Farmacologia

Farmacologia Daniel César

Farmacologia

u  Estudo dos efeitos dos fármacos no funcionamento dos seres vivos.

u  Ciência experimental originada no séc XIX u  Antes forte influência religiosa e pouco

academicismo u  Etnofarmacologia

Farmacologia

u  O desenvolvimento de várias disciplinas apoiou o estabelecimento das modernas metodologias em farmacologia

u  Ácido acetilsalicílico: sintetizado sem finalidade terapêutica, foi o substituto do ácido salicílico, fármaco mais consumido da história

Farmacologia Farmacocinética: estudo quantitativo dos processos de

absorção, distribuição, metabolização e eliminação de drogas.

· Farmacodinâmica: estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e de seus mecanismos de ação.

·  Toxicologia: estudo de efeitos tóxicos das drogas. · Farmacologia Clínica: avalia a segurança e eficácia de

fármacos no homem. · Farmacognosia: estudo de matérias-primas naturais

(animais, vegetais e minerais) objetivando a obtenção, identificação e isolamento de princípios ativos (Matéria Médica).

· Farmacotécnica: é o estudo do preparo, purificação, conservação, formas farmacêuticas, compatibilidades físicas e químicas das drogas.

Farmacogenômica: estudo de estratégias de distribuição seletiva de ácidos nucléicos recombinantes em tecidos ou órgãos visando a indução ou inibição da síntese de proteínas envolvidas em processos patológicos

Conceitos

u  Droga - substância ou matéria-prima que tenha finalidade medicamentosa ou sanitária

u  Fármaco – Substância química conhecida, e de estrutura química definida, dotada de propriedade farmacológica

u  Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnósticos

Investigação farmacológica u  in vitro u  Pré-clinica u  Clínica u  Fase I u  Fase II u  Fase III u  FaseIV

Estudo Clínico “Qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou identificar reações adversas ao produto(s) em investigação, com o objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia.”

Farmacocinética e Farmacodinâmica

u  Farmacocinética: dinâmica da absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos

u  Farmacodinâmica: efeitos biológicos e

fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.

Farmacocinética Estudo quantitativo do desenvolvimento temporal

dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos

Transporte de fármacos através de membranas, é determinante de todas as etapas farmacocinéticas.

Características que prevêem o transporte de um

fármaco: - Peso molecular e configuração - Grau de ionização - Lipossolubilidade - Ligação a proteínas plasmáticas

Farmacocinética Membranas celulares: camadas duplas, composta

por lipídeos anfipáticos, esfingolipídeos e proteínas de membrana.

Relativamente permeáveis à água Transporte capilar é extensamente auxiliada por

transporte paracelular

Farmacocinética Transporte passivo pela membrana:

Transporte por gradiente de concentração Diretamente proporcional a:

•  Amplitude do gradiente de concentração, entre as membranas.

•  Coeficiente de partição hidrolipídica de um fármaco

•  Área da membrana exposta ao fármaco

Farmacocinética

Relação pKa:pH Fármacos não-ionizados penetram mais

facilmente as membrana

Fármácos ácidos, estão ionizados em pH básico Fármacos básicos, Ionizam em pH ácido

Farmacocinética Absorção: transferência do fármaco do local de

administração para o compartimento central, para formas sólida depende da dissolução

Biodisponibilidade porcentagem do fármaco que chega ao local de ação

Vias de administração: •  Oral

–  Preparações de liberação controlada; Administração sublingual

•  Transdérmica: Tópica por mucosas, Olhos •  Retal •  Injeção parenteral

–  Intravenosa –  Subcutânea –  Intramuscular

l  Intra-tecal l  Pulmonar l  Stents l  Intra-arterial

Farmacocinética A ingestão oral dependente de fatores como:

área disponível a absorção, fluxo sanguíneo, na superfície absortiva, estado físico da preparação, hidrossolubilidade, e concentração no local de absorção.

A absorção intestinal é normalmente mais eficaz,

devido a área. Problemas no esvaziamento gástrico reduzem a absorção.

