INFORMACION SUMINISTRADA POR LA CATEDRA NOVARTIS DE DISTROFIAS Y DEGENERACIONES RETINIANAS EN LA UNIVERSIDAD DE VALLADOLID DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LOS CUADROS CARACTERIZADOS POR LA PRESENCIA DE DRUSAS, EN PACIENTES POR DEBAJO DE LOS 50 AOS: FENOTIPOS DMAE-LIKEDra. Rosa Coco Martn

La presente informacin pretende facilitar a los oftalmlogos que lo deseen el diagnstico diferencial de cuadros oftalmscpicos que pueden simular a los de la Degeneracin Macular Asociada a la Edad (DMAE). Evidentemente no sustituye a ningn libro de texto. Existen un buen nmero de enfermedades hereditarias que afectan a la mcula y al polo posterior que pueden ser diagnosticadas mediante el examen del fondo de ojo, su patrn de herencia y, en algunos casos, mediante anlisis gentico molecular. La identificacin de los defectos genticos, cuando es posible, permite establecer un pronstico de forma segura y desde luego abre la puerta al mejor conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad y por lo tanto al diseo de nuevas estrategias teraputicas. En esta primera informacin de la Ctedra Novartis de Distrofias y Degeneraciones Retinianas se han abordado algunas de las distrofias que cursan con drusas y con neovascularizacin coroidea y que por lo tanto, desde un punto de vista puramente oftalmoscpico, pueden ser confundidas con la DMAE. Confiamos en que esta informacin sea til para distinguirlas. Las drusas que aparecen en edades precoces (por debajo de los 50 aos) pueden pertenecer a dos grupos de enfermedades hereditarias: aquellas en que las drusas son el hallazgo principal y ms precoz (aparecen entre los 20 y los 50 aos), y aquellas en que las drusas son un hallazgo secundario, como sucedera en la Enfermedad de Sorsby o en la Distrofia Coroidea Areolar Central. Todos los pedigres documentados, hasta la fecha, dentro del primer grupo muestran un patrn de herencia autosmico dominante y por ello se ha denominado a este fenotipo drusas dominantes o drusas hereditarias dominantes o drusas familiares. Adems hay enfermedades debidas a mutaciones en el gen de la periferina-RDS que pueden producir fenotipos similares. Drusas Dominantes (DD) Las drusas hereditarias son una enfermedad de herencia autosmica dominante que muestra penetrancia completa y expresin variable. La enfermedad est causada por un defecto metablico, an no identificado claramente, en el epitelio pigmentario (EPR) de la retina, que conduce a una acumulacin de productos de desecho en la lmina colgena interna de la membrana de Bruch.

La enfermedad ms frecuente con la que hay que realizar el diagnstico diferencial son las drusas tpicas de la DMAE. Para ello hay que tener en cuenta la historia familiar y la gentica, pero tambin hay que tener presente que las drusas familiares aparecen precozmente (a la edad de 20-30 aos), que tienen un patrn de distribucin en el fondo de ojo diferente (es frecuente en las DD encontrar drusas nasales al nervio ptico) y que puede existir una disminucin de la agudeza visual en torno a los 50 aos. En 1854 Wedl observaba por primera vez las drusas de la membrana de Bruch mediante tcnicas de microscopa de luz y un ao ms tarde Donders las describa clnicamente. Los pedigrs con drusas hereditarias dominantes se encuentran, a lo largo de la historia, descritas con los siguientes epnimos: coroiditis de Hutchinson-Tay, coriorretinitis de Holthouse-Batten, coroiditis guttata, degeneracin retiniana cristalina, coroiditis familiar en panal de abeja de Doyne, Malattia Leventinese o drusas hereditarias dominantes. No est claro si todos stos cuadros son la misma enfermedad porque las ilustraciones de las publicaciones originales no son siempre de una calidad suficiente y la informacin clnica es incompleta. Sin embargo ni Hutchinson & Tay, ni Holthouse & Batten presentaron suficientes evidencias en sus trabajos como para asegurar que estaban describiendo enfermedades de herencia mendeliana. Por el contrario tanto en el Doyne como en la Malattia Leventinese hay bastantes evidencias de herencia autosmica dominante. Entre las drusas dominantes se reconoce un fenotipo con un patrn especial que se ha denominado drusas radiales autosmicas dominantes y que se han observado en la coroiditis familiar de Doyne (descrita por Doyne en Inglaterra) y en la Malattia Leventinese (descrita por Vogt en Suiza) dos entidades que actualmente se consideran la misma enfermedad en base a los hallazgos genticos. En las dos entidades aparecen drusas en el polo posterior y tambin nasales al nervio ptico en la 3 dcada de la vida que pueden tener una distribucin radial o tener el aspecto de panal de abejas.

