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Bioquímica
CATABOLISMO DE LAS PROTEÍNAS Y NITRÓGENOS DE AMINOÁCIDOS- CATABOLISMO DE LOS ESQUELETOS DE CARBONO DE LOS AMINOÁCIDOS
UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURAFACULTAD DE MEDICINA HUMANAESCUELA PROFESIONAL DE ENFERMERÍA
Dra.: Violeta Morín Garrido
PONENTE:Karla Fabiola Pasache Prieto
Castro Garcia Fiorella del Rosario
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CATABOLISMO GENERAL DE LAS PROTEÍNAS Introducción Importancia BiomédicaBalance de NitrógenoRecambio de ProteínasDegradación de Proteínas
ÍNDICE
Catabolismo de los aminoácidos.Mecanismos de eliminación del grupo amino.Destino del esqueleto carbonado de los aa.AA. que durante su catabolismo forman α-
cetoglutarato. AA. que durante su catabolismo forman piruvato.AA. que durante su catabolismo forman Acetil-
CoA y acetoacetil CoA. AA. que durante su catabolismo forman
Fumarato.AA. que durante su catabolismo forman succinil-
CoA.AA. que durante su catabolismo forman
Oxalacetato.
Introducción
Los aminoácidos son sustancias cristalinas, casi siempre de sabor dulce; tienen carácter ácido como propiedad básica y actividad óptica; químicamente son ácidos carbónicos con, por lo menos, un grupo amino por molécula, 20 aminoácidos diferentes son los componentes esenciales de las proteínas. Aparte de éstos, se conocen otros que son componentes de las paredes celulares. Las plantas pueden sintetizar todos los aminoácidos, nuestro cuerpo solo sintetiza 16, aminoácidos, éstos, que el cuerpo sintetiza reciclando las células muertas a partir del conducto intestinal y catabolizando las proteínas dentro del propio cuerpo. 3
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Se le llama recanbio de proteinas al flujo que existe dentro de nuestro organismo el cual consiste:
Se degradan hasta sus aminoácidos constituyentes y, por otro, se utilizan estos aminoácidos junto con los obtenidos de la dieta, para formar nuevas proteínas en base a las necesidades del momento.
Ocurre en todas las formas de vida.
En los humanos el recambio de proteínas es del 1 a 2% de la proteína total corporal total, sobre todo la MUSCULAR.
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Para la síntesis de proteínas requeremos aminoacidos y éstos se diferencian en :
ESENCIALES:son aquellos que no se pueden sintetizar a partir de otros recursos de la dieta (el cuerpo humano no puede generarlos). Esto implica que la única fuente de estos aminoácidos en esos organismos es la ingesta directa a través de la dieta.
Los encontramos en: la carne, huevos y los lácteos.
Son: FENILALANINA, ISOLEUCINA, LISINA, METIONINA,TRIPTÓFANO,TREONINA, LEUCINA, VALINA.
NO ESENCIALES: Se obtienen en la dieta. También se pueden formar por TRANSAMINACIÓN.Son:L – Alanina, L – Arginina, L – Asparagina, Acido L- Aspártico, L – Citrulina, L – Cistina, L – Cisteina, L – Glutamina, Acido L – Glutáminico, L – Glicina, L – Histidina, L – Serina, L – Taurina, L – Tirosina, L – Ornitina, L – Prolina.
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degradan las proteínas a aminoácidos.
Las peptidasas (antes conocidas como proteasas) son enzimas que rompen los enlaces peptídicos de las proteínas. Usan una molécula de agua para hacerlo y por lo tanto se clasifican como hidrolasas.
Hidrolizan la unión entre el carboxilo de un aminoácido y el α-amino del siguiente (unión peptídica)
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LOS ANIMALES CONVIERTEN EL NITROGENO ALFA AMINO EN PRODUCTOS FINALES DIFERENTES
Los animales excretan el nitrógeno de aminoácidos y otras fuentes como productos finales : amoniaco, ácido úrico o urea. La prevalencia de un productos en distintos animales depende de la disponibilidad de agua en su nicho ecológico ocupado por cada uno.
Peces teleosteros:Amoniaco
Aves:Acido Urico
Hombre:Urea
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Los grupos a-amino se remueven mediante transaminación
El nitrógeno a-amino se canaliza al glutamato
Las transaminasas son específicas sólo para una pareja de a-aminoácido y a-cetoácido.
Grupos no a-amino selectos pueden ser transaminados.
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Proteína
α-Aminoácidos
α-Cetoácidos
α-Cetoglutarato
Glutamato
NH4
Aspartato
Úrea
Oxalacetato
α-Cetoglutarato
NAD(P)
NAD(P)H
α-Cetoglutarato
TRANSAMINASAS
GLUTAMATODESHIDROGENASA
ASPARTATODESHIDROGENASA
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Se efectúa en 4 etapas:
1.-Transaminación
2.-Desaminación oxidativa de glutamato
3.-Transporte de amoniaco
4.-Reacciones del ciclo de la urea
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NITROGENO alfa amino alfa cetoglutarato
GLUTAMATO
Excepciones: LISINA TREONINA PROLINA HIDROXIPROLINA
Se revierte con facilidad Sus aminotransferasas también participan
en la biosíntesis de aminoácidos.• Despues de la eliminacion del nitrogeno
alfa amino el “esqueleto” de carbono restante se degrada mediante otras vías.
1.-TRANSMINACION
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ALANNINA – PIRUVATO AMINOTRANSFERASA
GLUTAMATO – ALFA CETOGLUTARATO AMINOTRANSFERASA
Catalizan la transferenciamde grupos amino a:Piruvato (se forma alanina)Alfa cetoglutarato (se forma glutamato
PIRUVATOPIRUVATOPIRUVATO
ALFA AMINOACIDO
ALFA CETOACIDO
PIRUVATO
L-ALANINA
AMINOTRANSFERASAS
Los niveles sericos de aminotransferasas suben en cuadros patologicos
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Coenzima, presente en el sitio catabólico de las aminotrasnferasas.
Derivado de la vitamina B6.Forma una base de Schiff intermediaria enlazada a
la enzima que se reordena de varias formasENLAZADO En la transaminacion sirve de
portador de
PIRUVATO PIROXIDAL(PLP)
GRUPO AMINO
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Todo el nitrogeno amino proveniente de los aminoacidos que experimentan transaminación se concentra en el glutamato.
El glutamato es único aminoacido que experimenta desaminación oxidativa a una veloc. Considerable en los tejidos de mamíferos.
El amoniaco que se forma a partir de los grupos alfa amino se efectúa principalmente mediante el nitrógeno amino del L-glutamato.
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Teniendo en cuenta los componentes del par obligado, todos los grupos -amino de losaminoácidos son finalmente transferidos al -cetoglutarato mediante transaminación, formando L-glutamato. A partir de este aminoácido el grupo nitrogenado puede ser separado por un proceso denominadodesaminación oxidativa, una reacción catalizada por la L-glutamato deshidrogensas, una enzima omnipresente de los tejidos de mamíferos queutiliza como coenzima NAD+o NADP+como oxidante. En la reacción directa,generalmente se utiliza NAD+y se forma -cetoglutarato y amoníaco: NH3este último,
2.-Desaminación oxidativa del:LA L-GLUTAMATO DESHIDROGENASA OCUPA UNA POSICIÓN CENTRAL EN EL METABOLISMO DEL NITRÓGENO
alpH fisiológico del medio se carga con un protón, presentándose casi en su totalidad comoión amonio (NH4+).La reacción es reversible, por lo que el amonio pude unirse a una -cetoglutarato paraformar glutamato, usando como coenzima NADPH+.Es probable que en vivo la reaccióntenga mayormente una dirección hacia la formación de amoníaco. La concentración deamoniaco que sería necesario para que la reacción se desplace hacia la producción deglutamato es tóxica y, en condiciones normales, sería raramente alcanzada, exceptuando laregión periportal del hígado, donde llega el amoníaco absorbido en el intestino ytransportado al hígado.