Farmacocinética Preparações de liberação prolongada:

–  Possibilitam uma redução na frequência das administrações

–  Manutenção do efeito a noite –  Redução de efeitos adversos –  Entretanto as variabilidades podem ser

maiores que para fármacos de liberação imediata

Administração sublingual –  Drenagem venosa da boca, dirige à cava

superior (proteção do efeito de 1º passagem) –  Nitroglicerina, não iônica, alta

lipossolubilidade e potência.

Farmacocinética Distribuição do fármaco: fígado, rins e cérebro,

recebem a maior parte do fármaco, posteriormente os órgãos menos irrigados.

–  O principal determinante da distribuição de fármacos é sua ligação a proteína plasmáticas e macromoléculas teciduais.

–  Proteínas plasmáticas: albumina (fármacos ácidos), glicoproteína ácida α1 (fármacos básicos)

–  Proteínas carreadoras de hormônios (estrogênio, testoterona – globulina de ligação dos hormônios sexuais; hormônio da tireóide – globulina de ligação da tiroxina)

Farmacocinética Ligação a macromoléculas teciduais:

–  Alguns fármacos se ligam muito intensamente a ao tecido apresentando concentração plasmáticas sanguíneas muitas vezes menor que sua concentração tecidual

–  Quinacrina (tecido hepático) –  Gentamicina (rins e tecido vestibular) –  Tiopental (tecido adiposo) Redistribuição por

emagrecimento. –  Tetraciclina, chumbo, rádio e outros metais e

agentes quelantes. (ossos) –  Transferência placentária: plasma ligeiramente

mais ácido sequestra íons básicos, substâncias lipossolúveis

Farmacocinética Distribuição do fármaco: os fármacos se

distribuem entre os compartimentos líquidos corporais, de acordo com critérios que incluem:

–  Permeabilidade através das membranas –  Ligação dentro dos compartimentos –  Partição pelo pH

Barreira Hematoencefálica: –  Células justapostas, unidas

e cercada de pericitos –  Inacessível a vários fármacos –  Inflamação rompe a integridade

da membrana. (penicilina na menigite) –  Aplicações: loratadina reduz efeitos efeitos

adversos, por ser menos lipofílica.

Farmacocinética Eliminação de fármacos:

–  Metabolismo: conversão de uma entidade química em outra

–  Excreção (eliminação): saída do fármaco inalterado do organismo, principalmente por: •  Rins (Urina) – principal via de eliminação, •  Sistema hepatobiliar (Fezes), secretados na bile

pelo fígado, normalmente reabsorvidos no intestino exceção: rifampicina. Via alternativa para a digoxina

•  Pulmões: agentes voláteis ou gasosos, (Anestésicos)

•  Leite (preocupação com o lactente) e suor, quantidades mínimas.

•  Lipofílicos: convertido em produtos mais polares

Farmacocinética Metabolismo: as reações acontecem

principalmente no fígado, raramente no plasma (hidrólise do suxametônio por colinesterase plasmática); pulmões (prostanóides); intestino (tiramina, salbutamol).

Enzimas microssômicas presentes no retículo endoplasmático metabolizam fármacos que atravessam a membrana celular (lipofílicos ou com transportadores específicos)

–  FASE I –  FASE II

Fase I: –  Sitema monooxigenase P 450: são heme-

proteínas de mesma família que se diferencia pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores), são específicas para seus substratos e podem sobrepor ação sobre um substrato com velocidades diferentes.

–  Enzimas CYP: 74 famílias com três principais (1,2,3)

–  Etanol também metabolizado por álcool desidrogenase, xantina oxidase, monoaminooxidase e

CIP 2E1

FASE II fármaco com hidroxila tiol ou amino “gancho”, na molécula original ou resultante do metabolismo fase I

–  Conjugado: inativação, e menor lipossolubilidade.

