Download - FARMACOLOGÍA DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS

� Educ Invest Clin � Vol. 1, Núm. 2 Mario Villarejo-Díaz y cols.

106

edigraphic.com* Profesor Farmacología y Anestesia. División de Estudios Superiores Facultad de Medicina, UNAM-IMSS.� Profesor del Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina, UNAM.� Coordinador del Departamento de Anestesiología. Hospital Metropolitano. Grupo Ángeles.

Dirección para correspondencia:Dr. Mario Villarejo Díaz. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina, UNAM. Ciudad Universitaria, D.F.

FARMACOLOGÍA DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

DE LOS RECEPTORES OPIOIDES

Dr. Mario Villarejo-Díaz,* Dr. José Ramón Murillo-Zaragoza,� Dr. Hilario Alvarado-Hernández�

RESUMEN

La investigación en el área de los receptores opioides y de los agonistas y antagonistas de los receptores de opioides es un procesoactivo. El empleo de analgésicos opioides constituye la piedra angular de varias técnicas en anestesia, control del dolor postoperatorioy en las clínicas de dolor. En la práctica de la anestesia su administración debe ajustarse en el tiempo para coincidir con laestimulación anestésica y quirúrgica máximas y su uso en el tratamiento del dolor crónico y en las enfermedades terminales requieredel conocimiento farmacocinético y farmacodinámico esencial de estos agentes.En esta revisión se presenta la información reciente sobre la farmacología de los analgésicos opioides agonistas y de sus antagonistas que seutilizan en anestesia y clínica del dolor. Se describen las tres familias de opioides endógenos; las encefalinas, endorfinas y dinorfinas, y semenciona su distribución y su interacción con los receptores de opioides. Se señalan las relaciones estructurales y función en el hombre de lastres clases principales de receptores de opioides: mu, kappa y delta, lo mismo que las propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas de susagonistas y antagonistas selectivos. Asimismo, se describen las características farmacodinámicas y los probables mecanismos de acción de losanalgésicos opioides naturales, sintéticos, semisintéticos y de sus antagonistas. Finalmente, se mencionan los efectos indeseables y lasprincipales interacciones farmacológicas de estos compuestos. Solamente se emplean los nombres genéricos de estos fármacos.

Palabras clave: Farmacología, farmacocinética, farmacodinamia, analgésico, opioides, receptores, agonista y antagonista.

ABSTRACT

Research in the area of opioid receptors and opioid receptor agonists and antagonists is an ongoing process. The use of opioidsanalgesics represents the mainstay of several anesthesia techniques, postoperative pain control and pain centers. In anesthesia theiradministration should be timed to coincide with the maximal surgical and anesthetic stimulation. Their are used in chronic paintreatment and other pain syndromes which requires the pharmacokinetic and pharmacodynamic essential knowledge of this drugs.This review presents an update information about opioid analgesics agonists and antagonists pharmacology that are used inanesthesia and pain centers. It describes three opioids endogenous families: enkephalins, endorphins and dynorphins, it also elucidateits distributions and interaction with opioid receptors.Structural relations and functions in human of the three principal opioid receptors: mu, kappa and delta are mentioned. At the sametime emphasize agonists and selective antagonists pharmacokinetic and physicochemical properties. Pharmacodynamiccharacteristics and mechanism of action of natural opioid, synthetic, semisynthetic and antagonists drugs, are also explained. Finally,adverse effects and pharmacological interactions of this compounds are mentioned. Only generic drug names are used.

Key words: Pharmacology, pharmacokinetic, pharmacodynamic, opioid, analgesic, receptors, agonist and antagonist.

Educación e Investigación Clínica � Vol. 1, Núm. 2 � Mayo-Agosto 2000 � Págs. 106-137

ARTÍCULO DE REVISIÓN

� Educ Invest Clin � Vol. 1, Núm. 2 Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales

107

edigraphic.com

INTRODUCCIÓN

El empleo de analgésicos opioides constituye la piedraangular de diversas técnicas en anestesia y control deldolor postoperatorio, así como en el tratamiento del do-lor crónico y en las enfermedades terminales en clíni-cas del dolor. La elección del agente, vía y velocidad deadministración debe basarse en el conocimiento farma-cocinético y farmacodinámico de estos fármacos. Enesta revisión se presenta la información farmacológicaactualizada de los receptores opioides y de los analgé-sicos opioides naturales, semisintéticos y sintéticos, asícomo de sus antagonistas selectivos. Sólo se hace re-ferencia a la información clínicamente relevante y nocontroversial sobre este tema.

HISTORIA

Se sabe del empleo de extractos del opio desde haceunos 5,000 años, habiéndose utilizado sus propiedadesanalgésicas, antidiarreicas y su acción antitusígena. Elopio se obtiene de la planta solanácea Papaversomniferum; sumerios, egipcios y griegos la usaron dán-dole diferentes nombres: opio, láudano, elixir paregórico,mandrágora, etc. Aunque es posible que los antiguossumerios hayan conocido los efectos psicológicos delopio, la primera referencia indiscutible al jugo de la ama-pola o adormidera se encuentra en los escritos deTeofrasto de Eresos del siglo III a.C. La palabra �opio�,por sí misma, deriva del nombre griego que significa�jugo�, y el fármaco se obtiene del exudado lechoso quese extrae mediante un corte hecho al tallo de la amapolao adormidera Papaver somniferum. Los médicos árabeseran personas versadas en las aplicaciones del opio; loscomerciantes árabes introdujeron el opio en Oriente, endonde se empleaba principalmente para el control de lasdisenterías. Se atribuye a Paracelso (1493-1541) el ha-ber puesto en boga de nuevo el uso del opio en Europadespués de haber caído en descrédito a causa de sutoxicidad. A mediados del siglo XVI se referían muchasde las aplicaciones del opio. En 1680, Syndenham des-cribió: �...De todos los remedios que se ha servido elTodopoderoso dar al hombre para aliviar sus sufrimien-tos, ninguno es tan universal y eficaz como el opio�.1

En 1806, el químico alemán Friederich Sertürner aislópor primera vez el principio activo del opio dándole elnombre de morfina, en referencia a Morfeo, dios de lossueños en la literatura griega. El opio contiene más de20 alcaloides distintos (Cuadro II). Después del descu-brimiento de la morfina sobrevino pronto el aislamientode otros alcaloides del opio (la codeína por Robiquet en

1932, la papaverina por Merck en 1848). Hacia media-dos del siglo XIX empezó a diseminarse por todo elmundo médico el empleo de alcaloides puros, en lugarde los preparados de opio en bruto.

Con la finalidad de contar con agentes más segurosy eficaces, con menos efectos indeseables y reducir supotencial de adicción, los farmacólogos y los químicoshan contribuido con el desarrollo de una nueva genera-ción de analgésicos opioides con propiedadesagonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistasy antagonistas puros. 2

A continuación se mencionan los antecedentes his-tóricos más importantes sobre este tema.

En 1864, J.N. Von Nussebaum en Munich, adminis-tra morfina en el preoperatorio con la finalidad de pro-longar la acción del cloroformo. La heroína (diacetilmor-fina) se introduce en 1898, pero su uso se abandonarápidamente debido a su elevado potencial de adicción.En 1938 se sintetiza la meperidina por la industria ale-mana Hoechst, producto de la investigación de Schau-mann y Eisleb. Con el desarrollo de la meperidina sedispone del primer analgésico opioide completamentesintético y se inician las investigaciones clínicas sobreel uso de este fármaco, en lugar de la morfina, comoanalgésico básico para anestesia intravenosa.

Los antagonistas de los receptores de los opioides,naloxona y naltrexona se introducen en el año de 1940.En 1949, Laborit de Francia puso en duda el conceptoclásico de que la anestesia general puede proteger aun organismo del dolor quirúrgico por depresión de loscentros corticales y subcorticales (únicamente). Intro-dujo un nuevo concepto basado en el bloqueo selecti-vo, no sólo de la corteza cerebral sino del hipotálamo yciertos mecanismos autónomos celulares y endocrinosque normalmente se activan en respuesta al estrés.Diseñó el �cóctel lítico� consistente en la combinaciónde cloropromacina, prometacina y meperidina. Cuandose utilizaba ese método, que se denominó ganglioplejíao neuroplejía, asociado con enfriamiento físico, se ob-tenía un estado de �hibernación artificial� y podíapracticarse la operación sin la administración deanestésicos convencionales.

La neurolepsia se define como la supresión hipotalá-mica cortical y central. El estado de neurolepsia descri-be un estado físico; difiere de la anestesia, que se refierea un cambio fisiológico, ambos bajo control por el anes-tesiólogo. Estos términos ya habían sido ideados porOliver Wendell Holmes en 1846 cuando se le pidió quedenominara el estado de narcosis producido por el éter,utilizado exitosamente por W.T.G. Morton el 16 de octu-bre de 1846 (descubrimiento de la anestesia).


108

edigraphic.com

J. DeCastro propuso por primera vez el término deneuroleptoanalgesia para describir un estado de indife-rencia e inmovilización, llamado mineralización, produ-cido por la administración combinada del fármaconeuroléptico (ataráxico) haloperidol y el analgésicoopioide fenoperidina.

El citrato de fentanilo fue desarrollado y sintetizadoen 1961 en los laboratorios Janssen de Bélgica, bajo ladirección del doctor Paul Janssen. A pesar de que en laactualidad se cuenta con nuevos analgésicos opioides,la morfina y el fentanilo siguen siendo el �estándar deoro� en anestesia y se toman como el prototipo para lacomparación de los nuevos analgésicos opioides intro-ducidos para uso clínico. El mismo Janssen sintetiza eintroduce en 1963 el dehidrobenzoperidol (droperidol).En ese mismo año, DeCastro y Mundeller popularizanla técnica de la neuroleptoanalgesia con la combina-ción de fentanilo-droperidol. Los pacientes que recibenademás una mezcla variable de óxido nitroso-oxígeno,asociados a droperidol-fentanilo, no sólo presentan anal-gesia y sedación sino también pérdida del conocimien-to (se anestesian). Para definir este estado se empleael término neuroleptoanestesia. El droperidol tenía ca-racterísticas farmacocinéticas (inicio lento y vida mediaprolongada) incompatibles con el fentanilo, por lo quesu empleo se encuentra actualmente abandonado, ade-más podía desencadenar el �síndrome neuroléptico.�

En 1973, se descubren en el sistema nervioso cen-tral de animales y en el hombre los receptores opioidesy en 1975 se identifican los ligados endógenos paraestos receptores.2,3 Con estos descubrimientos se ini-cia una extensa investigación en este campo dandocomo resultado un conocimiento más amplio acerca delos mecanismos neurofisiológicos y bioquímicos deldolor, asimismo se logra identificar las vías anatómicasascendentes y descendentes y otras substancias neu-rotransmisoras que intervienen en la neuromodulacióndel dolor. 4 Conjuntamente con estos avances en lasneurociencias, los farmacólogos se dan a la tarea dedesarrollar y sintetizar una gran variedad de agentesque interactúan con los receptores opioides. Algunosde estos fármacos se reseñan a continuación.

En 1974 se sintetiza e introduce el sufentanilo, queal igual que el fentanilo es un derivado de la fenilpiperi-dina, pero con un mayor grado de afinidad por los re-ceptores opioides y 10 veces más potente que el fenta-nilo. En 1976 se introduce el alfentanilo, analgésicoopioide de rápido principio de acción y corta duración,pero menos potente que el fentanilo.

Stanley propone en 1978 el uso del fentanilo comoagente anestésico primario en cirugía cardíaca, demos-

trando que grandes dosis (hasta de 175 mg/kg), se aso-ciaban con mínima respuesta a los estímulos del estrésquirúrgico y una mejor estabilidad hemodinámica quecon la anestesia con morfina. El remifentanilo es otroderivado fenilpiperidínico recientemente introducido enanestesia. El remifentanilo tiene un perfil farmacocinéticoúnico que le confiere un uso específico en las técnicasde infusión continua en anestesia. Además de su pa-rentesco estructural con la familia de los fentanilos, po-see un enlace éster susceptible de ser metabolizadopor las colinesterasas plasmáticas y tisulares, lo que leconfiere una vida media terminal ultracorta de sólo 10minutos.

Otros analgésicos opioides han sido desarrollados eintroducidos para uso en anestesia y clínica del doloren los últimos 15 años. 5 El butorfanol es un agenteagonista-antagonista. 2 o 3 mg de butorfanol producenanalgesia equivalente a 10 mg de morfina u 80 mg demeperidina. La nalbufina es otro analgésico de acciónmixta agonista/antagonista, con acciones equipotentesa la morfina, la buprenorfina es un opioide semisintético,considerado un agonista parcial de los receptores mu,es un derivado de la tebaína, 25 a 50 veces más poten-te que la morfina (debido a su elevada liposolubilidad).La dezocina es una aminotetralina, con accionesagonista-antagonista; su potencia y la duración de suefecto analgésico son semejantes a los de la morfina.El tramadol es un análogo sintético de la codeína, estenuevo agente produce analgesia a través de una ac-ción agonista débil sobre los receptores mu y ademásmediante el bloqueo de la recaptura de serotonina ynoradrenalina en el sistema nervioso central (SNC).

TERMINOLOGÍA

Los opiáceos, en sentido farmacológico estricto, es untérmino que se aplica a las substancias derivadas delopio, y en este grupo se encuentra la morfina, la codeínay una gran variedad de congéneres semisintéticos y sin-téticos derivados de ellas y de la tebaína, otro compo-nente del opio. El término opioide es más amplio, puesse aplica a todos los agonistas y antagonistas con acti-vidad del tipo de la morfina, lo mismo que a los péptidosopioides naturales y sintéticos. La palabra endorfinaes un término genérico que se refiere a las tres familiasde péptidos opioides endógenos: encefalinas, endor-finas y dinorfinas. 5

El término narcótico, deriva de la palabra griega quesignifica �estupor�. En una época se aplicó a cualquierfármaco que indujera sueño, pero más tarde se le rela-cionó con los opioides analgésicos potentes. Hoy se utili-


109

edigraphic.com

za cada vez más con una connotación legal, para refe-rirse a una gran variedad de substancias que son moti-vo de abuso y que generan fármacodependencia. Eneste artículo de revisión, se utilizará el término deanalgésicos opioides para referirse a las substanciasendógenas y agentes exógenos naturales y sintéticosque se emplean en la práctica de la anestesia y clínicadel dolor. El término narcótico es confuso y carece deutilidad en el contexto farmacológico actual, por lo quese sugiere no utilizarlo.

OPIOIDES ENDÓGENOS

En 1975, se identifican por primera vez las substanciasendógenas en diversas estructuras del sistema nervio-so central de varias especies animales y en el hombre,designándosele con el nombre genérico de opioidesendógenos. El término opioide es derivado de la pala-bra griega opio que hace referencia al jugo de la ama-pola Papaver somniferum. Terenius y Wahlstrom porun lado, y Hughes por otro, describieron la presenciaen cerebro de una sustancia endógena que parecíacomportarse como un ligando (agonista) de los recep-tores opioides. Más adelante, Hughes y Kosterlitz iden-tificaron en el encéfalo del cerdo dos pentapétidos, alos que designan con el nombre de encefalinas. 6,7 Comola secuencia de aminoácidos es prácticamente la mis-

ma y sólo difieren en el aminoácido terminal se les lla-ma metionina-encefalina (met-enc = Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) y leucina -encefalina (leu-enc = Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) respectivamente. En 1976 Guillemin identificó yaisló la beta endorfina. En 1980, Goldstein identificó ladinorfina. 8

Se han identificado tres familias distintas de péptidosopioides endógenos: encefalinas, endorfinas ydinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precur-sor diferente y tiene una distribución anatómica caracte-rística. Estos precursores se designan con los nombresde proencefalina (también llamada proencefalina A), pro-opiomelanocortina (POMC) y prodinorfina (también llama-da proencefalina B). La POMC se fracciona en el organis-mo mediante procesos enzimáticos y da origen a la hor-mona estimulante de los melanocitos (HEM), hormonaadrenocorticotrópica (ACTH) y beta-lipotropina (b-LPH);dentro de la secuencia de los 91 aminoácidos que contie-ne la b-LPH se encuentra la beta-endorfina y la HEM.

La prodinorfina produce más de 7 péptidos que con-tienen la secuencia de aminoácidos de la leucina-encefalina, entre ellos la dinorfina A (1-17), que se pue-de segmentar más aún hasta dinorfina A (1-8), dinorfinaB (1-13) y alfa y beta-neoendorfina, que difieren entresí sólo por un aminoácido. El cuadro 1, muestra los pre-cursores y las tres familias de péptidos opioidesendógenos.

Cuadro 1. Péptidos opioides y sus precursores.

Precursores Péptidos Estructuras

Proencefalina Metionina-Encefalina Tir-Gli-Gli-Fen-Met(Proencefalina A) Leucina-Encefalina Tir-Gli-Gli-Fen-Leu

Heptapéptido Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-FenOctapéptido Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-Gli-Leu

Pro-opiomelanocortina Alfa-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Met�(1-16)Delta-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Met�(1-17)Beta-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Met�(1-31)ACTHAlfa-MSHBeta-MSHDelta-MSH

Pro-Dinorfina Alfa-Neo-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Leu�(1-10)(Proencefalina B) Beta-Neo-Endorfina Tir-Gli-Gli-Fen-Leu�(1-9)

Dinorfina A Tir-Gli-Gli-Fen-Leu�(1-17)Dinorfina A Tir-Gli-Gli-Fen-Leu�(1-8)Dinorfina B Tir-Gli-Gli-Fen-Leu�(1-13)


110

edigraphic.com

DISTRIBUCIÓN DE PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS

Los péptidos opioides no se confinan solamente al sistemanervioso central (SNC).5 La distribución de péptidos a partirde la POMC es relativamente limitada dentro del SNC, de-tectándose concentraciones altas en el núcleo arqueado,que se continúan con amplitud hacia las áreas límbica y deltallo encefálico y hacia la médula espinal. 9 La distribuciónde la POMC corresponde a ciertas áreas del encéfalo hu-mano en las que la estimulación eléctrica puede aliviar eldolor.10 Los péptidos derivados de la POMC se encuentrantanto en la parte intermedia como en la parte distal de laglándula hipófisis, así como en las células insulares delpáncreas.