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El glutamato forma parte del par obligado de la transaminación de los aminoácidos y por tanto es la puerta de acceso del amoniaco libre a los grupos amino de lamayoría de los aminoácidos; y a la inversa, es la ³puerta de salida del nitrógenode estos compuestos.El papel predominante de la L-glutamato deshidrogensas en la eliminación del amoniacoqueda marcado por su localización preponderante en las mitocondrias del hígado en donde,como veremos más adelante, tienen lugar las reacciones iniciales del ciclo de formación deurea. La enzima se implica también en la producción de amoníaco a partir de aquellosaminoácidos que son requerido para la producción de glucosa o para dar energía cuando seagotan las reservas de otras moléculas: azucares y lípidos.
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Basándose en esto, la L-glutamato deshidrogensas se regula alostéricamente por los nucleótidos purínicos. Cuandoes necesario la oxidación de aminoácidos para la producción de energía, la actividad en ladirección de la degradación del glutamato es incrementada por el ADP y GDP, que sonindicadores de un estado de bajo nivel de energía en la célula. El GTP y ATP, indicativosde un nivel de energía alto, son activadores alostéricos en la dirección de la síntesis deglutamato.
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El amoníaco (NH4+) es producido por células que se
encuentran en todo el cuerpo, especialmente en los intestinos, hígado y los riñones. En los riñones, el NH4
+ juega un papel menor en el equilibrio ácido-básico, pero por lo demás es un residuo metabólico (principalmente el resultado del metabolismo de proteínas). La mayor parte del amoníaco que el organismo produce es utilizado por el hígado en la producción de urea. Ésta también es un residuo, pero es mucho menos tóxico que el amoníaco. El amoníaco es especialmente tóxico para el cerebro aun en concentraciones 100 veces menor que las concentraciones normales de urea El amoníaco es especialmente tóxico para el cerebro y puede producir confusión, letargo y en algunas ocasiones coma. Valores normales: El rango normal es de 15 a 45 mg/dL.
Las condiciones que pueden incrementar los niveles de amoníaco son, entre otras:
Insuficiencia hepática Insuficiencia cardíaca congestiva severa Eritroblastosis fetal Sangrado gastrointestinal, por lo general en el tracto GI superior Enfermedades genéticas del ciclo de la urea Leucemia Pericarditis Síndrome de Reye Algunos medicamentos
Cuáles son los riesgos? Sangrado excesivo Desmayo o sensación de mareo Hematoma (acumulación de sangre debajo de la piel) Infección (un riesgo leve en cualquier momento que se presente ruptura de la piel) Punciones múltiples para localizar las venas
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1.Acumulación de glutamina. Los niveles de esta sustancia se incrementan notablementeen las hiperamonemias. La acumulación de glutamina en el cerebro, especialmente enastrositos, produce efecto osmótico, aumentando la PIC (presión intracraneana) y dandohipoxia cerebral.
2.Inhibición de la lanzadera malato-aspartato. La síntesis exagerada de glutamina reducelos niveles de glutamato, esto inhibe la lanzadera. Se produce aumento de lactato ydisminución del pH cerebral.
3.Actividad de la glucólisis. El amoníaco estimula la fosfofructoquinasa y con ello laactividad glucolítica. Aumenta el lactato y el valor de la relación NADH/NAD+.
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4.Inhibición del ciclo de Krebs. El aumento de amoníaco en la mitocondria desvía lareacción de la glutamato deshidrogenasa hacia la aminación de -cetoglutarato para formar glutamato. Este ³drenaje´ de uno de los intermediarios del ciclo del ácido cítrico deprime lamarcha de esta vía de oxidación, de la cual depende exclusivamente el cerebro paraproveerse de energía. El descenso de la concentración de ATP en las neuronas ocasionagraves trastornos en su actividad, lo que conlleva en última instancia a su muerte.
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La glutamina sintasa mitocondrial cataliza la formación de glutamina. Puesto que la síntesis del enlace amida se acopla con la hidrólisis de ATP a ADP y P i , la reacción es muy favorable a la síntesis de glutamina. Una función de la glutamina es secuestrar amoniaco en una forma no tóxica.
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La liberación hidrolítica del nitrógeno amida de la glutamina en forma de amoniaco, catalizada por la Glutamina favorece mucho la formación de glutamato. La acción concertada sintasa y glutaminasa cataliza la interconversión amonio libre y glutamina. La L-asparaginasa una reacción análoga
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La reacción de la glutamina sintasa favorece en forma notable la síntesis de glutamina
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La excreción de amoniaco en la orina producido por células de los túbulos renales facilita la conservación de cationes y la regulación del equilibrio ácido-básico. La producción de amoniaco a partir de aminoácidos renales intracelulares, en particular glutamina, se Incrementa en la acidosis metabólica y se reduce en la alcalosis metabólica
La formación y secreción de a moniaco mantiene el equilibrio ácido básico
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IMPORTANCIA BIOMEDICA
En adultos tenemos que:La ingesta de nitrógeno = al que se excreta
BALANCE DE NITRÓGENO:positivo cuando existe un exceso en la ingesta
embarazo y el desarrollo.
Es negativo cuando existe un exceso en lo excretado después de una operación (cáncer avanzado y en el kwashiorkior
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Las síntesis de 1 mol de úrea requieren 3 moles de ATP más 1 mol de ión amonio y 1 nitrógeno amino del aspartato. Cinco enzimas catalizan las reacciones. De los seis aminoácidos participantes, el N-acetilglutamato funciona sólo como activador enzimático. La síntesis de urea es un proceso cíclico. Puesto que la ornitina consumida en la reac ción 2 se regenera en la reacción 5, no hay pérdida ni ganancia neta de ornitina, citrulina, argininosuccinato o arginina. Sin embargo, se consume Ion amonio, CO2.
ATP y aspartato. Algunas reacciones de la síntesis de urea ocurren en la matriz de la mitocondria, y otras en el citosol .
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La carbamoil fosfato sintasa I mitocondrial cataliza la condensación de CO2, amoniaco y ATP para formar carbamoil fosfato. Una forma citosólica de esta enzima, la carbamoil fosfato sintasa II, utiliza glutamina en vez de amoniaco como donador de nitrógeno y funciona en la biosíntesis de pirimidina . La carbamoil fosfato sintasa I, la enzima limitante de la velocidad del ciclo de la urea, está activa sólo en presencia de su activador alostérico N-acetilglutamato, el cual incrementa la afinidad de la sintasa por el ATP. La formación de carbamoil fos fato requiere 2 moles de ATP, uno de las cuales sirve como donador de fosfato.
