Download - cardiologie revista SRC

ISSN: 1583-2996

President: Ioan M. ComanPresident elect: Gabriel Tatu-ChiţoiuFormer president: Dan E. DeleanuVice-presidents: Dragoş Vinereanu

Radu CiudinSecretary: Bogdan A. PopescuTreasurer: Ovidiu ChioncelMembers: Eduard Apetrei Şerban Bălănescu Mircea Cinteză Marian Croitoru Dan Gaiţă Daniel Gherasim Ioana Ghiorghiu Carmen Ginghină Adriana Ilieşiu Daniel Lighezan

Florin MituCălin PopRadu VătăşescuDragoş Vinereanu

THE ROMANIAN SOCIETY OF CARDIOLOGY BOARD

EDITORIAL STAFF

Editor-in chiefEduard Apetrei

Deputy EditorCarmen Ginghină

EditorsRadu CăpâlneanuCezar Macarie

Founding editorCostin Carp

Associate editorsMihaela RuginăRuxandra JurcuţBogdan A. PopescuCostel Matei

EDITORIAL BOARD

Şerban Bălănescu - Bucureşti Luigi Paolo Badano - Italia Ion V. Bruckner - BucureştiAlexandru Câmpeanu - BucureştiGheorghe Cerin - ItaliaMircea Cinteză - BucureştiRadu Ciudin - BucureştiD. V. Cokkinos - GreciaIoan Mircea Coman - BucureştiG. Andrei Dan - BucureştiDan Deleanu - BucureştiGenevieve Derumeaux - FranţaDoina Dimulescu - BucureştiMaria Dorobanţu - BucureştiŞtefan Iosif Drăgulescu - TimişoaraGuy Fontaine - FranţaAlan Fraser - AngliaCătălina Arsenescu-Georgescu - Iaşi

Mihai Gheorghiade - USALeonida Gherasim - BucureştiAurel Grosu - Chişinău,R. MoldovaAssen R. Goudev - BulgariaAnthony Heagerty - MareaBritanieAlexandru Ioan - BucureştiDan Dominic Ionescu -CraiovaGabriel Kamensky - SlovaciaAndre Keren - IsraelMichel Komajda, FranţaGiuseppe Mancia - ItaliaIoan Maniţiu - SibiuAthanasios Manolis - GreciaMartin S. Martin - SUAGerald A. Maurer - AustriaŞerban Mihăileanu - FranţaTiberiu Nanea, Bucureşti

Gian Luigi Nicolosi - ItaliaPeter Nilsson - SuediaNour Olinic - Cluj-NapocaFausto Pinto - PortugaliaCălin Pop - Baia MareJosep Redon - SpaniaWillem J. Remme - OlandaMichal Tendera - PoloniaIon Ţintoiu - BucureştiPanagiotis Vardas - GreciaMargus Viigimaa - EstoniaDragoş Vinereanu - BucureştiMarius Vintilă - BucureştiDumitru Zdrenghea -Cluj-Napoca

Issue editorCostel Matei

SecretaryMihaela Sălăgean

TECHNICAL INFORMATIONResponsibility for the contents of the published articles falls entirely on the authors. Opinions, ideas, results of studies published in the Ro-manian Journal of Cardiology are those of the authors and do not refl ect the position and politics of the Romanian Society of Cardiology. No part of this publication can be reproduced, registered, transmitted under any form or means (electronic, mechanic, photocopied, recorded) without the previous written permission of the editor.All rights reserved to the Romanian Society of CardiologyContact: Societatea Română de Cardiologie Str. Avrig nr. 63, Sector 2, Bucureşti Tel./Fax: +40.21.250 01 00, +40.21.250 50 86, +40.21.250 50 87; E-mail: offi [email protected]

What’s new for ESC Congress 2013? 127Keith AA Fox

Th e analysis of coronary fl ow on non-culprit coronary arteries inacute coronary syndrome single-vessel patients treated with coronaryangioplasty 129R. M. Chreih, D. Deleanu, Carmen Ginghină

Almanac 2012: interventional cardiology 136P. Meier, A. Timmis

Left ventricular noncompaction – review 148Mihaela Rugină, L.M. Predescu, Mihaela Sălăgean, I. M. Coman, Ș. Bubenek-Turconi

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension, present updateand future directions 154T. Constantinescu, M. Bogdan

Sudden cardiac death - a reality in current cardiology practice 161Meda Maria Angheluş

Coronary angiography: Th rombus and severe spasm in a case of acutemyocardial infarction 164E. Boțu, A, Negoiță, M. Postu, D. Deleanu

Echocardiography: Intramyocardial hydatid cyst 166Monica Roşca, Diana Maftei, R. Iacob, C. Călin, Carmen Ginghină, B. A. Popescu

Updates in Cardiology 168

2012 focused update of the ESC Guidelines for the management ofatrial fibrillation 171

National and International cardiology agenda 2013 204

Instructions for authors 207

Vol. 23, No. 2, 2013

EDITORIAL

ORIGINAL ARTICLE

REVIEWS

CASE PRESENTATION

IMAGES IN CARDIOLOGY

UPDATES IN CARDIOLOGY

ESC GUIDELINES

AGENDA

INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

Ce va fi nou la Congresul ESC 2013? 127Keith AA Fox

Analiza fl uxului sanguin la nivelul arterelor coronare neresponsabileîn sindromul coronarian acut la pacienții unicoronarieni tratați prinangioplastie coronariană 129R. M. Chreih, D. Deleanu, Carmen Ginghină

Almanac 2012: cardiologie intervențională 136P. Meier, A. Timmis

Noncompactarea de ventricul stâng 148Mihaela Rugină, L. M. Predescu, Mihaela Sălăgean, I. M. Coman, Ș. Bubenek-Turconi

Hipertensiunea pulmonară cronică postembolică, date actuale șidirecții viitoare 154T. Constantinescu, M. Bogdan

Moartea subită cardiacă- o realitate în practica cardiologică curentă 161Meda Maria Angheluş

Coronarografi e: Tromb și spasm sever într-un caz de infarctmiocardic acut 164E. Boțu, A, Negoiță, M. Postu, D. Deleanu

Ecocardiografi e: Chist hidatic intramiocardic 166Monica Roşca, Diana Maftei, R. Iacob, C. Călin, Carmen Ginghină, B. A. Popescu

Actualităţi în cardiologie 168

Actualizarea ghidului de management al fi brilaţiei atriale al SocietăţiiEuropene de Cardiologie 2012 171

Calendarul manifestărilor științifi ce cardiologice 2013 204

Instrucţiuni pentru autori 207

PREZENTÃRI DE CAZ

EDITORIAL

REFERATE GENERALE

ARTICOL ORIGINAL

AGENDA

INSTRUCÞIUNI PENTRU AUTORI

GHID ESC

IMAGINI ÎN CARDIOLOGIE

Vol. XXII, Nr. 1, 2007

Vol. 23, No. 2, 2013

ACTUALITÃÞI ÎN CARDIOLOGIE

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 23, No. 2, 2013

EDITORIAL

What’s new for ESC Congress 2013?(Amsterdam, August 30th – September 4th 2013)Keith AA Fox, MD

Centre for Cardiovascular Science, University of Edinburgh Contact address:Keith AA Fox, MD, Duke of Edinburgh BHF Professor of Cardiology.Chancellor’s Building, Centre for Cardiovascular Science, University of Edinburgh, 49 Little France Crescent, Edinburgh, EH16 [email protected]

The innovative Spotlight of the Congress is “Th e heart interacting with systemic organs”. For our

pa tients, the interaction of cardiac conditions with other organs is fundamentally important to outcome, to safety and to clinical management. Related specialty areas have much to learn from each other and the ESC Congress 2013 will attract specialists from other organ systems to help understand disease mechanisms and improve the management of our patients.

A personalised and interactive congressAt ESC Congress 2013 we can each develop a persona-lised curriculum, depending on specialty interests and training needs. Th is is a truly international meeting - the largest number of abstract submissions were from Japan! We have joint sessions with many societies aro-und the world and 16 linked sessions and direct oppor-tunities to interact with experts and thought leaders. For the fi rst time this year we have “rapid fi re” posters followed by interactive discussion around an electro-nic display featuring the key fi ndings from each of the presented studies (Figures 1-3). Also for the fi rst time, poster presentations will be stimulated by discussants who are experts in that fi eld of investigation. Another innovation is “Meet the Legends in Cardiology”, where participants will be able to post questions in advance or during the session to individuals who have changed our understanding and helped determine the shape of cardiology in 2013.

“Villages” of linked topicsTh ere is huge and international enthusiasm for parti-cipation in the congress with a record number of sub-missions for scientifi c planned sessions (more than 400 were selected) and the second highest ever number of abstracts were submitted (10,490). To make the con-gress more manageable we have again arranged the congress into “villages” of related topics. Th us, a village

may include presentations in one room on heart failure and in an adjacent room on heart rhythm disturban-ces. Th rough the village concept the congress beco-mes more manageable and interactive. Important new guide lines will be presented at the ESC Congress 2013 on arterial hypertension, cardiac pacing, diabetes, and sta ble coronary artery disease. Linked to these will be de dicated scientifi c sessions, case based Focus Sessions.

Figure 1. Discussions around a poster at ESC Congress.

Figure 2. Round table discussions at ESC.

Keith AA FoxWhat’s new for ESC Congress 2013?

Romanian Journal of CardiologyVol. 23, No. 2, 2013

Why should someone come and participate in the congress?Summaries of the Hotlines will appear online but to re-ally understand the signifi cance of the new research we need to discuss the fi ndings with our colleagues. As Na-tional Society members we are all also members of the ESC! Th e ESC Congress provides the opportunity to decide what may infl uence understanding of innovati-ons and practice at a national level. Editors of National Society Cardiovascular journals are provided with the Hotline presentations and the Hotline extracts can be translated and printed in local cardiovascular journals.

Th e ESC Congress 2013 is the largest cardiovascular international congress and its true international nature provides exciting and innovative opportunities to dis-cuss and interact with colleagues from all around the world. You have the choice: be part of the frontiers in cardiology and practice, or be an observer!

Figure 3. Summary features of the ESC Congress 2013 Hub (ESC website).


ORIGINAL ARTICLE

The analysis of coronary flow on non-culprit coronary arteries in Acute Coronary Syndrome single-vessel patients treated with coronary angioplastyR. M. Chreih1,3, D. Deleanu2, Carmen Ginghină2,3

Article received on the 15th of March 2013. Article accepted on the 31st of May 2013.

Contact address:Rami Mihail Chreih, MDClinique Chirurgicale du Libournais, Libourne, France

INTRODUCTIONNowadays, the importance of cardiovascular pathology reaches the highest levels because of the increase of the population mean age, and because the increase of the cardiovascular risk factors exposure. Acute Coronary

Syndrome (ACS) is the most important factor regar-ding cardiovascular morbidity and mortality1. Th e me-dical and economical implications that ACS has make ACS the main target for scientifi c research and deve-lopment. Today, the main therapy in ACS is coronary angioplasty and stenting2,3.

Abstract: Premises – Coronary fl ow on non-culprit coronary arteries in Acute Coronary Syndrome patients that underwent coronary angioplasty off ers important information on global myocardial integrity. Material and methods – For this study the coronary fl ow on non-culprit coronary arteries in Acute Coronary Syndrome patients (110 patients – Case Group) was analyzed and was compared to the coronary fl ow in non-coronary patients that underwent coronary angiography (230 pati-ents – Control Group). In order to analyze the coronary fl ow, the Corrected TIMI Frame Count / Minimal Luminal Diameter (CTFC/MLD) method was employed. Results – Th e comparative analysis of the coronary fl ow on non-culprit arteries and of the coronary fl ow on normal coronary arteries the following results were obtained: 8.182 ± 2.112 vs. 5.441 ± 0.9950 (p < 0.005) for all coronary arteries; 8.121 ± 2.2121 vs. 5.247 ± 1.0327 (p < 0.005) for the Left Anterior Descending artery; 7.972 ± 1.9510 vs. 5.584 ± 0.9214 (p < 0.005) for the Circumfl ex Artery; 8.244 ± 2.1248 vs. 5.341 ± 0.9752 (p < 0.005) for the Right Coronary Artery. Conclusions – Th e study proved that coronary fl ow is signifi cantly slower on non-culprit coronary arteries in Acute Coronary Syndrome than on normal coronary arteries in non-coronary patients, when analyzing all three coronary arteries together as well as when separately analyzing each of the three coronary arteries. Th e slower coronary fl ow on non-culprit coronary arteries in Acute Coronary Syndrome patients is a proof of global myocardial suff ering.Keywords: Acute Coronary Syndrome, angioplasty, coronary angiography, CTFC/MLD

Rezumat: Premize – Fluxul sanguin la nivelul arterelor coronare neresponsabile în Sindromul Coronarian Acut (SCA) la pa ci enții unicoronarieni tratați prin angioplastie coronariană cu stent oferă informații importante privind integritatea miocar-dică globală. Material și metode – În cadrul acestui studiu am analizat fl uxul sanguin la nivelul arterelor coronare neresponsa-bile de Sindromul Coronarian Acut la pacienți unicoronarieni (110 pacienți – grupul Caz) și am comparat acest fl ux cu fl uxul coronar al pacienților non-coronarieni care au fost supuși coronarografi ei în cadrul protocolului preoperator (230 pacienți – grupul Control). Pentru analiza fl uxului coronarian, s-a folosit metoda TIMI cu numărătoarea fotogramelor corectată / di-ametrul luminal minim (CTFC/MLD). Rezultate – La analiza comparativă a fl uxului coronarian pentru arterele neimplicate în Sindromul Coronarian Acut și pentru arterele coronare normale angiografi c se obțin rezultatele: 8,182 ± 2,112 vs. 5,441 ± 0,9950 (p <0,005) pentru analiza tuturor arterelor coronare; 8,121 ± 2,2121 vs. 5,247 ± 1,0327 (p <0,005) pentru Artera Des cendentă Anterioară; 7,972 ± 1,9510 vs. 5,584 ± 0,9214 (p <0,005) pentru Artera Circumfl exă; 8,244 ± 2,1248 vs. 5,341 ± 0,9752 (p <0,005) pentru Artera Coronară Dreaptă. Concluzii – Studiul a demonstrat că fl uxul coronarian este semnifi cativ mai lent la nivelul coronarelor neresponsabile pentru pacienții cu Sindrom Coronarian Acut în comparație cu fl uxul corona-rian la nivelul arterelor coronare normale pentru pacienții non-coronarieni, atât la analiza comună a tuturor celor trei artere coronare cât și în cazul fi ecărei artere coronare analizate separat. Această încetinire a fl uxului coronarian la nivelul coronarelor neimplicate în Sindromul Coronarian Acut este o dovadă a suferinței miocardice globale.Cuvinte cheie: sindrom coronarian acut, angioplastie, coronarografi e, CTFC/MLD

1 Clinique Chirurgicale du Libournais, Libourne, France2 Emergency Institute for Cardiovascular Disease „Prof. Dr. C.C. Iliescu”, Bucharest, Romania3 “Carol Davila” Medicine and Pharmacy University, Bucharest, Romania

R. M. Chreih et al.Coronary flow on non-culprit arteries in Acute Coronary Syndrome


Th e current study was triggered by the noticing of the existence of patients in which the myocardial im-pairment in ACS is proportional with the area irriga-ted by the culprit artery, patients that show a mismatch between the successful coronary angioplasty and the less than favorable post-procedural evolution.

MATERIAL AND METHODSTh e current study is a prospective case-control study that carried on for 3 years (April 2006 – April 2009). Pa-tients admitted at Emergency Institute for Cardiovas-cular Disease „Prof. Dr. C.C. Iliescu” – Bucharest were recruited for this study. Coronary angiography and an-gioplasty procedures took place in the interventional cardiology department.

Th us, 110 patients admitted with ACS and treated with coronary angioplasty and stenting were recruited. Th ese patients formed the Case group.

Inclusion criteria for these patients were: Acute Coronary Syndrome diagnosis Th is implies the fact that the patient must fulfi ll

the diagnostic criteria for Coronary Syndrome and that the patient must also be addressed so as for the intervention to take place in the acute phase of the pathology, the moment in which the benefi t is maximal.

Th e patient must undergo coronary angioplasty and stenting Th is second criterion implies that the patient

must have the indication coronary angioplasty and stenting, thus implying that patient ana-tomy is compatible with coronary angioplasty and that lesion location is accessible for angio-plasty.

Th e patient must have single-vessel coronary di-sease Th is criterion involves non-culprit coronary ar-

teries, arteries that must be lesion free so as not to lead to any bias; coronary plaque, even if not important from a stenosis point of view, might infl uence the investigated coronary fl ow, fl ow transformed in continuous variable.

Recording quality Th is criterion involves technical target-points:- Th us, fi rst the contrast fi lling visualization of

the whole coronary vessel is necessary in order to correctly evaluate the time the substance ne-eds to fl ow from one marker to another. Th ere are cases, for instance left coronary main stem lesions or proximal lesions, in which the opera-

tor might use diaphragms that may care impro-ve lesion image, but that interfere with distal segment visualization.

- Second, the recording must be made at 30 fra-mes /second. Although this objective might seem easy obtainable, there are cases in which the operator must use lower recording frequen-cies: patients that for diff erent reasons must receive the minimal irradiating dose or tech-nical limitations that impose lower recording frequencies.

- Th ird, the analyzed coronary arteries must be fi lled in an even way and with an antegra-de direction. Th us, the intracoronary contrast column must not contain discontinuities or “gaps” so as not to become a bias in coronary fl ow speed calculus. Also, antegrade fl ow certi-fi es that he analyzed fl ow is the fl ow originated directly from contrast injection, any retrograde fl ow phenomenon being the consequence of collateral circulation infl uence on the fl ow in the analyzed artery, and, by consequence a bias in fl ow calculation.

- Recording for the fl ow on non-culprit coronary arteries must be made before the culprit vessel angioplasty. Otherwise, coronary fl ow analysis for non-culprit vessel might be compromised by hemodynamic phenomena that occur aft er angioplasty (hyperemia, etc.)

Exclusion criteria for these were: Coronary impairment or pectoral angina history Multi-vessel Acute Coronary Syndrome Valvular aortic stenosis Left ventricle impairment230 patients with normal coronary arteries were also

recruited. In order to a respect both the ethical criteria of this study and the favorable risk/benefi t ratio of co-ronary angiography, patients that had to undergo co-ronary angiography for pre-valvular-surgery protocol were selected. Th ese patients formed the Control group.

Th e inclusion criteria for Control group patients were: Th e coronary angiography must be performed for

the pre-surgery protocol Patients that need to have a coronary angiogra-

phy for the pre-surgical protocol for heart sur-gery (valvuloplasty / valvular prosthesis). Pa-tients with valvular impairment were selected, in order not to be biased by any coronary fl ow interference.



Th e patient must not have aortic valvular disease Th is criterion is selected in order to eliminate

potential biases due to coronary hypo-perfusi-on; aortic valvular patients were not included in this study.