Los péptidos derivados de la prodinorfina y de la pro-encefalina se encuentran distribuidos por todo el SNC,y en muchos casos se les encuentra juntos. Aunquecada familia de péptidos suele estar localizada en gru-pos diferentes de neuronas, en ocasiones se expresamás de una familia dentro de la misma neurona. 11 Tie-ne implicación muy especial el que los péptidos de laproencefalina se encuentren en áreas del SNC que es-tán relacionadas con la percepción del dolor (láminas Iy II de la médula espinal, núcleo trigémino espinal ysubstancia gris periacueductal).12 Participan también enla modulación de la conducta afectiva, distribuyéndoseen las siguientes estructuras; amígdala, hipocampo,locus ceruleus y corteza cerebral. En la regulación delcontrol motor (núcleo caudado y globus pálidus). Sedistribuyen y participan también en la regulación del sis-tema nervioso autónomo (en bulbo raquídeo) y en laeminecia media modulan funciones neuroendocrinas.

Aunque hay muy pocos fascículos de fibras encefali-nérgicas largas, estos péptidos se encuentran ante todoen las interneuronas con axones cortos. Los péptidosderivados de la proencefalina se hallan también en lamédula suprarrenal y en los plexos nerviosos y las glán-dulas exocrinas de estómago e intestinos.

Biosíntesis, transporte, depósito, liberación y me-tabolismo de los péptidos opioides

Los precursores de los péptidos opioides son sinteti-zados en los cuerpos neuronales, siendo divididos enpequeños péptidos a lo largo de su migración axonal. Anivel de la terminación axonal, los péptidos son alma-cenados en vesículas y liberados en respuesta a cier-tos estímulos. Los péptidos opioides endógenos ejer-cen una acción inhibitoria de su propia liberación, a tra-vés de autorreguladores presinápticos (retroalimenta-ción negativa). 13 Estos efectos presinápticos de lasneuronas encefalinérgicas podrían ofrecer al menos en

parte, una explicación de los efectos analgésicosparadógicos de la naloxona, observados en circunstan-cias especiales.

El metabolismo o inactivación de los péptidosopioides endógenos es de naturaleza enzimática y enél participan aminopeptidasas y carboxipeptidasas.

Por otro lado, aunque los péptidos opioides endógenosparecen actuar como neurotransmisores, moduladoresde la neurotransmisión o neuro-hormonas, su función fi-siológica (en ausencia de estrés o presencia de dolor)no ha podido dilucidarse en toda su extensión.

RECEPTORES DE OPIOIDES

En 1973, tres grupos de investigación trabajando en for-ma separada con analgésicos opioides agonistas y an-tagonistas radiomarcados identifican �la familia� de losreceptores opioides en el sistema nervioso central y pe-riférico de animales y en el hombre. 13,14 Los receptoresopioides resultan ser los sitios específicos con los cua-les interactúan los agonistas opioides endógenos yexógenos y sus antagonistas para exhibir sus accionesy efectos clínicos (ver adelante relación estructura-acti-vidad).

Existen datos convincentes que demuestran que elSNC tiene cuando menos tres clases principales de re-ceptores de opioides, designados mu, kappa y delta,también se cuenta con fuerte evidencia que indica lapresencia de varios subtipos de receptores de cada cla-se. 5,13,14 Los estudios de fijación en receptores demues-tran perfiles de selectividad diferentes para cada clase,en tanto que los estudios funcionales han establecidosus perfiles farmacológicos. Además, los estudios au-torradiográficos han demostrado distribuciones únicaspara cada clase de receptor dentro del encéfalo y lamédula espinal. En el pasado, la designación de un re-ceptor opioide único se basó en estudios con la naloxo-na, que es un antagonista de todos los subtipos de re-ceptores de opioides.

RECEPTORES MU

La mayor parte de los opioides utilizados en clínica sonrelativamente selectivos por los receptores mu, lo querefleja su similitud con la molécula de morfina. Sin em-bargo, es importante señalar que los fármacos que sonrelativamente selectivos en dosis estándar interactúancon subtipos adicionales de receptores cuando se ad-ministran en dosis suficientemente altas, lo que sugiereposibles cambios en su perfil farmacológico.14,15 Algu-nos fármacos, en particular los agonistas y los antago-


111

edigraphic.com

nistas mixtos interactúan con más de una clase de re-ceptor en las dosis clínicas habituales. Son de interésparticular las acciones de estos fármacos, puesto quepueden actuar como agonistas en un receptor y anta-gonistas en otro.

Los receptores mu se definieron al principio por suafinidad con la morfina. No se han establecido otrosligandos endógenos para este receptor, pero varios delos péptidos opioides interactúan con los receptores mu.La beta-endorfina tiene gran afinidad con los receptoresmu, que también poseen gran afinidad por las encefalinas.Del mismo modo, la dinorfina A se fija con gran avidez alos receptores mu, pero no tanto como a los receptoreskappa.

Diversos grupos de investigación han identificadomorfina endógena en el encéfalo, lo que plantea la po-sibilidad de que pueda ser el ligando natural de estesitio. Aunque se han desarrollado agonistas muy selec-tivos para los receptores mu, los antagonistas han sidode máxima utilidad para definir los efectos farmacológi-cos de los receptores mu. La morfina y otros agonistasde los opioides del tipo de la morfina producen analge-sia primordialmente por interacción con los receptoresmu de los opioides. Otras consecuencias de la activa-ción de los receptores mu, incluyen depresión respira-toria, miosis, reducción de la motilidad gastrointestinaly sensación de bienestar y placer (euforia).

Con el empleo de antagonistas altamente selectivospara los receptores mu, se ha demostrado la presenciaen el SNC de más de un subtipo de receptores mu. Labeta-funaltrexamina bloquea con carácter irreversible alos receptores mu2 (a nivel raquídeo), en tanto que lanaloxonazina antagoniza de manera selectiva a unsubtipo de receptor mu, denominado mu1 (localizado anivel suprarraquídeo). Con el empleo de estos antago-nistas, los investigadores han establecido en modelosanimales, que la morfina puede desencadenar analge-sia a nivel raquídeo, acción mediada por los receptoresmu2, o bien a nivel suprarraquídeo a través de los recep-tores mu1. Sin embargo, cuando se administra morfinapor vía parenteral actúa de manera relevante en los re-ceptores suprarraquídeos mu1. Tanto la depresión res-piratoria como el estreñimiento por inhibición del tránsitogastrointestinal, son efectos indeseables de la morfina yalgunos fármacos morfinomiméticos que se consideranson mediadas a través de los receptores mu2.

RECEPTORES KAPPA

Los receptores kappa producen analgesia a nivelraquídeo, y la dinorfina A es el ligando endógeno más

selectivo del receptor kappa. Sin embargo, se han pro-puesto varios subtipos del receptor kappa mediante es-tudios de fijación con agonistas y antagonistas en ani-males de experimentación.14 El compuesto U50,488Hes un agonista que marca de manera selectiva al subtipode receptor kappa 1, en tanto que la nor-binaltorfimidinaresulta ser el antagonista específico de éste receptor.La administración raquídea de U50,488H produce anal-gesia en modelos animales. La dinorfina A es el ligandoendógeno para el receptor kappa 1. Por otro lado, me-diante estudios de fijación se propuso al subtipo de re-ceptores kappa 2, pero aún no han podido dilucidarsesus propiedades farmacológicas. También mediante es-tudios de fijación se ha identificado el subtipo de losreceptores kappa 3, y se han establecido con cierta cla-ridad sus propiedades farmacológicas. A diferencia delos receptores kappa 1, que producen analgesia a nivelraquídeo, los receptores kappa 3 suprimen el dolor pormedio de mecanismos suprarraquídeos. Los recepto-res kappa 3 corresponden a los receptores del agonista-antagonista nalorfina propuestos por varios investiga-dores. Aunque los efectos farmacológicos de los recep-tores kappa 3 se corrigen con relativa facilidad median-te la administración de diversos antagonistas de losopioides, no se han identificado antagonistas selecti-vos del receptor Kappa 3.

Los fármacos que interactúan de manera selectivacon los receptores kappa producen una analgesia queno disminuye en los animales que se han vuelto tole-rantes a los agonistas mu. Actúan principalmente a ni-vel de la médula espinal, y producen miosis y depre-sión respiratoria similar a los agonistas mu. En vez deeuforia, los agonistas kappa tienen efectos psicotomi-méticos disfóricos (sensaciones de desorientación, mie-do, ansiedad y despersonalización).

RECEPTORES DELTA

Las encefalinas resultan ser los ligandos endógenos delos receptores delta. Varios investigadores han logradoproducir analgesia dental a niveles tanto raquídeo comosupraespinal, si bien el sistema espinal parece estar másinvolucrado en este proceso. Se han identificado y pro-puesto dos subtipos de receptores delta de los opioides,con base en su sensisilidad diferencial para el bloqueopor diversos antagonistas selectivos.14,15 El compuesto sin-tético D-pen2-D-pen5-encefalina (DPDPE) es un agonistacon mayor afinidad por el subtipo de receptores delta 1,en tanto que la deltorfina es un agonista que se fija prefe-rentemente a los receptores delta 2. El naltrindol es unantagonista altamente selectivo de los receptores delta 1,


112

edigraphic.com

en tanto que el análogo benzofurano del naltrindol (NTB)es el antagonista selectivo de los receptores delta 2.

No están claras las consecuencias de la estimulaciónde los receptores delta de los opioides con la morfina, yagonistas de los opioides del tipo de ésta en el ser hu-mano.16 Sin embargo, la estimulación de los receptoresdelta produce analgesia y efectos de refuerzo positivo(potenciación) a nivel de los sitios suprarraquídeos, yantinocicepción para los estímulos térmicos a nivel delos sitios raquídeos.

OTROS RECEPTORES OPIOIDES

Desde el descubrimiento de los receptores opioides setuvo la sospecha de que no se trataba de una familiauniforme de receptores, sino más bien de una�superfamilia�de receptores de péptidos opioides.12,14 Sedispone de suficiente evidencia experimental y clínicade que cuando menos existen tres clases (y sus res-pectivos subtipos) de receptores que participan y mo-dulan la analgesia. El receptor mu fue primeramentedesignado con base a su conocido agonista, la morfina;y fue asociado con analgesia, miosis y depresión respi-ratoria. El receptor kappa fue designado con base a losestudios de un agonista conocido, la ketociclazocina, elcual también produce analgesia pero con menos de-presión respiratoria que morfina. El receptor delta iden-tificado inicialmente en el vaso deferente del ratón, tie-ne acciones similares al receptor mu y sus agonistas(ligandos endógenos) son las encefalinas. Los recepto-res kappa, mu y delta comprenden respectivamente el50%, 40% y 10%, de los receptores opioides espinales.

Otros receptores opioides han sido propuestos: el re-ceptor épsilon que muestra una notable especificidad porla beta endorfina (ligando endógeno). El receptor épsilonexhibe acciones similares al receptor mu. El compuestosintético SKF 10,047 fue utilizado para designar las pro-piedades del receptor sigma, el cual está asociado a laproducción de excitación y disforia pero muestra pobreefecto analgésico. El receptor sigma resulta muy intere-sante pues su acciones no son revertidas (antagonizadas)por la naloxona. La evidencia sugiere que los receptoressigma son los receptores para la fenciclidina, tambiénconocido como polvo de ángel o PCP. En resumen losreceptores opioides más estudiados en función de laanalgesia son: mu, kappa y delta.

CLASIFICACIÓN DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Los analgésicos opioides de importancia en anestesiay clínica del dolor pueden ser clasificados en tres gru-

pos, con base en el origen químico de cada agente.5,14

Así contamos con tres clases de opioides distribuidosen la siguiente forma: Alcaloides Naturales del Opio,Derivados Semisintéticos de los Alcaloides del Opio yOpioides Sintéticos. El cuadro 2 muestra la clasifica-ción de los analgésicos opioides de interés en la prácti-ca de la medicina, anestesia y clínica del dolor con baseen la naturaleza química de estos fármacos.

El opio se obtiene de las cápsulas de las semillas nomaduras de la adormidera Papaver somniferum. En lapráctica actual de la anestesia se dispone de una granvariedad de agentes con propiedades farmacológicassemejantes a las de la morfina, pero no se ha demos-trado que ninguno sea clínicamente superior para ali-viar el dolor. Por tanto, la morfina y el fentanilo son el�estándar de oro� y se conservan como el patrón decomparación de los nuevos analgésicos que se empleanen anestesia y clínica del dolor.

Por otro lado, también existen otras clasificacionesde los analgésicos opioides que no aluden a su origenquímico, sino que se hace énfasis al tipo de interacciónfarmacológica y efectos que exhiben a través de losreceptores opioides, o hacen referencia al grado depotencia (relación dosis-efecto) que expresan clínica-mente. Los analgésicos opioides desde el punto de vis-ta funcional y farmacológico se clasifican según su ac-ción y efectos sobre el tipo de receptor en donde sefijan e interactúan, de esta manera se dividen en fárma-cos agonistas (morfina, y algunos fármacos semisin-téticos y sintéticos); agonistas parciales (buprenorfi-na); agonistas-antagonistas (butorfanol, nalbufina,pentazocina y dezocina); y antagonistas (naloxona ynaltrexona). El cuadro 2 muestra la categorización delos analgésicos opioides con base en su acción y efec-to sobre los receptores opioides.

Otra clasificación describe a los analgésicos opioidescomo �débiles� o �fuertes�.5 Esta clasificación es la mássencilla porque sólo la codeína y el propoxifeno son con-siderados débiles; mientras que el resto de losanalgésicos opioides son considerados como fuertes(algunos autores incluyen a la oxicodona e hidrocodonacomo opioides débiles).

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Una vez identificados y aislados los receptores opioi-des, la investigación se puede complementar medianteprocedimientos bioquímicos y fisicoquímicos plenamen-te establecidos con la finalidad de determinar las rela-ciones estructura-actividad y la conformación de la su-


113

edigraphic.com

perficie receptora. Una forma indirecta de obtener in-formación acerca de los receptores es mediante el es-tudio de las relaciones estructura-actividad (REA).17

Para ello se selecciona un fármaco prototipo, (por ejem-plo, morfina) que produce su efecto farmacológico ca-racterístico (analgesia), se modifica después sistemáti-camente su estructura molecular. Se quitan o se agre-gan sustituyentes en varias posiciones y en diferentesconfiguraciones estéricas. Una serie de estos fárma-cos químicamente relacionados se conoce como seriede congéneres. Probando los miembros de una seriecongenérica y al observar cómo se afecta su potenciabiológica por las modificaciones en su estructura mole-cular, se pueden inferir conclusiones acerca del modopreciso de la interacción del fármaco con la superficiereceptora, así como de la conformación del receptor.

Otra manera de obtener información sobre los re-ceptores es mediante procedimientos directos (bioquí-micos o fisicoquímicos). Algunos de los métodos parael estudio de la forma de interacción fármaco-receptorson los siguientes: resonancia del spin electrónico, fluo-rescencia y otras técnicas espectrofotométricas. La ul-tracentrifugación analítica y la microfotografía electróni-ca de alta resolución proporcionan información acercade su tamaño, forma y densidad del receptor. La reso-nancia magnética nuclear y la cristalografía por rayos-Xproporciona datos con los que se puede deducir su estruc-tura secundaria o terciaria. Por último, el análisis secuen-cial establece la estructura primaria de la macromolécu-la (o receptor).

Estudios de REA con una serie de compuestosanalgésicos opioides dan por resultado una gran canti-dad de material para deducir las propiedades del re-ceptor que interviene en su capacidad de aliviar el do-lor. Se sabe que los analgésicos opioides actúan en lasvías de dolor del sistema nervioso central y que todoslos congéneres estudiados penetran fácilmente la ba-rrera hematoencefálica y llegan al cerebro y a la médu-la espinal (debido a su alta liposolubilidad). Sin embar-go, en el pasado no se sabía la forma en que se llevabaa cabo el efecto analgésico ni cuáles eran los efectosbioquímicos involucrados en lo particular.

La figura 1 muestra la molécula de la morfina en surepresentación plana habitual. Este agente fue considera-do por mucho tiempo como un derivado fenantrénico sus-tituido, lo que efectivamente es; pero después se descu-brió que el anillo piperidina era fundamental, aunque elnúcleo fenantrénico se podía modificar y aun eliminar sinperder su acción analgésica. El átomo de nitrógeno deeste anillo es alrededor de 80% catiónico al pH fisiológico(pK= 7.9), por lo que se supone que un elemento impor-tante en la interacción fármaco-receptor puede ser la unióniónica con un sitio aniónico en la superficie receptora.18

Los analgésicos opioides (del tipo de la morfina) se pue-den considerar como compuestos N-metilpiperidínicos conanillos sustituyentes. Sólo se puede tener una compren-sión real de la geometría de la molécula con un modelomolecular a escala. El modelo tridimensional de la D(-)-morfina se muestra en la figura 2. Es evidente la forma en�T�. El átomo de nitrógeno se encuentra en una superficiehidrofóbica plana que contiene nueve átomos de carbono,los del anillo de piperidina (C9, C14, C13, C15 y C16) y losdel anillo parcialmente saturado (C13, C5, C6, C7, C8 yC14). Los otros dos anillos sobresalen en el plano per-pendicular, con el grupo hidroxifenólico del C3 a una dis-tancia máxima del nitrógeno. El átomo de oxígeno en C3parece ser esencial para la actividad analgésica, lo que

Cuadro 2. Clasificación de los analgésicos opioides.