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La formación de carbamoil fosfato requiere 2 moles de ATP, uno de las cuales sirve como donador de fosfato. La conversión del segundo ATP en AMP y pirofosfato, acoplada con la hidrólisis de pirofosfato a ortofosfato, proporciona la fuerza impulsora para la síntesis del enlace amida y el enla ce anhídrido ácido mixto del carbamoil fosfato. La acción concertada de la GDH y la carbamoil fosfato sin tasa I lanza al nitrógeno hacia el carbamoil fosfato, un compuesto con alto potencial de transferencia de grupos. La reacción procede por pasos. La reacción del bicarbonato con ATP forma carbonil fosfato y ADP. Luego, el amoniaco desplaza al ADP, y así se forma carbamato y ortofosfato. La fosforilación del carbamato por el segundo ATPorigina entonces carbamoil fosfato
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La L-omitina transcarbamoilasa cataliza la transferencia del grupo carbamoil del carbamoil fosfato a la ornitina, para formar citrulina y ortofosfato. Aunque la reacción ocurre en la ma triz mitocondrial, tanto la formación de omitina como el metabolismo posterior de la citrulina se llevan a cabo en el citosol. La incorporación de la ornitina en las mitocondrias y el éxodo de la citrulina desde las mitocondrias tiene que ver, por consiguiente, con sis temas de transporte de la membrana mitocondrial interna.
La citrulina más aspartato forman argininosuccinato
La argininosuccinato sintasa enlaza aspartato y ci trulina por medio del grupo amino del aspartato (reacción 3,) y proporciona el segundo nitrógeno de la urea. La reacción requiere ATP e involucra la formación de citrulil-AMP como intermediario. El aspartato desplaza después se forma entonces citrulina.
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procede con retención de nitrógeno en la arginina y
liberación del esqueleto del aspartato como
fumarato (reacción 4) La adición de agua al
fumarato forma L- malato, y la oxidación posterior
del manato-dependiente de NAD+ forma
oxaloacetato. Estas dos reacciones son análogas a
las reacciones del ciclo del ácido cítrico pero las
catalizan la fumarasa y la malato deshidrogenasa
citosólica. La transaminación de oxaloacetato por la
glutamato aminotransferasa vuelve a formar
aspartato. El esqueleto de carbono de aspartato-
fumarato actúa así como un portador del nitrógeno
del glutamato a un precursor de la urea.
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La ruptura hidrolítica del grupo gu arginina,
catalizada por la arginasa hepática, libera urea
(reacción 5). El otro producto, oritina, entra de
nuevo a las mitocondrias hepáticas para ciclos
adicionales de síntesis de urea. La ornitina y la
lisana son inhibidores potentes de la arginasa
competitivos con respecto a la arginina. La
arginina sirve como precursor del potente
relajante óxido nítrico (NO) en una reacción
dependiente del CA +2 catalizada por sintasa de
NO.
LA CARBAMOIL FOSFATO SINTASA I ES LA ENZIMA QUE MARCA EL PASO EN EL CICLO DE LA UREA
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El N-acetilglutamato determina la actividad carbamoil fosfato sintasa I, cuyo nivel e establece por su velocidad de síntesis a partir de acetil CoA y glutamato y su velocidad de hidrógeno y glutamato. La N-acetilglutamato sintasa y la N-acetilglutamato hidrolasa, catalizan respectivamente estas reacciones. Los cambios importan incrementan de 10 a 20 veces las concentraciones y cada una de las enzimas del ciclo de la urea. El ayuno por ejemplo, eleva la concentración presumiblemente para enfrentar la mayor de amoniaco que acompaña al incremento en la degradación de proteínas.
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Los trastornos metabólicos de la biosíntesis de urea, aunque muy raros, ilustran cuatro principios importantes. 1) Los defectos en cualquiera de las enzimas metabólica producen signos y síntomas clí nicos similares. 2) La identificación de intermediarios y productos auxiliares que se acumulan antes de un bloque metabólico permite prever la reacción afectada 3) El diagnóstico preciso requiere la valoración cuantitativa de la actividad de la enzima que al parecer es la defectuosa. 4) La terapia racional debe basarse en el conocimiento de las reacciones bioquímicas subyacentes en individuos normales y con deficiencias.
HAY TRASTORNOS METABÓLICOS RELACIONADOS CON
CADA REACCION DEL CICLO DE LA UREA
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Todos los defectos en la síntesis de la urea producen intoxicación por amoniaco. La intoxicación es cuando el bloqueo metabólico ocurre en las reacciones 1 ó 2 puesto que cierto enlace covalente de amoniaco a carbono ya ocurrió si fue posible sintetizar Citrulina. Los síntomas clínicos comunes en los trastornos del ciclo de la urea son vómito, evitación de alimentos con alto contenido de proteínas, ataxia intermitente, irritabilidad, letargo y retraso mental. Las características clínicas y el tratamiento de los cinco suscritos a continuación son similares. Un mejoramiento importante y reducción de daño al cerebro con una dieta baja en proteínas ingerida como comidas pequeñas pero frecuentes para evitar incremento de amoniaco en la sangre.
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Déficit de cabamilfosfato-sintetasa
Enfermedad metabólica que va acompañada de una disminución de la actividad de la cabamilfosfato-sintetasa hepática. En el hígado la cabamilfosfato sintetasa (CPS) se encuentra en dos formas inmunológicamente distintas. La CPS I requiere la presencia de acetilglutamato y se encuentra en las mitocondrias. La CPS II se encuentra en la fracción soluble de la célula y no depende del acetilglutamato. Estas enzímas catalizan la formación de carbamilfosfato a partir de NH4+, HCO3- y ATP. En estos pacientes existe un déficit de CPS I. En todos ellos, la actividad de esta enzima era de un 20 a un 30% de la normal. La concentración de amoniaco en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo se encontraba aumentada.
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Déficit de ornitina-transcarbamilasa
Es un trastorno metabólico en el que existe un déficit de ornitina-transcarbamilasa, que cataliza la conversión de la ornitina en citrulina en presencia de carbamilfosfato.
La enfermedad se hereda de forma ligada al cromosoma X, aunque las hembras heterocigóticas pueden también presentan la enfermedad. En general la enfermedad es mucho más grave en los varones. El varón presenta la enfermedad ya durante el periodo neonatal, y en todos los caso muere durante dicho periodo. Las mujeres sufren un cuadro mucho menos grave.
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Citrulinemia
Es un trastorno metabólico en el que existe un déficit de la sintetasa del ácido argininsuccínico, una enzima necesaria para la incorporación del amoníaco en el ciclo de la urea. La concentración en orina y sangre de citrulina es muy elevada. La excreción de urea es generalmente normal, pero en esta patología es debida, al igual que en otras alteraciones del ciclo de la urea, a que la enzima alterada no consigue catalizar la reacción correspondiente. Sin embargo, sí es capaz de actuar sobre una concentración suficiente de sustrato, por lo que, al producirse una acumulación de éste inmediatamente antes de la reacción bloqueada, se alcanza un umbral que permite que la reacción prosiga y, por tanto, continúe el ciclo hasta su producto final, que es la urea. En el hígado de los pacientes afectos de una citrulinemia se observa una notable disminución de la actividad de la argininsuccinato-sintetasa (ASS). Esta alteración ha sido también puede de manifiesto en el cerebro y en fibroblastos en cultivo.
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Hiperlisinemia
Las concentraciones de lisina estaban aumentadas en la sangre, orina y líquido cefalorraquídeo. Las pruebas de tolerancia a la lisina eran anormales. La orina contenía hemoarginina y homocitrulina. En este proceso existe un déficit de la actividad de la lisina-alfa-acetoglutarato-reductasa, que cataliza la síntesis de sacaropina.
Pacientes que muestran retraso mental y concentraciones elevadas de lisina en la sangre. Muchos de ellos presentaban hipotonía y alteraciones electroencefalográficas. También sufrían convulsiones, crecimiento somático deficiente, laxitud muscular y ligamentosa y anemia, síntomas todos ellos que no recuerdan los de los animales alimentados con un dieta deficiente en lisina.
