Farmacodinâmica Anestésicos locais

Histórico � Oficialmente a cocaína foi o primeiro

anestésico local. �  Isolada em 1860, utilizada como energizante psiquíco, por Freud, foi testada como anestésico

oftálmico em 1884. � Substuida pela procaína em 1905 � Lidocaína, 1943

COCAÍNA

PROCAÍNA

LIDOCAÍNA

Química � Região com anel aromático � Cadeia lateral básica � Ligação éster hidrolizada em PABA(alergênico) � Amida, resistência metabólica � pKa 8 – 9, determina a velocidade de ação e ação

dependente de pH (inflamação) Lidocaína e mepivacaína (pKa 7,6-7,8): ação rápida Procaína, tetracaína e bupivacaína (pKa 8,1-8,9): ação lenta

ÉSTERES E AMIDAS � Ésteres

�  Elevada toxicidade: não disponíveis em tubetes para uso em seringas de carpule (odontologia)

� Amidas: �  Mais estáveis, podem ser autoclavadas �  Menos hiperssenssibilidade �  Maior duração de ação, metabolismo

hepático

COCAÍNA LIDOCAÍNA

� Estereoisomeria determina potencia e toxicidade, aminoácidos dos canais (levógeros)

� Bupivacaína racemica cardiotóxica (levobupivacaína)

� Solução ácida para bases ionizadas, consumo de tampões extracelulares, redução do bloqueio (taquifilaxia)

Mecanismo

� Ligação ao canal de sódio �  Inativação por impedimento do influxo de sódio � Ação mais rápida sobre fibras menores � Bloqueio de canais de Na+, voltagem dependentes � Canais dependentes de ligante não

conseguem produzir propagação de sinal

Mecanismo � Bloqueio fásico, depende de estimulação para

abertura dos canais e entrada de anestésicos � Ligação de moléculas a receptores inativados,

estabilidade do bloqueio.

Mecanismo � Modificação da estrutura da membrana. � A interrupção do impulso nervoso não é específica,

provocando alteração em outros sentidos

Classificação �  Injetáveis:

�  De baixa potência e curta duração � Procaína 

�  De potência e duração intermediárias � Lidocaína, Prilocaína 

�  De alta potência e longa duração � Tetracaína, Bupivacaína, Ropivacaína, Dibucaína 

� Superficiais: �  Solúveis

� Lidocaína, Tetracaína 

�  Insolúveis � Benzocaína 

Usos � Suturas � Pequenos tumores de pele � Dissecções vasculares � Analgesia pós operatória � Regionalizada � Menor impacto na fisiologia � Pequena absorção sistemica

Farmacocinética � Áreas vascularizadas tem maior absorção

sistemica. � Doses maiores são linearmente mais absorvidas,

independente de concentração e velocidade injeção

� Eliminação pulmonar limita concentração sistêmica, prejudicada por propanolol

Aplicações

Aplicações:

� Prilocaína/felipressina (mais consumida) �  Anestesia pulpar de 60 min �  Utilizada tanto para procedimentos de 10min

(preparo cavitário simples). Como para procedimentos mais demorados

� Mepivacaína 3% sem vasoconstritor �  Anestesia de 20min. Infiltrativa e 40 bloqueio �  Baixa vasodilatação �  Lidocaína sem vasoconstritor duração de

ação 5 min.

Aplicações � Bupivacaína 0,5% e eprinefrina 1:200.000

�  3 horas de anestesia pulpar e 12 horas em tecidos moles.

�  Certo grau pós-operatório �  Latência de 6 a 10 min. �  Alta potência e toxicidade �  Indicada para grande dor pós-operatória

Precauções � Crianças ou pacientes psiquiátricos

�  Efeito duradouro pode possibilitar ferimentos automutilação (mepivacaína 3%)

� Pacientes cardíacos podem receber no máximo dois tubetes (adrenalina 1:100.000) mepivacaína causa pouca vasodilatação, prilocaína não altera pressão �  Pacientes com pressão acima de 180mmHg, devem ser

tratados em hospitais

Precauções � Gestante: lidocaína 2% mais adrenalina 1:100.000 (2

tubetes), evitar mepicavacaína lento metabolismo fetal e prilocaína (metemoglobinemia)

� Diabéticos: adrenalina (catecolaminas hiperglicêmica), preferencia por prilocaina e felipressina.