Th e patient must not have coronary lesions In order to eliminate any potential bias involv-

ing coronary fl ow analysis, patients with coro-nary lesions were not included, regardless of the importance and/or the age of the lesions, any coronary lesion being an obstacle for the co ro nary fl ow

Th e patient must not have pectoral angina In order to eliminate any coronary fl ow bias,

patients with pectoral angina symptoms were not include regardless of diagnostic criteria pre-sence or absence, thus not including patients with potential microcirculatory dysfunction, X coronary syndrome, etc.; phyisiopathologic me chanisms involved in all these pathologies not being clearly proven and universally accep-ted, one cannot exclude coronary fl ow impair-ment in these cases, and thus the presence of a po ten tial bias

Th e patient must have an intact ventricular func-tion Th is criterion was introduced in order to elimi-

nate potential coronary fl ow analysis bias due to coronary hypo-perfusion involved in pump-failure.

Recording quality As for the Case group, technical criteria are im-

portant and imply:- Visualization of whole vessel contrast fi lling- Recording at a minimal frequency of 30 frames

per second- Th e fi lling of the coronary artery must be even,

total and antegradeExclusion criteria for the Control group were: Coronary disease or pectoral angina history Aortic valvular disease Systolic left ventricle impairmentTwo patient groups were obtained, groups that were

equal from demographical, form cardiovascular risk factors and from preexisting treatment point of view (Table 1).

In order to analyze coronary fl ow as a continuous variable, the corrected TIMI frame count / Minim Lu-minal Diameter (CTFC/MLD) was chosen, and frame count was manually done through frame-by-frame count. Th e method proposed by Michael Gibson4 and

im proved by Goran Stankovic6 was adapted by coun-ting the number of frames needed by the coronary fl ow to reach the standardized distal markers for the left an te rior descending artery and for the right coronary ar tery, and the analysis of the longest dye path was cho-sen for the circumfl ex artery (Figures 1-6). Th e sizing of the minimal luminal diameter was done using the Quantitative Coronarography Analysis (QCA) me-thod, using the soft ware incorporated in angiography machines.

In order to validate this method, a sample-group of 10 randomly chosen patients was made in order to ve-rify intra-operator measuring. For these patients, all re cordings were copied the names were hidden, then recordings were randomly sent for interpretation, se-veral times, to the initial operator so as to reveal any

Table 1. Characteristics of analyzed groups between Aprilie 2006 – Aprilie 2009.

Parameter Case Control Age (years) 58 ± 8 56 ± 7 Sex ratio (M/F) 6,42 6,33 Risk factorsHTASmokingDiabetesDyslipidemia

64,2%51,1%23,1%62,2%

63,1%50,4%22,2%64,3%

TreatmentIECAβ-blockerDiureticsASA

81,2%77,3%82,3%74,3%

83,6%78,4%84,5%72,9%

Figure 1. Example of analysis of a Left Anterior Descending artery Acute Coronary Syndrome: the white arrow shows the culprit lesion on the Cir-cumfl ex artery and black arrows show the markers for fl ow analysis.



po tential errors due to interpretation. Th ere were no sig nifi cant diff erences noticed for the intra-operator interpretation.

Another sample-group of other 10 randomly cho-sen patients was made in order to verify inter-opera-tor measuring. For these patients, all recordings were co pied the names were hidden, then recordings were ran domly sent for interpretation to several operators so as to reveal any potential errors due to interpretation.

Th ere were no signifi cant diff erences noticed for the in-tra-operator interpretation.

DATA CENTRALIZATION AND STATISTICAL INTERPRETATION DESCRIPTION

Data thus obtained were centralized and analyzed using specifi c calculus and statistical soft ware (Microsoft Ex-cel 2007, SPSS 10).

Figure 2. Example of analysis of a non-culprit Circumfl ex artery: the white arrow shows the culprit lesion on the Left Anterior Descending artery and black arrows show the markers for fl ow analysis.

Figure 4. Example of left coronary artery eliminated from the analysis for technical reasons: the distal landmark is not visible.

Figure 3. Example of analysis of a non-culprit Right Coronary Artery: black arrows show the markers for fl ow analysis.

Figure 5. Example of non-culprit Circumfl ex artery eliminated from the analysis: the white arrow shows the culprit lesion on the Left Anterior De-scending artery and the black arrow shows a lesion on the fi rst marginal (Mg1).



Th e statistic tests used were mean and mean square root, Anova or t Student test. Th ese tests ar adapted for continuous variable analysis.

RESULTSStatistically signifi cant diff erences were noticed betwe-en coronary fl ow on non-culprit coronary arteries and co ronary fl ow on normal angiographic arteries. Th ese di ff erences are valid as for the global analysis of the three coronary arteries, as well as for each of the three coronary arteries separately analyzed.

Th us the global analysis of coronary fl ow for all three coronary arteries returns the value of 8,182 ± 2,1112 for non-culprit coronary arteries and the value of 5,441 ± 0,9950 for coronary fl ow on normal angiographic arte-ries, in Control group patients, this diff erence being sta tistically signifi cant (p<0,005) (Fig. 7).

Th e values obtained for the Left Anterior Descen-ding (LAD) are: 8,121±2,2121 for the Case group (pa-tients that underwent coronary angioplasty for ACS), respectively 5,247±1,0327 for the Control group (pa-tients with normal angiographic coronary arteries). Th e obtained diff erence has statistical signifi cance (p<0,005) (Fig. 8).

As for the circumfl ex artery (Cx), the results are: 7,972±1,951 for the Case group, respectively 5,584 ± 0,9214 for the Control group (p<0,005) (Fig. 9).

Th e Right Coronary Artery (RCA) analysis obtained the results: 8,244 ± 2,1248 for the Case group, respec-

tively 5,341 ± 0,9752 for the Control group (p <0,005) (Fig. 10).

DISCUTIONSA statistically signifi cant diff erence statisticaly proven through the CTFC/MLD method is noticed when ana-lyzing the coronary fl ow, a deceleration of coronary fl ow being proven on non-culprit coronary arteries in Acute Coronary Syndrome. Th us, the actual point of

Figure 6. Example of Right Coronary Artery eliminated from the analysis for technical reasons: the distal landmark is not visible, the operator has in-troduced fi lters/diaphragms that block the visualization of the whole vessel.

Figure 7. CTFC/MLD values obtained aft er coronary fl ow analysis in all coronary arteries for the patients that underwent coronary angioplasty for ACS (Case group), as well as for normal angiographic coronary patients (Control group).

Figure 8. Th e values obtained aft er coronary fl ow analysis for the Left An-terior Descending artery (LAD) for Case group patients, respectively for Control group ones.

Figure 9. Th e values obtained aft er coronary fl ow analysis for the Cirumfl ex artery (Cx) for Case group patients, respectively for Control group ones.



view, which states that coronary occlusion on the cul-prit vessel in Acute Coronary Syndrome will trigger the subsequent myocardial impairment, and the suff e-ring myocardial segment will trigger blood fl ow intake through collateral circulation, is countered, because, according to this point of view coronary blood fl ow should have been accelerated on non-culprit coronary arteries.

Th e fact that coronary fl ow is slow on non-culprit ar-teries indicates a suff ering of the distal circulatory bed in segments in which normally should not have been aff ected by Acute Coronary Syndrome.

Th us, the results confi rm the initial theory stating that in Acute Coronary Syndrome there is a global myo car dial suff ering.

Gianmario Sambuceti and Mario Marzilli9,10 have stu died the part coronary microcirculation plays in Acute Coronary Syndrome and have proven the exis-tence of paradoxal vasoconstriction of myocardial mi-crocirculation in patients that had a sudden increase in oxygen consumption and in patients with unstable angina, during angina crisis. Also, microcirculation di-latation had a proven benefi t on myocardial ischemia severity. Maybe the most important aspect of this ar-ticle is that it proves the fact that treatment targeting microcirculation signifi cantly ameliorates the result of coronary angioplasty.

Amir Lerman proposed a new vision on myocardi-al microcirculatory dysfunction12 by challenging the existence myocardial microcirculatory dysfunction in Acute Coronary Syndrome only as a secondary angio-plasty, consequence of distal micro-embolic incidents, of the reperfusion lesion, of infl ammatory phenome-na. Lerman proposes the existence of a possible pri-mary microcirculatory dysfunction, microcirculatory dysfunction that preceded the angioplasty. Maybe the most important aspect of the Amir Lerman article is the fact that the author proposes that this new vision

has to become part of patient selection prior to coro-nary angioplasty and before initiating a coronary an-gioplasty. Th e idea of global myocardial impairment is thus supported, impairment with consequences on co-ronary angioplasty complications and on middle term patient evolution.

Th ere is a theory that ignores the existence of a ge-neralized microcirculatory dysfunction in Acute Co-ronary Syndrome, a theory that has to be mentioned. Th is is the theory supported by Francisco Torrent-Gua-sp, also known as the “ventricular myocardial band”/ the “double helix” / the “Spanish serpentine”16-18. In 1972 Francisco Torrent-Guasp exposed a new theory on ventricular myocardial structure, theory that states that the myocardium is not formed from several mus-cular layers with diff erent disposition of the fi bers, but from a singular band layer disposed as a double-helix. According to this theory, the three-dimensional dispo-sition of myocardial fi bers might explain, from a func-tional point of view, the ventricular suction as well as the ventricular ejection. Also, if this theory was initially an eccentric theory, the development of imagistic tech-niques, especially echocardiography (speckle tracking method), brought up evidence supporting this theory, today the visualization of left ventricular contraction being possible, contraction that is not predominant circular, nor predominant longitudinal, but is a “spiral torsion”. Th is theory does not contradict the existence of a global myocardial dysfunction in Acute Coronary Syndrome: according to this theory, a segmental dys-function leads to a dysfunction / an interruption within the continuity of the myocardial structure, eventually leading to a dysfunction that involves the myocardial function from a global point of view.

Dan Deleanu8 indicated for the fi rst time the problem of the existence of slow coronary fl ow on non-culprit coronary arteries in Acute Coronary Syndrome when compared with coronary fl ow on normal angiographic arteries, proving this by CTFC (Corrected TIMI Frame Count) method. Th e current study continued the study made by Dan Deleanu and supported that data using an improved method to analyze coronary fl ow.

Neal Uren also proves the existence of myocardial suff ering based on the diminished coronary fl ow reser-ve and on altered metabolism in myocardial area irri-gated by normal angiographic coronary arteries, areas that are not in the neighborhood of the ischemic myo-cardial area19. Yet, Neal Uren clearly states that the re-sult is valid only for myocardial ischemia and it is not valid in the presence of myocardial necrosis. Th e Uren study data clearly sustain the idea of global myocardi-al suff ering and (more than that) proves the existen-

Figure 10. Th e values obtained aft er coronary fl ow analysis for the Right Coronary Arteries (RCA) for Case group patients, respectively for Control group ones.



ce of metabolic and micro-vascular mechanisms that support the hypothesis of the current study.

Eric Topol states the existence of dissociation betwe-en the technical result of the angioplasty and the patient evolution; the dissociation implies that the risk must become the target of future research, the main target being long-term survival, without the repetition of co-ronary events and without the limitation symptoms of cardiac disease20-23.

STUDY LIMITSAn important limit of this study is the fact that the purpose of this research was not to prove in a detailed manner the mechanism(s) involved in global myocar-dial suff ering in Acute Coronary Syndrome, the target of this study being to take a fi rst step towards this theo-ry, having based itself on general indirect evidence.

Another limit regards the inclusion/exclusion crite-ria, patients without previous coronary disease and myo cardial disease being included. If the Control group patients / Normal angiographic coronary arte-ries were verifi ed from their personal history point of view, for ethical and procedural reasons, patients with Acute Coronary Syndrome were included based on their own statements, and the fact that the patient had no knowledge of previous pathology does not necessa-rily mean the absence of that pathology.

CONCLUSIONS Th ere is a statistical signifi cant slower coronary

fl ow on non-culprit coronary arteries in Acute Co-ronary Syndromes compared with the coronary fl ow on normal angiographic arteries, supporting the theory of global myocardial suff ering in Acute Coronary Syndrome.

Coronary fl ow is slower on non-culprit coronary arteries in Acute Coronary Syndrome when com-pared with coronary fl ow on normal angiographic arteries affi rmation valid for the fl ow analyzed in its globality, for all of the three coronary arteries analyzed together, as well as for each coronary ar-tery separately analyzed.

All these partial conclusions support the initial hypo-thesis stating that Acute Coronary Syndrome leads to global myocardial suff ering, suff ering proven by slower coronary fl ow on non-culprit coronary arteries when compared with fl ow in normal angiographic arteries.

Confl ict of interests: The authors declare that no confl ict of interest exists.

Bibliography1. Boersma H, Doornbos G, Bloemberg BPM, Wood DA, Kromhout D,

Simoons ML. Cardiovascular diseases in Europe. European Society of Cardiology, 1999.

2. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation (2011). European Heart Journal, 32 (2011) 2999-3054.

3. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation (2012). European Heart Journal, 33 (2012) :2569-2619

4. Gibson CM, Cannon CP, Daley WL, et al. TIMI frame count: a quan-titative method of assessing coronary artery fl ow. Circulation 1996; 93:879-888

5. Gibson CM, Cannon CP, Sabina A, et al. Relationship of the TIMI Myo cardial Perfusion Grades, Flow Grades, Frame Count, and Percu taneous Coronary Intervention to Long-Term Outcomes Aft er Th rom bo lytic Administration in Acute Myocardial Infarction. Circu-lation 2002; 105:1909-1913

6. Stankovic G, Manginas A, Voudris V, et al. Prediction of Restenosis Af-ter Coronary Angioplasty by Use of a New Index : TIMI Frame Count/Minimal Luminal Diameter Ratio. Circulation 2000, 101:962-968

7. Heusch G, Kleinbongard P, Böse D, Levkau B, Haude M, Schulz R, Erbel R. Coronary Microembolization – From Bedside to Bench and Back to Bedside. Circulation. 2009; 120:1822-1836

8. Deleanu D Angioplastia coronariană percutană în infarctul miocardic acut și angina instabilă postinfarct. Teză de doctorat 2006, Biblioteca UMF Carol Davila București

9. Sambuceti G, L’Abbate A, Marzilli M, Why should we study the co-ronary microcirculation? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;279: H2581-H2584

10. Marzilli M, Sambuceti G, Fedele S, L’Abbate A, Coronary microcir-culatory vasoconstriction during ischemia in patients with unstable angina. J Am Coll Cardiol 2000;35:327-334

11. ESC Guidelines for the diagnostic and treatment of acute and chronic heart failure (2012) – European Heart Journal, 33 (2012) : 1787 – 1847

12. Lerman A, Holmes DR, Hermann J, Gersh BJ. Microcirculatory dys-function in ST-elevation myocardial infarction: cause, consequence or both? European Heart Journal : 28 (2008) : 788-97

13. Sambuceti G, L’Abbate A, Marzilli M, Why should we study the co-ronary microcirculation? Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;279: H2581-H2584

14. Sambuceti G, Marzullo P, Giorgetti A, Neglia D, Marzilli M, Salvadori P, L’Abbate A, Parodi O, Global alteration in perfusion response to in-creasing oxygen consumption in patients with single vessel coronary artery disease. Circulation 1994;90:1696-1705

15. Sambuceti G, Marzilli M, Marraccini P, Schneider-Eicke J, Gliozheni E, Parodi O, L’Abbate A, Coronary vasoconstriction during myocar-dial ischemia induced by rises in metabolic demands in patients with coronary artery disease. Circulation 1997;95:2652-2659

16. Torrent-Guasp F, [Macroscopic structure of the left ventricle. II. Th e basal half] Rev Esp Cardiol. 1972;25(2):109-18

17. Torrent-Guasp F, [Macroscopic structure of the ventricular myocar-dium] Rev Esp Cardiol. 1980;33(3):265-87

18. Torrent-Guasp F, [Structure and function of the heart] Rev Esp Car-diol 1998;51(2):91-102

19. Uren NG, Marraccini P, Gistri R, de Silva R, Camici PG, Altered coro-nary vasodilator reserve and metabolism in myocardium subtended by normal arteries in patients with coronary artery disease elsewhere. J Am Coll Cardiol 1993;22:650-653

20. Topol EJ, Nissen SE, Our preoccupation with coronary luminology: the dissociation between clinical and angiographic fi ndings in ische-mic heart disease. Circulation 1995;92:2333-2342

21. Ginghină C, Patriche M, Chreih R, Popescu BA, Deleanu D, Noi per-spective privind microcirculația coronariană Rev Med Chir Soc Med Nat Iași 2008;112(3):711-718

22. Modavu I, Deleanu D, Chreih RM, Ginghină C, Semnifi cația cir-culației colaterale coronariene asupra prognosticului pacienților cu STEMI revasculariați prin angioplastie coronariană Revista Română de Cardiologie 2009;25(1)1-8

23. Apetrei E, Rugină M, Jurcuț R, Ce trebuie să știți despre infarctul mio-cardic? Ghidul pacientului Editura Medicală Antaeus, București 2006


REVIEWS

Almanac 2012: interventional cardiology*P. Meier1, A. Timmis2

Article received on the 11th June 2012. Article accepted on the 10th July 2012.

Contact address:Pascal Meier, MD, Th e Heart Hospital, University College London Hos-pitals UCLH, 16-18 Westmoreland Street, London, UK; [email protected]

PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION VERSUS MEDICAL TREATMENTPercutaneous coronary intervention (PCI) has guideline recommendations for treatment of ST elevation and non-ST elevation myocardial infarction (MI).1

However, its role in stable coronary disease has been the subject of reappraisal following publication of the COURAGE trial, which showed that, in patients recei-ving optimal medical therapy, PCI does not improve car diovascular outcomes, while incremental benefits for quality of life disappear by 36 months.2,3

A more recent meta-analysis of eight trials of opti-mal medical therapy versus PCI involving 7229 patients bears out the COURAGE conclusions by showing no signi ficant diff erences between the groups with regard to death (9.1% vs 8.9%), non-fatal MI (8.1% vs 8.9%), un plan ned revascularisation (30.7% vs 21.4%) and per sis tent angina (33% vs 29%).4 Drug-eluting stents (DESs) were used in only a minority of these patients and may have reduced the need for further revasculari-sa tion while improving symptomatic responses. Never-the less, the meta-analysis reinforces contemporary gui de line advice for optimal medical treatment as the ini tial treatment for stable angina.5

Whether this will change current practice remains to be seen, but early signs are not encouraging. Th us a US registry analysis of patients undergoing PCI befo-

re (n=173 416) and aft er (n=293 795) the COURAGE report showed no change in the proportions receiving optimal medical treatment (43.5% vs 44.7%).6

PCI VERSUS CORONARY BYPASS SURGERYTh e safety of PCI at hospitals without on-site reports.7,8 Add to this the feasibility of PCI in increasingly complex disease and we need look no further to explain the sub-stantial reductions in rates of coronary bypass surgery (CABG) in recent years. A recent US study of revascu-larisation procedures during 2001-2008 showed a 38% decline in rates of CABG, while PCI decreased by only 4%.9 Some have questioned whether patients are being appropriately advised according to contemporary gui-delines,10 a US analysis of 500 154 PCIs reporting that, among the 28.9% of cases performed for non-acute in-dications, only 50.4% were appropriate and that angina was not present in many of the inappropriate cases.11 In the absence of any evidence of prognostic benefit, there can be no indication for PCI in stable patients without angina. In patients with angina, on the other hand, PCI is as eff ective as CABG in providing symptom relief at 12 months, judging by a recent report from the SYN-TAX investigators.12 However, CABG may have the ad vantage of providing prognostic benefit, recent US registry data showing a lower 4-year mortality compa-red with PCI (16.4% vs 20.8%) in an analysis that ad-

Abstract: Th e fi eld of interventional cardiology continues to progress quickly. Th e effi cacy of percutaneous interventions with newer generation drug-eluting stents has advanced a lot over the last decade. Th is improvement in stent performance has broadened the level of indication towards more complex interventions such as left main and multivessel PCI. Major improve-ments continue in the fi eld of medical co-therapy such as antiplatelet therapies (bivalirudin, prasugrel, ticagrelor) and this will further improve outcomes of PCI. Th e same is true for intravascular imaging such as ultrasound IVUS and optical coherence tomography OCT. However, interventional cardiology has become a rather broad fi eld, also including alcohol septal ablation for hypertrophic obstructive cardiomyopathy, etc. At the moment, the fastest growing area is the structural interventions, es-pecially for aortic valve stenosis (transcatheter aortic valve implantation TAVI) and for mitral regurgitation (mitral clipping). Th is review covers recent advances in all these diff erent fi elds of interventional cardiology.