La identificación de este estado requiere un programa de exámenes selectivos, con objeto de descubrir la aminoaciduria.
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Argininosuccinicaciduria
Una enfermedad rara caracterizada por concentraciones
altas de arginino succinato en la sangre, líquido
cerebroespinal y orina, y, además, mechones de cabello
quebradizo (tricorre xis nodosa). Se conocen los tipos de
inicio temprano y tardío. El efecto metabólico es la
ausencia de argini nosuccinasa (reacción 4). El
diagnóstico por medición de la actividad de la
argininosuccinasa de eritrocito se lleva a cabo en la
sangre del cordón umbilical o las células del líquido
amniótico. En cuanto a la citrulinemia, el suministro de
arginina y benzoato promueve la excreción de nitrógeno
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Hiperargininemia.
Este defecto se caracteriza por las altas concentraciones de arginina en la sangre y el líquido cerebroespinal, concentraciones bajas de arginasa en los eritrocitos (reacción 5) y un patrón de aminoácidos en la orina que se asemeja al de la lisinacistinuria. Este patrón podría reflejar la competencia por la arginina con la lisina y cisteína para reabsorberse en el túbulo renal. Una dieta baja en proteínas disminuye las concentraciones de amo niaco en el plasma y alivia este trastorno.
CATABOLISMO DE LOS ESQUELETOS DE
CARBONO DE LOS AMINOACIDOS
LOS AMINOACIDOS SE CATABOLIZAN A SUSTRATOS PARA LA BIOSINTESIS DE
CARBOHIDRATOS Y LIPIDOS
La totalidad, o una porción del esqueleto de carbono de cada aminoácido, se puede convertir en:
Carbohidrato(13 aminoácidos -glulconeogenesis)
Grasas(1 aminoácido) Ambos(5 aminoácidos)
AlaCisGliHipSerTre
ArgHisGinPro
Melval
Leu
Ile
LisFenTrpTir
Leu Glucogénico
Cetogénicos
Glucogénico y
Cetogénicos
IleTrp
LA TRANSAMINACION INICIA EL METABOLISMO DELOS AMINOACIDOS:
LA TRANSAMINACION ayuda a la eliminación alfa-amino(1ra. Reacción catabólica de los aminoácidos)
Las transaminasas del piruvato y del a- cetoglutarato son relativamente inespecíficas respecto al aminoácido que funge como sustrato, por tanto, pueden actuar sobre muchos aminoácidos.
Sin embargo este no es el caso para la PROLINA, HIDROXIPROLINA, TREONINA O LISINA.
El nitrógeno liberado puede reutilizarse para procesos anabólicos como la síntesis de proteínas o, según las necesidades fisiológicas, convertirse en úrea y excretarse.
El esqueleto de hidrocarburos restante, parcialmente oxidado, puede degradarse a intermediarios anfibólicos.
Asparagina, aspartato, glutamina y glutamato:
• OXALOACETATO
Los 4 carbonos de la
asparaginaY del
aspartato
• α CETOGLUTARATO
Reacciones análogas
transforman Glutamina y glutamato
PROLINA NO es objeto DIRECTO de transaminación.
Al Oxidarse en deshidroprolina + Agua forma glutamato a-semialdehìdo.
Luego este Ultimo se oxida a glutamato y se TRANSAMINA a α cetoglutarato.
HIPERPROLINEMIA RECESIVA TIPO I Y TIPO II
La interrupción metabólica en la hiperprolinemia tipo I esta asociado al catabolismo de la hidroxiprolina.
El bloqueo metabólica en la hiperprolinemia tipo II esta en la glutamato y semialdehido deshidrogenasa, la cual también cumple funciones en el catabolismo de la hidroxiprolina.
HIPERPROLINEMIA TIPO I
En esta, el bloqueo metabólico se presenta en la prolina deshidrogenasa. En el heterocigoto tipo I ocurre solo una hiperprolinemia leve. No hay deterioro alguno asociado al catabolismo de la hidroxiprolina.
ARGININA Y ORNITINA
ARGININA
ORNITINA, GLUTAMATO y SEMIALDEHID
O
a CETOGLUT
ARATO
ARGININA Y ORNITINA Las mutaciones en la ornitina &-amino
transferasa elevan la ornitina del plasma y de la orina y ocasionan ATROFIA ROTATORIA DE LA RETINA (implica degeneración cariorretiniana)
En el síndrome de HIPERORNITINEMIA HIPERAMANIMIA un mecanismo antiporte de ornitina citrulina mitocondrial defectuoso deteriora el transporte de ornitina en las mitocondrias para su uso el transporte de ornitina.
ATROFIA EN ESPIRAL DE LA RETINA
Este rasgo de herencia autosómica recesiva implica la degeneración coriorretinaria con pérdida progresiva de la visión periférica, visión en el túnel y finalmente, ceguera.
Aumenta la concentración plasmática de la ornitina y se excretan en la orina de 1 a 10 mmol/día.
El defecto se localiza en la ornitina-transaminasa. Se ha secuenciado la transaminasa humana e identificado mas de 50 mutaciones responsables de la atrofia en espiral. La terapéutica incluye la restricción de la arginina dietética.
Histidina: Catabolismo
Glutamato y luego α
cetoglutarato
Histidina
urocanato, 4-imidazolona-5-
propionato
N-fomimino a tetrahidrofolato
Histidina
Cuando hay deficiencia de acido fólico, la transferencia del grupo formimino del figlu se bloquea.
La excreción de figlu después de una dosis de histidina se utiliza para detectar la deficiencia de AC. Fólico.
Entre los trastornos benignos del catabolismo de histidina se encuentran la histidinemia y la aciduria urocanica relacionada con la histidasa deteriorada.
SEIS AMINOACIDOS FORMAN PIRUVATO
Todos los carbonos de la glicina, alanina, cisteina, cistina y serina – pero sólo dos de los de la treonina – forman piruvato y después, acetil-CoA.
EL CATABOLISMO DE LA GLICINA TIENE LUGAR MEDIANTE LA ESCISION DE LA MISMA
La escisión de la glicina constituye la vía principal para el catabolismo de la glicina y la serina.
El complejo glicina sintasa, un complejo enzimatico macromolecular de las mitocondrias hepáticas, escinde la glicina en CO2 y NH4 para N, N-metilenotatrahidrofolato de manera reversible.
Interconversión de serina y glicina catalizada por la hidroximetiltransferasa de serina (H4 folato , tetrahidrofolato)
GLICINURIA Defecto en la reabsorción de los túbulos renales.
El defecto de la hiperoxaluria primaria es la deficiencia para catabolizar el glioxilato.
La oxidación posterior del glioxilato a oxalato origina urolitiasis, neg¡frocalcinosis y mortalidad temprana por insuficiencia renal o hipertensión
Se caracteriza por la excreción urinaria de 0.6 a 1 g de glicina al día, y una tendencia a formar cálculos renales de oxalato. Dado que la concentración plasmática de la glicina es normal, es probable que la glicinuria sea el resultado de un defecto de la reabsorción tubular renal de la glicina.
Aminoacidos que forman el piruvato
alanina cisteína cistina glicina
hidroxiprolina serina
treonina
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LA ALANINA FORMA PIRUVATOLa alanina es un aminoácido no esencial, considerado como glucogénica, que interviene en
el metabolismo de la glucosa y que forma piruvato a partir de su esqueleto carbonado. Este aminoácido pierde su grupo amino por medio de un proceso de transaminación y forma el piruvato en una reacción catalizada por la alanina aminotransferasa.
