Receptores para frmacos y farmacodinmica

Receptores para frmacos y farmacodinmicaBryan Adrian Priego ParraUniversidad Veracruzana

Mecanismos de accin y sealizacin farmacolgicaNaturaleza macromolecular de los receptores farmacolgicos.Relacin entre la concentracin del frmaco y la respuesta.RECEPTORES Y FARMACODINAMIAClases de receptores y Desarrollo de frmacosRelacin entre la dosis del frmaco y la respuesta clnica

FrmacosReceptoresActan al vincularse con macromolculas especficas y alterando sus actividades bioqumicas o biofsicasComponente de una clula o un organismo que interactua e inicia la cadena de fenmenosNaturaleza macromolecular de los receptores farmacolgicos

Receptores- Receptores determinan las relaciones entre las dosis o la concentracin del frmaco y efectos farmacolgicos.Los receptores explican la selectividad de la accin farmacolgica.Los receptores median las acciones de los agonistas y antagonistas farmacolgicos.

FrmacosAgonistasAntagonistasActivan al receptor para que emita una seal como resultado directo de su unin con l.otros suprimen las seales basales.Se unen con receptores pero no activan la generacin de una seal, interfieren con la capacidad de un agoniza para activar al receptor.

NATURALEZA MACROMOLECULAR DE LOS RECEPTORES.Antes: La unin farmacolgica se usaba para identificar o purificar receptores a partir de extractos de tejidos.Los receptores se descubren mediante homologa predecible de la estructura con respecto a otros receptores ya conocidos, y los frmacos que se unen con ellos se desarrollan despues mediante mtodos de deteccin qumica.

Tipos de ReceptoresEnzimasPueden inhibirse o activarse mediante la union de un frmaco. (p. ej. Reducidas de dihidrofolato, el receptor para el frmaco antineoplsico metotrexato.Protenas transportadoras(p. ej. Na+/K+ - ATPasa, receptor de membrana para los glucsidos de la digital con efecto cardiaco)

Protenas Estructurales(P. ej. Tubulina, el receptor para la colquicina, un frmaco antiinflamatorio)

Relacin entre la concentracin del frmaco y la respuestaProceso de transduccin que vincula la ocupacin de un receptor por un frmaco y la respuesta farmacolgica.Acoplamientodepende en parte del cambio inicial en la conformacin del receptor..Los efectos agonistas totales: Tienen un acoplamiento ms eficiente con la ocupacin del receptor que los efectos de los agonistas parciales.Eficiencialos fenmenos bioqumicos que convierten la ocupacin del receptor en respuesta celular.

puede inducirse la respuesta mxima mediante la activacin de relativamente pocos receptores porque la respuesta iniciada por un fenmeno individual de unin ligando-receptor persiste mas tiempo que el fenmeno de unin mismoTemporalReceptores de reservaLa sensibilidad de una clula o tejido a una concentracin particular de agonista depende no solo de la afinidad del receptor por la unin del agonistaa, sino tambin del grado de reserva, es decir, el numero total de receptores presentes en comparacin con el nmero que en realidad se necesita para obtener una respuesta biolgica mxima.Nmero:

Antagonistas competitivos e irreversibles

ReversiblesIrreversibles

Mecanismos de Sealizacin y accin Farmacolgica

Receptores intracelulares para sustancias liposolubles

ENZIMAS TRANSMEMBRANAS REGULADAS POR LIGANDO, INCLUIDAS LAS TIROSINA CINASAS DEL RECEPTOR.

Mecanismo de activacin del receptor para EGF.* La insulina utiliza una sola clase de receptores para iniciar el aumento en la captacin de glucosa y aminocidos, y para regular el metabolismo del glucgeno y triglicridos.

Cuando este proceso ocurre a una velocidad mayor que la sntesis de receptores nuevos, se reduce el nmero total de receptores en la superficie celular (regulacin descendente).Ejemplo: Tirosina cinasa del receptor EGF, que se somete a endocitosis rpida seguida de protelisis en los lisosomas.

Protenas G y Segundos mensajeros

Protenas GMuchos ligandos extracelulares actan por segundos mensajeros comocAMPion calciolasfosfoinositidasPrimero: Se detecta el ligando extracelular mediante un receptor en la superficie celular.El receptor desencadena la activacin de una protena GLuego, la protena G activadacambia la actividad de un elemento efectorAmplifique la seal transmitida.Funcin

Protenas G La familia de protenas G contiene varias subfamilias con funciones diversasUn ligando endgenoPuede unirse a receptores con distintos subgrupos de protenas G y estimularlos.