* Th e article was fi rst published in Heart 2012;98:1701-1709.doi:10.1136/heartjnl-2012-302569 and is republished with permission.1 Th e Heart Hospital, University College London Hospitals UCLH, Lon-don, UK2 London Chest Hospital, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, London, UK


P. Meier et al.Almanac 2012: interventional cardiology

justed for selection bias.13 Of course, being a registry study, treatment allocation was not random and any conclusions about relative prognostic benefits require caution. Nevertheless, guideline recommendations are for surgery in complex three-vessel and left main stem disease, although many patients continue to express a preference for PCI, particularly now we have reports of the feasibility and safety of same-day discharge. Th is is particularly applicable with radial access (or post-procedural deployment of a femoral closure device), and, in a US registry study, 1339 patients discharged on the same day as their procedure had similar 30-day readmission rates to 105 679 patients who stayed over-night.14 Th is is important because it is now recognised that readmission within 30 days aft er PCI is associated with a significant increase in 1-year mortality.15

LEFT MAIN STEM DISEASETh e trespass of PCI on to territory that was formerly surgical is best illustrated by its increasing application in unprotected left main stem disease. Registry data from the USA for 131 004 patients with unprotected left main stem disease show the proportion treated with PCI increasing from 3.8% to 4.9% between 2004 and 2008. PCI recipients were older with more comorbi di-ties, probably accounting for their higher hospital mor-tality compared with the overall cohort (13% vs 5%).16

Technical improvements since 2008 have seen furt-her increases in rates of PCI in unprotected left main stem disease, and we now have randomised trial data confirming its safety and efficacy in PRECOMBAT tri-al of drug-eluting stenting versus CABG in 600 pati-ents, 8.7% of patients in the stent group and 6.7% in the CABG group met the primary end point (a composite of death, MI, stroke and ischaemia-driven revascula-risation at 12 months), a diff erence significant for the non-inferiority of stenting.17 As in previous randomi-sed comparisons, the diff erence was driven largely by a higher rate of repeat revascularisation in stent reci-pients (9.0% vs 4.2% aft er 2 years, p=0.02). Selection for revascularisation in left main stem disease has tra-di tionally been based on angiographic assessment, but a recent study suggests that measurement of minimum lumen area by intravascular ultrasound (IVUS) might be a better means of selection in patients with ‘inter-me diate’ angiographic stenoses in the range 25-60%.18 Co rrelation between minimum lumen area and angio-gra phic stenosis was poor, but a 6 mm2 area measure-ment provided a safe threshold for determining revas-cularisation, the event-free survival being no worse in

the patients with an area measurement >6 mm2 who did not undergo revascularisation compared with the patients with an area measurement <6 mm2 who did. Th ese were non-randomised data, but point to a useful role for IVUS in the management of left main coronary artery disease.

DESs AND STENT THROMBOSISTh e introduction of bare metal stents (BMSs) towards the end of the last decade dramatically improved the performance and safety of PCI, but it required drug-eluting technology to make a significant impact on re-stenosis rates. Concerns about an increased risk of stent thrombosis with DESs19 appear to have been exaggera-ted, particularly with the current generation of DESs, but the beneficial eff ects on restenosis have been borne out. Th us a recent meta-analysis comparing sirolimus-eluting and bare metal stents in patients with diabetes reported dramatic reductions in the need for repeat re-vascularisation with the DES (HR 0.27, 95% CI 0.18 to 0.41) without any increase in the risk of stent throm-bosis.20 However, it has been the everolimus-eluting stent that has emerged as the interventionists’ favou-rite, a meta-analysis of 13 randomised trials including 17 101 patients reporting thrombosis rates of only 0.7% during 21.7 months’ follow-up, compared with 1.5% in patients treated with any other type of DES.21 A furt-her meta-analysis pooled data from 49 randomised trials including 50 844 patients and came to similar con clusions by showing that everolimus-eluting stents had the lowest risk of stent thrombosis at 30 days and 1 year compared with other stents approved for use in the USA, including BMSs.22 Th e diff erence in favour of everolimus-eluting stents remained significant at 2 years when the odds of stent thrombosis was 0.34 (95% CI 0.19 to 0.62) compared with paclitaxel-eluting stents and 0.35 (95% CI 0.17 to 0.69) compared with BMSs.

Data on DESs in saphenous vein graft s are somewhat less clear, but the limited available randomised trials do suggest superiority compared with BMSs.23 For prima-ry PCI, concerns that the thrombotic environment mi-ght predispose to DES thrombosis have not been fully realised, a pooled analysis of 15 STEMI trials com-paring first-generation DESs with BMSs reporting a lower requirement for target vessel revascularisation with DESs (RR 0.51, 95% CI 0.43 to 0.61), with no di-ff erence in the rate of stent thrombosis compared with BMSs.24 Indeed, the risk of stent thrombosis during the first year was reduced for DESs (RR 0.80, 95% CI 0.58 to 1.12) but increased thereaft er (RR 2.10, 95% CI



1.20 to 3.69), suggesting that the early benefit of first-generation DESs in primary PCI is off set by a later may overcome this drawback, but, until we have sufficient data, operators should carefully weigh the diff erential risk of restenosis and stent thrombosis between the two stent types.

Interest in bioresorbable stents has been enhanced by reports from a phase II evaluation of imaging data 12 months aft er implantation in 56 patients.25 Th e reste-nosis rate was only 3.5%, and >95% of the stent struts were endothelialised. Moreover, variable coronary dila-tation in response to acetyl- choline was observed, in-dicating some return of normal vasomotor responses. Th e results of randomised trials now in the planning stage are eagerly awaited.

OPTIMAL ARTERIAL ACCESSRadial access for coronary angiography has now achie-ved widespread application.26,27 One reason is the accu-mulating evidence that it reduces bleeding risk and, perhaps because of this, may reduce mortality in pri-mary PCI.28 Th us a comprehensive meta-analysis po-oling all the data from randomised primary PCI trials comparing femoral with radial access showed a nearly 50% mortality reduction in the radial group.29 Whether this beneficial eff ect is generalisable to everyday clinical practice is unclear, but observational data support the trial results and indicate benefit of radial access for pri-mary PCI.30,31 Another potentially important advantage of radial access is its association with a reduced risk of kidney injury, as reported in a large Canadian study of 69 214 patients undergoing cardiac catheterisation.32 Th e mechanism is unclear and the largest trial compa-ring radial and femoral access, the RIVAL trial, did not show a clear advantage for either access route, although radial access appeared preferable in the subgroup un-dergoing primary PCI.33 On the basis of current evi-dence, the choice between radial and femoral access should be individualised taking into account operator experience, bleeding risk and patient preference.

ANTIPLATELET THERAPIES-WHAT’S NEW?In patients undergoing PCI, dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel remain central to guide-line recommendations. For clopidogrel, a pooled ana-lysis of available data favoured a loading dose of 600 mg, which was associated with a 34% reduction in the rate of major adverse cardiac events (MACE) without any increase in the risk of major bleeding compared with a 300 mg loading dose.34 Now we have randomi-

sed trial evidence confirming that, compared with the 300 mg loading dose, the 600 mg dose in primary PCI is associated with significant reductions in infarct size, measured by median CKMB mass over 72 h (2070 vs 3029 ng/ml).35 Continuing therapy with aspirin and clopidogrel is usually recommended aft er PCI in both stable and patients with acute coronary syndromes (ACS), but the antiplatelet eff ect of clopidogrel is va-riable, and high on-treatment platelet reactivity can be demonstrated in 14.7-26.9% of patients, depending on the test used.36 Part of this variability in antiplatelet responsiveness is explained by the fact that clopidogrel is a prodrug, and the enzymes that form its active me-tabolites exhibit functionally distinct polymorphisms. However, a study from the Netherlands of 1069 clopi-dogrel-pretreated patients undergoing elective PCI found that loss-of-function CYP2C19 carrier status explained only part of the variability in platelet reac-tivity (13.0-20.6%), depending on the test used.37 One approach to modifying high on-treatment platelet re-activity in carriers of loss-of-function CYP2C19 vari-ants is to use antiplatelet drugs investigators from Ko-rea in a substudy of the CILON-T randomised trial.38 In patients with loss-of-function CYP2C19 variants who were randomised to dual antiplatelet therapy plus cilostazol, a selective phosphodiesterase-3 inhibitor, on-treatment platelet reactivity was significantly redu-ced compared with patients who received only aspirin and clopidogrel. Th is eff ect of cilostazol was not seen in non-carriers of the loss-of-function polymorphism. An alternative approach for modifying high on-treatment platelet reactivity aft er PCI is to increase the dose of clopidogrel. However, this was found ineff ective in the GRAVITAS trial, the 6-month rate of the composite of cardiovascular death, MI and stent thrombosis being identical for groups randomised to high-dose (150 mg daily) or standard-dose (75 mg daily) clopidogrel.39

Current guideline recommendations are for clopi-dogrel to be stopped 12 months aft er DES deployment when endothelialisation is complete, reducing the risk of thrombosis. Worryingly, a clustering of late clinical events has been associated with this policy, perhaps because of an increase in arachidonic acid- induced platelet activation as reported in a recent UK study,40 lending support to the accumulating evidence that clo-pidogrel exerts some of its antiplatelet eff ects via this pathway, independently of aspirin. Indeed, it has been suggested that discontinuation of aspirin instead of clo-pidogrel might be more rational 1 year aft er stenting.41 Th is question will soon be tested in the large GLOBAL-



LEADERS randomised trial. Th e limitations of dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel have been further illustrated by the on-TIME-2 trial, in whi-ch patients undergoing primary PCI were randomised to additional prehospital tirofiban or placebo.42 Th e addition of tirofiban produced more eff ective platelet inhibition than aspirin and clopidogrel alone, and this was associated with a reduction in MACE and early stent thrombosis. On-TIME-2 lends further support to guideline recommendations for early glycoprotein IIb/IIIa inhibition together with dual antiplatelet therapy in patients undergoing primary PCI.

Newer P2Y12 receptor inhibitorsTh ese include prasugrel and ticagrelor, which now have guideline indications in ACS43 based on the TRITON and PLATO randomised trials, which were the subject of recent review.44

TRITON randomised patients undergoing PCI for ACS to either clopidogrel or prasugrel therapy for 12 months aft er the procedure.45 Prasugrel showed su-periority over clopidogrel for the composite primary end point, driven mainly by periprocedural MI. It also showed significant risk reduction for stent thrombosis. However, these benefits came with an increased risk of major and minor bleeding. In the PLATO trial of ti-cagrelor versus clopidogrel in patients with ACS ma-naged medically or with PCI,46 ticagrelor was superi-or with regard to the primary composite end point of MACE, but, while minor bleeding was more common with ticagrelor, the major bleeding risk was compara-ble to that with clopidogrel. Th ese randomised trials have confirmed that more intensive platelet inhibiti-on with prasugrel or ticagrelor delivers better clinical outcomes in ACS, although there is a bleeding penalty, particularly it seems for prasugrel. Th e clinical outco-me advantage for both drugs is small in absolute terms, raising important questions about cost-eff ectiveness. A US evaluation for prasugrel concluded it was ‘an eco-nomically attractive treatment strategy ’,47 but a more recent National Institute for Health and Clinical Excel-lence (NICE) technology assessment was more guar-ded, recommending prasugrel as an option in patients with STEMI if immediate primary PCI is necessary (based on its rapid onset of action compared with clo-pidogrel), or if diabetes is present or if stent thrombosis has occurred during clopidogrel treatment.43

However, concern was expressed about its likely cost-eff ectiveness in other situations. A recent healtheeco-nomic analysis based on the PLATO study concluded that treating patients with ACS with ticagrelor for 12

months is associated with a cost per QALY (quality-ad-justed life year) below generally accepted thresholds for cost-eff ectiveness.48

Bivalirudin and heparinBivalirudin is now available for treatment of ACS and has rapidly gained a central role in primary PCI.49 It is a direct thrombin inhibitor with additional activity against thrombin-mediated platelet activation that showed superiority over a combined regimen of he-parin plus a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in HORI-ZONS-AMI, due largely to a lower rate of major blee-ding (4.9% vs 8.3%). All-cause mortality was lower at 30 days, and we now have 3-year follow-up data con-fir ming persistent mortality benefit (5.9% vs 7.7%), en-suring a guideline recommendation for bivalirudin in primary PCI.50 Th e clinical benefits of bivalirudin have also been associated with cost- eff ectiveness, patient li-fetime costs in the UK being £267 lower than for glyco-protein IIb/IIIa inhibitors.51 A small increase in rates of stent thrombosis with bivalirudin was not seen in pati-ents pretreated with heparin, and the mortality benefits of combining bivalirudin with heparin pretreatment have since been reported from the SCAAR registry,52 leading the editorialist to recommend dual therapy in patients undergoing primary PCI.53

Unfractionated heparin retains a class 1 recommen-dation for use during PCI, but a recent meta-analysis of pooled data from 23 studies has shown that enoxaparin is associated with significant reductions in the compo-site of death and MI and in major bleeding rates com-pared with unfractionated heparin.54

Th ese benefits were greatest for primary PCI, but were also seen in PCI for non-ST elevation MI and sta-ble angina. Th e time may be right for a change of policy in favour of low-molecular-weight heparin during PCI.

INTRAVASCULAR IMAGING-CLINICAL BENEFIT?Th e clinical benefit of using IVUS to guide PCI remains controversial, although a pooled analysis of seven ran-domised BMS trials has concluded that IVUS-guided PCI is associated with a reduced risk of in-stent reste-nosis.55 IVUS is also finding a role in assessing left main stem lesions for revascularisation.18

As a research tool, however, and for validation of non-invasive imaging of coronary stenosis, IVUS has pro ved particularly valuable.56 Th us, in a recent study comparing coronary CT angiography and IVUS for plaque volume measurements, there was only modest agreement between the two methods (Bland-Altman limits of agreement -67 to +65 mm3), reflecting the



limi ta tions of coronary CT for assessing the extent of co r onary disease.57 While the ability to image across the co ronary arterial wall is a particular strength of IVUS, the technology is limited by image resolution, which is con siderably inferior to optical coherence tomography (OCT). In a substudy of ODESSA, for example, subop-timal stent deployment was identified by OCT at the level of individual stent struts, a detail that could never be reproduced by IVUS.58 Increasingly, OCT is being used to assess stent strut endothelialisation, a recent Japanese study of everolimus-eluting stent implantati-on showing that, of 5931 struts assessed, 98.4% were endothelialised 8 months aft er implantation, an obser-vation reflected in the low thrombotic risk for these se-cond-generation DESs.59

Intravascular imaging has also been used to assess plaque stability, the PROSPECT trial confirming that IVUS can diff erentiate stable from unstable plaque and predict adverse events.60

A key feature of unstable plaque is thin-cap athero-scle rosis, and recent data remind us that the inflamma-tory environment is an important determinant of in-stability, an OCT study showing a clear association between the cap thickness of plaques and inflammatory plasma markers such as high-sensitivity C-reactive protein.61

TECHNICAL ASPECTS OF STENTING-WHAT HAVE WE

Overlapping stentsRe-endothelialisation of overlapping stent segments is slower, and most operators prefer single stent de-ployment for that reason.58 However, in the real world, overlapping stent deployment is oft en unavoidable, and, for DESs, the conventional wisdom has been that homogeneous stents should be used to avoid elution of diff erent pharmacological compounds within the overlapping segment. Th is has now been challenged by a Korean study of 1080 patients who received over-lapping DESs.62 Th e study showed that cardiac death, MI or target lesion revascularisation occurred with si-milar frequency regardless of whether the DESs were homogeneous or heterogeneous.

Bifurcation stentingSeveral studies have shown that a single, main vessel stent deployment provides outcomes that are compara-bledand oft en superiordto two-stent deployment. Th us a combined analysis of the NORDIC Bifurcation Study and the British Bifurcation Coronary Study showed that, in patients randomised to ‘simple’ main vessel

stenting, the composite MACE end point at 9 months occurred in 10.1% of patients compared with 17.3% of patients who underwent complex two-vessel stenting (p=0.001).63 However, questions remain, particularly concerning the value of final kissing balloon inflations across the bifurcation following main-vessel stenting. Th is was addressed in a large observational study of 1055 patients undergoing bifurcation stenting.64 A comparative propensity analysis of patients who did and did not have final kissing balloon inflations show-ed a higher incidence of MACE and target lesion revas-cularisation, mostly in the main vessel, for patients who had final kissing balloon inflations. Th e pendulum the-refore has now swung away from final kissing balloon inflation, which may cause more harm than good.

MYOCARDIAL INFARCTION HIGH-SENSITIVITY TROPONIN ASSAYSCentral to the diagnosis of acute MI is the demonstra-tion of a raised and changing troponin concentration in the first 24 h aft er symptom onset. Th e availability of high-sensitivity troponin (hsTn) assays is likely to see diagnostic thresholds fall, with important implica-tions for clinical management and cardiac outcomes. Th us, in a recent study in which hsTn-I was measured in 1038 patients with suspected ACS, values below the previous limit of detection (0.20 ng/ml) showed graded association with death or non-fatal MI.65 In a further 1054 patients, the diagnostic threshold was lowered to 0.05 ng/ml, and attending physicians were invited to modify their management accordingly. Rates of death and recurrent MI fell from 39% to 12% among patients with troponin concentrations 0.05e0.19 ng/ml, levels that would have been undetectable with conventional troponin assays. Th e investigators concluded that lowe-ring the diagnostic threshold using hsTn assays has the potential to identify many high-risk individuals with suspected ACS and produce major improvements in their prognosis.