Alcaloides naturales del opioDerivados del fenantreno:

MorfinaCodeína

Derivados de la benzilisoquinolina:PapaverinaTebaína

Derivados semisintéticos de los alcaloides del opioDerivados de la morfina:

OximorfonaHidromorfonaHeroína (diacetilmorfina)

Derivados de la tebaína:BuprenorfinaOxicodona

Derivados de la codeína:Tramadol

Opioides sintéticosMorfinanos:

LevorfanolNalbufinaNaloxonaNaltrexona

Fenilheptilaminas:MetadonaPropoxifeno

Fenilpiperidinas:MeperidinaFentanilSufentanilAlfentanilRemifentanil


114

edigraphic.com

sugiere que un puente de hidrógeno o un grupo amino enel receptor pueda estabilizar el complejo fármaco-recep-tor. El OH (hidroxilo) alcohólico en posición C6, lainsaturación de C7-C8 y el puente de oxígeno no son ne-cesarios para la acción analgésica; un congénere sintéti-co, el levorfanol, no contiene estos grupos, sin embargo,es más potente que la morfina.14

Es evidente por el modelo molecular que los dos gru-pos esenciales (nitrógeno y OH fenólico) no puedeninteractuar conjuntamente en un sitio receptor plano.Por tanto, cabe suponer que el receptor opioide debetener la forma de una cavidad irregular, en la que pue-de encajar la molécula de la morfina y hacer los contac-tos necesarios en las diferentes paredes de la cavidadreceptora. Gran parte de las regiones hidrofóbicas quecomprenden la porción horizontal y vertical de la T, ideal-mente entrarían en contacto íntimo con las regioneshidrofóbicas de la superficie receptora, proporcionandouniones por medio de las fuerzas de Van der Waals.Este hecho se comprueba por la observación de queen las series de analgésicos opioides los enantiómerosL(+) son farmacológicamente inactivos; el hecho de queno tengan actividad agonista ni antagonista, indica que

no entran al receptor por su geometría �equivoca-da�.14,16,17

Otro analgésico sintético, la metadona (Figura 3) secomporta como la morfina (lo cual es sorprendente), yaque parece ser únicamente una cadena alifática quecontiene dos anillos bencénicos y un grupo terminaldimetilamino. Sin embargo, el modelo revela que no sóloes posible que sus átomos se arreglen en tal forma quesimulen la configuración de la morfina, sino que los fac-tores estéricos obligan al compuesto a adoptar esta con-figuración. Como se observa en la figura 2, se forma unanillo pseudopiperidínico y los anillos bencénicos noestán libres por sí mismos para rotar alrededor del áto-mo de carbono 4 de la cadena alifática (como se podríapensar al examinar la representación plana de la es-tructura) sino que están restringidos a una conforma-ción parecida a la de los anillos correspondientes alnúcleo fenantrénico de la morfina. Además, de los dosisómeros ópticos, es analgésico sólo la D(-) metadona,que encaja en el receptor postulado. Por otro lado, lameperidina, que parece ser un simple éter carboxílicode la fenilpiperidina, no tiene centros de asimetría, aun-que una de sus posibles conformaciones correspondea la de los compuestos D(-) de la serie de los analgésicosopioides.18 La figura 4 muestra la estructura química dela meperidina.

Ciertas modificaciones menores en la molécula dela D(-) metadona subrayan el principio de �bondad deajuste� en las interacciones fármaco-receptor.

Por último, la sustitución de un alilo (-CH2 CH=CH2)por un metilo en el átomo de nitrógeno produce un cam-bio muy marcado. Estos compuestos se comportan comoantagonistas competitivos específicos de la analgesia (yotros efectos) producidos por cualesquiera de los anal-gésicos opioides. Por lo tanto, se cree que interactúan

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Morfina

Morfina

Metadona


115

edigraphic.com

Figura 6.

Figura 7.

con los mismos receptores. Cuando se hacen estos cam-bios a la morfina, el compuesto resultante, la nalorfina,presenta una notable mezcla de acciones agónicas y an-tagónicas; produce cierta analgesia y también es capazde bloquear la analgesia inducida por la morfina, depen-diendo de la relación de las dosis. Las figuras 5 y 6 mues-tran las representaciones de la morfina y de la nalorfina,la flecha señala el grupo alilo presente en la molécula dela nalorfina que es el responsable de la modificación dela interacción con el receptor opioide (mezcla de accio-nes agónicas y antagónicas). También existen los anta-gonistas puros; el más usado en anestesia (y el antídotode elección para la sobredosis de analgésicos opioides)es la naloxona, N-alilo oxidihidromorfinona. Este com-puesto es de interés teórico y clínico, puesto que la abo-lición completa de las propiedades de agonista (cuandose compara con la nalorfina) deben atribuirse al grupo

Figura 4.

Figura 5.

hidroxílico (-OH) en el carbono 14 (C14). Esta sustitu-ción coloca el -OH directamente adyacente al átomo denitrógeno, bloqueando estéricamente la oportunidad deinteracción con el receptor en tal posición.19 La figura 7muestra la configuración química de la naloxona, las fle-chas indican los cambios con respecto a la molécula demorfina.

En resumen, los analgésicos opioides son compues-tos con una estructura química tridimensional que sue-len presentar dos isómeros ópticos y en general sólo elisómero levógiro muestra actividad analgésica. Existe unaíntima relación entre la estructura química estereoespe-cífica y la actividad analgésica. El opioide de referenciaes la morfina que muestra una estructura pentacíclicamás o menos rígida en forma de �T�, un nitrógeno tercia-rio de naturaleza básica, un carbono cuaternario, un hi-droxilo alcohólico en posición seis y un hidroxilo fenólico

Meperidina

Morfina

Nalorfina

Naloxona


116

edigraphic.com

en posición tres, un grupo cetónico, un anillo aromático yuna estructura fenilpiperidínica (Figura 2).

Aunque las representaciones tridimensionales de es-tos compuestos químicamente diversos parecen serbastante distintas, los modelos moleculares a escalamuestran ciertas características en común; este aspectose muestra con las líneas densas de la estructura de lamorfina que se ilustra en la figura 2. Entre las propieda-des importantes de los opioides que se pueden alterarmediante modificación estructural están su afinidad porlos diversos tipos y subtipos de receptores de losopioides, su actividad como agonistas, agonistas par-ciales, agonistas-antagonistas o como antagonistas, susolubilidad en lípidos y su resistencia y/o fragilidad paralos procesos de biotransformación por el organismo.

Los agonistas opioides actúan sobre receptores demanera estereoespecífica situados en el SNC y médu-la espinal, así se han detectado su acción y posible fun-ción en las siguientes estructuras: médula espinal lo-calizados en las láminas I y II, en donde participan en lapercepción del dolor; en tallo cerebral se localizan enla subtancia gelatinosa del tracto espinal y núcleo deltrigémino en donde intervienen con la percepción deldolor en la cabeza, cara y cuello; en el núcleo del hazsolitario, núcleo comisural y núcleo ambiguo intervie-nen con los reflejos vagales depresión respiratoria, su-presión de la tos, hipotensión ortostática e inhibición dela secreción gástrica.20,21 En área postrema, en el pisodel IV ventrículo tienen que ver con la generación denáuseas y vómito (zona gatillo del vómito). En el locuscoeruleus intervienen en el desarrollo de euforia y sen-sación de bienestar que causan la mayoría de los anal-gésicos opioides agonistas (¿génesis de la farmacode-pendencia?). En estructuras como la habénula, núcleointerpeduncular y fascículo retroflexus que pertenecenal sistema límbico, intervienen en el comportamientoemocional, estado afectivo y desarrollo de euforia. Enárea pretectal (núcleo óptico medio y lateral) conículosuperior, núcleo ventral y núcleo geniculado lateral,participan en la producción de miosis. En el núcleo dor-sal lateral y medial intervienen con efectos endocrinos.Los receptores del núcleo accesorio de la vía ópticaintervienen en la modulación de la luz. En el núcleoparabraquial tienen que ver con la producción de eufo-ria parecida al locus coeruleus. En el diencéfalo seencuentran receptores opioides en las siguientes es-tructuras: infundíbulo de la hipófisis en donde intervie-ne con las funciones endocrinas. La parte lateral me-dial del núcleo talámico, la lámina talámica interna yexterna, núcleo intralaminar y núcleo paraventricular deltálamo funcionan como sitios de relevo de la transmi-

sión del dolor y estímulos nociceptivos. En el telencé-falo se encuentran los receptores densamente distri-buidos en las siguientes estructuras: amígdala, que for-ma parte del sistema límbico y que es un sitio muy im-portante ante la experiencia afectiva que se producedurante la sensación de dolor. En el núcleo caudado,putamen, globus, palidus y núcleo acumbens partici-pan en la producción de rigidez motora (tórax leñoso), ycatatonía en los animales de experimentación. En ór-ganos subfornix, núcleo intersticial de la estría termina-lis intervienen con efectos endocrinos.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los analgésicos opioides endógenos (encefalinas,endorfinas y dinorfinas), y los analgésicos exógenosnaturales (morfina y codeína), así como los analgésicosopioides semisintéticos (buprenorfina) y sintéticos(fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo) tie-nen mecanismos de acción que muestran su participa-ción a nivel presináptico y postsináptico.5,14 A nivelpresináptico inhiben la liberación de la substancia P,también inhiben la liberación de dopamina, noradrenali-na y acetilcolina en el SNC. A nivel postsináptico dismi-nuyen la actividad de la adenilciclasa, inhiben el dispa-ro eléctrico espontáneo inducido por la estimulaciónnerviosa nociceptiva y por la inyección de glutamato,reducen la velocidad de la descarga neuronal e inhibenla despolarización postsináptica.

Por lo menos parecen participar 3 mecanismos encuanto a la analgesia inducida por los opioides.22 Losreceptores de opioides de las terminaciones de los ner-vios aferentes primarios median la inhibición de la des-carga de neurotransmisores, incluso la substancia P.La morfina antagoniza también los efectos de la subs-tancia P administrada por vía exógena al ejercer accio-nes inhibitorias postsinápticas sobre las interneuronas,y sobre las neuronas de salida del haz espinotalámicoque transmiten la información nociceptiva hacia los cen-tros superiores del cerebro. Tanto los agonistas deltacomo los agonistas kappa parecen actuar de manerasemejante. Aunque no se ha definido con claridad elcircuito, todas las maniobras dan por resultado incre-mento de la actividad en las vías bulboespinalesaminérgicas descendentes que ejercen efectosinhibidores en procesamientos de la informaciónnociceptiva en la médula espinal. La analgesia causa-da por receptores delta de los opioides es mediada porvía raquídea a través del asta dorsal. Los modelos ani-males sugieren que los agonistas a nivel de los recep-tores kappa median la analgesia a nivel raquídeo y otro


117

edigraphic.com

subtipo de agonistas de los receptores kappa actúa anivel supraespinal.

FARMACOCINÉTICA

Los opioides en general se absorben bien por vía oral através del tracto gastrointestinal.2,5,14 El metabolismo deprimer paso (a nivel hepático), reduce el total de fárma-co dando una biodisponibilidad baja y aún con los pre-parados orales de morfina, la biodisponibilidad es sólo25%, con un rango del 10 al 50%. En general losanalgésicos opioides se inactivan mediante conjugacióncon el ácido glucurónico en el hígado originandometabolitos activos e inactivos. Se eliminan por vía uri-naria, en el 90% la eliminación del fármaco se realizasin metabolizarse. Una vez en el plasma la parte queha quedado libre del metabolismo de primer paso o laque se ha administrado por vía intravenosa, se distribu-ye en el plasma mediante el volumen plasmático hacialos tejidos siguiendo la ruta según la perfusión del ór-gano como sigue: tejidos altamente perfundidos (cere-bro, hígado, riñones, corazón y pulmón), tejidos conperfusión intermedia (intestinos y músculos), y tejidospobremente perfundidos (grasa y tejido conectivo).

Existen una serie de factores que influyen en el ac-ceso a los receptores como son: el pH, el pKa y laliposolubilidad. Todos los analgésicos agonistas sonaminas básicas y por lo tanto, altamente lipofílicos (conexcepción de la morfina), la alcalosis aumenta la canti-dad de morfina que se une a las proteínas plasmáticas,por cada aumento de 0.2 unidades del pH, el porcenta-je de morfina aumenta hasta un 3%.

Los opioides más lipofílicos se absorben con facili-dad a través de las mucosas nasal y bucal. Los quetienen mayor solubilidad en lípidos se absorben tam-bién por vía transdérmica (ver nuevos sistemas de apli-cación). Cuando se encuentran concentraciones tera-péuticas de morfina en el plasma, cerca del 33% delfármaco está unido a las proteínas (principalmente a laalbúmina). La propia morfina no persiste en los tejidos,y sus concentraciones tisulares son bajas 24 horas des-pués de la última dosis.

Aunque el sitio primario de acción de la morfina es elSNC, en el adulto sólo pasan pequeñas cantidades demorfina por la presencia de la barrera hematoencefáli-ca. En comparación con otros opioides más liposolu-bles, como el fentanilo, sufentanilo, codeína, heroína ymetadona, la morfina atraviesa la barrera hematoence-fálica a una tasa considerablemente más baja. Sin em-bargo, cuando se administra morfina por vía peridural,el paso al SNC ocurre tardíamente (a diferencia del fen-

tanilo), pudiendo aparecer en los pacientes depresiónrespiratoria tardía potencialmente peligrosa. Las canti-dades pequeñas de morfina administradas por vía peri-dural o directamente en el líquido cefalorraquídeo, pue-den producir analgesia profunda que durará de 12 a 24horas. Sin embargo, se produce difusión rostral del fár-maco en el LCR, la cual es la causa de la depresiónrespiratoria tardía que aparece con la morfina. Con agen-tes más lipofílicos como el fentanilo, meperidina e hi-dromorfona, la absorción es más rápida por los tejidosneurales, por tanto, los efectos aparecen en corto tiem-po y sólo persisten de 4 a 6 horas, y la analgesia essegmentaria y muy localizada.

El aumento de la albúmina aumenta proporcional-mente el porcentaje de fijación, así la fijación proteícade la morfina es directamente proporcional a la con-centración de albúmina. Esto significa que el porcenta-je de morfina unido en el plasma a la albúmina permanceconstante cuando las concentraciones de morfina va-rían desde 5 a 4,500 ng. La temperatura también influ-ye en la disponibilidad de los analgésicos opioides, detal forma que si aumenta la temperatura aumenta el pKay por tanto la disponibilidad del opioide.

La vía principal del metabolismo de la morfina es através de la conjugación con el ácido glucurónico dan-do origen a metabolitos tanto activos como inactivos.5,14

La morfina-6-glucurónido, es el metabolito activo másimportante de la morfina y tiene acciones indistinguiblesde las de la molécula madre. La dosis de morfina-6-glucurónido que se administra por vía parenteral esaproximadamente el doble de potente que la dosis equi-valente de morfina en modelos animales y en sereshumanos. Las diferencias entre morfina y morfina-6-glucurónido se vuelven más acentuadas cuando se atra-viesa la barrera hematoencefálica. Cuando se adminis-tra por vía intraventricular o subaracnoidea a ratas oratones, el metabolito morfina-6-glucurónido resulta ser100 veces más potente que la morfina original.

La morfina-6-glucurónido desempeña una función es-pecial en las acciones generales de la morfina. Cuandose administra crónicamente morfina, este metabolitoactivo es responsable de una parte importante de lasacciones analgésicas de la morfina. De hecho, tras laadministración oral crónica las concentraciones sanguí-neas de morfina-6-glucurónido exceden de manera sig-nificativa los niveles plasmáticos de la morfina. Debidoa su mayor potencia y a sus niveles sanguíneos máselevados, la morfina-6-glucurónido puede ser la causade la mayor parte de la actividad analgésica de la mor-fina en pacientes que la reciben por vía oral de maneracrónica, como ocurre en clínica del dolor.


118

edigraphic.com

La morfina-6-glucurónido se excreta por filtraciónglomerular a través de los riñones. En casos de insufi-ciencia renal sus concentraciones se pueden incremen-tar dando origen a efectos indeseables potencialmentepeligrosos como consecuencia de su acumulación. Estoexplica su mayor potencia y la acción más prolongadade la morfina en pacientes que cursan con alteracionesde la función renal. En adultos jóvenes, la vida mediade la morfina es de 2 a 3 horas; la vida media delmetabolito activo morfina-6-glucurónido es de aproxi-madamente 6 horas. En general, muy poca cantidad demorfina se excreta sin cambios, la mayor parte de mor-fina se elimina mediante filtración glomerular, principal-mente como morfina-6-glucurónido. El 90% de la ex-creción total ocurre durante las primeras 24 horas.

El cuadro 3 muestra las principales propiedadesfarmacocinéticas y fisicoquímicas de los analgésicosopioides más importantes empleados en anestesia yclínica del dolor.

Como se ha mencionado antes el sitio principal delmetabolismo de los analgésicos opioides es el hígado,aunque también pueden participar otros órganos y teji-dos.4,23 Una característica de casi todas estas biotrans-formaciones es la de que los productos metabólicos sonmás polares que los fármacos originales, por tanto, son

más fáciles de eliminar a través del riñón u otros órga-nos de excreción. El hígado pertence a los tejidos alta-mente perfundidos, y recibe alrededor del 20% del gas-to cardíaco. El flujo sanguíneo hepático tiene implica-ciones muy importantes en la farmacocinética de losanalgésicos opioides, de tal forma que los analgésicosopioides con un elevado rango de extracción hepáticadependen del flujo sanguíneo hepático para su aclara-miento; en tanto que, el aclaramiento de analgésicosopioides con un bajo rango de extracción hepática es-tará limitado por el metabolismo enzimático del híga-do.23 De esta manera, la eritromicina que inhibe pode-rosamente las enzimas del citocromo P450 puede re-tardar el metabolismo del alfentanilo y causar una pro-longada depresión respiratoria. El fentanilo y sufentani-lo que tienen rangos de extracción hepática más eleva-dos, no presentan este problema para su aclaramientocuando se asocian a eritromicina (ver interacciones delos analgésicos opioides). Sin embargo, el propranololpuede reducir el aclaramiento pulmonar del fentanilo.Los antagonistas de los receptores H2 de histaminacomo la cimetidina, ranitidina y famotidina, también hansido asociados con una reducción del aclaramiento devarios fármacos (incluyendo los analgésicos opioides).El mecanismo puede envolver tanto una reducción del

Cuadro 3. Propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas de los analgésicos opioides.