Estructura del receptor asociado a protenas G

Los receptores vinculados con protenas GGPCR * con siete dominios transmembrana (7-TM)* receptores acoplados con protena GFamilia ms grande de receptoresLos receptores:Aminas adrenrgicas, serotonina, acetilcolina (los muscarnicos,pero no los nicotnicos), muchas hormonas peptdicas, odorantes e incluso los receptores visualesLos GPCR traducen seales a travs de la membrana plasmtica . El ligando agonista(p. ej., una catecolamina o la acetilcolina) se une en las regiones y activan la protena G apropiada

Accin de protena G

Regulacin del receptorLas respuestas mediadas por protenas G a los frmacos y agonistas hormonales se atenan con el tiempoEsta desensibilizacin esreversible en poco tiempoMuchos GPCR se regulan mediante fosforilacinLos GRK * activados fosforilan los residuos de serina en el segmento terminal carboxilo del receptor* Receptores de cinasas acoplados a protenas GAumenta la afinidad del receptor por la unin con la arrestina .El receptor disminuye la capacidadde ste para interactuar con GsEste proceso puede revertirse por las fosfatasas celulares.

Receptores de protenas G

Segundos mensajerosMonofosfato de adenosina cclico (cAMP)

Calcio y fosfoinositidas

Monofosfato de guanosina cclico (cGMP)Participa en respuestas hormonalesLa conservacin renal de aguaLa homeostasis del calcioEl aumento de la frecuencia y fuerza contrctil del miocardio. Regula la sntesis de esteroides suprarrenales y sexualesLa relajacin del msculo lisoLas hormonasNeurotransmisoresFactores de crecimiento En la mucosa intestinal y el msculo liso vascular

La estimulacin hormonal de la hidrlisis de fosfoinositida.

Que activan esta va uniendose con receptores vinculados con protenas G, otros con tirosina cinasas receptoras.B. Calcio y fosfoinositidasSegundos mensajerosLa estimulacin de una enzima de membranala fosfolipasa C (PLC)

Separa un fosfolpido de la membrana plasmtica, el 4,5-bisfosfatode fosfatidilinositol (PIP2)en dos segundos mensajeros:

1-El diacilglicerol (DAG)

2-El 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3 o InsP3,).

Monofosfato de guanosina cclico (cGMP)El cGMP*, tiene funciones de sealizacin slo en unos cuantos tipos celulares. En la mucosa intestinal y el msculo liso vascularLos ligandos detectados estimulan a la guanilil ciclasa para producir cGMP y ste estimula una protena cinasa dependiente de cGMP.El aumento de la concentracin de cGMP induce relajacin del msculo liso vascular Por mecanismo mediado por cinasa queproduce desfosforilacin de las cadenas ligeras de miosina La sntesis de cGMP por dos mecanismos de sealizacin transmembranalSegundos mensajerosEl pptido auricular natriurtico, una hormona peptdica sangunea.Mecanismo para las respuestas al xidoNtrico.Se genera en las clulas endoteliales vasculares en respuesta a los agentes vasodilatadores naturales acetilcolina y la histamina.

FosforilacinFosforilacin reversible, la cual ejerce dos funciones principales:Regulacin flexible.AmplificacinLa desfosforilacin borra la memoriaAmplifica en gran medida la seal reguladora inicialRegistro de una memoria molecular de que la va se activLas distintas especificidades de sustrato de las mltiples protena cinasasRepresentan puntos de ramificacin en las vas de sealizacincAMP, Ca2+ u otros segundos mensajeros pueden usar la presencia o ausencia de cinasas o sustratos de cinasa particulares paraproducir efectos muy distintos en diversos tipos celulares.

CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO DE FRMACOS

RELACIN ENTRE LA DOSIS DEL FRMACO Y LA RESPUESTA CLNICA

Puede obtenerse un ndice valioso de la selectividad de la accin de un frmaco mediante la comparacin de sus ED50 para dos efectos cunticos distintos en una poblacin.

EN CONCLUSIN

Variacin en la capacidad de respuesta farmacolgica

Diferencias farmacocineticas

Variacin en la concentracin de un ligando endgeno para el receptor

Alteraciones en el nmero o funcin de los receptores

Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor

Selectividad clnica: efectos farmacolgicos beneficiosos frente a los txicos

Efectos beneficiosos y txicos mediados por el mismo mecanismo receptor-efector

Efectos beneficiosos y txicos mediados por receptores idnticos, pero en tejidos distintos o por vas efectoras diferentes

Efectos beneficiosos y txicos mediados por distintos tipos de receptores

BibliografaBertrang G. Katzung: Farmacologa Bsica y clnica. 12 edicin. Editorial McGraw-Hill 2013