�  Idosos: amidas necessitam de extenso metabolismo hepático, articaína biotransformada por colinesterases plasmáticas, metabolitos inertes, menor toxicidade para rino-comprometidos

Toxicidade � SNC

�  Rápida passagem BHE �  Efeitos dose-dependentes

� Baixas doses, depressão � Altas doses excitação e convulsão

�  Bloqueio de neurônios inibitórios, �  Baixa ligação a pp’s, pH e clearence aumentam

toxicidade �  Epinefrina reduz risco

Vasoconstritores � Aminas simpatomiméticas

�  Adrenalina, noradrenalina, levonordefrina e fenilifrina (lidocaína)

�  Adrenalina, efeito rebote, atraso na cicatrização, e exacerbação de dor pós-operatória

� Felipressina �  Prilocaína (solução mais usada no Brasil) �  Não produz alterações cardíacas, �  Não garante hemostasia, atuação no leito venoso,

não age sobre receptores alfa e beta adrenérgicos

Toxicidade � Cardiovasculares

�  Doses maiores que as toxicas no SNC �  Lidocaína, hipotensão, bradicardia e hipóxia. Bupivacaína

colapso cardiocirculatório por disritmias ventriculares, difíceis de serem revertidas com ressuscitação

�  Tratamento: �  suporte ventilatório e cardiovascular, com intubação

orotraqueal, se necessário, �  tiopental (50-100 mg), midazolam (2-5 mg) ou propofol (1

mg/ kg) em caso de convulsões �  lidocaína, com hipotensão e bradicardia. Na reversão

pode ser usada efedrina (10-30 mg) ou atropina (0,01 mg/kg)

Farmacodinâmica Hipnóticos: farmacologia dos transtornos de ansiedade

Transtornos de ansiedade � Transtorno de Pânico:

�  Início súbito, sintomas físicos e duração limitada (ataque de pânico).

�  sensação de sufocação, de morte iminente, taquicardia, tonteiras, sudorese, tremores, sensação de perda do controle ou de “ficar louco”, alterações gastrointestinais.

�  Primeiros ataques inesperados, depois ataques com ansiedade antecipatória, ou desencadeados por alguma visualização �  Evoluem para Agorafobia e são extremamente limitantes

Transtornos de ansiedade � Transtorno de Ansiedade Social

�  Sintomas desencadeados quando o paciente é observado pelo os outros (escrever, assinar, comer e fazer uma apresentação na presença dos outros)

�  tremores, sudorese, enrubescimento, dificuldade de concentração “branco na cabeça”, palpitações, tonteira e sensação de desmaio.

�  Início na infância e exacerbação na adolescência e fase adulta �  A evolução pode trazer complicações com álcool e drogas

Transtornos de ansiedade

� Transtorno Obsessivo Compulsivo: �  Obsessão: pensamento repetitivo, intrusivo, associado

com ansiedade, fora do controle da pessoa. �  Compulsão: atos ou comportamentos repetitivos

realizados com o intuito de evitar a ansiedade. �  Atos relacionados com limpeza, verificação e

contagem

� Transtorno de ansiedade generalizada �  Manifestações de ansiedade, não ocorrem na forma

de ataques �  Expectativa apreensiva ou preocupação exagerada,

mórbida �  Inquietude, cansaço, dificuldade de concentração, irritabilidade, tensão muscular, insônia e sudorese �  Início precoce, relatos de pacientes que sempre foram “nervosos” �  Evolução para cronicidade

Transtornos de ansiedade

Prevalência de Distúrbios de Ansiedade por toda a vida e em 12 meses

Distúrbios de Ansiedade Vida (%) 12-Meses (%)

�  Distúrbio de Pânico 3.5 2.3 �  Agorafobia sem pânico 5.3 2.6 �  Fobia Social 13.3 7.9 �  Fobia Simples 11.3 8.8 �  Dist. Ansiedade Generalizada 5.1 3.1

Dist. Estresse Pós-Traumático 7.6 3.9

�  Qualquer dist. de ansiedade 28.7 19.3

AGENTES ANSIOLÍTICOS Nomes Genéricos Nomes Comerciais Doses Diárias (mg/dia)

�  BENZODIAZEPINAS �  Clordiazepóxido Librium, outros 10-100 �  Diazepam Valium, outros 2-40 �  Oxazepam Serax, others 30-120 �  Clorazepato Tranxilene 15-60 �  Lorazepam Lorax, outros 1-10 �  Prazepam Centrax 20-60 �  Halazepam Paxipam 60-160 �  Alprazolam Frontal, outros 0.75-4 �  AZASPIRONAS �  Buspirona Buspar, outros 15-60 �  ANTIDEPRESSANTS �  ISRS Sertralina, outros 25-250 �  Venlafaxina Effexor, outros 75-375 �  Duloxetina Cymbalta 30-120

Propriedades ansiolíticos 1) Redução da latência do sono (tempo até

dormir). 2) Aumento da duração do estágio 2 NREM. 3) Redução da duração do sono REM. 4) Redução da duração do sono de ondas lentas

(quando pesadelos e sonambulismo ocorrem).