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LA SERINA SE CATABOLISA A TRAVES DE LA GLICINA
Los humanos degradan la serina principalmente a glicina y N,N-metileno tetrahidrofolato.
Después de esta reacción catalizada por la serina hidroximetiltransferasa, el catabolismo de la serina se fusiona con el de la glicina.
LA CISTINA REDUCTASA REDUCE LA CISTINA A CISTEINA
El destino catabólico principal de la cistina es su conversión a cisteina, una reacción catalizada por la cistina reductasa.
DOS VIAS CONVIERTEN LA CISTEINA EN PIRUVATO
1.- La vía oxidativa directa(sulfinato de cisteína).
2.- La vía de la transaminación(3-mercaptopiruvato).
LA TRANSAMINACION DE LA CISTEINA FORMA 3-MERCAPTOPIRUVATO
Se cataliza mediante cisteínas transaminasas específicas, o por la glutamato o la asparagina transaminasas del hígado y riñón de mamíferos.
CISTINOCIS (ENFEMEDAD POR ALMACENAMIENTO DE CISTINA)
Trastorno lisosómico poco común, caracterizado por un defecto en el transporte de la cistina mediado por acarreadores.
Los cristales de cistina se depositan en los tejidos y en los órganos, en particular del sistema reticuloendotelial.
La cistinosis casi siempre se acompaña de aminoaciduria generalizada; también se deterioran seriamente otras funciones renales, y por lo general los pacientes fallecen jóvenes como resultado de insuficiencia renal aguda.
Aminoacidos que forman Acetil-coA
fenilalanina tirosina triptófano lisina Leucina Metionina
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Formación de acetil-coA
El acetil CoA es un metabolito intermediario de gran importancia, pues es el punto de confluencia de la oxidación de los azúcares, lípidos y proteínas.
El acetil CoA se oxida por completo a CO2 y H2O en
presencia de O2, por medio de un proceso enzimático cíclico
conocido como ciclo de Krebs, o ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo del ácido cítrico.
Las principales fuentes de este fragmento dicarbonado activo son la descarboxilación oxidativa del -oxidación de los ácidos grasos .
El destino del acetil-CoA, a diferencia de muchas moléculas del metabolismo, es muy restringido.
El fragmento acetilo puede oxidarse completamente a CO2 en el ciclo del ácido cítrico.
Por otra parte, 3 moléculas de acetil-CoA pueden formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA.
Esta unidad de 6 carbonos es precursor del colesterol y de los cuerpos cetónicos, que son formas de transporte de acetilos entre el hígado y algunos tejidos periféricos.
El tercer destino importante del acetil-CoA consiste en su salida al citosol en forma de citrato, para allí sintetizar ácidos grasos.
Es importante reiterar que el acetil-CoA en los mamíferos no puede convertirse en piruvato (los mamíferos son incapaces de transformar los lípidos en carbohidratos).
DOCE AMINOÁCIDOS FORMAN ACETIL-coA
Todos los aminoácidos que forman piruvato (alanina, cisteína, cistina, glicina, hidroxiprolina, serina, treonina) también forman acetil-coA, por medio de piruvato deshidrogenasa.
Además, la fenilalanina, tirosina, triptófano, lisina y leucina forman acetil-coA sin la formación previa de piruvato.
1. La transaminación de la tirosina forma -r hidroxifenilpiruvato.
2. El -r hidroxifenilpiruvato forma homogentisato.
3. La homogentisato oxidasa abre el anillo aromático.
4. La isomerización cis, trnas, forma fumarilacetoacetato.
5. La hidrólisis del fumarilacetoacetato forma fumarato y acetoacetato.
TIROSINEMIA
La tirosinemia es un error innato del metabolismo que muestra niveles elevados de tirosina.
Existen tres tipos:
tirosinemia neonatal
tirosinemia tipo I (tirosinosis)
tirosinemia tipo II (sindrome de Richner-Hanhart)
Patología Molecular
La tirosinemia neonatal y el aumento de la excreción de tirosina y sus metabolitos es común, particularmente en niños pretérminos.
Esta enfermedad es causada por una deficiencia relativa de la p-hidroxilfenilpiruvato, agobiada por dietas hiperproteicas resultando en niveles elevados de tirosina y fenilalanina.
En la tirosinemia tipo I (tirosinosis)
causados por la deficiencia de la (fumaril acetoaceto hidrolasa) FAH. Esta alteración no es primario en el metabolismo de la tirosina, se acompaña de la elevación de ésta y sus metabolitos, lo cual inhibe muchas funciones de transporte y actividades enzimáticas.
El grado de actividad residual de la FAH determina si la enfermedad será aguda o crónica en el paciente afectado.
forma aguda no muestran reacción-cruzada a proteinas inmunológicamente en el hígado forma crónica tienen cantidades variables de la enzima. Los niveles mas altos de FAH se encuentran en las células hepáticas, pero también están presentes en las vellosidades coriónicas, los amniocitos, los fibroblastos, linfocitos y eritrocitos.
La tirosinemia tipo II (sindrome de Richner-Hanhart)
Deficiencia hepática de (tirosina transaminasa) TAT, la enzima que limita la tasa del catabolismo de la tirosina. Tirosinemia, tirosinuria y aumento de los ácidos fenólicos urinarios, N-acetiltirosina y la tiramina persisten de por vida.
El metabolismo de otros aminoácidos y la función hepática es normal.
ALCAPTONURIA
Trastorno hereditario del metabolismo, caracterizado por una orina que se vuelve oscura con la exposición al aire y el desarrollo de artritis en la edad adulta.
En los individuos afectados, un aminoácido, conocido como tirosina, no se metaboliza de manera apropiada, debido a un defecto en una enzima llamada oxidasa del ácido homogentísico.
Debido a este defecto, este ácido es excretado en la orina y se vuelve de color castaño con la exposición al aire, como consecuencia de un pigmento oscuro de color ocre (terroso rojo o amarillo) que llevó a que se le diera el nombre de ocronosis.
Los huesos y cartílagos del cuerpo pueden presentar una coloración marrón.
LA TIROSINA
La tirosina es un aminoácido no esencial que se sintetiza por medio de la degradación de la fenilalanina, aminoácido esencial, a través de la acción de la fenilalanina-hidroxilasa. El catabolismo de ambos aminoácidos da como productos finales, fumarato y acetoacetato. La tirosina también forma acetil-CoA sin pasar primero por piruvato.
La ausencia o deficiencia de tirosina aminotransferasa causa la acumulación y excreción de tirosina y sus metabolitos.
ENFERMEDADES DEL METABOLISMO DE LA TIROSINA
TIROSINEMIAS
Tirosinemia Tipo II -
OCULOCUTANEA
Tirosinemia Tipo I -
HEPATORENAL
La acumulación de fumarilacetoacetato y maleilacetato, que son agentes alquilantes, puede conducir a la alquilación del DNA y generación de tumores. Ambas enfermedades son amosómicas recesivas y poco comunes
La fenilalanina es un aminoácido esencial, y el exceso de este aminoácido ingerido en la dieta que no se utilice para la síntesis de proteínas se degrada mediante su transformación en tirosina, cuyo catabolismo desemboca en la formación de fumarato y acetoacetato. La primera reacción esta catalizada por la fenilalanina 4-monooxigenasa o fenilalanina hidroxilasa, que utiliza como cofactor tetrahidrobiopterina, y transforma fenilalanina en tirosina, la cual se transamina por la tirosina transaminasa para formar 4-hidroxifenilpiruvato, que se transforma en homogentisato, que por acción de la homogentisato 1,2-dioxigenasa produce 4-maleilacetoacetato, compuesto que en ultimo termino genera fumarato y acetoacetato.