Doynes:

DCAC:

Malattia leventinese:

En la Malattia Leventinese hay drusas pequeas de disposicin radial en la periferia de la mcula con drusas grandes confluentes en el centro. Las drusas pequeas tienen el aspecto clnico y angiogrfico de las drusas laminares basales descritas por Gass. Sin embargo ninguna de las familias originales de Doyne o sus descendientes tiene esa orientacin radial de drusas laminares basales y en ellas predomina el acumulo de grandes drusas que afectan a la mcula y se extienden alrededor del nervio ptico dando el tpico aspecto en panal de abeja. Algunos pacientes con Malattia Leventinese muestran mltiples drusas grandes adyacentes al nervio ptico pero sin drusas maculares radiales. En ambos casos la visin permanece en buenos niveles hasta la edad media de la vida por lo que pueden ser el hallazgo de una exploracin rutinaria. La enfermedad avanzada se asocia con prdida de visin severa por atrofia retiniana en el polo posterior en el Doyne y con atrofia geogrfica o neovascularizacin coroidea oculta en la Malattia Leventinese. Ambas enfermedades muestran penetrancia completa. En familias con fenotipo de drusas radiales dominantes se ha identificado como responsable una mutacin missense (sustitucin de arginina por triptfano en el residuo 345) en el gen EFEMP1 (EGF-containing fibrillin-like extracellular matrix protein 1) en la localizacin cromosmica 2p16-21. En el Reino Unido la mutacin EFEMP1 R345W (descrita por Stone en 1999) explica el 70% de los fenotipos de drusas dominantes. Sin embargo, cuando se trata de casos espordicos, slo el 6% muestran mutacin en EFEMP1. Por ello, aunque la deteccin del EFEMP1 debe ser el test inicial en el diagnstico molecular de un paciente menor de 50 aos con drusas, el resultado negativo no excluye este diagnstico clnico. La mayor parte del resto de las familias presentan un ligamiento al cromosoma 2p16 lo que da la posibilidad de que pueda existir una mutacin en el promotor de EFEMP1 o un segundo gen en este mismo locus. Por otra parte, el grupo de Moorfields sugiere que la gran variabilidad observada en el fenotipo de las mutaciones en EFEMP1 podra ser debida a la modulacin por factores ambientales o modulacin por otros genes. Un hallazgo llamativo de este mismo grupo es que tras estudiar todas las familias diagnosticadas en el Reino Unido observaron que los casos de drusas dominantes que no tienen la mutacin en EFEMP1 tenan drusas blandas maculares, pero ninguno mostraba drusas radiales ni yuxtapapilares. Por todo ello, parece que las drusas radiales y las yuxtapapilares son los hallazgos especficos de la mutacin R345W en EFEMP1. Adems, en el Reino Unido se ha descrito un pedigr que presenta ligamiento en el locus 6q14 y tambin existe otra familia norteamericana con drusas dominantes que acaban desarrollando atrofia macular en las que se ha encontrado un ligamiento en la regin 3.2-cM del cromosoma 6q14 entre los loci de la distrofia de conos y bastones 7 (CORD7) y el de la Distrofia Macular de North Carolina (MCMD1), aunque el gen an no ha sido identificado.

Drusas dominantes en paciente de 42 aos con historia familiar positiva.