It has always been the recommendation that the di-agnostic threshold level chosen for troponin should be based on a coefficient of variation of #10%, but new guidance is for the 99th centile value to be adopted re-gardless of assay imprecision.66 Th e potential clinical impact of this change in guidance was evaluated in the same cohort as reported previously,65 this time using a diagnostic threshold of 0.012 mg/l (coefficient of va-riation 20.8%). At 1 year, patients with troponin con-centrations of 0.012e0.049 mg/l, who previously would have escaped a diagnosis of MI, were more likely to



be dead or readmitted with recurrent MI than tho-se with troponin concentrations <0.012 mg/l (13% vs 3%, p<0.001). Th e authors concluded that lowering the diagnostic threshold to the 99th centile and accepting greater assay imprecision would identify more patients at high-risk of recurrent MI and death, but increase the diagnosis of MI by 46%. It remains to be established whether reclassification of these patients and treating them according to conventional MI guidelines will im-prove their outcomes.

hsTn assays will not only cause diagnostic thresholds for acute MI to fall, but may also allow identification of patients with apparently stable coronary disease who have vulnerable coronary lesions.68 Th us a recent study has shown a strong correlation between hsTn-T and non-calcified plaque burden (r=0.79, p<0.001) in 124 patients with stable angina undergoing CT angiogra-phy, patients with remodelled non-calcified plaque ha-ving the highest hsTn-T values.69 hsTn assays have alre-ady found clinical application for the early diagnosis of MI in patients with chest pain attending the emergency department. In the Randomised Assessment of Treat-ment using Panel Assay of Cardiac Markers (RATPAC) trial, the use of hsTn-I within a panel of biomarkers allowed successful discharge of 32% of patients com-pared with 13% of patients receiving standard diagnos-tic procedures. Beyond their central role for diagnosis, troponins also provide a measure of the severity of MI, and, in a report from the GRACE registry,71 incorpora-ting 16 318 patients with non-ST elevation MI, each 10-fold increase in the troponin ratio was associated with stepwise increments in ventricular arrhythmias, heart failure, cardiogenic shock and death.72

NON-CULPRIT LESIONS IN ACSTh e importance of myocardial salvage during the acute phase of infarction is emphasised by the fact that prog-nosis is driven largely by ultimate infarct size. We could therefore hypothesise that treating all significant lesi-ons is beneficial. One of the first primary PCI randomi-sed trials testing this hypothesis was reported last year. Among 214 patients with multivessel disease, adverse event rates during a mean follow-up of 2.5 years were higher with culprit-only PCI compared with multi-vessel PCI, whether performed during the index procedure or as a staged procedure aft erwards.73 However, the trial was small and not definitive, a more recent meta-analysis finding in favour of culprit-only primary PCI with a staged strategy for non-culprit lesions.74 Th is has become the guideline recommendation and

was further supported by analysis of observational data from the HORIZONS-AMI trial in which outcomes for 275 patients treated with single-procedure stenting were compared with outcomes for 393 patients treated with staged procedures.75 Th e single-procedure group received significantly more stents yet had a significantly higher 12 month mortality (9.2% vs 2.3%) than the sta-ged procedure group. Th e weight of evidence is now firmly in favour of culprit-only stenting during prima-ry PCI.

Infarct size and myocardial salvageCircadian rhythms in the onset of MI are well establi-shed, the morning hours being the period of greatest risk. Intriguingly, infarct size appears to show similar circadian variation, a retrospective analysis of 811 pa-tients with STEMI showing that creatine kinase (CK) and troponin I curves peak between 06:00 h and noon.76 Myocardial salvage in response to reperfusion therapy with PCI is the major strategy for limiting in-farct size therapeutically and can now be quantified by cardiovascular magnetic resonance (CMR). A study of 208 patients presenting with STEMI confirmed that the extent of salvage measured by CMR is closely related to long-term prognosis, patients with a myocardial salva-ge index (MSI) above the median level having a lower number of adverse cardiovascular events (7 vs 26) and deaths (2 vs 12) aft er 18.5 months than patients with MSI below the median level.77 Myocardial reperfusi-on, however, can itself exacerbate injury, by a variety of mechanisms which include interstitial haemorrhage. Th is can be detected by CMR and was reported in 25% of patients with STEMI treated successfully by primary PCI.78 Th e presence of haemorrhage was an indepen-dent predictor of adverse remodelling, as reflected by increased left ventricular (LV) end-systolic volume at 3 months. Th e importance of interstitial haemorrhage as a predictor of LV remodelling was emphasised by the improvement in the area under the receiver ope-rating characteristic curves from 0.699 to 0.826 when it was added to LV ejection fraction and infarct size in the predictive model. Microvascular obstruction aft er primary PCI is also predictive of remodelling, and in another CMR study was found to correlate significantly with reperfusion haemor rhage (r2 0.87, p<0.001).79

Strategies to protect against reperfusion injury re-main high on the research agenda and have been the sub ject of recent review.80

In one study the eff ect of erythropoietin was tested based on beneficial experimental eff ects for reducing infarct size.81



However, the study was negative, with patients ran-domised to erythropoietin (50 000 IU) before primary PCI showing an increased incidence of microvascular obstruction and LV dilatation without reduction in in-farct size compared with patients randomised to pla-cebo. Another study using forearm plethysmography tested a bradykinin B2 receptor antagonist, based on the hypothesis that endogenous bradykinin is a media-tor of reperfusion injury.82 Th e investigators found that remote ischaemic preconditioning abolished the im-pairment of endothelium-dependent vasomotor func -tion induced by plethysmography, but bradykinin re-ceptor blockade had no eff ect. Nevertheless, the find ing that conditioning stimuli provide a clinically appli cable means of protection against reperfusion injury was not new and has been replicated in other more recent cli-nical trials. A comparative primary PCI study of post-conditioning by staccato reversus abrupt reperfusion, for example, showed that the staccato protocol was asso ciated with better preservation of microvascular func tion and LV dimensions 12 months later.83 Stac-cato reperfusion was also partially eff ective in another pri mary PCI study in which patients were randomised to staccato reperfusion versus control. Infarct size was un aff ected, except in patients with large areas at risk in whom it was significantly reduced by post-conditio-ning.84

Th e benefits of intra-aortic balloon counterpulsati-on (IABC) when cardiogenic shock complicates acute MI are generally accepted. Recently, the role of IABC for reducing infarct size in haemodynamically stable patients with anterior MI was tested in a randomised trial of 337 patients.85 Infarct size at 3-5 days determi-ned by MRI showed no significant diff erence between the groups, but those patients randomised to IABC showed a trend towards more vascular complications. Th e authors concluded that IABC produces no clinical benefit in this group of patients.

CONTRAST-INDUCED ACUTE KIDNEY INJURY (CI-AKI)Whether newer contrast agents, such as iso-osmolar con trast, have an impact on the CI-AKI risk is contro-versial.86 Risk of CI- AKI is particularly high in patients presenting with an ACS, and recent data confirm it has a significant impact on clinical outcomes, including length of hospital stay and mortality.87,88

Th e ACS setting off ers little time to apply reno-pro-tective measures, and strategies requiring up to 12 h of prehydration are clearly impractical. Th e need for a change in practice was emphasised by Wi et al,87 who

concluded that renal function should be measured at baseline and aft er primary PCI, to refine risk strati fi ca-tion. Meanwhile consideration should be given to reno-protection with bicarbonate, which has been reported to be more eff ective than normal saline using short-in-fusion or single-bolus protocols.89 In certain subgroups, such as patients requiring urgent surgery for infective endocarditis, preoperative coronary angiography does not appear to increase the risk of acute kidney injury,90 but, in general, contrast exposure should be kept at as low a level as possible during primary PCI. Meanwhile, randomised trials testing short-duration prehydration protocols or bolus applications of potentially reno-pro-tective substances are needed.

CAROTID ARTERY STENOSIS-IS STENTING STILL AN OPTION?Life style adjustment and secondary prevention drugs may not always be eff ective in protecting against pro-gression of carotid atherosclerosis. A recent trial of weight reduction with rimonabant, for example, re por-ted that a 5% reduction in body weight over 30 months failed to influence the progression of carotid di sease compared with patients who received placebo.91

Many patients therefore require an interventional solution to their carotid disease, but whether this sho-uld be surgical or percutaneous remains contentious.92 A large randomised trial of 2502 patients with symp-tomatic or asymptomatic carotid stenosis showed no significant diff erence in the estimated rates of the pri-mary composite end point (periprocedural stroke, MI, or death or any ipsilateral stroke within 4 years) and no diff erential treatment eff ect by symptomatic status.93 However, a recent meta-analysis pooling data from 11 randomised trials comparing carotid endarterectomy (CEA) with carotid artery stenting (CAS) showed that the periprocedural risk of mortality or stroke was lower for CEA (OR 0.67, 95% CI 0.47 to 0.95), mainly dri-ven by a decreased risk of minor stroke, whereas the risk of death or disabling stroke was similar between the two groups. Th e odds of periprocedural MI or cra-nial nerve injury were significantly higher in the CEA group.94 Current NICE guidelines recognise CAS as a treatment option for patients with symptomatic caro-tid artery stenosis, but emphasise that patients need to understand the risk of stroke and other complications associated with this procedure. Patient selection should be carried out by a multidisciplinary team.95

For asymptomatic carotid artery disease, the situati-on is even less clear. We know that patients with carotid



stenosis under-going cardiac surgery for their coronary artery disease have an increased periprocedural stroke risk and probably should be considered for treatment even if asymptomatic. Th e American guidelines recom-mend CEA if the stenosis is >80%, either before or com-bined with CABG. CAS before CABG is an alternative option with good results in patients who are considered ‘high risk’ for CEA.96 Attempts to refine risk prediction in such patients have been the subject of considerable research, a recent carotid ultrasound study reporting that the total plaque area (HR 1.29, 95% CI 1.08 to 1.55), the number of plaques (HR 1.14, 95% CI 1.02 to 1.27) and the number of segments with plaque (HR 1.45, 95% CI 1.09 to 1.93) were all significantly asso-ciated with the 5-year risk of cerebrovascular events.97

TRANSCATHETER AORTIC VALVE IMPLANTATIONTranscatheter aortic valve implantation (TAVI) in older high-risk patients has yielded excellent results in most centres, the 2-year follow-up of patients in the PART-NER trial supporting the procedure as an alternative to surgery in high-risk patients.98

Th us improvement in valve areas was similar for TAVI and for surgery, with comparable rates of death and stroke during follow-up. However, paravalvular regurgitation was more common aft er TAVI and has been associated with significantly worse outcomes, the German registry reporting higher in- hospital morta-lity, even aft er multivariate adjustments for potential confounders (OR 2.50, 95% CI 1.37 to 4.55).99 Another cause for concern is the potential for myocardial injury during TAVI, as evidenced by elevations of CK-MB in 77% of 101 patients undergoing uncomplicated proce-dures.100 Median maximal CK-MB levels were higher for transapical than trans- femoral access (22.6 ml vs 9.9 ml), but were unaff ected by the presence of coro-nary artery disease. Elevations of cardiac troponin T were also observed and were predictive of cardiac death at 9 months. Clearly, therefore, TAVI, like surgery, is commonly associated with some degree of myocardial injury that is not benign. In most other respects, how-ever, TAVI appears safe and has been associated with important symptomatic benefits, as reflected in the im-provement in health-related quality of life reported by the PARTNER investigators.101

Smaller studies have reinforced these findings by re-porting improvement in the 6 min walk distance and quality of life scores, while brain natriuretic pepti de (BNP) levels decline substantially.102 Add to this the cost-eff ectiveness of TAVI in US and UK analyses,

and it seems certain that indications will continue to expand.103,104 Indeed, off -label TAVI is common-place, with reported outcomes that are comparable to on-la-bel procedures.105 Paradoxically, increasing TAVI ac-tivity appears to have led to a significant increase in referrals for surgical aortic valve replacement,106 with Manchester, for example, seeing a 37% increase in sur-gical AVR activity within the 2 years of starting a TAVI programme.107

PERCUTANEOUS MITRAL VALVE REPAIRTh e development of percutaneous systems for mitral valve repair in patients with severe mitral regurgita-tion has proved more challenging than TAVI. NICE gave a guarded verdict on the MitraClip device in 2010, recommending it only be used with ‘special arrange-ments for clinical governance, consent and research for patients who are well enough for surgical mitral valve leaflet repair ’.108 Th is was based on the findings of the Endovascular Valve Edge-to-Edge REpair Study (EVEREST) investigators in an observational study of 107 patients with moderate or severe mitral regurgita-tion, which reported a successful MitraClip implant in 74% of patients, of whom 66% achieved freedom from death, mitral valve surgery and severe mitral regurgi-tation (≥3+).109 Since then the EVEREST investigators have undertaken a further observational study in 78 ol-der patients at high risk of conventional surgery, which showed that the MitraClip device reduced mitral regur-gitation in the majority of patients, with improvement in symptoms associated with significant LV reverse re-modelling over 12 months.110 Th e benefits of the Mit-raClip appear closely related to its efficacy in reducing mitral regurgitation, the midterm outcomes showing significant association with the acute haemodynamic response.111

Alcohol septal ablation in hypertrophic cardiomyopathyTh ree studies have recently reported longer-term out-comes aft er alcohol septal ablation in symptomatic pa-tients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Th e results have been encouraging. Among 874 patients with class III or IV symptoms in a US study, six (0.7%) died in relation to the procedure, and survival estima-tes at 1, 5 and 9 years were 97%, 86% and 74%, respecti-vely.112 Symptoms improved to class I or II in all but 5% of cases, although 13% required repeat ablation and 3% required surgical myomectomy. In a Canadian study of 649 patients with HCM, 38% were managed conser-va tively, and 62% underwent invasive therapy with



alco hol septal ablation (21%), surgical myomectomy (71%) or dual chamber pacing (8%).113 In multi-variate analysis, invasive therapy was independently associated with better overall survival (HR 0.6; 95% CI 0.4 to 0.97, p=0.04), but not with HCM-related survival. Among the invasive group, the pacemaker-treated group fared less well than patients treated with septal ablation or myomectomy, questioning the call for a reappraisal of pacemaker therapy in a recent Spanish study that re-ported favourable long-term results in a group of 50 patients.114 Finally, a Scandinavian study reported mar-ked reductions in outflow tract gradients in response to 313 ablation procedures in 279 patients with HCM, of whom 94% had class III/IV symptoms.115 Only 21% had class II/IV symptoms at 1 year, with little change thereaft er. Estimated survival rates at 1, 5 and 10 years were 97%, 87% and 67%, respectively, and were compa-rable to survival rates in an age- and gender- matched population. Taken together, these studies testify to the long-term benefits of alcohol septal ablation in HCM, which appears to be a valid alternative to surgery in symptomatic HCM that does not respond to medical therapy.

Competing interests: None.Provenance and peer review Not commissioned; inter-nally peer reviewed.

References1. Gray HH, Henderson RA, de Belder MA, et al. Guideline Develop-

ment Group. Early management of unstable angina and non-ST-seg-ment elevation myocardial infarction: summary of NICE guidance. Heart 2010; 96:1662e8.

2. Boden WE, O’Rourke RA, Teo KK, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007; 356:1503e16.

3 Weintraub WS, Spertus JA, Kolm P, et al; COURAGE Trial Research Group, Mancini GB. Eff ect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2008; 359:677e87.

4. Stergiopoulos K, Brown DL. Initial coronary stent implantation with medical therapy vs medical therapy alone for stable coronary artery disease: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172:312e19.

5. Henderson RA, O’Flynn N. Management of stable angina: summary of NICE guidance. Heart 2012; 98:500e7.

6. Borden WB, Redberg RF, Mushlin AI, et al. Patterns and intensity of medical therapy in patients undergoing percutaneous coronary inter-vention. JAMA 2011; 305:1882e9.

7. Aversano T, Lemmon CC, Liu L; Atlantic CPORT Investigators. Out-comes of PCI at hospitals with or without on-site cardiac surgery. N Engl J Med 2012; 366:1792e802. Epub 2012 Mar 25.

8. Singh M, Holmes DR Jr, Dehmer GJ, et al. Percutaneous coronary intervention at centers with and without on-site surgery: a meta-analysis. JAMA 2011; 306:2487e94.

9. Epstein AJ, Polsky D, Yang F, et al. Coronary revascularization trends in the United States, 2001-2008. JAMA 2011; 305:1769e76.

10. Taggart DP, Boyle R, de Belder MA, et al. Th e 2010 ESC/EACTS gui-delines on myocardial revascularisation. Heart 2011; 97:445e6.

11. Chan PS, Patel MR, Klein LW, et al. Appropriateness of percutaneous coronary intervention. JAMA 2011; 306:53e61.

12. Cohen DJ, Van Hout B, Serruys PW, et al. Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery Investigators. Quality of life aft er PCI with drug-eluting stents or coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med. 2011; 364:1016e26.

13. Weintraub WS, Grau-Sepulveda MV, Weiss JM, et al. Comparati-ve eff ectiveness of revascularization strategies. N Engl J Med 2012; 366:1467e76.

14. Rao SV, Kaltenbach LA, Weintraub WS, et al. Prevalence and outco-mes of same- day discharge aft er elective percutaneous coronary in-tervention among older patients. JAMA 2011;306:1461e7.

15. Khawaja FJ, Shah ND, Lennon RJ, et al. Factors associated with 30-day readmission rates aft er percutaneous coronary intervention. Arch Intern Med 2012; 172:112e17.

16. Brennan JM, Dai D, Patel MR, et al. Characteristics and long-term outcomes of percutaneous revascularization of unprotected left main coronary artery stenosis in the United States: a report from the Nati-onal Cardiovascular Data Registry, 2004 to 2008. J Am Coll Cardiol 2012; 59:648e54.

17. Park SJ, Kim YH, Park DW, et al. Randomized trial of stents versus bypass surgery for left main coronary artery disease. N Engl J Med 2011; 364:1718e27.

18. de la Torre Hernandez JM, Hern´andez Hernandez F, Alfonso F, et al. LITRO Study Group (Spanish Working Group on Interventional Cardiology). Prospective application of pre-defi ned intravascular ul-trasound criteria for assessment of intermediate left main coronary artery lesions results from the multicenter LITRO study. J Am Coll Cardiol 2011; 58:351e8.

19. Garg S, Serruys PW. Drug-eluting stents: a reappraisal. Heart 2010; 96:489e93.

20. de Waha A, Dibra A, Kufner S, et al. Long-term outcome aft er siroli-mus-eluting stents versus bare metal stents in patients with diabetes mellitus: a patient-level meta-analysis of randomized trials. Clin Res Cardiol 2011; 100:561e70.

21. Baber U, Mehran R, Sharma SK, et al. Impact of the everolimus-elu-ting stent on stent thrombosis: a meta-analysis of 13 randomized tri-als. J Am Coll Cardiol 2011; 58:1569e77.

22. Palmerini T, Biondi-Zoccai G, Della Riva D, et al. Stent thrombosis with drug-eluting and bare-metal stents: evidence from a comprehen-sive network meta-analysis. Lancet 2012; 379:1393e402.

23. Meier P, Brilakis ES, Corti R, et al. Drug-eluting versus bare-metal stent for treatment of saphenous vein graft s: a meta-analysis. PLoS One 2010; 5:e11040.