FENILALANINA
Enfermedades relacionadas con la fenilalanina
Si se consume grandes dosis de fenilalanina pueden darse síntomas que van desde:
cambios de humor
dolor de cabeza
Crisis convulsivas.
NO consumir las mujeres embarazadas ni pacientes fenilcetonúricos.
La fenilcetonuria es una enfermedad congénita debida a la ausencia de una enzima llamada fenilalanina hidroxilasa que cuando no aparece determina el metabolismo de la fenilalanina hacia la formación de fenilpiruvato que es un potente neurotóxico de nuestro cerebro, sobre todo, en su desarrollo y maduración, dando lugar a la oligofrenia fenilpirúvica.
La mayoría de los pacientes tiene un CI menor de 20.
La hiperactividad, sobre todo en niños,
Desde hace mas de 20 años, se ha aceptado la hipótesis de las catecolaminas como causa de la depresión.
Ahora sabemos que los precursores de las catecolaminas son la L-dopa, L-tirosina y la fenilalanina. Por lo cual, se ha utilizado la fenilalanina con buenos resultados, se han administrado hasta 6 gramos diarios.
Durante las infecciones, aumentan los requerimientos de fenilalanina, al aumentar los requerimientos de catecolaminas. De igual manera sucede en las enfermedades inflamatorias donde hay aumento del catabolismo muscular, tal es el caso de la artritis reumatoide (también en casos de encefalitis viral, fiebre amarilla y salmonelosis).
• Se ha visto que la fenilalanina tiene la habilidad única de bloquear ciertas enzimas, las encefalinasas en el sistema nervioso central, que normalmente, son las encargadas de degradar las endorfinas y encefalinas que actúan como potentes analgésicos
• Los niveles de la fenilalanina, están aumentados en ciertas enfermedades como en la hipertensión portal, la cirrosis biliar primaria y la cirrosis hepática. Se ha constatado que todas estas enfermedades mejoran si se le administra al paciente aminoácidos de cadena (leucina, isoleucina y valina).
La ingestión de grasas y carbohidratos pueden elevar la concentración de aminoácidos aromáticos en el cerebro (es decir, la fenilalanina, la tirosina y el triptofano) y pueden disminuir los aminoácidos de cadena (leucina, isoleucina y valina).
El triptofano tiene la capacidad de disminuir los niveles de fenilalanina.
Se han recomendado dietas bajas en fenilalanina para el tratamiento de varios tipos de cáncer.
EL TRIPTÓFANO
El triptófano es un aminoácido aromático. Uno de los aspectos más relevantes de su biosíntesis es el mecanismo a través del cual los anillos aromáticos se forman a partir de precursores alifáticos. La parte aromática está unida al carbono a través de un carbono metilénico. El grupo R del triptófano tiene una estructura heterocíclica llamada indol.
Síntesis
El metabolismo del triptófano es diferente al de cualquier otro metabolito.
El precursor principal de este compuesto es el ácido antranílico o antranilato y después de una serie de reacciones químicas el paso final se caracteriza por la actuación de la triptófano sintetasa sobre la unión de indol-3-glicerofosfato más serina para dar lugar al gliceraldehido-3-fosfato y triptófano.
Esta reacción se lleva a cabo en dos pasos, con el indol como intermediario unido al sitio activo de la enzima.
Degradación
La ruta de degradación tiene lugar en el hígado y lleva a la formación del ácido nicotínico y otros subproductos que, en condiciones normales, quedan almacenados, y entre ellos se encuentra una amina activa.
Enfermedades relacionadas con el triptófano
La ataxia cerebelosa también puede aparecer con otras alteraciones del metabolismo del triptófano. Algunos autores afirman que la enfermedad de Hartnup incluye un defecto parcial en el metabolismo de varios aminoácidos, incluyendo el triptófano. Las dietas altas en maíz pueden producir una deficiencia de triptófano y sus enzimas en sólo 2 días.
Los pacientes pirolúricos, que tienen deficiencia de zinc o de vitamina B6, frecuentemente experimentan severa tensión interna, ansiedad y fobias. Estos pacientes mejoran mucho con los complementos de triptófano. Muchos otros pacientes requieren la combinación nutricional de zinc y también de B6.
El enlace del triptófano en la sangre disminuye en la hepatitis fulminante. Las anormalidades en la concentración del triptófano se han identificado en pacientes deprimidos y en los suicidas.
En cuanto a su relación con el síndrome carcinoide, estos pequeños tumores intestinales causan diversos síntomas de diarrea, enfermedad vascular, broncoconstricción. La deficiencia de niacina es muy común en el síndrome carcinoide y la niacina es probablemente un complemento necesario en cualquier enfermedad metabólica sospechosa del triptófano porque, se forma a través del mismo.
La pelagra se caracteriza por los siguientes síntomas: diarrea, demencia, dermatitis y muerte. El tratamiento requiere niacina y un buen complemento de triptófano.
El triptófano es el nutriente más estudiado en la comunidad psiquiátrica orientada a la investigación en nuestros días.
También se relaciona en ocasiones este aminoácido con la anorexia. Se han encontrado niveles bajos séricos de triptófano frecuentemente en los pacientes anoréxicos.
LA METIONINA La metionina es un aminoácido
esencial cuyo esqueleto de cuatro átomos de carbono se origina desde la homoserina, que es un análogo de la serina, y que se deriva del ácido aspártico, en una serie de reacciones que no se realizan en los mamíferos. Esta estructura carbonada puede ser transaminada con rapidez por el organismo
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En primer lugar, la cisteína da lugar a S-adenosilmetionina, que cede el grupo metilo y se convierte en S-adenosil homocisteína, que a su vez dará lugar a homocisteína. Es en este compuesto donde se bifurca la ruta metabólica, por un lado, puede metilarse dando lugar a metionina o convertirse en cisteína.
S-adenosil-l-metionina
L- metioni
na
Cistationina
L-serina
S-adenosil- l-
homocisteina
L-homocistein
a
α-cetobutirat
o
L- cisteina
Propionil-CoA
AdenosinaATP Pi+PPi H2OAceptor CH3-Aceptor
+
CISTATIONINA β-SINTASA
H2O
NH4
CO2
CICLO DEL ACIDO
CÍTRICO
SUCCINIL-CoA CoASH
NADNADH+ H
H2O
CATABOLISMO DE METIONINA
Es un trastorno hereditario poco frecuente.Se produce por un error en el metabolismo de la metionina por deficiencia de la cistationina beta sintetasa, en el organismo se produce una acumulación de metionina, homocisteina (sus metabolitos).
LA METIONINA es transformada en homocisteina mediante la desmetilación.
Durante las trasulfuración interviene la vit B6 como cofactor enzimático, mientras que durante la remetilacion interviene el acido fólico y la vit B12.
HOMOCISTINURIA
SINTOMASRetraso mentalRetardo en alcanzar las etapas de desarrollo.Osteoporosis
ENFERMEDADES DEL METABOLISMO DEL METIONINA
LEUCINA
La leucina, junto con la valina y la isoleucina, es considerada como un aminoácido de grupo R alifático ramificado Es considerado como un aminoácido esencial. Una de sus ramas está formada por un grupo metilo. Tiene una estructura tan similar a la valina e isoleucina que incluso se ha comprobado que en ocasiones se reemplazan entre sí en determinadas posiciones.