Por su parte, Toto investig 7 miembros de una familia afecta de Malattia Leventinese, y en 5 de ellos no encontr la mutacin R345W tpica, y tampoco encontr ligamiento a EFEMP-1 ni a EFEMP2 por lo que piensa que hay que considerar que pueda haber otros genes implicados en la aparicin de este fenotipo. De la misma forma, Sauer, en Alemania no ha encontrado la mutacin R345W en EFEMP1 en ninguno de los 14 casos con drusas mltiples de comienzo precoz que no tenan aparentemente historia familiar positiva. Tampoco ha encontrado diferencias en los polimorfismos estudiados entre pacientes y controles. Por ello parece que EFEMP1 probablemente no es el gen principal en este grupo de pacientes y que habra que buscar la causa en un gen o genes que an no han sido descritos. Pero en Suiza existe adems de la Malattia Leventinese otra enfermedad endmica llamada Distrofia Macular de Zermatt. Los pacientes adolescentes muestran alteraciones del ERP macular, mientras que a finales de la 2 dcada y en la 3 dcada de la vida muestran depsitos similares a las drusas [drusenlike]. En la 5 dcada de la vida aparecen reas focales de atrofia que acaban confluyendo para dar lugar a una mayor zona de atrofia geogrfica central que conduce a una prdida de visin severa, observndose disfuncin de conos y bastones. Esta enfermedad puede ser confundida con una DMAE atrfica. Tambin se transmite de forma autosmica dominante con penetrancia completa. El defecto gentico subyacente es una mutacin en el codn 172 del gen RDS/periferina, un gen que se expresa tanto en conos como en bastones, y que resulta de la sustitucin de triptfano por una arginina en esa posicin. Por ltimo, aunque clsicamente se considera que en Distrofia Coroidea Areolar Central (DCAC) slo existe atrofia sin flecos amarillentos en el rea macular, tambin se ha visto que existen casos asociados con drusas. Esta enfermedad se caracteriza por una alteracin moteada causada por una prdida de pigmento macular que progresivamente se convierte en un rea oval de atrofia que afecta al rea macular y que no se suele asociar a flecos o drusas. En 1970 Deutman describi dos familias con drusas dominantes y varios aos ms tarde 4 pacientes de la primera familia volvieron a la consulta a la edad de 40 aos, observndose en ellos un rea de atrofia macular. Todos los individuos afectos portaban la mutacin Arg142Trp en el gen peripherin/retinal degeneration slow (RDS). Y se ha postulado que podra tratarse de una Distrofia Coroidea Areolar Central que debutara con drusas.

Tambin hay un grupo holands que ha encontrado la misma asociacin en 3 familias no relacionadas entre s. Informacin resumida: Tanto en la Malattia Leventinese como el Doyne forman parte de las Drusas Dominantes (DD). En ambos cuadros aparecen drusas en edades precoces de la vida. Las drusas se pueden localizar en la mcula y alrededor del nervio ptico. La agudeza visual puede permanecer normal hasta la dcada de los 50. Ambos cuadros se trasmiten de forma autonmica dominante y se han ligado a mutaciones en el gen EFEMP1. Las DD, en general, no tienen mal pronstico visual. Distrofia Pseudoinflamatoria de Sorsby (Sorsbys pseudoinflammatory fundus dystrophy = SFD ) En 1949 Sorsby y colaboradores describieron 4 familias con una enfermedad hereditaria que se caracteriza por la prdida de visin central debida fundamentalmente a la aparicin de membranas neovasculares subretinianas (MNVSR) o neovascularizaciones coroideas (NVC) que aparecen entre la 4 y la 6 dcadas de la vida. Antes de que lleguen a aparecer estas membranas se pueden observar algunos cambios a nivel del EPR y finos depsitos drusen-like (engrosamientos nodulares de la membrana de Bruch) que suelen aparecer en el rea macular, pero que con cierta frecuencia tambin aparecen en disposicin nasal a la papila. Con menos frecuencia puede existir disminucin de visin por atrofia geogrfica. Por lo tanto los signos y sntomas de la SFD son similares a los de la DMAE, pero se inician a una edad ms temprana. En algunos pacientes se produce un engrosamiento difuso de la membrana de Bruch por lo que clnicamente no se aprecian drusas, siendo la aparicin de la MNVSR en un paciente relativamente joven, el primer signo de la enfermedad en un fondo por otra parte completamente normal. Por ello, algunos de estos pacientes son errneamente diagnosticados de NVC idioptica.