24. Kalesan B, Pilgrim T, Heinimann K, et al. Comparison of drug-eluting stents with bare metal stents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Eur Heart J 2012; 33:977e87.

25. Serruys PW, Onuma Y, Dudek D, et al. Evaluation of the second gene-ration of a bioresorbable everolimus-eluting vascular scaff old for the treatment of de novo coronary artery stenosis: 12-month clinical and imaging outcomes. J Am Coll Cardiol 2011; 58:1578e88.

26. Johnman C, Pell JP, Mackay DF, et al. Clinical outcomes following radial versus femoral artery access in primary or rescue percutaneous coronary intervention in Scotland: retrospective cohort study of 4534 patients. Heart 2012; 98:552e7.

27. Patterson T, Foale RA. If the radial artery is the new standard of care in primary percutaneous coronary intervention, why is most inter-vention done by the femoral approach? Heart 2011; 97:521e2.

28. Cayla G, Silvain J, Barthelemy O, et al. Trans-radial approach for ca-theterisation in non-ST segment elevation acute coronary syndrome: an analysis of major bleeding complications in the ABOARD Study. Heart 2011; 97:887e91.

29. Mamas MA, Ratib K, Routledge H, et al. Infl uence of access site se-lection on PCI- related adverse events in patients with STEMI: meta-analysis of randomised controlled trials. Heart 2012; 98:303e11.

30. Vink MA, Amoroso G, Dirksen MT, et al. Routine use of the tran-sradial approach in primary percutaneous coronary intervention: procedural aspects and outcomes in 2209 patients treated in a single high-volume centre. Heart 2011; 97:1938e42.

31. Amoroso G, Kiemeneij F. Transradial access for primary percuta-neous coronary intervention: the next standard of care? Heart 2010; 96:1341e4.



32. Vuurmans T, Byrne J, Fretz E, et al. Chronic kidney injury in patients aft er cardiac catheterisation or percutaneous coronary intervention: a comparison of radial and femoral approaches (from the British Co-lumbia Cardiac and Renal Registries). Heart 2010; 96:1538e42.

33. Jolly SS, Yusuf S, Cairns J, et al. Radial versus femoral access for co-ronary angiography and intervention in patients with acute coronary syndromes (RIVAL): a randomised, parallel group, multicentre trial. Lancet 2011; 377:1409e20.

34. Siller-Matula JM, Huber K, Christ G, et al. Impact of clopidogrel loa-ding dose on clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Heart 2010; 97:98e105.

35. Patti G, Bárczi G, Orlic D, et al. Outcome comparison of 600- and 300-mg loading doses of clopidogrel in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myo-cardial infarction: results from the ARMYDA-6 MI (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Myocardial Infarction) randomized study. J Am Coll Cardiol 2011; 58:1592e9.

36. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. High on-treatment pla-telet reactivity to both aspirin and clopidogrel is associated with the highest risk of adverse events following percutaneous coronary inter-vention. Heart 2011; 97:983e90.

37. Bouman HJ, Harmsze AM, van Werkum JW, et al. Variability in on-treatment platelet reactivity explained by CYP2C19*2 genotype is modest in clopidogrel pretreated patients undergoing coronary sten-ting. Heart 2011; 97:1239e44.

38. Park KW, Park JJ, Lee SP, et al. Cilostazol attenuates on-treatment platelet reactivity in patients with CYP2C19 loss of function alleles receiving dual antiplatelet therapy: a genetic substudy of the CILON-T randomised controlled trial. Heart 2011; 97:641e7.

39. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al; GRAVITAS Investigators. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing aft er percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomi-zed trial. JAMA 2011; 305:1097e105.

40. Sambu N, Dent H, Englyst N, et al. Eff ect of clopidogrel withdrawal on platelet reactivity and vascular infl ammatory biomarkers 1 year aft er drug-eluting stent implantation: results of the prospective, sin-gle-centre CESSATION study. Heart 2011; 97:1661e7.

41. Warner TD, Armstrong PC, Curzen NP, et al. Dual antiplatelet therapy in cardiovascular disease: does aspirin increase clinical risk in the pre-sence of potent P2Y12 receptor antagonists? Heart 2010;96:1693e4.

42. Smit JJ, van Werkum JW, ten Berg J, et al. Prehospital triple antiplate-let therapy in patients with acute ST elevation myocardial infarction leads to better platelet aggregation inhibition and clinical outcome than dual antiplatelet therapy. Heart 2010; 96:1815e20.

43. Hill RA, Chung H, George E, et al. Prasugrel for the treatment of acute coronary syndromes with percutaneous coronary intervention: NICE technology appraisal guidance. Heart 2010; 96:1407e8.

44. Eshaghian S, Shah PK, Kaul S. Advances in antiplatelet treatment for acute coronary syndromes. Heart 2010; 96:656e61.

45. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. TRITON-TIMI 38 In-vestigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coro-nary syndromes. N Engl J Med 2007; 357:2001e15.

46. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. PLATO Investigators, Freij A, Th orsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361:1045e57.

47. Mahoney EM, Wang K, Arnold SV, et al. Cost-eff ectiveness of prasu-grel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary intervention: results from the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with Prasugrel-Th rombolysis in myocardial infarction TRITON-TIMI 38. Circulation 2010; 121:71e9.

48. Nikolic E, Janzon M, Hauch O, et al. Cost-eff ectiveness of treating acute coronary syndrome patients with ticagrelor for 12 months: re-sults from the PLATO study. Eur Heart J. Published Online First: 19 June 2012.

49. Hochtl T, Farhan S, Wojta J, et al. New anticoagulant agents in acute coronary syndromes. Heart 2010; 97:244e52.

50. Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al; HORIZONS-AMI Trial Investigators. Heparin plus a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor versus bivalirudin monotherapy and paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction (HORIZONS-AMI): fi nal 3-year results from a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2011; 377:2193e204.

51. Schwenkglenks M, Toward TJ, Plent S, et al. Cost-eff ectiveness of bivalirudin versus heparin plus glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in the treatment of acute ST- segment elevation myocardial infarction. Heart 2012; 98:544e51.

52. Koutouzis M, Lagerqvist B, James S, et al. Unfractionated heparin administration in patients treated with bivalirudin during primary percutaneous coronary intervention is associated with lower morta-lity and target lesion thrombosis: a report from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR). Heart 2011; 97: 1484e8.

53. Langrish JP, Fox KA. Optimal antithrombotic treatment during pri-mary percutaneous coronary intervention? Heart 2011;97:1459e60.

54. Silvain J, Beygui F, Barthélémy O, et al. Effi cacy and safety of eno-xaparin versus unfractionated heparin during percutaneous coro-nary intervention: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012; 344:e553.

55. Parise H, Maehara A, Stone GW, et al. Meta-analysis of randomized studies comparing intravascular ultrasound versus angiographic gui-dance of percutaneous coronary intervention in pre-drug-eluting stent era. Am J Cardiol 2011; 107:374e82.

56. Gauss S, Achenbach S, Pfl ederer T, et al. Assessment of coronary ar-tery remodelling by dual-source CT: a head-to-head comparison with intravascular ultrasound. Heart 2011; 97:991e7.

57. Schepis T, Marwan M, Pfl ederer T, et al. Quantifi cation of non-cal-cifi ed coronary atherosclerotic plaques with dual-source computed tomography: comparison with intravascular ultrasound. Heart 2010; 96:610e15.

58. Tahara S, Bezerra HG, Sirbu V, et al. Angiographic, IVUS and OCT evaluation of the long-term impact of coronary disease severity at the site of overlapping drug-eluting and bare metal stents: a substudy of the ODESSA trial. Heart 2010; 96:1574e8.

59. Inoue T, Shite J, Yoon J, et al. Optical coherence evaluation of eve-rolimus-eluting stents 8 months aft er implantation. Heart 2010; 97: 1379e84.

60. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364:226e35.

61. Li QX, Fu QQ, Shi SW, et al. Relationship between plasma infl amma-tory markers and plaque fi brous cap thickness determined by intra-vascular optical coherence tomography. Heart 2010; 96:196e201.

62. Her SH, Yoo KD, Park CS, et al. Long-term clinical outcomes of over-lapping heterogeneous drug-eluting stents compared with homoge-neous drug-eluting stents. Heart 2011; 97:1501e6.

63. Behan MW, Holm NR, Curzen NP, et al. Simple or complex stenting for bifurcation coronary lesions: a patient-level pooled-analysis of the Nordic Bifurcation Study and the British Bifurcation Coronary Study. Circ Cardiovasc Interv 2011; 4:57e64.

64. Gwon HC, Hahn JY, Koo BK, et al. Final kissing ballooning and long-term clinical outcomes in coronary bifurcation lesions treated with 1-stent technique: results from the COBIS registry. Heart 2011; 98: 225e31.

65. Mills NL, Churchhouse AM, Lee KK, et al. Implementation of a sen-sitive troponin I assay and risk of recurrent myocardial infarction and death in patients with suspected acute coronary syndrome. JAMA 2011; 305:1210e16.

66. Jaff e AS, Apple FS, Morrow DA, et al. Being rational about (im)pre-cision: a statement from the Biochemistry Subcommittee of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/ World Heart Federation Task Force for the defi nition of myocardial infarction. Clin Chem 2010; 56:941e3.

67. Mills NL, Lee KK, McAllister DA, et al. Implications of lowering thre-shold of plasma troponin concentration in diagnosis of myocardial infarction: cohort study. BMJ 2012; 344:e1533.



68. Baker JO, Reinhold J, Redwood S, et al. Troponins: redefi ning their limits. Heart 2011; 97:447e52.

69. Korosoglou G, Lehrke S, Mueller D, et al. Determinants of troponin release in patients with stable coronary artery disease: insights from CT angiography characteristics of atherosclerotic plaque. Heart 2010; 97:823e31.

70. Goodacre SW, Bradburn M, Cross E, et al. Th e Randomised Assess-ment of Treatment using Panel Assay of Cardiac Markers (RATPAC) trial: a randomised controlled trial of point-of-care cardiac markers in the emergency department. Heart 2010; 97:190e6.

71. Fox KA, Eagle KA, Gore JM, et al. Th e Global registry of acute coro-nary events, 1999 to 2009eGRACE. Heart 2010; 96:1095e101.

72. Jolly SS, Shenkman H, Brieger D, et al. Quantitative troponin and death, cardiogenic shock, cardiac arrest and new heart failure in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes (NSTE ACS): insights from the Global Registry of Acute Coronary Events. Heart 2010; 97:197e202.

73. Politi L, Sgura F, Rossi R, et al. A randomised trial of target-vessel ver-sus multivessel revascularisation in ST-elevation myocardial infarc-tion: major adverse cardiac events during long-term follow-up. Heart 2010; 96:662e7.

74. Vlaar PJ, Mahmoud KD, Holmes DR Jr, et al. Culprit vessel only ver-sus multivessel and staged percutaneous coronary intervention for multivessel disease in patients presenting with ST-segment elevation myocardial infarction: a pairwise and network meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2011; 58:692e703.

75. Kornowski R, Mehran R, Dangas G, et al. HORIZONS-AMI Trial In-vestigators. Prognostic impact of staged versus "one-time" multivessel percutaneous intervention in acute myocardial infarction: analysis from the HORIZONS-AMI (harmonizing outcomes with revascula-rization and stents in acute myocardial infarction) trial. J Am Coll Cardiol 2011; 58:704e11.

76. Suarez-Barrientos A, Lopez-Romero P, Vivas D, et al. Circadian vari-ations of infarct size in acute myocardial infarction. Heart 2011; 97: 970e6.

77. Eitel I, Desch S, de Waha S, et al. Long-term prognostic value of myo-cardial salvage assessed by cardiovascular magnetic resonance in acu-te reperfused myocardial infarction. Heart 2011; 97:2038e45.

78. Mather AN, Fairbairn TA, Ball SG, et al. Reperfusion haemorrhage as determined by cardiovascular MRI is a predictor of adverse left ven-tricular remodelling and markers of late arrhythmic risk. Heart 2010; 97:453e9.

79. O’Regan DP, Ariff B, Neuwirth C, et al. Assessment of severe reper-fusion injury with T2* cardiac MRI in patients with acute myocardial infarction. Heart 2010; 96:1885e91.

80. Kharbanda RK. Cardiac conditioning: a review of evolving strategies to reduce ischaemia-reperfusion injury. Heart 2010; 96:1179e86.

81. Ludman AJ, Yellon DM, Hasleton J, et al. Eff ect of erythropoietin as an adjunct to primary percutaneous coronary intervention: a rando-mised controlled clinical trial. Heart 2011; 97:1560e5.

82. Pedersen CM, Schmidt MR, Barnes G, et al. Bradykinin does not mediate remote ischaemic preconditioning or ischaemia-reperfusion injury in vivo in man. Heart 2011; 97:1857e61.

83. Ikonomidis I, Iliodromitis EK, Tzortzis S, et al. Staccato reperfusion improves myocardial microcirculatory function and long-term left ventricular remodelling: a randomised contrast echocardiography study. Heart 2010; 96:1898e903.

84. Sorensson P, Saleh N, Bouvier F, et al. Eff ect of postconditioning on infarct size in patients with ST elevation myocardial infarction. Heart 2010; 96:1710e15.

85. Patel MR, Smalling RW, Th iele H, et al. Intra-aortic balloon counter-pulsation and infarct size in patients with acute anterior myocardial infarction without shock: the CRISP AMI randomized trial. JAMA 2011; 306:1329e37.

86. Reed M, Meier P, Tamhane UU, et al. Th e relative renal safety of iodi-xanol compared with low-osmolar contrast media: a meta-analysis of randomized controlled trials. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2:645e54.

87. Wi J, Ko YG, Kim JS, et al. Impact of contrast-induced acute kidney injury with transient or persistent renal dysfunction on long-term

outcomes of patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention. Heart 2011; 97:1753e7.

88. Gallagher S, Knight C. Contrast-induced nephropathy in primary percutaneous coronary intervention. Heart 2011; 97:1723e5.

89. Meier P, Gurm HS. Is simpler also better? Brief sodium bicarbona-te infusion to prevent contrast-induced nephropathy. Am J Cardiol 2010; 105:1042e3.

90. Hekimian G, Kim M, Passefort S, et al. Preoperative use and safety of coronary angiography for acute aortic valve infective endocarditis. Heart 2010; 96:696e700.

91. O’Leary DH, Reuwer AQ, Nissen SE, et al. Eff ect of rimonabant on carotid intima- media thickness (CIMT) progression in patients with abdominal obesity and metabolic syndrome: the AUDITOR Trial. Heart 2011; 97:1143e50.

92. Roffi M. Peripheral arterial disease. Current evidence for carotid en-darterectomy and carotid artery stenting. Heart 2010;96:636e42.

93. Brott TG, Hobson RW 2nd, Howard G, et al; CREST Investigators. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery steno-sis. N Engl J Med 2010; 363:11e23.

94. Meier P, Knapp G, Tamhane U, et al. Short term and intermediate term comparison of endarterectomy versus stenting for carotid artery stenosis: systematic review and meta-analysis of randomised control-led clinical trials. BMJ 2010; 340:c467.

95. Neequaye SK, Halliday AW. Carotid artery stenting: the 2011 NICE guidelines. Heart 2011; 98:274e5.

96. Venkatachalam S, Gray BH, Mukherjee D, et al. Contemporary man-agement of concomitant carotid and coronary artery disease. Heart 2010; 97:175e80.

97. Xie W, Liang L, Zhao L, et al. Combination of carotid intima-media thickness and plaque for better predicting risk of ischaemic cardio-vascular events. Heart 2011; 97:1326e31.

98. Kodali SK, Williams MR, Smith CR, et al. PARTNER Trial Investi-gators.Two-year outcomes aft er transcatheter or surgical aortic-valve replacement. N Engl J Med 2012; 366:1686e95.

99. Abdel-Wahab M, Zahn R, Horack M, et al. Aortic regurgitation aft er transcatheter aortic valve implantation: incidence and early outcome. Results from the German transcatheter aortic valve interventions re-gistry. Heart 2010; 97:899e906.

100. Rode´s-Cabau J, Guti´errez M, Bagur R, et al. Incidence, predictive factors, and prognostic value of myocardial injury following uncom-plicated transcatheter aortic valve implantation. J Am Coll Cardiol 2011; 57:1988e99.

101. Reynolds MR, Magnuson EA, Lei Y, et al. Placement of Aortic Trans-catheter Valves (PARTNER) Investigators. Health-related quality of life aft er transcatheter aortic valve replacement in inoperable patients with severe aortic stenosis. Circulation 2011; 124:1964e72.

102. Gotzmann M, Hehen T, Germing A, et al. Short-term eff ects of trans-catheter aortic valve implantation on neurohormonal activation, qua-lity of life and 6-minute walk test in severe and symptomatic aortic stenosis. Heart 2010; 96:1102e6.

103. Watt M, Mealing S, Eaton J, et al. Cost-eff ectiveness of transcatheter aortic valve replacement in patients ineligible for conventional aortic valve replacement. Heart 2011; 98:370e6.

104. Reynolds MR, Magnuson EA, Wang K, et al. PARTNER Investigators. Cost- eff ectiveness of transcatheter aortic valve replacement compa-red with standard care among inoperable patients with severe aor-tic stenosis: results from the placement of aortic transcatheter valves (PARTNER) trial (Cohort B). Circulation 2012; 125:1102e9.

105. Piazza N, Otten A, Schultz C, et al. Adherence to patient selection criteria in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation with the 18F CoreValve ReValving System. Heart 2010; 96:19e26.

106. Tamburino C, Capodanno D, Ussia GP. TAVI as a threat to surgical practice: “much ado about nothing” or “the quiet before the storm”? Heart 2010; 96:1609e10.

107. Grant SW, Devbhandari MP, Grayson AD, et al. What is the impact of providing a transcatheter aortic valve implantation service on con-ventional aortic valve surgical activity: patient risk factors and outco-mes in the fi rst 2 years. Heart 2010; 96:1633e7.

108. Farouque HMO, Clark DJ. Percutaneous mitral valve leafl et repair for mitral regurgitation: NICE guidance. Heart 2010; 96:385e7.



109. Feldman T, Kar S, Rinaldi M, et al. Percutaneous mitral repair with the MitraClip system: safety and midterm durability in the initial EVEREST (Endovascular Valve Edge-to-Edge REpair Study) cohort. J Am Coll Cardiol 2009; 54:686e94.

110. Glower D, Ailawadi G, Argenziano M, et al. EVEREST II Investiga-tors. EVEREST II randomized clinical trial: predictors of mitral valve replacement in de novo surgery or aft er the MitraClip procedure. J Th orac Cardiovasc Surg 2012; 143(4 Suppl):S60e3.

111. Gaemperli O, Moccetti M, Surder D, et al. Acute haemodynamic changes aft er percutaneous mitral valve repair: relation to mid-term outcomes. Heart 2012; 98:126e32.

