de potasiu)

2) interventia aparatului respirator (excesul ionilor de H din sange stim la niv centrului respirator anumiti chemoreceptori sensibili ( hiperventilatie ( se elimina cantitati crescute de CO2 ceea ce va compensa nivelul crescut de ioni de H din sange) . Tot legat de ap resp , acetona se elimina prin respiratie si da halena de mere putrede

3) interventia rinichiului , capabil sa mareasca secretia si excretia H-ului si in acest timp sa creasca recuperarea de bicarbonate de sodium (Na2HCO3) Atunci cand 1-3 sunt depasite de supraproductia continua de corpi cetonici, pH-ul plasmatic numai poate fi mentinut in limite normale ( pH < 7,35 ( acidoza decompensata. Pe masura ce se agraveaza acidoza decompensata are foarte multe efecte nocive implicate si in suferinta cerebrala. O acidoza severa implica :

1) scaderea sensibilitatii la stimulii vasopresori ( hipotensiune arteriala.

2) Scaderea capacitatii contractile a miocardului ( scadere debit cardiac.

Din 1 si 2 ( scade perfuzia ( suferinta cerebrala ( hipoxie cerebrala.

3) Inhiba foarte multe sist enzimatice la nivel general (inclusive cerebral) ( creste si mai mult rezistenta tisulara la insulina

4) Scade mult activitatea pompelor membranare de Na si K . La nivel cerebral se manifesta prin alterarea procesului electrogenic datorita tulburarilor de repartitie a Na-ului si K-ului la niv membranei neuronale.

Fiziopatologia complicatiilor DZ

Printre multiplele tulburari metab pe care le provoaca direct sau indirect deficitul de insulina avem de-aface cu complicatii acute si cronice:

Complicatiile acute reprezentate de :

1) cetoacidoza diabetica si coma cetoacidotica

2) coma diabetica hiperosmolara fara cetoacidoza

Cetoacidoza diabetica si coma cetoacidotica complica frecvent DZ tip 1. Aparitia cetoacidozei e fav de o serie de factori declansatori si precipitanti care cresc deficitul de insulina rezulta cresc si mai mult lipoliza ( cresc si mai mult cetogeneza.

Factorii:

a) diferite contitii agresogene asupra organismului : traumatisme, IMA, interventii chirurgicale, AVC-uri, infectii severe , hemoragii importante. In conditii agresogene se descarca hormoni de stress in cantitati foarte mari : catecolamine , cortizol, H tiroidieni, care sunt si hormoni antagonici insulinei ( accentueaza deficitul de insulina

b) sarcina : femeie cu DZ tip 1 cu sarcina. In sarcina cresc hormonii antagonici insulinei :

somatotropina placentara,

hormonal placentar

cortizol

c) emotiile puternice determina o descarcare crescuta de catecolamine care sunt antagonistii insulinei

d) intreruperea tratamentului cu insulina

e) administrarea eronata a unor medicamente care fie scad suplimentar secretia de insulina fie cresc rezistenta tisulara la insulina. Exemplu beta-blocante si diuretice tiazidice.f) Intreruperea alimentatiei din diferite motive ( organismul apeleaza la reserve , la tesutul adipos ( creste lipoliza si creste in final cetogeneza.

La pH-uri extreme de mici suferinta e atat de mare incat se instaleaza coma acidotica. Pe langa suferintele cerebrale la agravare participa si alte mecanisme :

hiperglicemie

tulburari de hiperosmolaritate consecutive ca si tulburarile ionice( Na, K)

Astfel hiperglicemia(din cauza dificitului considerabil de insulina) ajunge chiar si la valori de 1000-1200mg / 100 ml plasma ( coma. Prin glicozuria atat de mare se antreneaza o pierdere crescuta de apa ( hipernatrimie relative prin hemoconcentratie care alaturi de hiperglicemie maresc mult osmolaritatea in sectorul extracellular( prin forta osmotica se va antrena iesirea din intra in extra de unde va continua sa se piarda prin urina.

Apa se pierde si prin varsaturi si prin hiperventilatie acidotica ( dezhidratare globala.Hipoperfuzia cerebrala se agraveaza in urma dezhidratarii datorita scaderii tensiunii si a DC. Deshidratarea cerebrala este un timp impiedicata deoarece neuronii cerebrali au anumite particule osmotic active = osmoli idiogeni care mentin apa (impiedica un timp ca apa sa iasa in extra) dar la un mom dat si capacitatea lor e depasita de hiperosmolaritatea extracelulara ( apare deshidratarea cerebrala ( se pierde starea de constienta. Daca nu se intervine rapid si corect ( deshidratare rapida ( poliuremie ( exitus.

Datorita scaderii dastrice a volemiei rinichii nu mai functioneaza si nu mai compenseaza acidoza ( acidoza se agraveaza.

Perturbarile sodiului si potasiului.

Potasiul

in stadiile initiale ale cetoacidozei se constata o hiperpotasemie ( cu toate ca pierderile renale sunt foarte mari) . Se pierde K urinar prin poliuria osmotica si prin acei 2 corpi cetonici acizi ce au constanta de disociere foarte mare ( disociaza si fixeaza foarte repede K-ul( K se pierde sub forma de saruri de K.

prin hiperaldosteronism secundar K-ul se pierde astfel : datorita hipervolemiei scade presiunea din artera aferenta ( activare SRAA ( secretie crescuta de aldosteron ( secretie crescuta de K si reabsorbtie crescuta de Na. Initial apare hiperpotasemie pentru ca iese foarte mult K din celula pe masura ce se disponibilizeaza si nu mai poate fi bagat inapoi pentru ca e stimulata acidoza.

In coma acidotica apare hipopotasemie ( pierdere urinara continua)

Indiferent de situatie in hipo/hiper-potasemie :

a) se tulbura procesul neurologic ( se agraveaza suferinta cerebrala.

b) Se altereaza functia cardiaca ( scade debitul cardiac ( scade perfuzia cerebrala.

c) Ileus in zona gastro-intestinala ( pierderi hidrice (varsaturi)

Sodiul

hipernatrimie relative la inceput + hiperglicemie ( hiperosmolaritate crescuta din extracellular care sta la baza deshidratarii celulare in particular a celei cerebrale.

In stadii avansate Na scade prin intrarea masiva de Na intracellular pe baza gradientului de concentratie. (Na intra dar numai poate fi scos).

O contributie o are si pierderea de Na sub forma sarurilor de Na a celor 2 corpi cetonici acizi.

Scaderea Natrimiei rezulta hiperosmolaritatea tinde sa scada dar coma dj a fost instalta