Paciente de 45 aos afecta de Sorsby con mutacin demostrada en TIMP3 Si existe sospecha de SFD la angiofluorescengrafa (AFG) puede ser de ayuda en la confirmacin del diagnstico, ya que suele encontrarse un tpico retraso en la perfusin coroidea. La AFG tambin permite observar tincin de las drusas y si existen MNVSR stas tambin sern evidentes con esta prueba. Pero, parece claro que la SFD es una enfermedad que no afecta slo a la mcula sino a toda la retina. As, los pacientes refieren tambin nictalopia (ceguera nocturna) que aparece entre la 3 y la 4 dcadas de la vida, pudiendo

preceder a la maculopata. Tambin parece frecuente que en edades avanzadas se detecte una prdida del campo visual perifrico, disminucin de la curva de adaptacin a la oscuridad y ERGs escotpico y fotpico subnormales. En algunos casos hay una atrofia coriorretiniana perifrica y algunos pueden desarrollar pigmentacin en espculas, atenuacin de los vasos y atrofia coroidea en edades tardas de la vida. El modo de herencia es autosmico dominante con un alto grado de penetrancia. Weber y colaboradores demostraron ligamiento a 22q12.1-q13.2 y posteriormente identificaron una mutacin puntual en el gen TIMP3 (tissue inhibitor of metalloproteinase 3). El TIMP-3 es un inhibidor de las metaloproteinasas de la matriz extracelular. Slo se han descrito seis mutaciones en este gen hasta la fecha, cinco de las cuales son mutaciones missense que conducen a la introduccin de un nuevo residuo de cisterna en el dominio C-terminal. De estas mutaciones, una (la sustitucin de serina por cisterna del residuo 181) explica la mayora de las familias britnicas, probablemente debido a un efecto fundador en estas islas, nico pas del que se dispone de estudios de este tipo. En nuestro pas puede que esta situacin no sea extrapolable, pero es algo que se desconoce pues no hay estudios al respecto. En cuanto al efecto de las mutaciones, todas dan lugar a una protena funcionante normal que tiende a formar dmeros estables. Se piensa que stos se acumulan en la retina dando lugar a un incremento de la actividad de TIMP3 que es la causa ltima del proceso, aunque el mecanismo patognico an no ha sido completamente aclarado. El grupo de Weber ha hecho una bsqueda in vivo de molculas que puedan acompaar a la protena TIMP-3 en el espacio subretiniano, y han identificado el factor de crecimiento epidrmico que contiene la protena 1 de la matriz extracelular fibulin-like (EFEMP1, tambin conocida como fibulina 3), una protena fuertemente interactiva (el extremo terminal COOH de TIMP-3 interacciona con la fibulina 3). Es interesante el que una mutacin missense en EFEMP1 sea tambin responsable de otra maculopata hereditaria, la Malattia Leventinese, y ambas tienen fuertes semejanzas con la DMAE. Los resultados de este grupo sugieren una acumulacin significativa de TIMP-3 y EFEMP1 entre el epitelio pigmentario de la retina y la membrana de Bruch que se solapan, tanto en pacientes con Malatia Levantinese como en DMAE. Esto sugiere que estas enfermedades pueden tener en comn los mecanismos patognicos que conducen a las mismas. Todo ello da lugar a que aparezcan depsitos nodulares lipdicos en la cara interna de la membrana de Bruch que pueden tener un grosor superior a las 30 micras, dando lugar clnicamente a los depsitos drusen-like. Existen tambin depsitos similares en el cuerpo ciliar. En pacientes con estadios precoces de esta enfermedad, la administracin de dosis altas de vitamina A parece capaz de revertir la nictalopia [Jacobson SG et al. Night blindness in Sorsbys fundus dystrophy reversed by vitamin A. Nat Genet 1995;11:27-32]. Y tambin se ha comunicado que en algunos pacientes la administracin de corticoides orales o subtenonianos puede frenar los neovasos coroideos [Atan D et al Sorsby fundus dystrophy presenting with choroidal neovascularisation showing good response to steroid treatment. Br J Ophthalmol 2004;88:440-441]. Eventualmente se puede considerar el tratamiento de las CNV con terapia fotodinmica [Choroidal neovascularization in sorsby fundus dystrophy treated with photodynamic therapy and intravitreal

triamcinolone acetonide. Peiretti E, Klancnik JM Jr, Spaide RF, Yannuzzi L. Retina. 2005;25:377-9]. Informacin resumida: Los pacientes con la distrofia de Sorsby desarrollan ceguera nocturna en la tercera dcada de la vida y perdida de visin por neovascularizacin coroidea en la cuarta o quinta dcada. En el fondo de ojo pueden aparecer drusas y material amarillento subretiniano por todo el fondo, o bien puede encontrarse una MNVSR como hallazgo nico. La causa de esta distrofia macular autonmica dominante es una mutacin en el gen TIMP3. El pronstico en general no es bueno pues la visin suele bajar por la aparicin casi constante de MNVSR que afectan al rea foveal.