CoeficienteFármaco Vc(L/kg) Vd(L/kg) Cl(mL/kg/min) T1/2 beta (min)* de partición**

Morfina 0.23 2.8 15.5 134 1Meperidina 0.6 2.6 12.0 180 21Metadona 0.15 3.4 1.6 23 h 115Alfentanilo 0.12 0.9 7.6 94 130Fentanilo 0.85 4.6 21.0 186 820Sufentanilo 0.1 2.5 11.3 149 1750Remifentanilo ND 0.39 41.2 16 1,300Buprenorfina 0.2 2.8 17.2 184 10,000Nalbufina 0.45 4.8 23.1 222 NDButorfanol ND 5.0 38.6 159 NDDezocina ND 12.0 52.0 156 ND

Vc = Volumen central de distribución.Vd = Volumen de distribución.Cl = Aclaramiento.*T1/2 beta = Vida media de eliminación.**El coeficiente de partición está en relación a octanol/agua.ND = Dato no disponible.Modificado de O�Brien J, Fromm Hill H, Mater L: Patient controlled analgesic, pharmacokinetic and therapeutic considerations. Clin Pharmacokinetic 1993;24:124-140.


119

edigraphic.com

flujo sanguíneo hepático como una inhibición de la acti-vidad enzimática (más evidente con cimetidina). El re-mifentanilo tiene una estructura diferente al resto de losfentanilos, presenta un enlace éster susceptible de sermetabolizado por esterasas plasmáticas y tisulares, loque explica su vida media de eliminación ultracorta (diezmin.). El aclaramiento del remifentanilo es tres o cuatroveces mayor que el flujo sanguíneo hepático, lo queestá de acuerdo con un extenso metabolismo extrahe-pático; además, su aclaramiento es constante e inde-pendiente de la dosis o el peso. Su volumen de distri-bución es pequeño y dosis-dependiente, lo que es com-patible con una amplia distribución extravascular.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS GENERALES

DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Efectos cardiovascularesLos efectos cardiovasculares aparecen con dosis ele-vadas y fundamentalmente con opioides que producenliberación de histamina.24,25 Causan bradicardia sinusalpor estimulación parasimpática central y esta bradicardiase suprime con la atropina. No existe depresión delinotropismo cardíaco en humanos, excepto con dosisaltas de meperidina. La estabilidad hemodinámica esuna característica muy importante de los analgésicosopioides. Sin embargo, en asociación con otros depreso-res cardiovasculares (ver más adelante interacciones),pueden acentuar la bradicardia y causar hipotensión.La morfina a dosis de 1 mg/kg/IV. durante 5 a 10 min nosuele provocar cambios circulatorios significativos enpacientes en decúbito supino con o sin cardiopatías.En la valvulopatía aórtica el volumen sistólico y el gastocardíaco pueden aumentar por reducción de las resis-tencias vasculares sistémicas. En cardiópatas aumen-tan las concentraciones plasmáticas de catecolaminas,esta liberación es posterior a la histamina pero sigueuna curva paralela.

El fentanilo reduce las concentraciones de catecola-minas plasmáticas, pero este efecto es dosis dependien-te; a dosis de 15 mg/kg las eleva y a dosis de 50 mg/kglas disminuye.26 La mayoría de los opioides disminuyenel tono simpático y aumentan el tono vagal (parasimpá-tico), sobre todo cuando se administran en bolo a dosiselevadas. Estas dosis hipotensoras y su acción no estácontrarrestada por liberación de catecolaminas o porun anticolinérgico como la atropina o por la administra-ción de pancuronio.

Los pacientes dependientes de un tono simpático ele-vado o de la administración exógena de catecolaminaspara mantener la función cardiovascular están más pre-

dispuestos a sufrir hipotensión tras la administración deopioides.

La administración de opioides en anestesia puede noevitar un aumento de la presión arterial especialmentedurante la intubación endotraqueal o la estimulación qui-rúrgica profunda. Esta hipertensión está relacionada conla actividad simpática y los reflejos cardiogénicos, ya quepuede aumentar la actividad simpática. La morfina y al-gunos opioides producen descarga de histamina, que enocasiones desempeña una función de primera importan-cia en la hipotensión. Sin embargo, la vasodilatación suelebloquearse sólo en parte con antagonistas H1, pero secorrige de manera eficaz con naloxona. La morfina en-mascara también la vasoconstricción refleja causada porel incremento de la PaCO2.

Los analgésicos opioides potentes como fentanilo,sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo deben emplear-se con precaución en los pacientes que tienen una dis-minución del volumen sanguíneo, puesto que estosagentes tienden a agravar el choque hipovolémico.

Todos los los analgésicos opioides agonistas queinteractúan con el receptor �mu� producen una dismi-nución de la frecuencia cardíaca, esta disminución esdependiente de la velocidad de administración más quedependiente de dosis, y no siempre es atenuada por laatropina y el glicopirrolato.

Potencialmente todos los analgésicos opioides pue-den causar liberación de histamina con la consecuentehipotensión, ésta puede minimizarse disminuyendo elritmo de infusión, colocando al paciente ligeramente enTrendelenburg y optimizando los líquidos.27 La admi-nistración repetida de propoxifeno conlleva el riesgo detoxicosis cardiaca causada por la acumulación denorpropoxifeno, metabolito que no responde a la ac-ción antagonista de la naloxona.

Acciones sobre la ventilaciónTodos los analgésicos opioides del tipo de la morfinadeprimen la respiración, en parte por un efecto directoen los centros respiratorios del tallo encefálico.5,14 Ladepresión respiratoria es notable incluso con dosis de-masiado pequeñas para transtornar el conocimiento, yse incrementa progresivamente al aumentar la dosis.La morfina a dosis terapéutica en el ser humano depri-me todas las fases de la actividad respiratoria (frecuen-cia, volumen por minuto e intercambio de ventilaciónpulmonar), y puede producir también respiración irre-gular y periódica.

El mecanismo primario de la depresión respiratoriaproducida por los analgésicos opioides consiste en unareducción de la capacidad de reacción de los centros


120

edigraphic.com

respiratorios del tallo encefálico al CO2. Los analgésicosopioides deprimen también los centros continuos ybulbares que participan en la regulación del ritmo respi-ratorio y en la capacidad de reacción de los centrosrespiratorios bulbares a la estimulación eléctrica.

Todos los opioides que estimulan los receptores �mu�y �delta� producen depresión respiratoria dosis-depen-diente, por acción directa sobre el tallo cerebral (centrorespiratorio). Producen un aumento de la presión arte-rial y alveolar del CO2. Disminuyen la respuesta a lahipoventilación y a la hipoxia. Asimismo disminuyen larespuesta del tallo cerebral al CO2,

28 por lo que hay unadisminución de las pendientes de la curva de respuestaal CO2 y de la presión de oclusión produciéndose undesplazamiento a la derecha de la curva de respuestade la ventilación minuto al aumento de la presión arte-rial de CO2.

29,30 Reducen el estímulo respiratorio hipóxi-co. Eliminan o atenúan el funcionamiento de los qui-miorreceptores del cuerpo carotídeo. No afectan la va-soconstricción pulmonar hipóxica. Disminuyen el estí-mulo respiratorio asociado a aumentos de carga y aaumento de las resistencias de las vías aéreas. Sobrelas vías respiratorias tienen efectos diferentes. Dismi-nuyen el movimiento broncociliar, producen una dismi-nución de la frecuencia respiratoria con un aumentocompensatorio del volumen corriente y aumentan lasresistencias de las vías aéreas.

Sistema nervioso centralEn el ser humano, los analgésicos opioides del tipo dela morfina, producen analgesia, somnolencia, cambiosdel estado de ánimo y embotamiento mental. Un as-pecto importante de la analgesia consiste en que éstase produce sin que se pierda el conocimiento.5,14

En ausencia de hipoventilación disminuyen el flujo san-guíneo cerebral y la presión intracraneal. A nivel del EEGse producen cambios con aparición de ondas delta. Noalteran la respuesta a los bloqueadores neuromusculares.

Analgesia producida por opioides tipo morfinaEl alivio del dolor por los analgésicos opioides del tipode la morfina es relativamente selectivo, puesto que nose ven afectadas otras modalidades de la sensibilidad(tacto, temperatura, etc).14 Aunque a menudo persistealgún dolor, los pacientes informan sentirse más cómo-dos.31,32 Toda descripción clara de la acción analgésicade los opioides debe incluir ciertas distinciones entre el�dolor como sensación específica�, que se conduce porestructuras neurofisiológicas definidas, y el �dolor comosufrimiento�, (sensación original, más las reaccionesevocadas por esa sensación).33 Se acepta, en general,

que todos los tipos de experiencias dolorosas, sea quese produzcan de manera experimental o que ocurran enel terreno clínico como resultado de la patología, inclu-yen tanto la sensación original como la reacción a ésta.Importa también distinguir entre el dolor causado por laestimulación de receptores nociceptivos y transmitido porvías neurales intactas (dolor nociceptivo), y el que escausado por lesión de estructuras neurales, y que engeneral se caracteriza por su hipersensibilidad neural(dolor neuropático).34-36 Aunque el dolor nociceptivo sue-le responder bien a los analgésicos opioides, el dolorneuropático reacciona mal a estos agentes y requieredosis más elevadas.

Fenómenos neuroexcitatoriosLos analgésicos opioides pueden originar fenómenosneuroexcitadores como nistagmo, movimientos ocula-res inespecíficos a la flexión de una extremidad y acti-vidad tónico-clónica de una o varias extremidades perosólo en dosis elevadas. Al parecer estos fenómenosestarían producidos por cambios en la concentraciónde catecolaminas en las vías dopaminérgicas.37,38 Con-traen el iris y actuan sobre la inhibición cortical del nú-cleo de EDDINGER-WESTPHAL lo que produce con-tracción pupilar. Las dosis terapéuticas de la mayoríade los analgésicos opioides agonistas y en la intoxica-ción por sobredosis es patognomónica la presencia depupilas puntiformes (punta de alfiler).

TermorregulaciónLos analgésicos opioides alteran el punto de equilibriode los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor,de modo que la temperatura corporal suele disminuir unpoco.2,5,14 Sin embargo, una dosificación crónicamentealta puede incrementar la temperatura corporal.

La meperidina a dosis de 25-50 mg/70kg/IV, es ca-paz de disminuir los temblores en el 70-80% de los pa-cientes en el postoperatorio. La meperidina resulta serel fármaco más eficaz para el control de los temblores(shivering) en anestesia.39

Acciones sobre los sistemas gastrointestinal, renaly vías biliaresLos opioides del tipo de la morfina alteran la actividaddel esfínter esofágico inferior.5,14 Retrasan el vaciadogástrico mediante mecanismos centrales (nervio vago) yperiféricos (receptores opioides del plexo mientérico ylas terminaciones colinérgicas). Asimismo disminuyen lapercepción de los estímulos sensoriales en el recto einhiben la liberación de neurotransmisores implicados enlos reflejos locales de la pared gastrointestinal.


121

edigraphic.com

La morfina produce una acción antidiurética por libe-ración de ADH. Los agonistas �k� producen diuresis deagua libre porque inhiben la secreción de ADH. Aumen-tan la presión del esfinter de ODDI (coledocoduodenal)de manera dosis-dependiente por mecanismos opioides,con excepción de la meperidina que tiene un efecto dualno mediado por receptores.40

Todos los analgésicos opioides agonistas y los ago-nistas-antagonistas aumentan la incidencia de náuseasy vómitos ya que estimulan la zona quimiorreceptoradel área postrema de la médula potenciada por la acti-vación de los núcleos vestibulares, estos efectos sonmás intensos en el paciente ambulatorio. Esta acciónse controla con antieméticos (tipo metoclopramida, on-dansetron o dosis bajas de droperidol), también aumen-tan las secreciones gastrointestinales, reducen la acti-vidad del sistema gastrointestinal y prolongan el tiempodel vaciado gástrico.41

No hay evidencias directas de que los opioides pro-duzcan alteración de la función hepática, pero la morfi-na produce síntomas de cólico biliar con cambios en lapresión del esfínter.

Ocasionalmente, en pacientes despiertos el distrésepigástrico asociado con el cólico biliar puede parecercomo una angina pectoris, el diagnóstico se hará dan-do naloxona, si desaparece el cuadro es un problemabiliar, si aumenta será angina.

Sistema endocrinoLos analgésicos opioides actúan a nivel del hipotálamo,inhibiendo la descarga de hormona liberadora degonadotropinas y del factor liberador de corticotropina,con lo que diminuyen las concentraciones circulantesde hormona luteinizante (LH), hormona estimulante delfolículo (FSH), ACTH y Beta-endorfina.42 Como resulta-do de las concentraciones disminuidas de hormonastróficas hipofisiarias, disminuyen las concentracionesde testosterona y cortisol en el plasma.

Los analgésicos opioides modifican las respuestasneuroendocrinas y metabólicas al estrés.43,44 Esto ocu-rre principalmente con los analgésicos opioides poten-tes como el sufentanil y el fentanilo más que con la mor-fina. Durante el estrés quirúrgico de la derivaciónaortocoronaria no son capaces de bloquear la hormonaantidiurética (ADH), hormona de crecimiento ycatecolaminas.26,45

Efectos sobre el aparato reproductorLas dosis terapeúticas de morfina pueden prolongar eltrabajo de parto.5,14 Si el útero se ha vuelto hiperactivopor acción de agentes oxitócicos, la morfina tenderá a

restaurar el tono, la frecuencia y la amplitud de las con-tracciones hacia valores normales. Además, los efec-tos centrales de la morfina pueden afectar el grado enque la parturienta es capaz de colaborar con el parto.Puede incrementarse la mortalidad neonatal cuando seadministran de manera imprudente opioides del tipo dela morfina durante el trabajo de parto, a consecuenciade estos factores y de la gran sensibilidad del neonatoal efecto depresor respiratorio de estos fármacos.

En general, los analgésicos opioides del tipo de lamorfina se consideran seguros y no teratogénicos en lamujer embarazada.46 Atraviesan la barrera placentariay la madre adicta puede causar adicción en el neonato.Se han empleado como analgésicos en el parto, sobretodo la meperidina.39,46 Todos los analgésicos opioidespueden producir depresión respiratoria fetal, la cualpuede ser antagonizada con la administración denaloxona.

Efectos sobre la musculatura esquelética y la uniónneuromuscularEn dosis clínicas no afectan para nada la musculaturapero a altas dosis el fentanilo por vía intravenosa pue-de producir un cierto grado de rigidez, apareciendo condosis de 80-200 mg/kg, tanto en el período perioperatoriocomo en el postoperatorio y lo mismo podría ocurrir parael sufentanil.14,45

El mecanismo por el que se produce rigidez no estátotalmente clarificado y se han invocado determinadasteorías. Lo que si se ha reportado es una glotis rígidacerrada y una obstrucción de las vías aéreas supragló-ticas. La rigidez torácica (tórax leñoso), que se observaen los humanos tras la administración rápida o en dosiselevadas de potentes agonistas de opioides (como lafamilia de los fentanilos), puede ser mediada por el mis-mo mecanismo que en las ratas y otras especies ani-males desencadena un estado catatónico.5,14

Efectos sobre la pielLas dosis terapéuticas de morfina producen dilataciónde los vasos sanguíneos cutáneos.5,14 A menudo se en-rojece la piel de cara, cuello y parte alta del tórax. Estoscambios pueden deberse en parte a la descarga dehistamina, y quizá sean la causa de la sudación y departe del prurito que ocurre en ocasiones después de laadministración de morfina por vía general.25 Es probableque la descarga de histamina explique la urticaria quesuele observarse en el sitio de inyección; este fenómenono es mediado por los receptores de opioides, ni blo-queado por la naloxona. Se observa con morfina ymeperidina, pero no con oximorfona, metadona, fentanilo,


122

edigraphic.com

sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo.27 El prurito, particu-larmente a nivel nasal, que se observa principalmentecon el fentanilo, puede deberse en parte a efectos de losopioides en el SNC, puesto que lo provocan los opioidesque no descargan histamina y se antagoniza rápidamentecon dosis pequeñas de naloxona.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS

OPIOIDES EMPLEADOS EN ANESTESIA

MorfinaEs el prototipo de opioide con el que se comparan to-dos los demás. Produce las acciones mencionadasanteriormente, analgesia, euforia, sedación y disminu-ción de la capacidad de concentración. Se absorbe bienpero tiene una biodisponibilidad baja debido al metabo-lismo de primer paso a nivel hepático. Cuando se admi-nistra por vía intramuscular tiene una duración de 4horas.47 Tras su administración intravenosa las concen-traciones plasmáticas no se correlacionan con su acti-vidad farmacológica, probablemente por la dificultadpara atravesar la barrera hematoencefálica debido a suescasa liposolubilidad, alto grado de ionización, pH, fi-jación proteica y rápida conjugación con el ácido glucu-rónico.14,47 Se metaboliza en el hígado dando 2 metaboli-tos 3 y 6 glucurónicos. La administración de 1 mg/kg/IV,en pacientes normovolémicos en decúbito supino noproduce bradicardia ni hipotensión, pero al cambiar dela posición supina a ortostatismo causa hipotensión or-tostática y síncope. Puede producir hipotensión por libe-ración de histamina. Puede ejercer una acción directasobre el nodo sinoauricular y originar bradicardia.