–  Grupos: glicuronil, sulfato, metil, acetil, e glicil; glutationa através do grupo sulfidrila (destoxificação: paracetamol)

–  Acetilação e metilação acetil-CoA e S-adenosil metionina são doadores

Farmacocinética

Indução de enzimas microssômicas: rifampicina, etanol e carbamazepina. Aumentam atividade sistemas microssômicos de oxidação e conjugação quando administrados repetidamente.

–  Etanol aumenta CYP 2E1, conversão do paracetamol a imina toxica

–  Rifampicina diminui atividade da varfarina e outros.

–  Carbamazepina: diminui risco de toxicidade com indução.

Farmacocinética

Eliminação biliar e circulação êntero-hepática: –  Transferência de fármacos para a bile, por

sistemas semelhantes ao túbulo renal –  Glicuronídeos hidrolisados no lúmen intestinal

e reabsorvidos circulação êntero-hepática (reserva de até 20% efeito prolongado)

Farmacocinética Eliminação renal:

–  Filtração glomerular: moléculas com peso menor que 20000 passam para o filtrado, ligação a albumina retem o fármaco na circulação

–  . Difusão através do túbulo renal: –  Reabsorção de água e fármacos

lipossolúveis –  Fármacos hidrossolúveis ficam mais

concentrados, com reabsorção de água –  Efeito de aprisionamento iônico define

que uma base é melhor excretada em urina ácida

–  Alcalinização da urina melhora eliminação de ácidos

Farmacodinâmica l  Princípio vital da farmacologia científica l  Explicação do modo como agem os fármacos l  Tentativa de explicar todos os fenômenos

fisiológicos por aspectos químicos convencionais (Paul Ehrlich, contra as mágicas forças vitais)

-  Benefício ou perda de conhecimento? -  “Corpora non agunt nisi fixata” do latim: “o objeto

não agirá, se não estiver ligado” -  Noção de receptor protéico -  Várias exceções (DNA, sais de cálcio, protóns,

alteração na solubilidade), anestésicos ?

Alvos proteicos

l  Receptores l  Enzimas l  Moléculas carregadoras l  Canais iônicos

Receptores l  Uma macromolécula celular, ou um conjunto de

macromoléculas, que está concentrado direta e especificamente na sinalização inter e intra-celular

Agonistas l  Agonista: o ligante altera o estado

do receptor resultando em resposta biológica. l  Agonistas convencionais aumentam a

atividade do receptor, enquanto agonistas inversos a reduzem

l  Agonistas podem se ligar ao mesmo sítio endógeno (ortoestérico), ou sítio diferente alostérico

l  Alguns agonistas são ativos apenas na presença de outros ligantes agonista primário e co-agonista.

Agonista pleno e parcial

Curvas  de  concentração-­‐efeito  observadas  experimentalmente.  Embora  as  linhas,  traçadas  de  acordo  com  a  equação  de  ligação  2.5,  coincidam  bem  com  os  pontos,  essas  curvas  não  fornecem  uma  es=ma=va  correta  da  afinidade  das  drogas  pelos  receptores.  Isso  se  deve  ao  fato  de  a  relação  entre  a  ocupação  do  receptor  e  a  resposta  ser  habitualmente  não-­‐linear.  podem  ser  u=lizadas  para  medir  

Agonistas  parciais.  Curvas  de  concentração-­‐efeito  para  compostos  de  metônio  subs=tuídos  no  músculo  reto  do  abdome  de  rã.  Os  compostos  eram  membros  da  série  do  decametônio  (Cap.  7),  RMe2N+(CH2  )  ]  0N+Me2R.  A  resposta  máxima  passível  de  ser  ob=da  diminui  (isto  é,  a  eficácia  diminui)  à  medida  que  aumenta  o  tamanho  de  R.  Com  R  =  nPr  ou  maior,  os  compostos  não  produzem  nenhuma  resposta  e  são  antagonistas  puros.  (Resultados  de:  Van  Rossum  JM  1958  Pharmacodynamics  of  cholinome=c  and  cholinoly=c  drugs.  St  Catherine's  Press,  Bruges.)  