La leucina se forma a partir por condensación del ácido a-cetoisovalérico que, junto con la acetil CoA, da lugar a una serie de compuestos, hasta que finalmente aparece la leucina.
La leucina y la lisina son los únicos aminoácidos que no actúan como fuente de carbono para la síntesis de glucosa, y son los únicos que son cetogénicos pero no glucogénicos.
La degradación empieza por la formación de a-cetoisocaproato y después de unas reacciones aparece el b-metilcrotonil CoA que siguiendo la ruta de degradación se transforma en b-hidroxi-b-metilglutaril CoA cuyo destino es ser atacado por una liasa para que aparezca acetoacetato y acetil CoA. Los productos de la leucina son característicos de la oxidación de ácidos grasos.
1
2
3
Aminoácidos que forman Succinil-coA
• Valina• Metionina• Treonina
118
VALINA
Es un aminoácido hidrofóbico de cadena alifática, ramificado con grupo R isopropilo no polar.
La valina, junto con la isoleucina, se sintetizan por medio de reacciones que las llevan a cabo el mismo grupo de enzimas. Es considerado como un aminoácido esencial. Una de sus ramas está formada por un grupo metilo. Tiene una estructura tan similar a la leucina e isoleucina que incluso se ha comprobado que en ocasiones se reemplazan entre sí en determinadas posiciones.
El compuesto insaturado derivado de la valina, el metilacrilil-CoA se hidrata y forma b-hidroxiisobutiril CoA, éste se hidroliza de la CoA y el hidroxilo resultante se oxida a aldehido por medio de una enzima deshidrogenasa, formándose el semialdehído metilmalónico.
La valina aminotransferasa, enzima que interviene en el catabolismo de la valina, está sobre todo en tejidos extrahepáticos, en especial en el tejido muscular
α-cetoisovaler
ato
L- valina
β-hidroxiisobu
tiril-CoA
Isobutiril-CoA
β-metacrilil-CoA
β-hidroxiisobutir
ato
α-cetoacido α-aminoacido2H
NADH+HB12 Coenzima
CO2
CICLO DEL ACIDO
CÍTRICO
CoASH
H2O
CATABOLISMO DE LA VALINA
NAD
SUCCINIL-CoA
4v
5v
6V
Metilmalonato semialdehido
H2O
CoASH
β-aminoisobutira
to
Metilmalonil-CoA
9V
7V
8V
La hipervalinemia, también llamada valinemia es una enfermedad metabólica muy rara. El bloqueo metabólico de la cetoaciduria de cadena ramificada afecta simultáneamente a tres aminoácidos, lo que indica la existencia de un defecto en el mecanismo catabólico común.
Se caracteriza por niveles elevados en sangre y orina de un aminoácido llamado valina debido a un déficit de la enzima, llamada transaminasa de la valina, que es necesaria para la metabolización (degradación) de la valina. Los metabolitos que se acumulan son todos ácidos orgánicos, que se acumulan en los líquidos corporales y se eliminan por la orina.Se produce una acidosis (estado metabólico en el que existen cantidades anormales de cuerpos cetónicos) metabólica, que puede llegar a ser grave, durante los primeros días de la vida.
HIPERVALINEMIA
ENFERMEDADES DEL METABOLISMO DE LA VALINA
ISOLEUSINA
Es un aminoácido hidrofóbico de cadena alifática, ramificado con grupo R isopropilo no polar La isoleucina, junto con la valina, se sintetizan por medio de reacciones que las llevan a cabo el mismo grupo de enzimas. Es considerado como un aminoácido esencial. Una de sus ramas está formada por un grupo metilo. Tiene una estructura tan similar a la leucina y valina que incluso se ha comprobado que en ocasiones se reemplazan entre sí en determinadas posiciones.
El tiglil CoA es el compuesto insaturado derivado de la isoleucina y se hidrata para formar a-metil-b-hidroxiisobutiril CoA que se oxida en la forma de derivado de CoA a a-metilacetoacetil CoA el cual es atacado por una tiolasa dando lugar a dos tioésteres, acetil CoA y propionil CoA.
El acetil CoA se acumula para cualquiera de sus funciones: oxidación en el ciclo de Krebs, síntesis de ácidos grasos, acetilaciones. Por otra parte, el propionil CoA, en su mayor parte, sirve de sustrato para otras reacciones
α-ceto-β -valerato
L- isoleuci
na
α-metil-β - hidroxibutiri
l-CoA
Acetil-CoA
α-metilbutir
il-CoA
tiglil-CoA
α-metilacetoaceti
l-CoA
Propionil-CoA
α-cetoacido α-aminoacido2H
H2O
CO2
CICLO DEL ACIDO
CÍTRICO
CoASH
2H
CATABOLISMO DE LA ISOLEUCINA
CITRATO
OXALACETATO
4l
5l
6l
CoASH
SUCCINIL-CoA
β-tiola
sa
Esta alteración del metabolismo de la isoleucina, es también escasa y rara. En la orina de estos pacientes se encuentra ácido alfa-metil-beta-hidroxibutírico y ácido alfa-metilacetoacético. La identificación de estos productos se confirma mediante espectrometría de masas. CASO: paciente presentaba una alteración de la conversión de la isoleucina en dióxido de carbono, en cambio, su fibroblastos, en cultivo, oxidaban normalmente el propionato y el metilmeloonato marcados radiactivamente. La isoleucina-14C era convertida en bunona-14C. Estas observaciones sugieren que los enfermos citados presentan una alteración de la beta-cetotiolasa, que convierte al alfa-metilacetoacetil-CoA en propionil-CoA y acetil-CoA.
ALFA METIL BETA HIDROXIBUTIRICO
ENFERMEDADES DEL METABOLISMO DEL ISOLEUCINA
METIL MANONIL- CoA MUTASA
• Acido metilmalónico es un producto del catabolismo de isoleucina y valina
• La acidemia metilmalonica por deficiencia de METIL MANONIL- CoA MUTASA es otro error innato del metabolismo
ERRORES DEL METABOLISMO DE
LAS PROTEÍNA
Lo fundamental para el diagnóstico de la mayoría de los errores congénitos del metabolismo de las proteína, en los neonatos, es familiarizarse con la vía metabólica de la leucina y recordar cuáles aminoácidos aumentan, después de cada bloqueo metabólico
Vía metabólica de la leucina que muestra diferentes bloqueos enzimáticos que implican aumento de aminoácidos. A: EOJA; B: deficiencia de dihidrolipoil deshidrogenasa; C: acidemia isovalérica; D: acidemia glutárica tipo II; E: deficiencia múltiple de carboxilasa; F: deficiencia de HMG-CoA liasa.
El perfil metabólico de la deficiencia de la dihidrolipoil deshidrogenasa incluye resultados de laboratorio similares a los de la EOJA (Figura 73.1 B).
Deficiencia de dihidrolipoil deshidrogenasa
La acidemia isovalérica y la deficiencia múltiple de deshidrogenasa de acil-CoA se manifiestan cuando hay bloqueo en la línea metabólica de la leucina, debido a deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa. El déficit múltiple de acil-CoA deshidrogenasa también se denomina acidemia glutárica tipo II Vía metabólica de la leucina que muestra
diferentes bloqueos enzimáticos que implican aumento de aminoácidos. D: acidemia glutárica tipo II;
Deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogenasa
• olor a sudor de pies, desagradable, de la orina.
• leve dismorfismo facial.
• pies en forma “de base de cohete”. Los recién nacidos presentan también defectos en los músculos de la pared anterior del abdominen y genitales anormales.