FentaniloEl fentanilo es un derivado sintético de las fenilpiperidi-nas,48 entre 25 y 75 veces más potente que la morfina yde duración más corta (Cuadro 2). La figura 8 muestrala estructura química del fentanilo. Es altamente liposo-luble por lo que atraviesa rápidamente la barrera hema-toencefálica y se distribuye rápidamente hacia múscu-lo y tejido pulmonar donde se inactiva el 75%: cuandose administra en dosis altas o en infusiones prolonga-das la disminución de la concentración plasmática eslenta por lo que lo mismo que la analgesia, puede per-sistir la depresión respiratoria.49 Se metaboliza por hi-droxilación e hidrólisis aromática. Las principales ca-racterísticas farmacocinéticas del fentanilo se muestranen el cuadro 3 (ver antes). En la clínica se emplea endiferentes dosis: a 1-2/mg/kg es analgésico, a 2-10 mg/kgpuede atenuar las respuestas previas a la intubación ya dosis de 50-150 mg/kg se ha empleado aisladamente

para anestesia general (en cirugía cardíaca), lo que pro-porciona condiciones hemodinámicas estables, ausen-cia de liberación de histamina, ausencia de depresiónmiocárdica y protección del organismo frente al estrés.50

Como desventajas tienen que no previene las respues-tas adrenérgicas al dolor en pacientes con función ven-tricular izquierda buena y la depresión respiratoria posto-peratoria residual.

Se dispone actualmente de fentanilo en presenta-ciones para administración no parenteral, en forma oral(paletas) y en forma de parches para aplicacióntransdérmica (ver nuevos sistemas de aplicación). Lavía oral es una preparación de citrato de fentanilo quecontiene el equivalente a 5-20 mg/kg. La presentaciónen paletas se administran en el período preoperatoriopara facilitar la inducción de la anestesia, especial-mente en los niños.

La depresión postoperatoria de la ventilación puedeser debida al secuestro que se produce del fentanilo enlos fluidos gástricos ácidos. El fentanilo aquí secues-trado se absorbe posteriormente en el intestino delga-do (ciclos de excreción-absorción) pasando a la circu-lación y aumentando la concentración plasmática conlo que aumenta la concentración a nivel del receptor ypor tanto su acción. El segundo pico plasmático delfentanilo puede ser también debido al lavado pulmonara que éste es sometido.30,50

El control barorreflejo del seno carotídeo está deprimi-do por 10 mg/kg en los neonatos. La bradicardia es muchomás importante que la que se produce con la morfina,debido a sus acciones vagal y estravagal del fentanilo.

SufentaniloEs un análogo del fentanilo, también derivado de lasfenilpiperidinas, es entre 5 y 10 veces más potente queéste, con mayor afinidad por los receptores opioides.50

La vida de eliminación es intermedia entre el fentanilo yel alfentanilo. Tiene una vida media de eliminación pro-

Figura 8.

Fentanilo


123

edigraphic.com

longada en los ancianos, y una alta afinidad por los te-jidos gracias a su naturaleza lipofílica. Se fija fuerte-mente a las proteínas plasmáticas, de manera específi-ca a la glicoproteína ácida. Se metaboliza principalmenteen el hígado por N-dealquilación. Las característicasfarmacocinéticas del sufentanilo se observan en formacomparativa con otros analgésicos opioides en el cua-dro 3 (ver antes). La estructura química del sufentanilose ilustra en la figura 9.

Se utiliza en anestesia y produce una analgesia delarga duración, pero proporciona una inducción más rá-pida y una extubación también más rápida que con lamorfina o el fentanilo. El tiempo de recuperación de larespiración espontánea es semejante al del fentanilo. Sepueden realizar anestesias únicamente con este opioide.La reducción de la CAM es la misma que con el fentanilocuando se asocia con enflurano y otros potentesanestésicos inhalatorios.51,52 Probablemente se necesi-tan fármacos coadyuvantes como óxido nitroso obenzodiacepinas para la realización de anestesias co-rrectas. Produce escasos efectos sobre la respuestahemodinámica en pacientes con buena función ventricularpero las respuestas al dolor no son predecibles.

Es el opioide más potente que actualmente tenemosen anestesia. Estudios en ratas demuestran una disminu-ción de la CAM del 90% con infusiones de 1 x 103 mg/kg/min y serían suficientes para completar una anestesia.

AlfentaniloEl alfentanil pertenece también a la familia de los fenta-nilos, por tanto químicamente es derivado sintético delnúcleo de las fenilpiperidinas. Es pues un análogo delfentanilo con una potencia inferior a 1/3 o 1/50 de éste,con una liposolubilidad menor y una fijación proteica más

elevada.53 Su vida de eliminación está prolongada en elcirrótico y disminuida en el niño. Se metaboliza median-te N-dealquilación y glucuronoconjugación. Su metabo-lismo puede ser inhibido por la eritromicina (ver interac-ciones adelante). Los dos factores que contribuyen almenor volumen de distribución del alfentanilo son su bajaliposolubilidad y su elevada unión a proteínas plasmáti-cas. En el caso del alfentanilo, la terminación del efectoclínico se debe principalmente a la eliminación del fár-maco; por tanto, la duración de su efecto depende me-nos del tiempo y de la cantidad de la dosis que en elcaso del fentanilo. Las características farmacocinéticasy físico-químicas del alfentanilo se presentan en formacomparativa en el cuadro 3.

Clínicamente a dosis de 100-300 mg/kg produce unapérdida de la consciencia en 45 segundos. En el man-tenimiento se usa a dosis de 25-150 mg/kg/h, combina-do con anestésicos inhalatorios. Aumenta la presión delas vías biliares de forma semejante al fentanilo perocon una duración menor.

Se han comparado los efectos secundarios intraope-ratorios y los tiempos de recuperación clínica del alfen-tanilo con los del fentanilo.54 Las pacientes que recibie-ron fentanilo en cirugía ginecológica ambulatoria de cor-ta duración presentaron una mayor incidencia de rigidezde la pared torácica y depresión respiratoria, en tantoque, las que recibieron alfentanilo mostraron una mayorincidencia de bradicardia leve e hipotensión moderada,pero no se apreciaron diferencias significativas en la in-cidencia de náusea y vómitos postoperatorios (NVPO),mareos o vértigos excesivos.49,54 Los tiempos de recupe-ración inmediata (despertar y orientación) resultaron máscortos con alfentanilo (dosis de 15 a 40 mg/kg) que con elfentanilo (dosis de 1.5 a 6 mg/kg). Con dosis mayores deambos opioides (alfentanilo 15 mg/kg o fentanilo 5 mg/kg),los parámetros de recuperación tardíos mostraron unamejoría más rápida en los tiempos de deambulación yreanudación de su actividad en casa.

Debido al perfil farmacocinético del alfentanilo (me-nor volumen de distribución, mayor eliminación), su efec-to analgésico se disipa rápidamente, por tanto, la dosi-ficación en bolo con alfentanilo para mantenimiento dela anestesia produce efectos impredecibles. Varios in-vestigadores han reportado que las dosis en bolo dealfentanilo para mantener la anestesia se asociaban conmovimientos de extremidades y taquicardia e hiperten-sión (analgesia insuficiente) en forma intermitente. Latécnica recomendable que se ajusta al perfil farmacoci-nético del alfentanilo es la administración mediante in-fusión continua o variable. La administración de alfen-tanilo ofrece ventajas y una relación costo-beneficio deFigura 9.

Sufentanilo


124

edigraphic.com

suma importancia en la práctica de la anestesia: 1.- seutiliza una dosis menor de alfentanilo, 2.- produce unamenor depresión respiratoria y rigidez muscular intrao-peratoria, y 3.- los tiempos de despertar, orientación ydeambulación son significativamente más cortos.

El alfentanilo comparte los efectos indeseables típi-cos de los opioides. Produce depresión respiratoria, perode duración más corta que después de fentanilo.55 Elnivel plasmático medio con el cual se reanuda la respi-ración espontánea después de la anestesia con alfen-tanilo se ha estimado en 226 + 10 ng/mL. Sin embargo,se ha informado de depresión respiratoria y de paro res-piratorio tardío, aproximadamente 60 minutos despuésde la interrupción intraoperatoria durante la infusión pro-longada de alfentanilo. Cuando se detectó el paro res-piratorio, la concentración plasmática de alfentanilo erade 95 ng/mL. Esta concentración elevada de alfentanilosugiere un fenómeno de redistribución o bien una satu-ración de los mecanismos de biotransformación hepáti-ca y/o de los mecanismos de eliminación renal. El al-fentanilo también puede producir rigidez, y causar afec-tación de las estructuras laríngeas y faríngeas, así comodel tórax y extremidades que acentúan la depresiónventilatoria (más frecuentemente con dosis altas). Otrosefectos indeseables del alfentanilo (y de la familia delos fentanilos) son la náusea y los vómitos, que se pre-sentan con una incidencia semejante al fentanilo, y labradicardia dependiente de la estimulación vagal.

RemifentaniloEl remifentanilo es un derivado fenilpiperidínico perte-neciente a la familia de los fentanilos con característi-cas farmacocinéticas únicas (cuadro 3). Su estructuraquímica tiene un enlace éster que puede ser metaboli-zado por las esterasas plasmáticas y tisulares, lo quele confiere una vida media de eliminación ultracorta desólo 10 minutos.56 El aclaramiento del remifentanilo estres o cuatro veces mayor que el flujo sanguíneo hepáti-co, lo que sugiere un extenso metabolismo extrahepáti-co; además, su aclaramiento es constante e independien-te de la dosis o del peso. Su volumen de distribución espequeño y dosis-dependiente, lo que es compatible conuna amplia distribución extravascular.57 El tiempo reque-rido para la disminución de la concentración efectiva al50% de los fentanilos es:

Remifentanilo 3.65 min.Sufentanilo 33.9 min.Alfentanilo 58.5 min.

El remifentanilo es un analgésico opioide agonista delos receptores mu, su cociente de potencia de una dosis

en bolo entre remifentanilo y alfentanilo es de aproxima-damente 20:1, y el de infusiones de estos dos fármacoses de aproximadamente 10:1. La duración de la analgesiay la depresión respiratoria después de bolos equipotentesúnicos de remifentanilo y alfentanilo son similares.58 Ladepresión cardiovascular (hipotensión y bradicardia) y laliberación de histamina son mínimas. El remifentanilo esun típico opioide agonista de los receptores mu, por tantocomparte los efectos indeseables característicos de losopioides, entre ellos depresión respiratoria, rigidez, náu-seas y vómitos; la frecuencia relativa de náuseas y vómi-tos con respecto a la de otros opioides todavía no se hadeterminado en forma precisa. La rigidez torácica y deextremidades se ha observado de manera más frecuenteque con alfentanilo de acuerdo a un informe preliminarpresentado por el profesor Kelly, P.* Consideramos queesto pudo haberse debido a que se utilizaron dosis deinfusión ligeramente altas de remifentanilo.

También se ha evaluado la opción de proporcionaruna analgesia postoperatoria adecuada, mediante unainfusión continua. El rápido principio de acción y finaldel efecto, que es independiente de la dosis y duraciónde la administración, le permiten una amplia utilidad alremifentanilo en infusión continua, principalmente en lastécnicas de anestesia ambulatoria, con escaso riesgode una recuperación prolongada.58,59 El remifentanilo tie-ne un mínimo riesgo de producir liberación de histaminay estimulación vagal.

Finalmente, consideramos que las característicasfarmacocinéticas únicas del remifentanilo le confieren unagran versatilidad empleado en infusión continua para com-plementar el estado anestésico, tanto con los modernosanestésicos inhalatorios (sevoflurano y desflurano) comocon agentes intravenosos (particularmente el propofol).Las técnicas de administración continua con remifentaniloofrecen ventajas farmacocinéticas significativas que setraducen en una mejor relación COSTO-BENEFICIO, en-tre las cuales se destacan las siguientes:

1) Se requiere de menores dosis durante la cirugía, conlo que se obtiene un ahorro importante en el costoglobal del procedimiento anestésico (reducción de laCAM y de la concentración de propofol).

2) Control preciso de la profundidad de la analgesia du-rante el transoperatorio (ajuste rápido de la dosis anteel estímulo quirúrgico).

3) Rápida terminación de sus efectos al interrumpir laadministración (sin efecto acumulativo).

* Comunicación personal.


125

edigraphic.com

4) Tiempos de despertar, orientación, deambulación y des-carga del hospital significativamente más cortos (otroahorro adicional al costo global de hospitalización).

5) No presenta el riesgo de depresión respiratoria al cie-rre de la infusión, aún tras su administración prolon-gada (ausencia de redistribución, saturación del me-tabolismo y/o de los mecanismos de eliminación).

6) Mínimos efectos indeseables.

Todas estas ventajas que ofrece el remifentanilo es-tán dadas fundamentalmente por el perfil farmacociné-tico único que lo distingue de manera significativa delos otros congéneres de la familia de los fentanilos. Elcuadro 4 resume las características más relevantes dela familia de los fentanilos en forma comparativa.

OPIOIDES AGONISTAS-ANTAGONISTAS

Y AGONISTAS PARCIALES

Los fármacos agonistas-antagonistas y agonistasparciales se caracterizan por su fijación a los recepto-res opioides produciendo efectos variables que reflejansu unión al receptor. Los fármacos agonistas semejan-tes a la morfina que se fijan a los receptores �mu� ycompiten con ellos, presentan actividad analgésicasupraespinal y depresión respiratoria dosis-depen-diente, dependencia física y euforia. Los agonistas-antagonistas se fijan a los receptores �mu� y producentambién analgesia compitiendo con los agonistas a estenivel.

Una característica farmacológica muy importante de losfármacos agonistas-antagonistas es su capacidad de ac-tuar como agonistas, produciendo toda la gama de efec-tos típicos de la morfina (en ausencia de dosis previa demorfínicos), pero en presencia de morfina o de otros po-tentes agonistas opioides, se comportan como antagonis-tas (revierten todos los efectos de los morfínicos).

La buprenorfina y agentes en investigación como elmeptazinol, el profadol y propiran tienen una alta afini-dad por los receptores �mu� pero una baja actividad in-trínseca (eficacia), es decir son agonistas parciales, com-parados con potentes agonistas como la morfina o la fa-milia de los fentanilos.60 La nalorfina, pentazocina,nalbufina y butorfanol, son antagonistas competitivossobre los receptores �mu� y bloquean los efectos de losagonistas (parecidos a la morfina) pero mantienen acti-vidad sobre estos receptores (kappa y sigma). Estosagentes son designados como agonistas-antagonistas yproducen sus efectos analgésicos por acción sobre losreceptores �kappa�, en tanto que los efectos disfóricosse deben a su acción sobre los receptores �delta�.

PentazocinaLa pentazocina tiene acción analgésica primaria y acti-vidad agonista sobre los receptores kappa. Administra-da parenteralmente es aproximadamente la cuarta par-te de potente que la morfina, pero exhibe un �efectotecho� (ceilling), tanto para la depresión respiratoriacomo para los efectos analgésicos. Dosis que oscilanentre 30 y 50 mg no producen aumentos proporciona-les en la depresión respiratoria o la analgesia. Sin em-bargo, si se incrementan estas dosis hay una alta inci-dencia de disforia, efectos psicomiméticos y efectosalucinatorios.5,14

Los cambios cardiovasculares producidos por la pen-tazocina son significantemente particulares en pacien-tes con función miocárdica reducida. Aumenta las pre-siones sistémicas así como en la arteria pulmonar, anivel del ventrículo izquierdo y el trabajo cardíaco. Au-menta las concentraciones plasmáticas de catecolami-nas en relación con la depresión respiratoria o acumu-lación del CO2. La pentazocina tiene un uso limitadopara el anestesiólogo debido a los efectos disfóricos ya los efectos cardiovasculares, además sus efectos anal-gésicos son limitados.61 Puede provocar un abuso po-tencial y dependencia física muy rápidamente. Cuandose da en dosis terapéuticas en sujetos dependientes ala heroína o morfina, la pentazocina puede provocar sín-drome de abstinencia como resultado de sus accionesantagonistas sobre receptores �mu�.

ButorfanolEl butorfanol es un analgésico medianamente potentecon efectos antagonistas sobre los receptores �mu�.Puede ser utilizado antes o después de agentes tipomorfina, sin que se altere profundamente su acciónanalgésica. Puede provocar un aumento en la ventila-ción porque aumenta la respuesta del CO2 después dela administración de fentanilo/N2O e isoflurano.28

Es aproximadamente 5 veces más potente que lamorfina. En dosis parenterales de 2-3 mg se producendepresión respiratoria y analgesia equivalente aproxi-madamente a 10 mg de morfina con un período delatencia, pico y duración de acción similar a la de ésta.La depresión ventilatoria potencia analgésica no au-mentan proporcionalmente con la dosis.62 En perros elbutorfanol disminuye la CAM del enflurano desde un11% con dosis de 0-1 mg/kg. Dosis 40 veces más ele-vadas no producen disminuciones paralelas de la CAMAunque el butorfanol se ha empleado como anestési-co primario y ha sido utilizado con éxito en asociacióncon óxido nitroso o con agentes inhalatorios en téc-nicas anestésicas balanceadas, sus efectos cardio-


126

edigraphic.com

vasculares son similares a los de la pentazocina porlo que hay que tener cuidado. Los agentes coadyu-vantes para la anestesia balanceada en combinacióncon butorfanol aumentan la depresión miocárdica loque es importante sobre todo en pacientes con afecta-ción cardiaca, pero probablemente no tiene un signifi-cado clínico en pacientes sanos.