Ocorre tolerância após 1-2 semanas.

Depressão Respiratória

Coma/ Anestesia

Ataxia

Sedação

Ansiolítico

Anticonvulsante

DOSE

RESPO

NSE

BARBS BDZs

ETOH

Farmacodinâmica �  Benzodiazepinas

�  Local específico de ligação no receptor GABAA �  Potencializa o GABA �  Efeitos serotonérgicos (e.g., clonazepam)

�  Azaspirona (e.g., buspirona) �  Agonista dos receptores 5-HT1A: agudamente, ↓ disparo

no corno dorsal dos núcleos da rafe; cronicamente, dessensibilização → ↓ atividade do receptor

�  Beta-bloqueadores �  β receptores centrais e periféricos, pós-sinápticos

�  Clonidina �  Agonista dos receptores α2-adrenérgicos, centrais, pré-

sinápticos �  Antidepressivos

GABA �  Neurotransmissor inibitório

�  Ampla distribuição no SNC

�  Ação inibitória local, portanto, altera rapidamente o débito neuronal

�  Dissensibilização para os efeitos inibitórios com a estimulação crônica do GABA

Benzodiazepínicos � Efeito rápido, padrão ouro, referência

farmacológica pré-clínica avalia efeitos de benzodiazepínicos em ratos, não ansiedade.

� 35% dos pcs. Retornam ao nível normal de ansiedade, 40% apresentam melhora moderada

� Tratamento de 6 semanas para 50% dos pacientes, mínimo 4 semanas

� Tratamento prolongado não apresenta tolerância � Retirada gradual � Tendência a desenvolver dependência e abuso

Farmacocinetica

Efeitos adversos �  Sedação e prejuízo da performance

Habilidades psicomotoras: dirigir; atividades físicas perigosas; uso de máquinas perigosas, especialmente nas fases iniciasi do tratamento

�  Distúrbio da memória Amnésia anterógrada (desejável antes de cirurgias, outros procedimentos). Dose-dependente, e pode não desenvolver tolerância. Mais provável com triazolam

�  Desinibição Possíveis fatores de risco: história de agressão, impulsividade, personalidade antisocial

Buspirona � Agonista parcial do receptor 5-HT1A � Atuação em receptores pré-sinápticos

somatodendríticos (auto-receptores), atuação pós-sinápticos, competindo com a serotonina e reduzindo a atividade.

� Não foram encontrados riscos de dependência ou abstinência

� Não interage com álcool � Não apresenta sedação ou prejuízo psicomotor � Potência equivalente aos benzodiazepínicos

Buspirona �  Início de ação mais demorado � Menos eficaz nos sintomas somáticos e

autonômicos / mais eficaz sintomas psiquicos � Efeitos colaterais:

�  Náusea, vertigem, cefaléia, nervosismo e excitação

� Questionamento quanto a potência e eficácia � Preço: 31,16 10mg/20comp.

Outras abordagens para ansiendade

� Antidepressivos �  Tricíclicos: eficácia comparável aos BZD, discussão sobre

a interferência da redução de sintomas depressivos. Indicada para sintomas psíquicos. Sucesso no auxílio a retirada gradual de BZD

�  Inibidores seletivos da recaptação de serotonina: útil no combate de comorbidade de sintomas depressivos.

�  Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina: resposta de 42% em duas semanas, venlafaxina importante alternativa terapêutica

� Beta-bloqueadores: �  Ação periférica, sintomas somáticos, ansiedade

situacional, desepenho público

� Anti-histamínicos: �  Hidroxizina, efeito em pacientes na primeira

semana, ansiedade psíquica

� Antipsicóticos: �  Baixas doses, apresentam efeito ansiolítico, mas

efeitos colaterias extrapiramidais, olanzapina

Plantas medicinais � Piper methysticum:

�  Efeito ansiolítico geral da planta, redução significativa da ansiedade. Risco de dano hepático

� Passiflora incarnata: �  Estudo clínico comparado a oxizazepam, encontrou

resultados similares

� Valeriana officinalis: �  Comparada com diazepam e placebo não

apresentou diferença entre nenhum dos grupos

� Gingko biloba: �  Mais eficaz que placebo, ensaio curto pacientes

ainda apresentavam sintomatologia

Interações � Efeitos farmacodinâmicos aditivos (e.g., álcool) � Abstinênia BZD quando outras drogas que

aumentam o risco de convulsão são usadas �  Inibem o metabolismo dos BZD (e.g., nefazodona

via P450 3A 3/4 inibe o metabolismo do triazolam) � Diazepam pode elevar os nivéis séricos da

digoxina e fenitoína