Ativação constitutiva e e agonistas inversos

l  Modelos dos dois estados

l  Receptores podem ser encontrados nos estados ativados e desativados

Antagonistas l  Droga que reduz ação de outra droga geralmente

um agonista, muitos antagonistas agem no mesmo receptor dos agonistas

-  Antagonismo por bloqueio dos receptores: competição do inibidor pelo mesmo sítio de ligação do agonista

-  Competitivo reversível: dependente do equilíbrio -  Competitivo irreversível: sem alteração na ocupação

dos receptores quando o agonista é adicionado (omeprazol)

-  Não-competitivo: bloqueio de ponto na cadeia de eventos que leva a resposta de um agonista (Verapamil bloqueia canais de cálcio, impedindo ação de fármacos que produzem contração M. liso)

Antagonismo competitivo

Antagonismo competitivo reversível e irreversível antagonismo não competitivo

Efeitos  dos  antagonistas  compe<<vos  irreversíveis  sobre  as  curvas  de  concentração  de  agonista-­‐efeito,  A  Músculo  liso  do  estômago  de  rato,  que  responde  à  5-­‐hidroxitriptamina  várias  vezes  após  a  adição  de  me=ssergida  (IO"9  mol/l).  B  Estômago  de  coelho  que  responde  ao  carbacol  várias  vezes  após  a  adição  de  dibenamina  (IO"5  mol/l).  (Segundo:  (A)  Frankhuijsen  A  L,  Bonta  I  L  1974  Eur  J  Pharmacol  26:  220;  (B)  Furchgol  R  F  1  965  Adv  Drug  Res  3:  21.)  

Antagonismo não-competitivo

l  Antagonismo químico: agentes quelantes (dimercraprol), anticorpos neutralizantes, antiácidos

l  Antagonismo farmacocinético: -  Aumento da destruição (varfarina e

fenobarbital) ou eliminação, redução da absorção

-  Antagonismo fisiológico: anulação mútua do efeito de drogas

Alvos farmacológicos

Proteínas receptoras

l  Primeiro receptor descoberto foi receptor nicotínico da acetilcolina

-  Atividade eletrogênica -  Afinidade com peptideos ofídicos

Tipos de receptores l  Canais iônicos controlados por ligantes:

-  Estrutura similar a de outros receptores -  Receptor de acetilcolina

Receptores acoplados a proteína G l  Adreno, dopamina, 5-HT, opióides, peptideos e

purinorreceptores. l  Estrutura de 1100 resíduos de aminoácidos, 7

alfa-hélices transmembrana l  Diferenças estruturais importantes na

extremidade N-terminal extracelular e no domínio de ligação do agonista

l  Ativado por isomerização cis-trans do retinal

l  Outras famílias: glutamato, secretina/glucagon.

Proteina G l  Ativação por ligação a agonistas. l  Alternativamente ativado isomerização e

proteases -  Trombina retira cliva cauda extracelular,

resíduos se ligam a alças expostas (agonista aprisionado

Proteina G l  Subunidades alfa, beta e gama

-  Alfa: atividade enzimática GTP a GDP -  Beta e gama permanecem unidas no complexo

βγ -  Todas as subunidades permanecem ancoradas

a membrana por lipídeos prenilação -  Proteinas G tem livre locomoção na mebrana -  Com a ativação a mudança

conformacional -  Ligação ao trímero -  Troca de GDP por GTP -  Ativação, dissociação do trímero

Proteina G l  Liberação das subunidades (formas ativas) l  Formas ativas se ligam a enzimas e canais

iônicos l  Desativação por clivagem do GTP pela GTPase

da sub alfa

Alvos da proteína G l  Sistema adenilil-ciclase/AMPc

l  Receptores G inibidora de adenilil ciclase: l  Sistema fosfolipase C/fosfatos de inositol l  Canais Iônicos alvos de proteína G

Receptores ligados a quinase

Proteinas com um domínio transmembrana helicoidal 1000 resíduos

Importantes na divisão crescimente e diferenciação celular, inflamação, reparação tecidual, apoptose e resposta imunológica

Receptores ligados a tirosina kinase Acoplamento de tirosina quinase (receptores tipo

toll)