NalbufinaLa nalbufina es un agente agonista-antagonista y está re-lacionada estructuralmente con la oximorfona y con el an-tagonista naloxona.14 Actúa sobre los receptores �mu�, pro-duce efectos analgésicos por acción sobre los receptores�kappa� y es un antagonista moderadamente potente so-bre los receptores �mu�.34 Se considera equipotente conla morfina de tal forma que una dosis de 10 mg de nalbu-fina intramusculares equivalen aproximadamente a 10 mgde morfina intramuscular. Tiene un período de latencia,pico y duración de acción similares a la de la morfina. Pro-duce escasos efectos indeseables pero estos fundamen-talmente son de origen psíquico.37,38 Puede producir sín-drome de abstinencia en sujetos dependientes de agen-tes parecidos a la morfina (acción antagonista). El abusopotencial es similar al de la pentazocina. Teniendo en cuen-ta su baja incidencia de efectos colaterales psíquicos y laestabilidad hemodinámica que se ha encontrado con al-tas dosis se podría pensar en que fuese un fármaco efec-tivo para revertir la depresión ventilatoria de los agentesque actúan sobre los receptores agonistas �mu� mante-niendo niveles razonables de analgesia. Se ha utilizadopara antagonizar la depresión ventilatoria producida pordosis moderadas y altas de fentanilo.29,63 Altas dosis de0.1-0.3 mg/kg/IV, se han utilizado para antagonizar la de-presión respiratoria inducida por los opioides en pacien-tes no cardíacos sin efectos adversos.63 En cirugía car-díaca en el postoperatorio se han utilizado dosis crecien-tes de 15 mg/kg y han disminuido la PaCO2 por debajo de50 mm Hg facilitando la extubación de los pacientes enlas unidades de cuidados intensivos a la vez que se hamantenido una analgesia adecuada. El cuadro 3 (ver an-tes), destaca las características farmacocinéticas y fisi-coquímicas de la nalbufina.

BuprenorfinaLa buprenorfina es un agonista parcial de los receptores�mu�, es un fármaco altamente lipofílico y puede ser ad-ministrada por vía sublingual, intramuscular o intraveno-samente. Es 25-50 veces más potente que la morfina yproduce analgesia y otros efectos sobre el SNC simila-res cualitativamente a los de la morfina.5,14 Dosis intra-musculares de 0.4 mg equivalen a 10 mg de morfina.

Tiene un periodo de latencia lento, un efecto prolonga-do, un pico de depresión respiratoria que puede apare-cer después de las 3 horas. En el cuadro 3 se observanlas propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas de labuprenorfina.

La depresión de la respiración y otros efectos de la bu-prenorfina pueden ser prevenidos por la administración pre-via de naloxona. Sin embargo, como la buprenorfina diso-cia muy lentamente de los receptores �mu� incluso con al-tas dosis de naloxona no se podrían revertir los efectos dela buprenorfina una vez que se hayan producido. El anta-gonismo de la depresión ventilatoria ha sido restablecidamediante los efectos estimulantes del doxapran, pero la in-fusión puede ser necesaria, teniendo en cuenta los efectosprolongados de la buprenorfina. No se usa como anestési-co único pero puede ser importante como complemento enla anestesia balanceada y para el tratamiento del dolor posto-peratorio. Debido a su acción parcial sobre los agonistas�mu� y a su lenta disociación del receptor la buprenorfinapuede limitar el efecto de los agentes parecidos a la morfi-na cuando se dan conjuntamente con ésta. Por lo tantopuede no ser una buena premedicación cuando se van autilizar durante la anestesia agonistas del tipo �mu�. Susefectos hemodinámicos son moderados, incluso en pacien-tes con afectación cardiovascular generalmente produceuna disminución de la frecuencia cardíaca y de la presiónarterial. La incidencia de efectos psicomiméticos es baja yel síndrome de abstinencia es similar al producido por lamorfina. Se ha utilizado también como analgésico por la víaepidural con efectos similares a los de la morfina.64

DezocinaLa dezocina es una aminotetralina con acciones agonis-ta-antagonista; su potencia y la duración de su efectoson semejantes a los de la morfina.65 Tiene un períodode latencia más rápido y una duración ligeramente máscorta que la de la morfina. Sin embargo, a diferencia dela morfina, incrementos de la dosis por arriba de 30 mgno producen depresión respiratoria progresiva. En suje-tos adictos sus efectos subjetivos son semejantes a losde los opioides agonistas de los receptores mu. Otrosefectos indeseables son similares a los de la morfina,aunque la dezocina parece no liberar histamina en dosisbajas.14,64,65 Algunas de las características farmacociné-ticas de la dezocina se presentan en el cuadro 3.

TramadolEl tramadol es un nuevo analgésico opioide sintéticoanálogo de la codeína. La estructura química del tra-madol y de la codeína se muestran en la figura 10. Esteagente muestra características farmacológicas intere-


127

edigraphic.com

santes; produce analgesia mediante un doble mecanis-mo que implica una acción agonista debil sobre los re-ceptores mu y por otro lado produce bloqueo de la re-captura de noradrenalina y serotonina en el sistema ner-vioso central.64,66 Sin embargo, el mecanismo de accióndel tramadol no está completamente entendido. Debidoa que este agente muestra una debil afinidad por losreceptores mu y además inhibe la recaptura de nora-drenalina y serotonina, se ha postulado que el tramadolproduce en parte analgesia por mecanismos directos(sobre receptores mu) e indirectos mediante la activa-ción de los receptores alfa 2 adrenérgicos a través dela inhibición de la recaptura de noradrenalina.66 La acti-vación de los receptores alfa 2 adrenérgicos producidapor tramadol podría actuar sinergísticamente con laactivación de los receptores opioides y explicar sus efec-tos analgésicos. En apoyo de esta hipótesis, se basa elhecho de que tanto los antagonistas selectivos de losreceptores opioides (naloxona), como los antagonistasde los receptores alfa 2 adrenérgicos (fentolamina) blo-quean las acciones analgésicas del tramadol.

El tramadol fue desarrollado para su administraciónoral e intravenosa y tiene las siguientes característicasfarmacocinéticas: tramadol es metabolizado por el sis-tema del citocromo p450 a O-desmetil tramadol,metabolito activo (M1) que muestra una mayor afinidadque la molécula madre por los receptores opioides, ycon ello contribuye a los efectos analgésicos globalesdel tramadol.66 El tiempo de vida media beta de elimi-nación (T1/2 beta) es de 5 horas para el tramadol, perosu metabolito primario activo M1 tiene una vida mediabeta de eliminación de 9 horas. El pico máximo de con-centración en plasma es a las 2 horas después de suadministración oral, su biodisponibilidad es de aproxi-madamente 68%.

Las ventajas del tramadol comparado con losopioides tradicionales radica en el perfil de sus efec-

tos secundarios.14,64,66 Varios estudios han demostra-do que el tramadol presenta menor depresión respira-toria que la morfina. Tramadol puede causar náuseas,vómitos y constipación, pero en menor grado que losdemás analgésicos opioides empleados en anestesiay clínica del dolor. Sin embargo, se han reportado con-vulsiones después del uso de tramadol, por tanto, nodebería ser utilizado en pacientes con antecedentesde enfermedad convulsiva. El tramadol es una buenaalternativa frente a los opioides tradicionales y antelos analgésicos antiinflamatorios no esteroideos(AINES) en el tratamiento del dolor moderado.67 En eltratamiento del dolor severo la morfina es superior altramadol. Sin embargo, la dificultad para conseguirpreparados de morfina en nuestro pais, así como elriesgo potencial de abuso y efectos indeseables, con-vierten al tramadol como una buena alternativa versusanalgésicos opioides más potentes, sobre todo si setoma en se cuenta que es un medicamento no contro-lado, con bajo potencial de abuso y además, se dispo-ne de presentaciones para administración parenteral,oral y de acción prolongada (retard).

MeptazinolEl meptazinol es un opioide agonista-antagonista conuna potencia de la décima parte de la morfina paraproducir analgesia, sin embargo, su acción es un pocomás breve que la morfina.68 El meptazinol tiene tam-bién acciones colinérgicas que pueden contribuir a susefectos analgésicos. La naloxona antagoniza sus efec-tos analgésicos y puede desencadenar síndrome de su-presión en animales de laboratorio que se han hechodependientes a los agonistas mu.

El potencial de abuso del meptazinol es menor que elde la morfina, sin embargo, aparecen efectos disfóricosindeseables cuando se incrementan las dosis.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES OPIOIDES

Modificaciones mínimas en la estructura molecular dela morfina (ver antes relaciones estructura-actividad)permite la obtención de agentes antagonistas compe-titivos para todos los efectos farmacológicos (incluyen-do la analgesia) de los analgésicos opioides agonis-tas del tipo de la morfina y de los fármacos sintéticos ysemisintéticos.14,18,19 Fundamentalmente existen dos:la naloxona (Nx) y la naltrexona (Ntx), ambas subs-tancias carecen de actividad agonista, pero como an-tagonistas presentan una fuerte afinidad para los re-ceptores �mu� y menor grado para los receptores �ka-ppa� y �delta�.

Figura 10.

Tramadol Codeína


128

edigraphic.com

NaloxonaLa naloxona es un opioide sintético derivado del morfinano(ver antes Cuadro 2), químicamente este compuesto esun antagonista puro (sin acciones agonistas) de los re-ceptores opioides. Su estructura química se muestra en lafigura 7 (ver relaciones estructura-actividad). Su uso estáespecialmente indicado en la depresión respiratoriapostoperatoria y en el tratamiento de la depresión de laventilación del recién nacido cuando se ha administradoun opioide a la madre.63,64 A dosis de 1-4 mg/kg/IV, se re-vierte la analgesia y la depresión ventilatoria inducida porlos opioides. Tiene una duración de acción muy rápidadebida probablemente a la rápida desaparición desde elcerebro. Por esto la administración de una infusión de Nxde 5 mg/kg/h, previene la depresión de la ventilación perono altera la actividad analgésica. Se metaboliza en el hí-gado y tiene una vida media de eliminación de 60-90 min.El antagonismo de la depresión ventilatoria se acompañainevitablemente de una pérdida de la analgesia, con laaparición de náuseas y vómitos relacionados con la dosisy la velocidad de inyección. La administración lenta redu-ce las complicaciones. De todos modos como a la vezque aparecen las náuseas y los vómitos el paciente sedespierta, hay menor posibilidad de que se produzca unabroncoaspiración.

Se produce una estimulación simpática a nivel car-diovascular con taquicardia, hipertensión, edema pul-monar y disritmias.

Como atraviesa la placenta puede aparecer el sín-drome de abstinencia a nivel del neonato tras la admi-nistración a la madre. Produce un aumento de la con-tractilidad miocárdica en animales de experimentaciónen el shock hipovolémico.69

NaltrexonaQuímicamente la naltrexona es un antagonista opioidesintético puro, derivado del morfinano (Cuadro 2). La es-tructura química de la naltrexona se representa en la fi-gura 11. Al igual que la naloxona es un antagonista delos receptores �mu�, pero a diferencia de ésta tiene unamejor biodisponibilidad por vía oral y una vida media deeliminación prolongada, lo cual de confiere acciones an-tagonistas de todos los efectos de los opioides durante24 horas.14

Se puede usar por vía oral en dosis de 100 mg paraprevenir los efectos eufóricos de los opioides en pa-cientes adictos. Desafortunadamente, la naltrexona nose encuentra disponible para uso clínico en México enninguna de sus presentaciones.

Las concentraciones plasmáticas se consiguenen 1-2 horas. Se usa para contrarrestar los efectos

de los opioides espinales en el dolor crónico o en lascesáreas.46

Asociaciones medicamentosas de los analgésicosopioides

Ya que los opioides no son anestésicos completos, seutilizan rutinariamente en asociación con otros fármacos(anestésicos intravenosos, anestésicos locales, agentesinhalatorios, relajantes musculares, etc.), para conseguirun estado anestésico completo, que se manifiesta por lapresencia de inconsciencia, relajación muscular y supre-sión de las respuestas al estrés. Todos los analgésicosopioides (naturales, semisintéticos y sintéticos) reducenla CAM de los anestésicos inhalatorios en forma dosis-dependiente, de la misma manera, disminuyen los re-querimientos de los anestésicos intravenosos y otrosdepresores del sistema nervioso central.14,70,71

Se usan también, en combinación con las benzodia-cepinas y dependiendo de la dosis pueden provocarmodificaciones hemodinámicas y un cierto grado de hi-poxia y apnea.72 La asociación de los analgésicos opioi-des a otros fármacos puede ser causa de interaccionesfarmacológicas que originen la aparición de efectos in-deseables potencialmente peligrosos para el pacientedurante la anestesia (ver interacciones farmacológicas).

ENFERMEDADES Y FACTORES QUE MODIFICAN

LOS EFECTOS DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

EdadEn las edades extremas se producen cambios en lafarmacocinética y farmacodinámica de los medicamen-tos.14,73 Los ancianos y los niños muestran particularmente

Figura 11.

Naltrexona


129

edigraphic.com

una duración de la acción prolongada para los morfínicos.Las enfermedades coexistentes pueden alterar la res-puesta a los fármacos. Bentley y colaboradores, presen-taron una revisión acerca de los cambios en la farma-cocinética del fentanilo en relación con la edad.

Enfermedad renalLa morfina y la meperidina, así como otros analgésicosopioides pueden ser biotransformados en metabolitos ac-tivos, el metabolito de la meperidina, la normeperidinapuede acumularse y causar convulsiones por lo que no esbuena elección en pacientes con insuficiencia renal. Seha informado del riesgo de la acumulación de normeperi-dina en pacientes con insuficiencia renal o cáncer.74

Enfermedad hepáticaLos opioides se aclaran en el hígado por lo que la insu-ficiencia hepática puede ser un motivo de disminucióndel aclaramiento de estos fármacos, pero en términosclínicos esta diferencia no influye de forma significativapara evitar su utilización. Klotz et al, han reportado elefecto de la cirrosis sobre la disposición y eliminaciónde la meperidina en el hombre.75

ObesidadLa obesidad a pesar del importante aumento del tejidoadiposo con una alta fijación de las drogas lipofílicascomo el fentanilo puede aumentar el volumen de distri-bución y prolongar la vida media de eliminación, perolos únicos estudios serios que se conocen con elfentanilo no demuestran una afectación importante enlos pacientes obesos.14,50 Sin embargo, en el pacienteobeso el alfentanilo presenta una vida de eliminacióndoble y un aclaramiento aproximadamente de la mitaden relación con los sujetos normales.

Por otro lado, debido a un perfil farmacocinético dife-rente al resto de los fentanilos, el remifentanilo ofreceventajas significativas en el paciente obeso.50,56-59

Problemas neurológicosPueden agravar los efectos de la isquemia cerebral yespinal. Los signos como miosis, vómitos y obnubilaciónproducidos por los morfínicos pueden ocultar lasintomatología en presencia de patología del SNC.5,14 Entérminos generales se acepta que las acciones depresorasde los morfinicos sobre el SNC son pequeñas y probable-mente magnificadas por la asociación con otros fármacos.

UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

El empleo de analgésicos opioides constituye la piedraangular de varias técnicas en anestesia y en clínica deldolor, por lo que son utilizados frecuentemente por elanestesiólogo.64 En el cuadro 5 se indican las dosis de losanalgésicos opioides más frecuentemente utilizados en eltratamiento del dolor agudo en postoperatorio inmediato.

Los analgésicos opioides se emplean comunmente parala medicación preanestésica en las intervenciones quirúr-gicas ya que producen analgesia y somnolencia. Ademásse utilizan frecuentemente en combinación con hipnóticos,sedantes y tranquilizantes. La dosis, vía de administracióny elección del opioide dependen de varios factores; comoel momento en que se va a administrar el agente al pacien-te, si se va a administrar en la sala, en el área preoperatoriao en el quirófano. En general los de acción prolongada comola morfina o la meperidina se dan por vía intramuscular y seadministran cuando el paciente está en la sala. Estos agen-tes pueden darse de 1 a 3 horas antes de que el pacientellegue al quirófano. Los de acción corta como el alfentaniloo el sufentanilo son menos utilizados en la sala y muchomenos utilizados como medicación preanestésica, a no seren el área operatoria. Se utilizan mucho más en el áreaoperatoria y en la sala de operaciones porque pueden serfácilmente titulados y sus efectos se están monitorizandoobservando cuidadosamente la respuesta a la administra-ción sucesiva de dosis crecientes. Un esquema para la con-versión oral de los analgésicos opioides más usados enanestesia y clínica del dolor se presenta en el cuadro 6.

Cuadro 4. Perfil farmacocinético de los fentanilos.

Semivida de Semivida de Volumen dedistribución eliminación Aclaramiento distribución

Agonista (min) (horas) (mL/kg/min) (L/kg)

Fentanilo 13.4 3.6 11.6 4.2Sufentanilo 17.7 2.7 1.6 1.7Alfentanilo 11.6 1.6 6.4 0.86Remifentanilo 0.94 0.16 41.2 0.39


130

edigraphic.com

El alfentanil probablemente no se utiliza como medi-cación preanestésica debido a su acción extremada-mente corta. Los opioides se usan también en la induc-ción anestésica, bajas dosis reducen las necesidadesde otros agentes inductores, mientras que las altas do-sis pueden ser utilizadas como agentes de inducciónúnicos. La rápida acción del fentanilo se ha utilizado deforma importante para disminuir el tiempo de induccióncomo otros fármacos o con la propia morfina. La morfi-na se puede dar lentamente a 5/mg/min, para evitar laliberación de histamina, aunque teniendo en cuenta quesu período de latencia es muy lento habría que evitarla.La meperidina tiene un período de latencia relativamenterápido, puede ser utilizada en altas dosis pero se debeevitar debido a la afectación cardíaca. Los opioides tam-bién pueden utilizarse en el mantenimiento anestésicoo bien solos o combinados con óxido nitroso o potentesagentes inhalatorios.53,70,76 Las altas dosis de opioidesdisminuirían las necesidades de otros agentes, peroteniendo en cuenta la depresión miocárdica de los agen-tes inhalatorios potentes es importante no utilizar altasdosis de morfínicos en pacientes con afectación car-

diaca severa. La mayoría de los opioides utilizados enclínica se utilizan mediante infusión. Las propiedadesfarmacocinéticas y farmacodinámicas sugieren que losopioides más comúnmente utilizados en anestesia,como los de la familia de los fentanilos sean utilizadosen infusión continua, mientras que el alfentanil y remi-fentanilo debido a sus características farmacocinéti-cas (rápido comienzo de acción y corta duración de suefecto), pueden ser utilizados en intervenciones decorta duración. Fentanilo y sufentanilo normalmentese utilizan en infusión y pueden ser titulados hasta en-contrar los efectos deseados. El alfentanilo y el remi-fentanilo, como tienen un inicio de acción muy rápidoy son de una duración muy corta, normalmente no sedeberían administrar solos, sino que sería convenien-te combinarlos con agentes inhalatorios o agentes in-travenosos.