112. Nagueh SF, Groves BM, Schwartz L, et al. Alcohol septal ablation for the treatment of hypertrophic obstructive cardiomyopathy. A multi-

center North American registry. J Am Coll Cardiol 2011; 58:2322e8.113. Ball W, Ivanov J, Rakowski H, et al. Long-term survival in patients

with resting obstructive hypertrophic cardiomyopathy comparison of conservative versus invasive treatment. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 2313e21.

114. Galve E, Sambola A, Salda˜na G, et al. Late benefi ts of dual-chamber pacing in obstructive hypertrophic cardiomyopathy: a 10-year follow-up study. Heart 2010; 96:352e6.

115. Jensen MK, Almaas VM, Jacobsson L, et al. Long-term outcome of per cutaneous transluminal septal myocardial ablation in hypertro-phic obstructive cardiomyopathy: a Scandinavian multicenter study. Circ Cardiovasc Interv 2011; 4:256e65.


REVIEWS

Left ventricular noncompactionMihaela Rugină1, L.M. Predescu1, Mihaela Sălăgean1, I. M. Coman1,2, Ș. Bubenek-Turconi1,2

Article received on the 7th of April 2013. Article accepted on the 2nd of May 2013.

Contact address:Mihaela Rugină M.D, “C.C. Iliescu” Emergency Institute of Cardiovascular Diseases, Fundeni 258 Street, 2st District, 022328, Bucharest.E-mail: [email protected]

INTRODUCTIONLeft ventricular noncompaction (LVNC) is a cardio-myopathy with genetic determinism, that it is not wi-dely accepted like a distinct cardiomyopathy, still being considered a congenital or aquired morphological cha-racteristic of other diff erent cardiomyopathies1.

In the position statement of the European Society of Cardiology, LVNC is included in the unclassifi ed car-diomyopathies group because it is not clear whether it is a separate cardiomyopathy or merely a morphologi-cal trait shared by many phenotypically distinct cardi-omyopathies2. Th e American Heart Association classi-fi ed LVNC as a primary cardiomyopathy.

Th e characteristic echocardiographic features in in-dividuals aff ected by LVNC include a thick, bilayered (compacted and noncompacted) myocardium; proe-minent ventricular trabeculations; and deep intertra-becular recesses.

EPIDEMIOLOGYTh e population prevalence of isolated LVNC is not known, but it is reported in 0.014% -1,3 % of consecu-

tive echocardiograms. In large paediatric series, LVNC is reported to be the commonest cause of unclassifi ed cardiomyopathies3. In some reports, LVNC is more frequent in men than in women (1,5:1)4. Th is poor es-timation of the LVNC prevalence is partially explained by the non uniform diagnostic criterias used. Th e pre-valence of LVNC has raised because of a better echo-cardiographic identifi cation.

Th e various names used to describe the morphologic profi le of LVNC include ‘‘honeycomb,’’ ‘‘persistent si-nusoids,’’ ‘‘spongy myocardium,’’ ‘‘persistent embryonic myo cardium’’, ‘‘hypertrabeculation,’’ ‘‘LVNC,’’ ‘‘LVNC/hyper trabeculation syndrome,’’ and ‘‘noncompaction of the ventricular myocardium5.

EMBRYOLOGYBriefl y, in the development of the heart, the myocar-dium has a trabeculated aspect with deep intertrabe-cular recesses. Th is stage is encountered before the de-velopment of coronary arteries. In the 5 to 8 week of gestation the compaction of the myocardium has place, the intertrabecular recesses becoming the coronary ar-

Abstract: Left ventricular noncompaction (LVNC) is a cardiomyopathy associated with sporadic or familial disease, the latter having an autosomal dominant mode of transmission. Echocardiography is the current gold standard for diagnosis of this entity, but with the risk of over diagnosis and under diagnosis. Th ere are frequent doubtful cases, that need multimodality confi rmation (echocardiography and magnetic resonance imaging). Th e clinical features associated with LVNC vary from asymptomatic to symptomatic patients, with the potential for heart failure, supraventricular and ventricular arrhythmias, thrombo embolic events, and sudden cardiac death. Th ere is no therapy specifi c for patients with LVNC. Th e treatment focuses on the complications of the disease. Keywords: Left ventricle noncompaction, cardiomyopathy, echocardiography, non compacted myocardium

Rezumat: Noncompactarea de ventricul stâng este o cardio mio patie sporadică sau familială, cea din urmă având o trans-mitere autozomal dominantă. Ecocardiografi a este stan dardul de aur actual în diagnosticarea acestei afecţiuni, cu toate că acestă metodă implică un risc de supradiagnostica re sau subdiagnosticare. Există frecvent cazuri incerte, în care o abordare multimodală este necesară, corelând rezultatele ecocardiografi ce cu cele obţinute prin rezonanţă magnetică. Tabloul clinic variază de la pacienţi asimptomatici la pacienţi cu insufi cienţă cardiacă, aritmii supraventriculare sau ventriculare, evenimente tromboembolice și moarte subită cardiacă. Nu există tratament specifi c al noncompactării de ventricul stâng. Tratamentul are ca scop prevenirea și tratarea complicaţiilor bolii.Cuvinte cheie: Noncompactare de ventricul stâng, cardiomiopatie, ecocardiografi e, miocard noncompactat

1 “C.C. Iliescu” Emergency Institute of Cardiovascular Diseases, Bucharest2 “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest


Mihaela Rugina et al.Left ventricular noncompaction

teries. Th e process of trabecular compaction in humans starts at the base and progresses toward the apex. Com-paction is most pronounced in the left ventricle, and substantial growth and compaction occur throughout postnatal development.

LVNC is hypothesized to be due to early cessation of compaction of trabecular meshwork during embryoge-nesis. Th e result is an epicardial layer that is compacted and an endocardial layer with prominent trabeculae and deep intertrabecular recesses that communicate with the left ventricle cavity. Because the apex is the last to undergo compaction, ventricular noncompaction is usually localized toward the apical region.

ETIOLOGYTh ere have been described familial and acquired form of LVNC. Th e discussion against the developmental hy-pothesis comes from serial echocardiographic studies where LVNC was not diagnosed on initial echocar-diogram but was becoming evident in subsequent exa-minations. Recent advances in genetics, however, raise the question whether LVNC can also develop postna-tally. Some genes have been linked to the development of LVNC: tafazine, β-distrobrevine (DTNA), Cyber/ZASP (LDB3), laminine A/C (LMNA), SCN5A, MYH7 and MYBPC31,3. Some genes involved in LVNC are also involved in hypertrophic cardiomyopaty and di-lated cardiomyopathy (genes that encodes sarcomeric proteins)6.

Th ere are report of some association between LVNC and congenital cardiac defects. For example, Barth syn-drome is a X-linked disorder (G4.5 gene in Xq 28 re-gion) characterised by LVNC, dilated cardiomyopathy, neutropenia and skeletal myopathy1,6.

HISTOLOGYHistologically, LVNC is defi ned by deep intertrabecular recesses which communicate with the left ventricular cavity. Fibrosis has been described in multiple reports with endomyocardial thickening and subendocardial fi broelastosis. Several reports have observed necrotic myocytes within the prominent trabeculaes, but not in the epicardial layer. Th ose trabeculaes are oft en locali-zed near the apex and papillary muscles are not totally developed7.

PHYSIOPATHOLOGYTh e two layers of myocardium and the trabeculaes are vascularized by the coronary arteries, and the intertra-becular recesses are getting blood from the ventricular

cavity. In the development of the heart, there arise a mismatch between the myocardial mass and the num-ber of capillaries. In conclusion, there is a hypo perfu-sion of the endocardial myocardium despite normal epi cardial coronary arteries. Th is amount of ischemia is responsible for the progressive fi brosis that ultimately will depress the systolic function of left ventricle and pre dispose to ventricular arrhythmias. Th e excessive trabeculation will compromise the diastolic function of left ventricle, also8.

We should permanently consider LVNC a potentially thromboembolic disease, because the blood stagnate in the intertrabecular recesses predisposing to clots for-mation, that can embolise in the systemic circulation8.

CLINICAL PRESENTATIONTh e asymptomatic period is very diff erent, but it is esti-mated that the mean time from the beginning of symp-toms to the diagnosis is about three years10.

Th e triad of heart failure symptoms, arrhythmias and embolic events is the major clinical manifestation in patients with reduced systolic left ventricular func-tion and is comparable in adult and paediatric popu-lations. Various patterns of arrhythmias, ranging from atrial fi brillation (7-26%) to sustained ventricular ta-chycardia (41%), can be observed. Th ere have been reported cases presenting with atrioventricular block, left bundle branch block and sudden cardiac death11. Incidental and familial discovery of LVNC has been associated with high probability of a stable course over several years, whereas patients with symptoms of HF, histories of sustained ventricular tachycardia, or enlar-ged left atrium have an unstable clinical course and a grave prognosis18.

Th e symptoms can vary widely: atypical chest pain, syncope, systemic and pulmonary embolism. It is im-portant that mortality and morbidity is proportional to the severity of systolic dysfunction of left ventricle.

ELECTROCARDIOGRAPHYLVNC give rise to nonspecifi c electrocardiography mo-difi cations, like:

- ST segment and T wave modifi cation (negative T waves and ST segment depression)

- Left ventricle hypertrophy (amplitude criteria)- Complete left bundle branch block (21-44%)- Complete atrioventricular block- Atrial fi brillation (7-26%)- Ventricular premature beats- Ventricular tachycardia (4,2-30%)



- Ventricular fi brillation- WPW pattern in young patients.Electrocardiography can be normal in 13% of pati-

ents12.

DIAGNOSTIC CRITERIAA ratio of 1,29 between compacted and non compac-ted myocardium is considered normal. Th ere are some nor mal variants, like: hypertrabeculated left ventricle and septomarginal trabecula. Th e most used and vali-dated method of diagnostic is echocardiography. Se-veral echocardiographic and magnetic resonance ima-ging defi nitions for the diagnosis of LVNC have been proposed and used in published studies. Th ere are thee sets of echocardiographic criteria (Chin, Jenni and Stollberger) and two sets of magnetic resonance ima-ging criteria (Peterson and Jacquier) (Table 1). Althou-gh all of the proposed defi nitions attempt to describe the morphology of LVNC, there is variability in these defi nitions. Th e lack of a true ‘‘gold standard,’’ such as a reliable genetic marker, makes it diffi cult to know who-se criteria are ‘‘best’’ and ought to be used preferentially.

Echocardiography. Chin et al. defi ned LVNC as a ratio of compacted/compacted + noncompacted myo-cardium <0.5 at end-diastole (using parasternal short-axis for the apex and apical views for the left ventricle free wall)10.

Jenni el all defi ned LVNC as ratio of noncompacted/ compacted myocardium > 2 measured at end systole (using apical short-axis view)13.

Stollberger defi ned LVNC as trabeculations (≥ four trabeculae) protruding from the left ventricle wall, lo-ca ted apically to the papillary muscles and visible in one imaging plane14.

Each sets of echocardiographic criterias used have advantages and disadvantages15. Jenni et al. criterias, using end-systolic thickness, were validated against au-topsy as well as other structural heart disease. Also with autopsy confi rmation, Chin et al. criterias, using end-diastolic measurement, allow for optimal measurement of noncompacted and compacted myocardium in some cases. Th ere are observation that the measurements of the thickness of each layer of the bilayered myocardium are made more precisely during end-diastole, like in Chin’s criterias, than during end-systole, like in Jenni’s criterias. Some observational studies have reported that the thickness of noncompacted myocardium do not change during cardiac cycle unlike compacted myocar-dium that increases its thickness during systole because its contractile reserve5. According to this data, Jenni’s

criteria has higher specifi city and lower sensitivity than Chin’s criterias27.

Th ere was poor correlation among the three echo-cardiographic defi nitions, with only 30% of patients fulfi lling all three criteria15. Th ose criterias tends to over diagnose LVNC, because 8% of healthy individuals fu l fi lled one criteria15. Echocardiography tends to ove-restimate de prevalence of LVNC in black individuals.

Speckletracking echocardiography (STE) gives pro-mising result in borderline cases, because LVNC aff ects the left ventricle twist16.

Echocardiographic pitfalls. A good echocardiogra-phic exam depend on the experience of the investigator and it is important to have a very good echocardiogra-phic window. Th e oblique section (frequently the short axis view) generates a lot of inconclusive or false positi-ve results. Th ere are some normal variants that prone to confusion: hypertrabeculated myocardium, septomar-ginal trabecula, papillary muscles. Frequently, it is very hard to visualize the left ventricle apex and a lot of cases of LVNC localized at the apex are missed3.

Cardiac magnetic resonance (CMR) imaging. Peter son et al. and Jacquier et all’s have elaborated some magnetic resonance imaging criterias for defi ning LVNC (Table 1). CMR has been successfully used to distinguish myocardial trabeculations from global LV mass. A trabeculated LV mass > 20% of the global LV mass is regarded as a sensitive and specifi c fi nding for the diagnosis of LVNC17. CMR approaches are evolving and may hold promise for more accurate identifi cation of LVNC.

Others investigations. Positron emission tomogra-phy (PET), which quantitatively evaluates myocardial blood fl ow and coronary fl ow reserve, may be used to assess microcirculatory dysfunction ultimately respon-sible for the wall motion abnormalities.

Cardiac catheterization is used when there is a cardi-ac congenital defect in association with LVNC.

Th e typical features of IVNC have also been obser-ved by ventriculography. Aft er injection of contrast me dium, the ‘‘loosened’’ myocardium can be identi-fi ed. However, a left ventricular angiogram and corona-ry angiography are usually performed to rule out other concomitant cardiac abnormalities and not for the diag nosis of LVNC.

DIFFERENTIAL DIAGNOSISTh e diff erential diagnosis must be made with:

- Hypertrabeculated myocardium (when there is ≤ 3 trabeculae on the same echocardiographic ima-gine)



- Apical hypertrophic cardiomyopathy- Left ventricle hypertrophy - hypertensive cardiomyopathy- Dilated cardiomyopathy- Myocardial hematoma- Aberrant tendineae chordae- Apical cardiac tumors- Apical clots- Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia- Myocardial/ endocardial fi broelastosis

Diff erential diagnosis between dilated cardiomyo-pathy and LVNC can be a challenge in dilated ventri-cles.

EVOLUTION AND PROGNOSTICTh ere have been identifi ed some risk factors in patients with LVNC, like: age at initial presentation, NYHA class, sustained ventricular arrhythmias, the extent of non compaction, left ventricle end diastolic diameter (Table 2). Despite limitations of the published risk factors for adverse outcomes, they are helpful to guide treatment, including medical therapy and device the-rapy20,21.

In a larger series of patients, long-term follow up (39 months) showed that 35% died, half of them because of sudden cardiac death, and 12% (four patients) had undergone heart transplantation. Th e high incidence of both thromboembolic events (24%) and ventricular

tachycardia (41%) in that series underscores the poor clinical prognosis for patients with impaired left ven-tricular function19.

TREATMENTTh ere is no therapy specifi c for patients with LVNC. Treatment for noncompaction of the ventricular myo-cardium focuses on the 3 major clinical manifestati-ons: heart failure, arrhythmias, and systemic embolic events.

Patients with LVNC that develop systolic or diastolic heart failure should be managed according to the gui-delines in use22,23. Th e benefi cial eff ects of the β-blocker carvedilol on left ventricular function, mass, and neu-rohormonal dysfunction in an infant with LVNC have been described24. When heart failure is progressive, despite maximum medical therapy, device therapy sho-uld be considered. Cardiac transplantation has been used for those with refractory congestive heart failure.

Table 1. Echocardiographic and magnetic resonance imaging diagnostic criterias for LVNC (modifi ed by 3).

ECHOCARDIOGRAPHYChin et al.• Two-layered structure of the myocardium (epicardial compacted, endocardial non-compacted layer)• Compacted/compacted + noncompacted myocardium <0.5 at end-diastole• Acquisition of the images: parasternal short-axis viewJenni et al.• Two-layered structure of the myocardium (epicardial compacted, endocardial non-compacted layer)• Noncompacted/Compacted myocardium >2.0 at end-systole• Predominant location of the pathology: mid-lateral, mid-inferior, and apex• Colour Doppler evidence of deep intertrabecular recesses fi lled with blood from the left ventricular cavity• Absence of coexisting cardiac abnormalities (in the presence of isolated LVNC)• Acquisition of the images: short-axis viewsStőllberger et al.• More than three trabeculations protruding from the left ventricular wall, located apically to the papillary muscles and visible in one image plane• Trabeculations with the same echogenicity as the myocardium and synchronous movement with ventricular contractions• Perfusion of the intertrabecular spaces from the left ventricular cavity• Noncompacted/Compacted myocardium >2.0 at end-diastole• Acquisition of the images: apical four chamber view; angulation of the transducer and acquisition of pictures in atypical views to obtain the technically best picture quality for diff erentiation between false chords/aberrant bands and trabeculations

MAGNETIC RESONANCE IMAGINGPetersen et al.• Noncompacted/Compacted myocardium > 2.3 at end-diastoleJacquier et al.• Trabeculated left ventricular mass >20% of the global left ventricular mass at end-diastole

Table 2. Prognostic factors in LVNC (modifi ed by 3).

Clinical predictors Age at initial presentation Functional capacity, NYHA class III-IVSustained ventricular arrhythmias

Echocardiographic parameters

Ratio of non-compacted to compacted layersNumber of aff ected segmentsLV end-diastolic diameterAbnormal lateral mitral tissue Doppler Ea velocity



Patients with LVNC should be closely evaluated for ventricular arrhythmias. Because of the frequency of ventricular tachycardia and signifi cant risk of sudden cardiac death and systemic embolism, assessment for atrial and ventricular arrhythmias by ambulatory ECG monitoring should be performed annually. Patients with LVNC and sustained ventricular tachycardia or ventricular fi brillation require implantable cardiover-ter-defi brillator implant. Radiofrequency ablation also may be a consideration. Prophylactic implantable car-dioverter-defi brillator implant in the absence of docu-mented hemodynamically signifi cant ventricular ta-chycardia is currently not recommended25.

Prevention of embolic complications is an important management goal and remains a matter of debate in these patients. Th e incidence of thromboembolic com-plications ranges from 5% to 38%26. Because deep inter-trabecular recesses with sluggish blood fl ow aggravate the risk of thrombus formation, it is recommended oral anticoagulation (target INR 2.0–3.0) in patients with impaired systolic function (LV ejection fraction ≤40%), previous history of trombembolism, transient ischemic attack, being aware of the absence of any robust data to support this approach3. Anticoagulation therapy, how-ever, must be targeted to the individual patient aft er ca-reful assessment of the benefi t and risks.

Th ere have been used some metabolic cocktails, with somewhat good result in children: B1 and B12 vitamin, Q10 coenzyme and carnitine. Th is results are explained by the high frequency of the mitochondrial abnormali-ties in patients with LVNC.

Th ere are no guidelines for exercise prescriptions or restrictions for LVNC in the literature. Even in the most recent review of this subject by Oechslin and Jenni in 2011, no mention is made of the advisability of exercise restriction or prescription. Th is is a large gap in clinical practice that needs attention through further systema-tic evaluation of these patients to understand the risk exercise poses to this subset of patients3.