Hallazgos clínicos de estos trastornos en el neonato
Un bloqueo en la vía metabólica de la leucina debido a deficiencia de beta-metilcrotonil-CoA carboxilasa ocurre en la deficiencia múltiple de carboxilasa. El bloqueo en la vía metabólica de la leucina lleva a la acumulación de muchos metabolitos
Deficiencia de beta-metilcrotonil-CoA carboxilasa
Vía metabólica de la leucina que muestra diferentes bloqueos enzimáticos que implican aumento de aminoácidos. E: deficiencia múltiple de carboxilasa;.
TRASTORNOS METABÓLICOS DEL CATABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS RAMIFICADOS
ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE El nombre de Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce deriva por el aroma dulce, a azúcar quemada, o jarabe de arce de la orina. La enfermedad afecta la forma en que el cuerpo metaboliza o procesa ciertos componentes de la proteína. Dichos componentes son los amino ácidos conocidos como: Leucina, Isoleucina y Valina. Estos amino ácidos se acumulan en la sangre, causando así, un efecto tóxico que interfiere con las funciones del cerebro.
Esta enfermedad es un defecto del metabolismo de los aminoácidos ramificados, que causa la acumulación de estos (leucina, isoleucina y valina) y también la de los cetoácidos ramificados, que huelen a Jarabe de Arce
El defecto bioquímico es la ausencia o disminución notable de la actividad de la cetoácido dexcarboxilasa.
SINTOMAS
Aminoacidos en la orina (niveles elevados de aminoacidosleucina, isoleucina y valina)
Aminoacidos en plasma (niveles de leucina, isoleucina y valina elevados)
Cetosis (niveles elevados de cuerpos cetónicos en orina y en plasma
Acidosis (exceso de ácido en la sangre)
El primer síntoma en un recién nacido (tipo Clásico) es escaso apetito, irritabilidad y el aroma característico de la orina. En pocos días decaen, pierden el reflejo de succión, tienen llanto débil, comienzan a quedar flácidos con algunos episodios de rigidez. Sin un diagnóstico y tratamiento, los síntomas continúan agravándose, llevándolos a convulsiones, coma y muerte
TRATAMIENTO
Debe ser iniciado lo antes posible Una dieta especial y cuidadosamente controlada es el foco de un tratamiento a diario La dieta se centra en una Fórmula (leche) sintética , la cual provee los nutrientes y todos los aminoácidos excepto Leucina, Isoleucina y Valina. Estos tres amino ácidos son agregados a la dieta por medio de cuidadosas y controladas cantidades de alimentos y pudiendo así proveer la proteína necesaria para el crecimiento y desarrollo normal, sin exceder los niveles de tolerancia.
El tratamiento de un episodio agudo: Se trata la acidosis aguda para restaurar el pH a
su nivel normal. Se debe suspender la proteína en la dieta ya
que esta es una enfermedad por intolerancia a la proteína.
Se administran niveles altos de líquido intravenoso, de azúcar y de grasa para prevenir la deshidratación y para brindar energía con el fin de estimular la síntesis de proteínas, lo cual disminuye los niveles de aminoácidos que no pueden descomponerse.
Se utiliza la diálisis peritoneal o hemodiálisis para eliminar los altos niveles de aminoácidos.
Es necesario iniciar una dieta especial libre de aminoácidos de cadena ramificada.
Es un trastorno hereditario autosómico, incidencia mundial 1 de 185000.
La madre y el padre del niño con esta enfermedad posee un gen defectuoso y uno normal. Al gen defectuoso se le llama "recesivo", por lo tanto los padres son llamados "portadores" y no son afectados por la enfermedad. El niño recibe un gen de cada padre.
Cuando los dos padres son "portadores" existe la posibilidad de que en 1 de 4 embarazos el bebe reciba un gen defectuoso de cada padre y así contraiga la enfermedad
LOS AMINOACIDOS DE CADENA RAMIFICADA (VALINA ISOLEUCINA Y LEUCINA) SON DEGRADADOS EN EL MUSCULO, EN LA MITOCONDRIA.
SU OXIDACION PERMITE OBTENER MUCHA ENERGIA.
PARTICIPAN UNA TRANSAMINASA, Y UN COMPLEJO CETOACIDO DESHIDROGENASA SIMILAR A LOS COMPLEJOS DE PIRUVATO Y ALFA-CETOGLUTARATO DESHIDROGENASA (TPP, FAD, NAD, LIPOATO, CoA)
Recordar
En 1989,en Missouri, EEUU, Patricia Stallings le da la mamadera a su bebe Ryan, como el bebé se enferma, vomita y está letárgico, lo lleva al hospital.Al bebé le hacen análisis y detectan etilenglicol en su sangre, un componente de los anticongelantes. Como el médico sospecha que patricia quiso envenenar al bebe, lo separan y ponen al bebé a cargo de otra familia.
Tres meses más tarde patricia visita a su bebé, y le da una mamadera. Días más tarde el bebé se muere y Patricia es arrestada y encontrada culpable. Argumentar haber encontrado trazas de etilenglicol en la mamadera.Sin embargo al momento de ser arrestada Patricia estaba embarazada de otro bebé, luego de nacer, al bebé le encuentran la enfermedad acidemia metilmalónica.
Los bioquímicos de la universidad de St. Louis se interesan por el caso y analizan la sangre de Ryan. Encuentran altas concentraciones de acido metilmalónico, un producto del catabolismo de isoleucina y valina, asi como altas concentraciones de cetonas. No encontraron etilenglicol. Reanalizando los datos iníciales, ven que los laboratorios habían atribuido etilenglicol a componentes desconocidos.
Patricia Stallings fue liberada.
Culpable o inocente ? La historia de Patricia Stallings
144
• Los seres humanos degradan diario de 1 a 2% de sus proteínas corporales a tasas que varían ampliamente entre proteínas y con el estado fisiológico. Las enzimas reguladoras claves a menudo tienen una vida media corta
• Las vías dependientes e independientes de ATP degradan las proteínas. La ubiquitina se dirige a muchas proteínas intracelulares para la degradación. Los receptores de superficie de las células hepáticas enlazan y asimilan a las asialoglucoproteínas circulantes destinadas para la degradación lisosómica
• El amoniaco es muy tóxico. Los peces excretan directamente NH3; Las aves convierten el NH3 en ácido úrico. Los vertebrados superiores convierten el NH3 en urea
CONCLUSIONES…
145
• La transaminación canaliza el nitrógeno de las α-aminoácido hacia glutamato. La L-glutamato deshidrogenasa (GDH) ocupa un lugar central en el metabolismo del nitrógeno
• La glutamina sintasa convierte NH3 en glutamina no tóxica. La glutaminasa libera NH3 para su uso en la síntesis de urea.
• El NH3 y CO2 y el nitrógeno amido del aspartato proporcionan los átomos de la urea
• La síntesis de urea hepática tiene lugar, en parte, en la matriz mitocondrial y en parte en el citosol. Errores congénitos del metabolismo se relaciona con cada una de las reacciones del ciclo de la urea
• Las enfermedades metabólicas se asocian con defectos en cada enzima del ciclo de la urea, del transportador de ornitina asociado a la membrana y de N-acetilglutamato sintetasa.
• La espectrometría tándem de masa es la técnica de elección para buscar en recién nacidos más de dos docenas de enfermedades metabólicas.
CONCLUSIONES…
BIBLIOGRAFÍA
MURRAY. MAYES. (2001) “Bioquímica de Harper 15a. Edición Editorial Manual Moderno - Colombia EN INTERNET http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/
generalidades%20digestion%20proteinas.html http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/ciclo
%20urea.html
147