Sin embargo, las técnicas de administración en infu-sión continua con remifentanilo ofrecen ventajas adicio-nales significativas, gracias al perfil farmacocinético úni-co de este opioide que permite un control preciso delnivel de profundidad de la analgesia en el transoperatorio,

Cuadro 5. Dosis de analgésicos opioides para el tratamiento del dolor agudo.

Dosis deOpioide Administración Dosis inicial mantenimiento Frecuencia

Morfina IV 0.15 0.01-0.04/h ContinuaMeperidina IV 1.5-2.0 0.3-0.6/h ContinuaHidromorfona IV 0.02 0.01/h ContinuaFentanilo IV 0.0008-0.0016 0.0003-0.0016/h ContinuaAlfentanilo IV 0.03-0.05 0.06-0.09/h Continua

Cuadro 6. Guía de conversión para la dosificación oral de analgésicos opioides.

Dosis parenteral Intervalo de la dosisequivalente para Biodisponibilidad oral con base en la

Fármaco 1 mg IV de morfina oral vida media (horas)

Morfina 1 0.3 3-4Meperidina 8 0.3 3Hidromorfona 0.15 0.6 3-4Codeína 10 0.3 3Oxicodona 1 0.8 2-3Metadona 1 0.8 8-12Morfina de liberación sostenida No disponible 0.5 8-12


131

edigraphic.com

con rápida terminación de sus efectos al cierre de la infu-sión, sin efectos acumulativos y tiempos de despertar,orientación, deambulación y descarga del hospital máscortos que cualquiera de los otros agentes de la familiade los fentanilos Cuadro 4.

Los analgésicos opioides también se utilizan en el pe-ríodo postoperatorio para el tratamiento del dolor, para estose eligen otras vías de administración. En el cuadro 7, sepresenta una guía para la dosificación de opioides en lastécnicas de analgesia controlada por el paciente (PCA).

Actualmente, el fentanilo y el sufentanilo se estánutilizando con sistemas de infusión de bombas.77 Tam-bién se pueden utilizar en las Unidades de CuidadosIntensivos para mantener la analgesia del paciente y laventilación controlada. La depresión de los reflejos dela tos aumenta la tolerancia al tubo endotraqueal. Ladepresión de la ventilación puede ser controlada por laventilación mecánica. El ligero grado de sedación pro-duce también una disminución de la ansiedad y la anal-gesia que aumenta el confort del paciente. En general,

los analgésicos opioides pueden ser consideradosfármacos seguros, si su empleo se basa en el conoci-miento de sus características farmacocinéticas y aspec-tos farmacodinámicos. En el cuadro 8 se señala el per-fil farmacocinético de los analgésicos opioides en rela-ción con el margen terapéutico.

Nuevos sistemas de aplicacion de los analgésicosopioides

Los nuevos sistemas de aplicación como la liberacióncontrolada y las nuevas vías de administración (rectal, na-sal, oral y cutánea) pueden mejorar potencialmente el cui-dado del paciente con mayor seguridad y mayor versatili-dad, menor dolor durante la administración, mejorbiodisponibilidad, menor variabilidad con menos picos yvalles en la concentración plasmática del fármaco y por lotanto una acción más eficaz.78 Sin embargo, debe tenersepresente que a diferencia de la administración intravenosa,las otras vías de administración en su respectiva modali-

Cuadro 8. Perfil farmacocinético y margen terapéutico de los analgésicos opioides.

Volumen Volumen de Margent 1/2 alfa t 1/2 beta central distribución Aclaramiento terapéutico

Fármaco (min) (horas) (L/kg) (L/kg) (mL/kg/min) (ng/mL)

Morfina 2 3 0.3 3 14 15-100Metadona 4 29 0.5 6 3 25-100Meperidina 7 4 0.7 4 11 300-1,500Alfaprodina 5 2 ? 2 10 200-1,000Fentanilo 2 4 0.6 4 13 2-25Sufentanilo 1 3 0.1 2.5 11 0.25-2Alfentanilo 2 1.5 0.15 0.7 6 50-500

Cuadro 7. Guía de dosificación de opioides en analgesia controlada por el paciente.

Concentración Dosis en bolo (mg) Intervalo de cierre (min)

Morfina (1 mg/mL) 0.5-2.5 5-10Meperidina (10 mg/mL) 5-25 5-10Hidromorfona (0.2 mg/mL) 0.05-0.25 5-10Metadona (1 mg/mL) 0.5-2.5 8-20Fentanilo (0.01 mg/mL) 0.010-0.020 3-10


132

edigraphic.com

dad (rectal, nasal, sublingual oral y transdérmica) puedenasociarse con una absorción impredecible (concentracio-nes altas o bajas) debido a las diferencias anatómicas yfisiológicas de los sitios de absorción. Estas variacionesestán dadas fundamentalmente por la distinta vascularidadde la región en donde se verifican los procesos de absor-ción. En general, los analgésicos opioides que tienen ma-yor solubilidad en lípidos (fentanilo, sufentanilo), se ab-sorben con facilidad a través de las mucosas nasal, y bu-cal y también por vía transdérmica. El cuadro 9 muestralas propiedades fisicoquímicas de la morfina, meperidinay de la familia de los fentanilos. Como se ha mencionadoarriba, el coeficiente de solubilidad (poder lipofílico), es elfactor determinante en los procesos de absorción a travésde las mucosas y de otras barreras biológicas, como labarrera hematoencefálica, ya que facilita la penetraciónde los analgésicos opioides.5,14,23

Efectos indeseables y reacciones alérgicas

Las reacciones de hipersensibilidad (alérgia) puedenpresentarse potencialmente con cualquiera de losanalgésicos opioides, aunque las reacciones alérgicasverdaderas son raras y en general consisten en urticariay rash cutáneos.23,79 El fentanilo y la meperidina han pre-sentado algunas reacciones anafilactoides, las reaccio-nes más comunes se piensa que son debidas a la pre-sencia de conservadores o a la liberación de histamina.79

Las reacciones anafilactoides a la codeína y a la mor-fina se han presentado en toxicómanos que utilizan lavía intravenosa. Con fentanilo se ha publicado sólo uncaso de reacción alérgica verdadera. La meperidina pro-duce mayor liberación de histamina que la morfina. Elalfentanilo puede causar mínima liberación de histamina,principalmente a dosis elevadas o tras su administra-ción rápida. El remifentanilo, sufentanilo, naloxona ynalbufina generalmente no se asocian a liberación de

histamina. Las ampollas no contienen conservadores,esta acción se produce por liberación de histamina des-de los mastocitos y desde las células basófilas y esparcialmente responsable de la vasodilatación cutánea,del prurito y de la sudoración que aparecen durante laadministración continua de estos agentes.

En ocasiones, dependiendo de la dosis y potenciafarmacológica pueden producir rigidez muscular conhipertonía de los músculos torácicos, laríngeos y ab-dominales. La náusea y el vómito es con mucho elefecto indeseable más frecuente que acompaña a laadministración de analgésicos opioides.80 En este sen-tido, se puede afirmar categóricamente que si deter-minado agente de este grupo no genera náusea y vó-mito debe ponerse en duda que sea un opioide. Lasnáuseas y los vómitos se incrementan con los cam-bios de posición y con la deambulación. Las náusea yel vómito son relativamente raros en los pacientescolocados en decúbito que reciben dosis terapéuticasde morfina, pero ocurre náusea en 40% y vómito encerca de 15% de los pacientes ambulatorios que reci-ben 15 mg de morfina por vía subcutánea. Esto sugie-re que también opera un componente vestibular. Dehecho, los efectos nauseosos y eméticos de la morfi-na se incrementan en grado notable tras la estimula-ción vestibular, y la morfina y analgésicos sintéticosrelacionados producen incremento de la sensibilidadvestibular. Todos los agonistas mu de utilidad clínicaproducen cierto grado de náusea y vómito. Los estu-dios clínicos cuidadosamente controlados suelen de-mostrar que, a dosis equianalgésica, la incidencia deestos efectos indeseables no es significativamentemenor que la observada con la morfina. Un pequeñonúmero de pacientes que reciben analgésicos opioi-des experimentan mareo en el postoperatorio.

Los agentes antieméticos y anticinetósicos tipodimenhidrinato, meclizina, el droperidol, las fenotiazinas,

Cuadro 9. Propiedades fisicoquímicas de la morfina, meperidina y fentanilos.

Coeficiente deOpioide Peso molecular pKa pH solubilidad

Morfina 285 7.9 4-6.0 1.4Meperidina 247 8.5 4-6.0 39Fentanilo 528 8.4 4-7.5 816Sufentanilo 578 8 3.5-6.0 1,727Alfentanilo 453 6.5 4-6.0 89


133

edigraphic.com

así como la metoclopramida y antiserotonínicos tipo ondan-setrón son a veces útiles para reducir la náusea y el vómi-to causado por los opioides en los pacientes ambulatorios.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

La mayoría de los fármacos activos sobre el SNC,como los antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas y losinhibidores de la M.A.O. aumentan la magnitud y la di-mensión de todos los efectos de los opioides.81,82 El al-cohol, los barbitúricos y las benzodiacepinas producenuna sedación mayor que la esperada cuando se danconjuntamente. Se pueden encontrar efectos hemodi-námicos depresores cuando se asocian con anestési-cos inhalatorios. Pueden ocurrir interacciones adversasgraves después de administrar meperidina a pacientesque se están tratando con inhibidores de la MAO. Sehan descrito tipos múltiples de reacciones: depresiónrespiratoria grave o excitación, delirio, hiperpirexia y con-vulsiones. No se han observado con otros opioides in-teracciones semejantes con los inhibidores de la MAO.La cloropromazina incrementa los efectos depresoresde la respiración que produce la meperidina, como lohacen los antidepresores tricíclicos; no sucede lo mis-mo con el diazepam. La administración concurrente defármacos como la prometazina o cloropromazina pue-de incrementar también en gran medida la sedación in-ducida por meperidina, sin disminuir la depuración (acla-ramiento) del fármaco. El tratamiento con fenobarbitalo difenilhidantoína incrementa el aclaramiento generaly disminuye la biodisponibilidad oral de la meperidina;esto concurre con un incremento de las concentracio-nes del metabolito normeperidina en el plasma. Comosucede con la morfina, la administración simultánea deanfetamina intensifica los efectos analgésicos de la

meperidina y sus congéreres de la familia de los fenta-nilos, a la vez que contrarresta la sedación.

Otras interacciones farmacológicas más específicasde los analgésicos opioides pueden ocurrir en aneste-sia y clínica del dolor. Se ha descrito depresión respira-toria prolongada posterior a la administración dealfentanilo en pacientes que están tomando eritromicina.El mecanismo de esta interacción es que el aclaramientodel alfentanilo tiene un bajo rango de extracción hepáti-ca y entonces esta limitado por su metabolismoenzimático a nivel hepático. El propranolol tambiéninteractúa reduciendo el aclaramiento pulmonar delfentanilo. Los antagonistas de los receptores H2 de lahistamina (cimetidina, ranitidina y famotidina), tambiénpueden asociarse con una reducción del aclaramientohepático mediante un doble mecanismo: reducción delflujo sanguíneo hepático y a través de una inhibicióndel sistema enzimático microsomal hepático.83

CONTENCIÓN DE COSTOS

Muchos factores se han combinado para contribuir alaumento de costos de la atención a la salud.84 Uno delos factores primarios es la inflación. Los costos de aten-ción médica continúan aumentando a un ritmo de aproxi-madamente el doble del índice de la inflación anual. Loscostos en medicamentos individuales han alcanzado confrecuencia aumentos entre el 100 y 300% en los últimos6 años. Otro factor que causa incrementos en los costospor atención a la salud es la tecnología. La tecnología haproducido tanto los avances médicos significativos comolos aumentos en los costos de atención médica.

El desarrollo e introducción de nuevos fármacos enmedicina y particularmente en anestesia, han conduci-do indudablemente al mejoramiento de la atención inte-

Cuadro 10. Costos anuales y disminuciones potenciales de agentes anestésicos.

Total Ahorro potencial DisminuciónDescripción 1992 ($) Dólares Porcentaje

Agentes inhalatorios 423,016 211,508 50

Anestésicos IV 276,279 41,676 15Analgésicos opioides 465,203 176,690 38

Bloqueadores MN antiguos 29,975 0 0Bloqueadores MN nuevos 488,077 244,039 50

Materiales anestésicos 585,333 187,100 32Misceláneos 1�031,283 356,163 35


134

edigraphic.com

gral del paciente y han aumentado la seguridad, peroello ha sido con frecuencia a expensas de precios sig-nificativamente mayores. También es cierto, que loscostos atribuidos a los agentes utilizados para el proce-dimiento anestésico representan solamente el 10% delcosto global de la atención médica del paciente quirúr-gico. Sin embargo, es innegable que los nuevos fárma-cos resultan ser significativamente más caros que lamayoría de agentes que aún utilizamos en la prácticadiaria de nuestra especialidad.

Estos aumentos en los costos se han dado con losnuevos relajantes neuromusculares, agentes inhalato-rios (particularmente con sevoflurano y desflurano),anestésicos intravenosos (específicamente con el pro-pofol), nuevas benzodiazepinas (midazolam), fármacosantieméticos antagonistas de la serotonina (tipo ondan-setrón) y también con los analgésicos opioides (alfen-tanilo, sufentanilo y remifentanilo).

Lo anteriormente expuesto quedó de manifiesto enun estudio realizado en dos grandes hospitales regio-nales en Wichita (USA), en donde se practican cercade 35,000 casos quirúrgicos al año en aproximadamente60 quirófanos entre los dos hospitales. Se evaluaronlos costos de adquisición de agentes y materialesanestésicos, así como de los ahorros potenciales quese podrían obtener en cada renglón en un año. Amboshospitales tienen farmacia y cuentan con la capacidadde monitorizar los costos, consumo y desperdicio deagentes y materiales anestésicos. Los resultados fue-ron espectaculares y se muestran en el cuadro 10.

En total, cerca de $1.2 millones de dólares pudieronser ahorrados sólo en estos dos hospitales, como semuestra en el cuadro 10. Estos ahorros promedian $34dólares por paciente, y podrían ser ahorros reales en loscostos actuales de adquisición de estos hospitales. Esteahorro pudo haberse logrado, sin ningún detrimento conrespecto a la atención integral o seguridad del paciente.

En una era de presiones crecientes de costos, estosahorros podrían representar la diferencia entre el obte-ner ganancias o sufrir pérdidas para los hospitales.Como se observa en el cuadro 10, el gasto en el ren-glón de analgésicos opioides fué de 465,203 dólaresanuales, cifra mayor a lo que se gastó en la adquisiciónde anestésicos inhalatorios o en la compra deanestésicos intravenosos. Pero lo más importante querevela este estudio, es el ahorro significativo que sepudo haber implementado en todos los renglones (agen-tes y materiales anestésicos), optimizando recursos yfármacos.

Para lograr estos ahorros se requiere de educacióny obliga al anestesiólogo a emplear de manera eficaz

los anestésicos, equipo y monitores existentes. Porejemplo, en lo referente a los analgésicos opioides; sedeben utilizar los agentes en infusión IV continua enlugar de grandes bolos IV en forma intermitente, con locual se obtiene un ahorro significativo, o bien, emplearfentanilo (infusión continua) en lugar de sufentanilo oalfentanilo que son más caros. Sin embargo, esto nosignifica que, por el hecho de que los costos de adqui-sición de los nuevos fármacos sean más elevados, és-tos no deberían ser empleados sólo por ahorrar. Por elcontrario, su uso está plenamente justificado, así elempleo de sufentanilo, alfentanilo y principalmente re-mifentanilo tienen indicaciones específicas en cirugíade corta duración (por ejemplo en cirugía ambulatoria),pero en cirugía que implica la necesidad de hospitaliza-ción del paciente el fentanilo en infusión contínua pue-de ser la alternativa adecuada.

Finalmente, el anestesiólogo debe asumir con respon-sabilidad el ampleo de los viejos y los nuevos analgésicosopioides con base en los conocimientos farmacocinéticosy farmacodinámicos de estos agentes (que es el objetivoespecífico de este artículo) y aplicarlos de manera racio-nal para alcanzar la dosificación correcta que produzcael efecto farmacológico deseado, en vez de administrargrandes bolos de manera rutinaria.85

CONCLUSIÓN

La farmacología de los analgésicos opioides y sus an-tagonistas es un tema apasionante, que se mantienecomo un proceso de investigación activa contínua. Enla actualidad, este capítulo forma parte de los tópicosmedulares de la farmacología en los programas de edu-cación médica continua y cursos de postgrado en anes-tesia y clínica del dolor. El empleo de analgésicosopioides constituye la piedra angular de varias técnicasen anestesia, control del dolor postoperatorio y de lasclínicas del dolor.64 En la práctica de la anestesia, suadministración debe ajustarse en el tiempo para coinci-dir con la estimulación anestésica (laringoscopia eintubación) y quirúrgica máximas (incisión, tracción),además su uso en el tratamiento del dolor crónico y enlas enfermedades terminales requiere del conocimien-to farmacocinético y farmacodinámico esencial de es-tos agentes.86-89 Los péptidos opioides endógenos seagrupan en tres familias: encefalinas, endorfinas ydinorfinas, con perfiles de distribución y potencias dife-rentes. Existe una superfamilia de receptores deopioides (y subtipos), Los receptores mu, kappa y deltaparticipan más ampliamente como mediadores de laanalgesia y han sido extensamente estudiados.