FOLLOW UPIt is reasonable to reevaluate the patients biannually. Th e patients must be put on a waiting list for heart trans plantation, especially symptomatic patients. We should not forget the screening of relatives.

CONCLUSIONKnowledge and understanding about aetiology, em-bryogenesis of the myocardium, genetic background, diagnosis and outcome of LVNC have steadily im-proved. Non-compaction of the left ventricular myo-

cardium is within a diverse spectrum of myocardial morphologies/ cardiomyopathies triggered by gene de-fects/mutations: the causal role of LVNC in the patho-genesis of a distinct cardiomyopathy is questionable.

LVNC results from an arrest of normal ventricular myocardial maturation by heretofore unknown mole-cular mechanisms. Th e resulting bilayered ventricular myocardium is prone to LV diastolic and systolic dys-function, HF, arrhythmias, and thromboembolic com-plications.

Echocardiography is the current gold standard for diagnosis of this entity. Echocardiographers and clini-cians have to be cautioned not to overdiagnose LVNC. Newer imaging approaches and technologies may con-tinue to redefi ne diagnostic criteria for this unusual and distinct cardiomyopathy.

Th ere is no therapy specifi c for patients with LVNC. Th e treatment focuses on the complications of the di-sease.

Confl ict of interests: Th e authors declare that no con-fl ict of interest exists.

Bibliography1. Ginghina Carmen, Cardiomiopatii neclasifi cate, Mic tratat de cardio-

logie, Editura Academiei Romane, Bucuresti, 2010, pag. 385-387 2. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, Bilinska Z, Cecchi F, Charron P,

Dubourg O, Kühl U, Maisch B, McKenna WJ, Monserrat L, Pankuweit S, Rapezzi C, Seferovic P, Tavazzi L, Keren A. Classifi cation of the car-diomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2008 Jan;29(2):270-6.

3. Oechslin E, Jenni R. Left ventricular non-compaction revisited: a dis-tinct phenotype with genetic heterogeneity? Eur Heart J. 2011 Jun; 32(12):1446-56.

4. Sarma RJ, Chana A, Elkayam U. Left ventricular noncompaction. Prog Cardiovasc Dis. 2010 Jan-Feb;52(4):264-73

5. Paterick TE, Umland MM, Jan MF, Ammar KA, Kramer C, Khandhe-ria BK, Seward JB, Tajik AJ. Left ventricular noncompaction: a 25-year odyssey. J Am Soc Echocardiogr. 2012 Apr;25(4):363-75

6. Zaragoza MV, Arbustini E, Narula J. Noncompaction of the left ven-tricle: primary cardiomyopathy with an elusive genetic etiology. Curr Opin Pediatr. 2007 Dec;19(6):619-27.

7. Finsterer J, Stollberger C, Feichtinger H. Histological appearance of left ventricular hypertrabeculation/noncompaction. Cardiology. 2002; 98:162-164

8. Otto M. Hess et al., Myocardial Disease, Th e ESC Textbook of Cardi-ovascular Medicine, Oxford University Press, 2009, pag. 453-515

9. Jenni R, Oechslin EN, van der Loo B, Isolated ventricular non-com-paction of the myocardium in adults. Heart. 2007 Jan; 93(1):11-5.

10. Chin TK, Perloff JK, Williams RG, et al. Isolated noncompaction of left ventricular myocardium: a study of eight cases. Circulation 1990; 82:507-13.

11. Ritter M, Oechslin E, Sütsch G, et al. Isolated noncompaction of the myocardium in adults. Mayo Clin Proc 1997;72:26-31.

12. Fairbanks Barbosa et al. Isolated Left Ventricular Noncompaction: Unusual Cause of Decompensated Heart Failure and Indication of Heart Transplantation in the Early Infancy - Case Report and Litera-ture Review, Clinics. 2008 February; 63(1): 136–13

13. Jenni R, Oechslin E, Schneider J, Attenhofer Jost C, Kaufmann PA. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classifi cation as a dis-tinct cardiomyopathy. Heart 2001;86:666-71.



14. Stollberger C, Finsterer J. Left ventricular hypertrabeculation/non-compaction. J Am Soc Echocardiogr 2004;17:91-100.

15. Kohli SK, Pantazis AA, Shah JS, Adeyemi B, Jackson G, McKenna WJ, Sharma S, Elliott PM. Diagnosis of left -ventricular non-compaction in patients with left -ventricular systolic dysfunction: time for a rea-ppraisal of diagnostic criteria?, Eur Heart J. 2008 Jan;29(1):89-95.

16. van Dalen BM, Caliskan K, Soliman OI, Nemes A, Vletter WB, Ten Cate FJ, Geleijnse ML. Left ventricular solid body rotation in non-compaction cardiomyopathy: a potential new objective and quanti-tative functional diagnostic criterion? Eur J Heart Fail 2008;10:1088-1093.

17. Jacquier A, Th uny F, Jop B, Giorgi R, Cohen F, Gaubert JY, et al. Mea-surement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compacti-on. Eur Heart J 2010;31:1098-104.

18. Murphy RT, Th aman R, Blanes JG,Ward D, Sevdalis E, Papra E, et al. Natural history and familial characteristics of isolated left ventricular non-compaction. Eur Heart J 2005;26:187-92.

19. Oechslin EN, Attenhofer-Jost C, Rojas JR, et al. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 493-500

20. Stanton C, Bruce C, Connolly H, Brady P, Syed I, Hodge D, Asirva-tham S, Friedman P. Isolated left ventricular noncompaction syn dro -me. Am J Cardiol 2009;104:1135-1138.

21. Punn R, Silverman NH. Cardiac segmental analysis in left ventricu-lar noncompaction: experience in a pediatric population. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:46-53.

22. McMurray JJ et al., ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: Th e Task Force for the Dia-gnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2012 Aug; 14(8):803-69

23. Hunt SA et al., ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the Ame-rican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, J Am Coll Cardiol. 2005 Sep 20;46(6):e1-82.

24. Toyono M, Kondo C, Nakajima Y, et al. Eff ects of carvedilol on left ventricular function, mass, and scintigraphic fi ndings in isolated left ventricular non-compaction. Heart. 2001;86:e4-e6.

25. Weiford BC, Subbarao VD, Mulhern KM, Noncompaction of the ven-tricular myocardium, Circulation. 2004 Jun 22;109(24):2965-71.

26. Lofi ego C, Biagini E, Pasquale F, Ferlito M, Rocchi G, Perugini E, et al.Wide spectrum of presentation and variable outcomes of isolated left ventricular non-compaction. Heart 2007;93:65-71.

27. Ginghină C, Ionașcu R, Popescu BA, Ghiorghiu I, Șerban M, Arse-nescu I, Apetrei E. Isolated noncompaction of ventricular myocar-dium and hypertrabeculated left ventricle – two diff erent entities. Euro pean Journal of Echocardiography 2002;3(Suppl.1):20. ISSN: 1525-2167


REVIEWS

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension,present update and future directionsT. Constantinescu, M. BogdanArticle received on the 18th of May 2013. Article accepted on the 27th of May 2013.

Contact address:Tudor Constantinescu, MD“Marius Nasta” Institute of Pneumology, Bucharest, «Carol Davila»University of Medicine and Pharmacy, Bucharest

DEFINITION AND HISTORYTh e fi rst observations, regarding a severe evolution of patients with PH that associated obstructions in the pulmonary arteries of large calibre, were made during the ‘50. In 1970, in the San Diego centre, K. Moser and N. Braunwald performed the fi rst successful pulmo-nary thrombendarterectomy6.

In 1973 the fi rst WHO World Symposia on PH took place in Geneva, event during which the basis for the

fi rst PH classifi cation was laid, and thus knowledge about this rare disease started growing7. During the following years the diagnostic criteria for CTEPH were refi ned, aiming to make a diff erence from the other forms of PH (idiopathic or associated) and also to de-velop clear thrombendarterectomy indications.

Th e diagnostic criteria, established by the Internatio-nal Registry on patients with CTEPH, according to the present international guidelines on PH, are the

Abstract: Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) represents a distinct category of pulmonary hyper-tension (PH), forming the 4th group of the Dana Point PH Classifi cation 2008. CTEPH is considered a rare complication of pulmonary embolism (PE) but the incidence and prevalence are still unclear. Although the natural history of the disease is severe, more than 50% of the CTEPH patients may be cured by thrombendarterectomy. For the inoperable or persistent post-operatory CTEPH patients medical treatment with modern vasodilators used in pulmonary arterial hypertension (PAH) may represent a solution.CTEPH is characterized by a mechanical obstruction of the pulmonary arteries by organized thrombi. Th e disease is associa-ted with a variable degree of vascular hypertensive remodelling of the pulmonary microcirculation, leading to an increase in pulmonary vascular resistance, pulmonary pressures and fi nally to progression towards right heart failure.Th e confi rmation requires the evaluation in an experienced centre and should include an invasive hemodynamic profi le, as well as complex imaging investigations, such as scintigraphy, angioCT or MRI, for establishing the surgical indication, and, if required, preoperative conventional angiography.Presently, in Romania specifi c therapies are available for operable patients and also for inoperable patients, through the PAH National Program, with positive long term results.Keywords: chronic thromboembolic pulmonary hypertension, thrombendarterectomy, specifi c therapies

Abstract: Hipertensiunea pulmonară cronică postembolică (HTPE) reprezintă o categorie distinctivă de hipertensiune pul-monară (HTP), formând grupul 4 al clasifi cării Dana Point 2008. HTPE este considerată a fi o complicație rară a tromboem-bolismului pulmonar (TEP) însă incidența și pre valența reale sunt încă neclare. Deși evoluția naturală a bolii este severă, peste 50% din pacienți pot fi vindecați prin tromb endarterectomie. Pentru pacienții inoperabili sau cu HTP persistentă postopera-torie pot fi încercate terapiile vasodilatatoare utilizate în hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP).HTPE se caracterizează prin obstrucția mecanică a arterelor pulmonare prin trombi organizați. Boala se asociază într-o pon-dere variabilă cu remodelarea hipertensivă a microcirculației pulmonare determinând creșterea rezistenței vasculare pulmo-nare, a presiunii în arterele pulmonare și progresia către insufi ciență cardiacă dreaptă.Diagnosticul de certitudine necesită evaluarea într-un centru cu experiență și presupune atât bilanțul hemodinamic invaziv cât și evaluarea operabilității prin investigații imagistice complexe: scintigrafi e, angioCT sau RMN iar preoperator, angio grafi e convențională.In România există posibilități terapeutice atât pentru pacienții operabili cât și pentru cei ce necesită terapie vasodilatatoare pulmonară prin Program National, cu bune rezultate pe termen lung.Cuvinte cheie: Hipertensiune pulmonară cronică postembolică, trombendarterectomie, vasodilatatoare pulmonare.

“Marius Nasta” Institute of Pneumology, Bucharest, « Carol Davila » Uni-versity of Medicine and Pharmacy, Bucharest


T. Constantinescu et al.Chronic thromboembolic pulmonary hypertension

following: evidence of pulmonary vascular obstruc-tions at ventilation/perfusion scintigraphy, contrast com puted tomography (angioCT) or conventional pul-monary angiography in a patient with a minimum of 3 months of anticoagulant therapy and precapillary PH at right heart catheterism (RHC) (mPAP >25 mmHg and pulmonary wedge pressure PCP <15 mmHg). Th e presented criteria are completed by the confi rmation of a total pulmonary vascular resistance (TPVR) of >4 Wood Units and the presence of functional limitation NYHA class II-IV1,2.

Th e natural history, in the absence of specifi c thera-py, has a severe prognosis despite chronic anticoagu-lation. A mortality of 80% at 2 years was observed in CTEPH patients with mean pulmonary arterial pre-ssure (mPAP) >50 mmHg and another trial, showed a 90% mortality at 3 years in patients with mPAP >30 mmHg29,30.

PHYSIOPATHOLOGYMost of the studies accept the hypothesis of a trigger event represented by pulmonary thromboembolism (PE). Th e rare evolution towards CTEPH is a con-sequence of incomplete thrombus resolution, without any evidence in such patients of a fi brinolysis defi cit or of an over-activation of the thrombosis cascade3-5. Nevertheless, in a signifi cant number of patients the initial thrombembolic event cannot be identifi ed, the proportion of this category of patients varying among studies: 23% in the International Registry (679 pati-ents enrolled)2, respectively 63% in another series of 143 patients8. In cases without a documented trigger event, the hypothesis of an „in situ” thrombosis should be taken into consideration. Th e time length between the trigger thrombembolic event (clinically manifest or silent) and the development of CTEPH is also variable, from several months to several years11.

Th e main physiopathologic features of CTEPH are: organized, fi brotic, white thrombi, located intralumi-nal or adherent to the vascular wall, at the level of the proximal pulmonary artery tree, and vascular remo-delling at the level of the pulmonary microcirculation, represented by obstructive thrombotic lesions at arte-riolar level and by arteriopathic lesions. Th e latter are characterized by proliferation and obstruction in the distal arterioles through intimal hyperplasia, medial hypertrophy and adventicial fi brosis, including plexi-form lesions similar to those found in idiopathic PAH. Microvascular disease develops also in unobstructed teritories, due to shear stress imposed by blood redis-tribution in the lungs, as well as distally from central

vascular obstructions, due endothelial dysfunction in these underperfused teritories9.

Th e presence of microvascular disease is primarily responsible for disease progression and represents the main surgical contraindication when high vascular re-sistances are found, leading to failure of thrombendar-terectomy in 10-15% of cases (persistent or recurrent CTEPH). On the other hand, microvascular disease might be targeted by vasodilator therapies used in the treatment of PAH.

Th e main risk factors associated to CTEPH are: the presence of ventriculo-atrial shunts, implantable pa-cemakers, Klippel Trenaunay syndrome and chronic infl ammatory diseases, such as osteomyelitis and in-testinal infl ammatory disease (Crohn disease and ulce-rative colitis)12,13. Patients with recurrent, high risk, or idiopathic PE and those with PE at young age have a higher risk for developing the disease aft er a fi rst epi-sode of PE2,14.

Regarding coagulation and fi brinolysis, patients with CTEPH had more frequently high titres of anti-phospholipidic antibodies and factor VIII, compared to PAH patients and respectively to the general popula-tion. No signifi cant modifi cations of thrombin, C and S protein or factor V Leyden levels were noticed in those patients15,16.

EPIDEMIOLOGYIn the past CTEPH was considered an extremely rare di sease. In 1985 only 85 cases worldwide were repor-ted. In 1990 Moser identifi es 250 cases and estimates an incidence of the disease of 0.1%, reported to the sur-vivors of a fi rst episode of PE17,18. Due to the rise in the diagnostic rate of PE, through the development of vari-ous diagnostic means, the contemporary incidence for PE is 0.01-0.05% in the general population20. In 2001 Jamieson appreciates an incidence of 0.1-0.5% reported to the PE survivors, corresponding to an estimate case number in the USA of 500-250019. Later on, 2 studies followed prospectively through echocardiography, po-pulations with clinically manifest PE and reported a hi-gher incidence, of 5.1% (Ribeiro 78 patients) and 3.8% (Pengo – 223 patients)21,22. In these studies CTEPH was defi ned as PH (sPAP >40 mmHg and mPAP >25 mmHg, confi rmed through RHC), in patients with a fi rst episode of PE and recently unexplained dyspnoea at exertion. Th e previously presented incidence estima-tions didn’t include patients who developed CTEPH in the absence of clinically evident PE2,8, therefore sugges-ting a prevalence of the disease clearly higher than the



historical one. Nevertheless, CTEPH remains an oft en under diagnosed clinical entity, as was confi rmed by a British populational study, which summarized data collected between 2001 and 2006, from 5 PH expert centres and one national centre dedicated to throm-bendarterctomy. Although incidence of CTEPH, as presumed by prospective studies indicated 1000 pos-sible new cases of CTEPH in the UK/ year22, diagnosis was confi rmed in only 100 new patients/year, with an incidence of 1,75/million inhabitants/year and a preva-lence of 5,83/million inhabitants23.

DIAGNOSISClinical practice has noticed 2 types of presentation1: insidious beginning symptoms, with progressive dysp-noea at exertion, palpitations, thoracic pain, syncope and sometimes signs of right heart failure in a patients with PE history and2 presence of symptoms outside a clinically identifi able episode of PE, the diagnosis being established aft er a workup for PH.

Th e recommended paraclinical investigations can be divided into the following categories25-28:

A. standard investigations for PH suspicion, such as: ECG, pulmonary radiography, pulmonary func tion testing and echocardiography, the latter confi rming the suspicion of PH by estimating the pressure gradient between the right ventricle (RV) and the right atrium (RA).

B. the standard investigation for the confi rmation of precapillary PH: RHC

C. imaging investigations, for the aetiology confi rma-tion of CTEPH: classically, the ventilation/per fu-sion scan (V/P) and the pulmonary angio graphy represented the diagnostic standard, but recently, sectional methods such as CT and MRI tend to become of fi rst intention.

V/P scan – can identify the presence of isolated or multiple perfusion defects, segmentary or subsegmen-tary, with high sensibility and specifi city for CTEPH. Also it can diff erentiate between proximal and distal obstruction. In the case of small, diff use, subsegmen-tary defects, the diff erential diagnosis with other disea-ses, such as idiopathic PAH may be diffi cult. A normal pattern in the V/P scan has high negative predictive value (practically 100%) for CTEPH1. In Romania, due to the lack of ventilation scan, perfusion scan can be interpreted only in association with a normal thoracic radiography.

Contrast CT – the apparition in 1992 of spiral CT, and aft er 2000 of multi detector CT, have imposed CT

as a reference diagnostic tool (Papworth algorithm for the diagnosis of CTEPH)24, with a negative predictive value of 99% and also with high sensibility and specifi -city, but in addition off ering the possibility of an accu-rate diff erential diagnosis with diseases of the pulmo-nary parenchyma25. Th e CT scan can identify (Figure 1):

A. modifi cations at the level of the pulmonary arte-ries, down to subsegmentary level:a. calibre modifi cations– parietal thickening of

pulmonary arteries and post-stenotic dilations b. the absence of intimal linearity at the level of

the pulmonary arteries c. the presence of intraluminal thrombid. the presence of webs of thrombotic material in

the vascular lumene. the complete absence of an arterial branch due

to proximal occlusion B. other specifi c modifi cations:

a. the mosaic pattern of pulmonary parenchyma, secondary to the hypoperfusion of obstructed zones and the compensatory hyperperfusion of unobstructed ones.

b. dilation of collateral bronchial circulation c. the presence of sequelar subpleural post PE le-

sionsC. non-specifi c modifi cations of PH:

a. right heart dilation and rectilinear position of the interventricular septum

Figure 1. Computed tomography of the thorax with iv contrast in a CTEPH patient: A - main pulmonary arteries' obstruction by intramural organized thrombotic material; B - dilatation of the pulmonary trunk; C - lung window with mosaic pattern due to blood redistribution in un-obstruated teritories; D - right heart dilatation with compression of the interventricular septum.



b. the dilation of the pulmonary artery (diameter of pulmonary trunk compared to aorta > 0,8)

Magnetic resonance imaging (contrast angio-MRI) identifi es, similarly to CT, vascular obstructions down to segmentary level, but can off er supplementary infor-mation regarding right ventricular function, cardiac output and should be preferred when monitoring wi-thout cumulative irradiation is needed.