Distrofias en Patrn del EPR [Autosmicas Dominantes] Adems de la DCAC existen otras distrofias maculares de herencia mendeliana debidas a mutaciones en el gen periferina/RDS y por tanto con la localizacin cromosmica 6p21.2 que se agrupan bajo el nombre genrico de Distrofias en Patrn. Estas enfermedades aparecen en la 4-5 dcada de la vida, con mnimos sntomas (metamorfopsia leve) y el pronstico es, en general, bueno. Gass clasific las distrofias en patrn en 4 entidades diferentes: a.- Distrofia macular viteliforme del adulto: Se caracteriza por la presencia de lesiones redonda/oval subretinianas amarillentas de entre un tercio a la mitad de un dimetro papilar, bilaterales y simtricas, que frecuentemente tienen un punto pigmentado en el centro. Tambin pueden aparecer depsitos satlite amarillentos extrafoveolares. El EOG es normal. b.- Distrofia en patrn en alas de mariposa: pigmentacin central en forma de mariposa. c.- Distrofia reticular: la pigmentacin adquiere una disposicin en forma de red. d.- Distrofia en patrn multifocal simulando el Fundus Flavimaculatus: con varios flecos amarillentos en rea macular. e.- Fundus pulverulentus : manchas moteadas en el polo posterior que pueden extenderse a periferia media En una misma familia se encuentran combinaciones de cualquiera de esos tipos descritos arriba, y en todos ellos se han encontrado mutaciones en periferina/RDS que explican todos ellos. Sin embargo, esta mutacin slo explica el 10% de las distrofias en patrn. En esta enfermedad se observan depsitos amarillentos de distintas formas (como sus nombres indican) asociados o no a cambios a nivel del EPR. Aunque se describen tpicamente como autosmicas dominantes, es probable que existan algunas familias con herencia a utosmica recesiva.

Dos hermanas con mutacin en RDS/periferina, una con fenotipo de distrofia viteliforme del adulto y la otra de distrofia en alas de mariposa.

Los pacientes presentan metamorfopsias mnimas o disminuciones de la agudeza visual lLa AV generalmente es mejor que 0,25 y a menudo superior a 0,6.), pero tambin es frecuente encontrar cambios en el fondo de ojo en una exploracin rutinaria de pacientes asintomticos. Los hallazgos pueden no ser simtricos y la forma del patrn puede variar. Las figuras de pigmento pueden ser ms evidentes en la AFG. Los depsitos amarillentos suelen ser muy autofluorescentes en la exploracin con SLOconfocal. El ERG suele ser normal, aunque en el PERG se puede encontrar una reduccin de la P50. El EOG suele ser normal. Ocasionalmente pueden complicarse con neovascularizacin coroidea. Y en algunos casos se asocian a anomalas sistmicas: aparecen entre un 10 a un 20% de pacientes con psudoxantoma elastico, se ven con frecuencia en pacientes con distrofia miotnica o con diabetes de herencia materna mitocondrial. La histopatologa muestra una perdida de clulas del EPR y de los fotorreceptores suprayacentes, con una coripcapilar intacta y clulas conteniendo lipofucsina en el espacio subretiniano. Las clulas normales del ERP estan cargadas de lipofucsina.

Informacin resumida: La distrofia viteliforme del adulto en contraste con la de Best, cursa con un EOG normal. De todas las distrofias en patrn las mas frecuentes son la viteliforme del adulto y la en alas de mariposa. Es muy raro que se compliquen con neovascularizacin coroidea. Pueden estar asociadas a mutaciones en el gen de periferina/RDS Si usted desea obtener informacin detallada relativa al fenotipado de degeneraciones y distrofias retinianas que pueden simular la Degeneracin Macular Asociada a la Edad (DMAE), por fa vor consulte la pgina principal del IOBA (http://www.ioba.es )