135

edigraphic.com

Los analgésicos opioides potentes (sufentanilo,fentanilo, alfentanilo) pueden producir efectos potencial-mente peligrosos en pacientes hemodinámicamenteinestables. La náusea y el vómito son los efectos ad-versos más molestos, pero la depresión respiratoria esel efecto indeseable más grave.90,91 El tramadol, deriva-do sintético de la codeína es clínicamente eficaz porvía parenteral y oral en el tratamiento del dolorpostoperatorio y puede ser la alternativa versus la fami-lia de los fentanilos o preparados de morfina ya que esun agente no controlado con bajo potencial de abuso.Recientemente se ha reportado la utilidad del tramadolen el alivio del dolor en pacientes con osteoartritis.93 Elremifentanilo tiene un perfil farmacocinético que ofreceventajas significativas en cirugías de corta duración, porlo que su empleo en anestesia ambulatoria representauna adecuada opción. Este nuevo opioide permite uncontrol más predecible de la profundidad analgésica ypor ende de sus efectos indeseables. La familia de losfentanilos, principalmente el alfentanilo y mejor aún elremifentanilo representan una nueva alternativa para lacirugía de pacientes ambulatorios.94

El análisis, comprensión, y aplicación de estos con-ceptos farmacológicos básicos vertidos en este artícu-lo de revisión sobre estos agentes, facilitará al aneste-siólogo y al clínico la dosificación óptima para la titula-ción del efecto deseado (dentro del rango de la ventanaterapéutica) y evitará los esquemas erróneos de dosifi-cación basados en la administración de grandes bolos�de rutina�.

Agradecimientos

El autor principal agradece al Dr. Jorge Olvera Sali-nas, profesor de Bioquímica de la Facultad de Medicinade la UNAM, los comentarios y sugerencias realizadossobre el presente artículo.

REFERENCIAS

1. Jaffe JH, Martin WR. Opioid analgesics and antagonists. In: Gil-man AG, Goodman LS, Rall TW et al (eds). The PharmacologicalBasis of Therapeutics 7th ed. p491. New York, MacMillan. 1985.

2. Colasanti B: Narcotic analgesics. In Craig C, Stitzel R, editors:Modern Pharmacology ed 3. boston, Little, Brown, 1990.

3. Lord J et al: Endogenous opioid peptides: Multiple agonists andreceptors. Nature 1977; 267: 495.

4. Krieger DT and Liotta AS, Pituitary hormones in brain; where,how, and why? Science 1979; 205: 366-372.

5. Villarejo DM. Farmacología de los analgésicos opioides y sus an-tagonistas. En: Villarejo DM. editor. Farmacología aplicada a laanestesia (Intersistemas), PAC Anestesia 1, 1998; tomo A-3: 5-18.

6. Hugues J, Smith TW, Kosterlitz HW et al. Identification of tworelated pentapeptides from the brain with potent opiate agonistactivity. Nature 1975; 258: 577.

7. COx BM, Opheim KE, Teschermaker H et al. A peptidelikesubstance from pituitary that acts like morphine. Purification andproperties. Life Sci 1975; 16: 1777.

8. Goldstein A, Fischli W. Lowney LI et al. Porcine pituitary dynorphin:Complete amino acid sequence of the biologically activeheptadecapeptide. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 54-84.

9. Snyder SH. Opiate receptors and internal opiates. Sci Am 1977;236: 44.

10. Kuhar MJ, Pert CB, Snyder SH. Regional distribution of opiate re-ceptor binding in monkey and human brain. Nature 1973; 245: 447.

11. McPherson RW, Feldman MA. Narcotics in neuroanesthesia. In:Estafanous FG (ed). Opioids in anesthesia II. p. 116. Boston.Butterworth-Heinemann, 1991.

12. Czlonkowski A et al: Opiate receptor binding sites in human spinalcord. Brain Res 1983; 267: 392-394.

13. Feldman RS, Meyer JS, Quenzer L.: The opiates. Neuropsyc-hopharmacology. Sunderland MA: SinauerAssociates 1997:495-598.

14. Reisine T, Pasternak G.: Analgésicos opioides y sus antagonis-tas. En Goodman and Gilman. et al (eds). Las bases farmacológi-cas de la terapéutica 9th ed. McGraw-Hill Co. 1996; 557-593.

15. Bodnar R, Paul D, Pastemark G: Synergistic interactions betweenthe periaqueductal gray and the locus coeruleus. Brain Res 1991;558: 224-230.

16. Hölt, V. Opioid peptide processing and receptor selectivity. AnnuRev Pharmacol Toxicol 1986; 26: 59-77.

17. Thorpe AH. Opiate structure and activity: A guide to understandingthe receptor. Anesth Analg 1984; 63: 143.

18. Beckett AH. Casey AF. Synthetic analgesics, stereochemicalconsiderations. J Pharm Pharmacol 1956; 8: 848.

19. Frank GB. Stereospecific opioid drug receptors on excitable cellmembranes. Care J Physiol Pharmacol 1985; 63: 1023.

20. Martin, W.R. Pharmacology of opioids. Pharmacol Rev 1983; 35:283-323.

21. Reisine T and Bell GI. Molecular biology of opioid receptors.Trends Neurosci 1993; 16: 506-510.

22. Pasternak GW. Pharmacological mechanisms of opioidanalgesics. Clin Neuropharmacology 1993; 16: 1-18.

23. Mather L: Clinical pharmacokinetics of analgesic drugs. In Raj PP,editor: Practical Management of Pain, ed 2. St Louis, Mosby, 1992.

24. Lowenstein E. Hallowell P. Levin FH et al. Cardiovascular res-ponse to large doses of intravenous morphine in man. N Engl JMed 1969; 281: 1389.

25. Rosow CE, Moss L. Philbin DM. Savarese LL. Histamine releaseduring morphine and fentanyl anesthesia. Anesthesiology 1990;56: 93-96.

26. De Lange S, Stanley TH, Boscoe JM et al. Catecholamine andcortisol responses to sufentanil-O2 anaesthesia during coronaryartery surgery. Can Anaesth Soc J 1983; 30: 248.

27. Flacke JW, Flacke WE, Bloor BC et al. Histamine release by fournarcotic: A double-blind study in humans. Anaesth Soc 1987;66: 723.


136

edigraphic.com

28. Heel RC, Brogden RN, Speight TM et al. Butorphanol improvesCO2 response and ventilation after fentanyl. Anesth Analg 1984;63: 814.

29. Moldenhauer CC, Roach GW, Finlayson CD et al. Nalbuphineantagonism of ventilatory depression following high-dose fentanylanesthesia. Anesthesiology 1985; 62: 647.

30. Becker LD, Paulson BA, Miller RD et al: Biphasic respiratorydepression after fentanyl-droperidol or fentanyl alone used to sup-plement nitrous oxide anesthesia. Anesthesiology 1976; 44: 291-6.

31. Stein C: Peripheral mechanisms of opioid analgesia. AnesthAnalg 1993; 76: 182-191.

32. Junien J, Wettstein J: Role of opioides in peripheral analgesia.Life Sci 1992; 51: 2009-2018.

33. Heyman, J.S, Vaught, J.L., Raffa, R.B., and Porreca, F. Cansupraspinal delta-opioid receptors mediate antinociception?Trends Pharmacol Sci 1988; 9: 134-138.

34. Pick CG, Paul D and Pasternak GW. Nalbuphine, a mixed kappa1 and kappa 3 analgesic in mice. J Pharmacol Exp Ther 1992;262: 1044-1050.

35. Rossi G, Pasternak GW and Bodnar RJ. Synergistic brainsteminteractions for morphine analgesia. Brain Res 1993; 624:171-180.

36. Yaksh TL. CNS mechanisms of pain and analgesia. Cancer Surv1988; 7: 55-67.

37. Gafield JM, Garfield FB, Philip BK et al; Comparsion of clinicaland psychologic effects of fentanyl and nalbuphine in ambulatorygynecological patients. Anesth Analg 1987; 66: 1303-7.

38. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A and Emrich HM, Psychotomimesismediated by K opiate receptors. Science 1986; 233: 774-776.

39. Edwards D J, Svenson CK, Visco JP and Lalka, D. Clinicalpharmacokinetics of pethidine: 1982. Clin Pharmacokinet 1982;7: 421-433.

40. Radnay PA, Brodman E. Mankinar D et al. The effect of equianalgesicdoses of fentanyl, morphine, meperidine and pentazocine oncommon bile duct pressure. Anaesthetist 1980; 29: 26.

41. Kromer W. Endogenous and exogenous opioids in the control ofgastrointestinal motility and secretion. Pharmacol Rev 1988; 40:121-162.

42. Bovill JG, Sebel PS, Fiolet JWT et al. The influence of sufentanilon endocrine and metabolic responses to cardiac surgery. AnesthAnalg 1983; 62: 391.

43. Anand KJ, Carr DB: The neuroanatomy, neurophysiology, andneurochemistry of pain, stress, and analgesia in newborns andchildren. Pediatr Clin North Am 1989; 36: 765-822.

44. Grossman, A. Opioids and stress in man. J Endocrinol 1988;119: 377-381.

45. De Castro J. Analgesic anesthesia based on the use of fentanylin high doses. Anesth Vigil Subvigile 1970; 1(87): 250.

46. Abboud TK, Lee K, Zhu J et al. Prophylactic oral naltrexone withintrathecal morphine for cesarean section: Effects on adversereactions and analgesia. Anesth Analg 1990; 71: 367.

47. Osborne R, Joel S, Trew D and Slevin ML, Morphine and meta-bolite behavior and different routes of morphine administration:demonstration of the active metabolite morphine-6-glucuronide.Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 12-9.

48. Ferrante FM. Vandeboncouer TR. Editors: Postoperative painmanagement New York, Churchill Livingstone, 1993.

49. Philip BK: Opioids in outpatient anesthesia. Anesthesiol Rev1991; 18(S1): 4-8.

50. Shafer SL, Varvel JR: Pharmacokinetics, pharmacodinamics, andrational opioid selection. Anesthesiology 1991; 74: 53-63.

51. Zuurmond WWA, van Leeuwn L: Recovery from sufentanilanaesthesia for outpatient arthroscopy: a comparison withisoflurane. Acta Anaesthesiol Scand 1987; 31: 154-6.

52. Phitayakoran P, Melnick BM, Vicine AF: Comparison of con-tinuous sufentanil and fentanyl infusions for outpatient anaes-thesia. Can J Anaesth 1987; 34: 242-5.

53. Lake CL, DiFazio CA, Moscicki JC et al. Reduction in halothaneMAC: Comparison of morphine and alfentanil. Anesth Analg 1985;64: 807.

54. White PF, Coe V, Shafer A, Sung ML: Comparison of alfentanil withfentanyl for outpatient anesthesia. Anesthesiology 1986; 64 : 99-106.

55. Sebel PS, Lalor JM, Flynn PJ, Simpson BA: Respiratory de-pression after alfentanil infusion. Br Med J 1984; 289: 1581-2.

56. Glass PSA, Hardman D. Kamiyarna Y et al: Preliminary pharma-cokinetics and pharmacodinamics of an ultra-short-acting opioid:remifentanil (GI78084B). Anesth Anal 1993; 77: 1031-40.

57. Egan TD. Remifentanil pharmacokinetics and pharmacodynamics.A preliminary appraisal. Clin Pharmacokinet 1995; 29: 80-94.

58. Egan TD, Minto CF, Herman DJ, Barr J, Muir KT, Shafer SL.Remifentanil versus alfentanil: comparative pharmacokinetics andpharmacodynamics in healthy adult male volunteers. Anesthe-siology 1996; 84: 821-33.

59. Westmoreland CL, Hoke JF, Sebel PS et al: Pharmacokineticsof remifentanil (GI 87084B) and its major metabolit (GI 90291) inpatients undergoing elective inpatient surgery. Anesthesiology1993; 79: 893-903.

60. Dixon R, Howes JM, Gentile J, Hsu H-B, Hsiao J, Grag D, WeidlerD, Meyer M and Tuttle R. Nalmefene: intravenous safety andkinetics of a new opioid antagonist. Clin Pharmacol Ther 1986;39: 49-53.

61. Brodgen RN, Speight TM and Avery GS. Pentazocine: a reviewof its pharmacological properties, therapeutic efficacy anddependence liability. Drugs 1973; 5: 6-91.

62. Philip BK, Scott DA, Freiberger D et al: Butorphanol comparedwith fentanyl in general anesthesia for ambulatory laparoscopy.Can J Anesth 1991; 38: 183-6.

63. Bailey PL, Clark NJ, Pace NL et al: Antagonism of postoperativeopioid-induced respiratory depression: nalbuphine versusnalaxone. Anesth Analg 1987; 66: 1109-14.

64. Katz A, Jeffrey. Opioids and Nonsteroidal AntiinflammatoryAnalgesics. In P. Prithvi Raj. ed. Pain Medicine. A comprehensiveReview. 1th ed: 126-140, Mosby. 1996.

65. Pandit SK, Kothary SP, Pandit UA et al. Double-blind placebo-controlled comparison of dezocine and morphine for postopera-tive pain relief. Can Anaesth Soc J 1985; 32: 583.

66. Dyer PC, Desmeules J: The pharmacology of tramadol. Drugs;1994; 47(S1): 3-7.

67. Raffa RB. A novel approach to the pharmacology of analgesics.Am J Med 1996; 3: 40S-46S. (A review of the actions of tramadol)


137

edigraphic.com

68. Holmes B and Ward, A. Meptazinol. A review of its pharmacody-namic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.Drugs 1985; 30: 285-312.

69. Smith G. Pinnock C. Naloxone -paradox or panacea? Br JAnaesth 1985; 57: 547.

70. Murphy MR, Hug CC Jr. The anesthetic potency of fentanyl in termsof its reduction of enflurane. MAC. Anesthesiology 1983; 59: A338.

71. Stoelting RK, Creasser CW, Gibbs PS. Circulatory effects of ha-lothane added to morphine anesthesia in patients with coronary-artery disease. Anesth Analg 1974; 53: 449.

72. Bailey PL, Pace NL, Ashburn MA et al. Frequent hypoxemia andapnea after sedation with midazolam and fentanyl. Anesthesio-logy 1990; 73: 826.

73. Bentley JB, Borel JD, Nenad RE et al. Age and fentanyl pharma-cokinetics. Anesth Anal 1998; 61: 968.

74. Szeto HH, Inturrisi CE, Houde R et al. Accumulation of normepe-ridine, an active metabolite of meperidine, in patients with renalfailure or cancer. Ann Intern Med 1977; 86: 738.

75. Klotz U, McHorse TS, Wilkinson GR et al. The effect of cirrhosison the disposition and elimination of meperidine in man. ClinPharmacol Ther 1974; 16: 667.

76. Scamman FL. Fentanyl-O2-N2O rigidity and pulmonary complian-ce. Anesth Analg 1983; 63: 332.

77. Ausems ME, Vuyk J, Hug CC, Stanski DR: Comparison of a com-puter-assisted infusion versus intermitent bolus administrationsurgery. Anesthesiology 1988; 68: 851-61.

78. Portenoy RK, Southman MA, Gupta SK, Lapin J et al. Transdermalfentanyl for cancer pain. Anesthesiology 1993; 78: 36-43.

79. Duthie DJR and Nimmo, WS, Adverse effects of opioid analge-sic drugs. BR J Anaesth 1987; 59: 61-77.

80. Benthuysen JL, Smith NT, Sanford TT et al. Anaphylactic reactionduring anaesthesia associated with positive intradermal skin testto fentanyl. Can Anesth Soc J 1986; 33: 85.

81. Levine JD, Gordon NC, Smith R and McBryde, R Desipramineenhances opiate postoperative analgesia. Pain 1986; 27: 45-49.

82. Pick CG, Paul D and Pasternak GW. Potentiation of opioid anal-gesia by the antidepressant nefazodone. Eur J Pharmacol 1992a,220: 275-277.

83. Sedman AJ. Cimetidine-drug interactions. Am J Med 1984;76: 109.

84. Villarejo DM. Anestesia para cirugía ambulatoria. Anest Mex1999; 11 (6) 201-2.

85. Malan TP: Opioid pharmacology: New Insights/Clinical relevance.Annual Refresher Course ASA 1999; 265: 1-7.

86. Owen JA, Sitar DS, Berger L, Brownell L, Duke PC and MitenkoPA. Age-related morphine kinetics. Clin Pharmacol Ther 1983;34: 364-368.

87. Herman RJ, McAllister CB, Branch RA and Wilkinson GR. Effectsof age on meperidine disposition. Clin Pharmacol Ther 1985;37: 19-24.

88. Chan GlC and Matzke GR. Effects of renal insufficiency on thepharmacokinetics and pharmacodynamics of opioid analgesics.Drug Intell Clin Pharm 1987; 21: 773-783.

89. Sibinga NES and Goldstein A. Opioid peptides and opioidreceptors in cells of the inmune system. Annu Rev Immunol 1988;6: 219-249.

90. Langevin S et al. Alfentanil causes less postoperative nauseaand vomiting than equipotent doses of fentanyl or sufentanil inoutpatients. Anesthesiology 1999; 91 (16): 1666-1673.

91. Benthuysen JL, Smith NT, Sanford TJ et al: Physiology of alfen-tanil-induced rigidity. Anesthesiology 1986; 64: 440-6.

92. Egan TD, Lemmens HJM, Fiset P et al: The pharmacokinetics ofthe new short-acting opioid remifentanil (GI 87084B) in healthyadult male volunteers. Anesthesiology 1993; 79: 881-92.

93. Pavelka K, Pelisková Z, Stehliková H, Ratcliffe S and Repas C.Intraindividual differences in pain relief and functionalimprovement in osteoarthritis with diclofenac or tramadol. ClinDrug Invest 1998; 16 (6): 421-429.

94. Villarejo DM. Anestesia en cirugía ambulatoria. Anest Mex 1999;11 (6) 226-239.

Download - FARMACOLOGÍA DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS

Top Related