Conventional angiography represents an invasive method, diffi cult, expensive and with high morbidity risks with relatively low availability. Nevertheless, it off ers extensive information about the morphology of the pulmonary arterial tree (road map). Usually, angio-graphy is reserved only for preoperative evaluation for thrombendarterctomy.

Right heart catheterism allows the measurement of pulmonary pressures (especially mPAP and capillary wedge pressures PCP), of vascular resistances (espe-cially TPVR) and of cardiac output (CO). TPVR cor-relates linearly to per operative mortality aft er throm-bendarterctomy (4% when TPVR <900 dyne s cm-5 vs. 20% when TPVR >1200 dyne s cm-5)35,36 and CO is one of the most important prognostic parameters in PH1.

Th e evaluation of CTEPH severity is similar to that of PAH, reuniting clinical data (NYHA functional class), data from the 6MWT (exercise capacity), echo-cardiographical parameters (conventional parameters such as RA dilation, TAPSE, the presence of pericardial eff usion, and Tissue Doppler Imaging parameters) and RHC parameters (RA pressure, TPVR and cardiac in-dex)1,31-33.

TREATMENTTh e unanimous opinion indicates nowadays throm-bendarterctomy as fi rst line therapy in CTEPH. 20-50% of patients cannot benefi t from this intervention, either due to inaccessibility of the lesions, or due to comorbi-dities1,2,34. For this category of patients medical thera-pies can be used.

General measures and conventional treatment are the same with those used in PAH and include: preven-tion of infl uenza and pneumococcal infections through vaccination, diuretic therapy and oxygen therapy in se-lected patients. Unlike in PAH, in CTEPH oral antico-agulation is mandatory lifelong, including in operated patients, and requires a target INR of 2-31 or, according to some authors of 2,5-3,534. Pulmonary transplanta-tion represents a reserve solution, similarly to PAH, although usually CTEPH patients are older, therefore limiting the indication. Th e treatment algorithm pro-posed for CTEPH is described in Scheme 1.

SURGICAL TREATMENTTh rombendarterectomy has been under continuous development during the last 40 years. Due to the com-plexity of the procedure and the reduced number of patients, current guidelines recommend the referral of patients towards expert centres. Contemporary there are approximately 20 such centres worldwide, in most of the cases being just one centre per country (eg. Fran-ce, UK, Austria).

Th e protocol of the intervention was elaborated in the San Diego University and includes median ster-notomy, switching to extracorporeal circulation and aft erwards a sequential incision of the main pulmo-nary arteries at intrapericardic level. Due to the mul-tiple systemic-pulmonary shunts through angiogenesis (transdiaphragmatic, intercostal and bronchial circu-lation), the special preparation of the patient implies hypothermia of 18-20°C and cardiac arrest (limited in-tervals of 10-20 minutes) throughout the desobstructi-on of the each pulmonary arteries. Th e desobstruction requires a dissection plane (endarterectomy) at the le-vel of the pulmonary artery media, plane which is con-tinued downstream to the subsegmentary level with the help of video-assisted procedures, thus eliminating the thrombotic organized material incorporated in the structure of the vessel wall10,18,34.

Indications of operability were established through consensus by the European and Canadian Internatio-nal Registry, which included almost 700 patients with CTEPH2:

- symptomatic functional limitation, NYHA III,IV- signifi cant PH, mPAP >25 mmHg, TPVR >4uW- surgically accessible pulmonary obstruction

Scheme 1. Treatment algorithm in CTEPH.



- the absence of major operative contraindications, especially severe COPD or left ventricular dys-function

- the absence of signifi cant pulmonary microvascu-lar disease, RPT <18uW

Th e per operative mortality has lowered signifi cantly during the last decades, from 15-24% at the beginning of the procedures to 5-10% contemporary. Centres with high experience, such as Paris (Hopital Marie Lanne-longue – presently the centre with the highest number of patients operated/ year worldwide) or San Diego re-port fi gures for per operative mortality of 1-3%. Accor-ding to the International Registry the mean per ope-rative mortality among the 384 operated patients was 4,7%2.

In a majority of operated patients a signifi cant and durable lowering of pulmonary resistances occurs, tho-se patients being considered cured and having only an indication of permanent anticoagulation. 10-15% of patients present postoperatory persistent or recurrent PH, probably due to the microvascular disease, and do not have an indication for reintervention10,18,34. Th ese patients are candidates for medical therapy.

MEDICAL TREATMENTTh e introduction of medical therapies in CTEPH was based on physiopathological and functional similariti-es between the microvascular disease in CTEPH and PAH, especially idiopathic PAH, condition in which medical therapy showed effi ciency in controlled clini-cal trials.

Th e therapeutic indication is meant for some dis-tinct categories of patients1,2,10,34:

- Patients with surgical inaccessible lesions (distal)- Patients with important comorbidities and high

surgical risk- Patients with persistent/recurrent CTEPH aft er

thrombendarterctomy- Patients with a surgical accessible obstruction but

high values of the TPVR and thus high surgical risk, patients in which medical therapy represents a «bridge» towards surgical intervention.

Pulmonary vasodilator therapies used in PAH rely on 3 physiopathological pathways: (A) the prostacyclin pathway for epoprostenol and its derivates, treprostinil, iloprost and beraprost, (B) the endothelin pathway for the endothelin receptor antagonists, such as bosentan, ambrisentan and soon macitentan and (C) the nitric oxide (NO) pathway for the phosphodiesterase 5 inhi-bitors, such as sildenafi l, tadalafi l and in the near future

the soluble guanylate cyclase activators such as rioci-guat. Presently, clinical studies also evaluate tyrosine kinase inhibitors, such as imatinib1,38.

Th e 2009 ESC/ERS PH Guidelines, reconfi rmed at the 5th World Symposia on PH, Nice 2013, assume a level of indication of IIbC for pulmonary vasodilator therapies in CTEPH due the lack of evidence in contro-lled clinical trials1.

Epoprostenol was evaluated in 2 retrospective series of patients. Bresser39 evidenced a slight hemodynamic benefi t on 9 patients on bridge therapy before throm-bendarterectomy and Cabrol40 noticed an increase in the 6MWT, as well as an amelioration of hemodyna-mic parameters, persistent at one year, in 27 patients with inoperable CTEPH. Treprostinil was evaluated in monocentric uncontrolled study in 28 patients with severe inoperable CTEPH with signifi cant clinical and functional benefi t41. Th e AIR study, placebo controlled, focused on iloprost effi ciency but didn’t demonstrate a signifi cant benefi t neither on the composite primary endpoint, that included NYHA functional class and 6MWT, nor on hemodynamic parameters42.

Reichenberger evaluated the evolution of 104 pati-ents on sildenafi l for inoperable CTEPH and noticed a stable benefi t at one year on the 6MWT, as well as on cardiac output and TPVR43.

Bosentan was the fi rst medication to be studied in a placebo controlled trial in CTEPH. Th e BENEFIT study included 157 patients with inoperable or residual / recurrent CTEPH aft er thrombendarterectomy, but the primary endpoints weren’t accomplished. TPVR dropped signifi cantly (with 22%), but no benefi t was observed regarding the distance at the 6MWT44.

Riociguat, a soluble guanilat cyclase stimulator has entered recently clinical trials and induced a signifi -cant amelioration of the 6MWT in a subgroup of 42 patients, included in an uncontrolled phase II study (45). Th e positive results of the placebo controlled trial CHEST, which included 261 patients with inoperable CTEPH; are currently in print.

Combination vasodilator therapy and lung trans-plantation may also be considered in CTEPH, similarly to PAH, although there are no evidences to support this approach. According to the therapeutic algorithm, aft er the CTEPH confi rmation, to evaluate the opera-bility before initiating pulmonary vasodilator therapies (Scheme 1). Medical treatment may also be implied in selected cases, aft er surgery, in case of persistent / re-current CTEPH.



THE INTERNATIONAL REGISTRY ON CTEPH Between 2007 and 2009 all consecutive patients with confi rmed diagnosis of CTEPH, from 26 centres in 16 countries (Europe and Canada), were included in the prospective International Registry, and were followed for at least 10 months. Th e Registry has enrolled a to-tal number of 679 patients, thus becoming the largest CTEPH registry. It should be mentioned that Romania was present in this Registry, through the “Marius Nas-ta” Institute of Pneumology from Bucharest.

Among the important data emerging from the Re-gistry, it should be underlined that 63% of patients have been considered operable and 57% have undergone thrombendarterectomy. PE was present in the medical history of 74,8% of patients, a much higher value than previous observations, being more frequent and recur-rent in operable patients. A good correlation between conventional angiography (indicating operability in 63% of cases) and angioCT (indicating operability in 60% of cases) was noticed. Th e per operative mortality was 4,7%.

At diagnosis, 37,9% of patients were already on at least one major vasodilator therapy (variability betwe-en countries 2,2-88,9%) with 28,3% in the operable group and 53,8% in the inoperable group. We should emphasise that preoperative vasodilator therapy has a reduced eff ect on hemodynamic, and no eff ect at all on postoperative evolution, but can delay the referral of the patient towards a surgical expert centre46.

NATIONAL SITUATION IN ROMANIA (FROM THE PERSPECTIVE OF A PH CENTRE)During the last years several solutions have become available in our country for patients with CTEPH. Th rombendarterecomy is now feasible at the Timisoara Institute of Cardiovascular Diseases (surgical team lead by Prof. Dr. Marian Gaspar in collaboration with Prof. dr. Walter Klepetko from AKH Viena, the centre with the highest experience in this fi eld in Central Europe)

Medical treatment with specifi c pulmonary vasodi-lators has become possible through the National Pro-gram for Pulmonary Arterial Hypertension. Its inclu-sion criteria are PAH and inoperable CTEPH or per-sistent postoperative CTEPH. Th e National Program includes 5 adult expert centres and 4 paediatric expert centres. In 2012 the program counted 254 patients on treatment with Sildenafi l, Bosentan or a combination of both. In 2010 27% of patients treated through the National Program had a diagnosis of CTEPH, 37% had idiopathic PAH and 31% had PAH associated to conge-nital heart disease37.

Th e “Marius Nasta” Institute of Pneumology provi-des follow up for 19 patients with CTEPH, of whom 10 were operated through thrombendarterectomy and 11 receive medical vasodilator therapy, among these being 2 patients with persistent postoperative CTEPH.

CONCLUSIONSCTEPH represents a pathology with a continuouslygrowing prevalence, especially due to the develop-ment of diagnostic methods and the rise in awareness through out the medical world. Nevertheless, it remains frequently under diagnosed and has a major impact on morbidity and mortality.

Th e confi rmation requires the evaluation in an ex-perienced centre and should include an invasive hemo-dynamic profi le, as well as complex imaging investiga-tions, such as scintigraphy, angioCT or MRI, for esta-blishing the surgical indication, and, if required, preo-perative conventional angiography.

Presently, in Romania specifi c therapies are available for operable patients and also for inoperable patients, through the PAH National Program, with positive long term results.

Confl ict of interests: Th e authors declare that they was consultants, speakers and investigators in clinical trials for Actelion, Pfi zer and GlaxoSmithKline companies. No confl ict of interest exists regarding this article.

Refferences1. Galie N. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmo-

nary hypertension. European Heart Journal. 2009; 30: 2493–2537.2. Pepke-Zaba I, Delcroix M, Lang I et al. Chronic Th romboembolic

Pulmonary Hypertension: Results From an Internaţional Prospective Registry. Circulațion 2011; 124:1973-1981.

3. Peacock A, Simonneau G, Rubin L. Controversies, uncertainties and future research on the treatment of CTEPH. Proc Am Th orac Soc 2006; 3:608–614.

4. Egermayer P, Peacock AJ. Is pulmonary embolism a common cause of CTEPH? Limitations of the embolic hypothesis. Eur Respir J 2000; 15:440–448.

5. Moser KM, Bloor CM. Pulmonary vascular lesions occurring in pa-tients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hyper-tension. Chest 1993; 103: 685–692.

6. Newman JH Pulmonary Hypertension, AJRCCM 2005; 172:1072-1077.

7. Hatano S, Strasser R. editors. Primary pulmonary hypertension. World Health Organization, Geneva, 1975

8. Lang I. CTEPH — Not So Rare aft er All. N Engl J Med 2004; 350:2236-2238.

9. Galie N, Kim N. Pulmonary Microvascular Disease in CTEPH. Proc Am Th orac Soc 2006; 3:571–576.

10. Mayer E, Klepetko W. Techniques and Outcomes of Pulmonary En-darterectomy for CTEPH Proc Am Th orac Soc 2006; Vol 3: 589–593.

11. Manecke GR Jr, Wilson WC, Auger WR, et al. CTEPH and pulmonary thromboendarterectomy. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 9:189-204.

12. Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, et al. Risk factors for CTEPH. Eur Respir J 2009; 33: 325–331.



32. Giusca S, Jurcut R, Ghiorghiu I, Ginghina C. Comparison of right ventricular function between diff erent etiologies of pulmonary hyper-tension. Romanian Journal of Cardiology 2010, vol XXV, Supp.A, A166-167

33. S. Giusca, Ruxandra Jurcut, Carmen Ginghina Echocardiographic assess ment of hemodynamics comparison with cardiac catheteriza-tion. Romanian Journal of Cardiology 2010, vol XXV, Supp.A, A235-236

34. Mayer E. Surgical and post-operative treatment of CTEPH. Eur Res-pir Rev 2010; 19:64–67.

35. Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Long-term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: Late prognosis and evo-lution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81:151-158.

36. Lewczuk J, Piszko P, Jagas J et al. Prognostic factors in medically trea-ted patients with chronic pulmonary embolism. Chest 2001; 119:818-823.

37. Constantinescu T, Zaharia DC, Bogdan MA. Th e National Program of Pulmonary Hypertension in Romania, past, present and future. ERS Congress 2010, P1132

38. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of PAH. N Engl J Med 2004; 351:1425-1436

39. Bresser P, Fedullo PF, Auger WR. Continuous intravenous epoproste-nol for CTEPH. Eur Respir J 2004; 23:595–600

40. Cabrol S, Souza R, Jais X et al. Intravenous epoprostenol in inoperable CTEPH. J. Heart Lung Transplant. 2007 ; 26:357–362.

41. Skoro-Sajer N, et al. Treprostinil for severe inoperable CTEPH. J Th rom bosis Hemostatis 2007; 5:483-489.

42. Olschewski H, Simonneau G, Galiè N. Inhaled Iloprost for Severe Pul monary Hypertension for the Aerosolized Iloprost Randomized Study Group. N Engl J Med 2002; 347:322-329

43. Reichenberger F, et al. Long-term treatment with sildenafi l in CTEPH. Eur Resp J 2007; 30:922-927.

44. Jaïs X, D’Armini AM, Jansa P. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bo-sentan Eff ects in iNopErable Forms of chronIc Th romboembolic pul-monary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2008;52:2127-2134

45. Ghofrani HA, Hoeper MM, Halank M. Riociguat for CTEPH and PAH: a phase II study. Eur Respir J 2010; 36: 792-799

46. Jensen KW, Kerr KM, Fedullo PF. Pulmonary hypertensive medical therapy in CTEPH before pulmonary thromboendarterectomy. Cir-culation 2009; 120:1248-1254.

13. Bonderman D, Jakowitsch J, Adlbrecht C et al. Medical conditions increasing the risk of CTEPH. Th romb Haemost 2005; 93:512–516.

14. Pengo V, Lensing AW, Prins MH et al. Incidence of CTEPH aft er pul-monary embolism. N Engl J Med 2004; 350:2257–2264.

15. Wolf M, Boyer-Neumann C, Parent F et al. Th rombotic risk factors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2000; 15:395–399.

16. Bonderman D, Turecek PL, Jakowitsch J et al. High prevalence of ele-vated clotting factor VIII in CTEPH. Th romb Haemost 2003; 90:372–376.

17. Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis. 1975; 17:259.

18. Moser KM, Auger WR and Fedullo PF. Chronic major-vessel throm-boembolic pulmonary hypertension. Circulațion. 1990; 81:1735-1743

19. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KR. Chronic Th romboembolic Pulmo-nary Hypertension. N Engl J Med 2001; 345:1465-1472

20. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Incidence and mortality of venous thrombosis: A population-based study. J Th romb Haemost. 2007; 5:692-699.

21. Ribeiro A, Lindmarker P, Johnsson H. Pulmonary Embolism: One-Year Follow-Up With Echocardiography Doppler and Five-Year Sur-vival Analysis. Circulation. 1999;99:1325-1330

22. Pengo V, Lensing A, Prins M. Incidence of CTEPH aft er Pulmonary Embolism. NEJM 2004; 350:2257–2264

23. Condliff e R, Kiely DJ, Gibbs S. Improved Outcomes in Medically and Surgically Treated CTEPH. AJRCCM 2008; 177:1122-1127.

24. Coulden R. State-of-the-Art Imaging Techniques in CTEPH Proc Am Th orac Soc 2006; 3:577–583.

25. Compendiu de boli cardiovasculare, Editia a IIIa, Vol II, sub redactia Prof. Dr. Maria Dorobantu, Cordul pulmonar cronic: 1025-1036

26. Ginghina C, Popescu BA, Jurcut R. Esentialul in Ecocardiografi e. Edi-tura Medicala Antaeus 2005

27. Ginghina C. Hipertensiunea pulmonara in practica de cardiologie. Editura Academieie Romane Bucuresti, 2006

28. Ginghina C. Mic tratat de cardiologie. Editura Academiei Romane, 2010

29. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004; 23:637–648

30. Azarian R; Wartski M; Collignon MA. Lung perfusion scans and he-modynamics in acute and chronic pulmonary embolism. Th e Journal of nuclear medicine, 1997; 38:980-983

31. Jurcut R, Giusca S, La Gerche A. Th e echocardiographic assessment of the right ventricle: what to do in 2010? Eur J Echocardiogr 2010; 11:81-96


CASE PRESENTATION

Sudden cardiac death – a reality in current cardiology practiceMaria Meda Angheluş

Contact address:Angheluş Meda Maria, MD County Emergency Hospital of Bacau

CASE PRESENTATION52 year old patient with high blood pressure values (max anamnestic 180-200/100-110 mmHg BP) with inter mittent treatment and ventricular extrasystole arrhy thmia treated intermittently with propafenone 2 cp/day is coming for a routine cardiological evaluation du ring the annual medical balance.

We notice some dizziness, palpitations and headache all moderate in intensity and frequency that motivate the patient’s detached attitude on the history or cardio-vascular disease. He doesn’t describe retrosternal pain or exertional dyspnea. He is considering him self to be in good health and during a period of high physical ac-tivity and mental effi ciency, showing for a routine car-diological evaluation.

Th e cardiovascular clinical examination is normal with BP 140/80 mmHg, FC 75/min, rhythmic heart sounds, without murmurs, with no signs of IC, periphe-ral pulse present bilaterally symmetrical.

As family history, we have notice: diabetic mother, with hypertension, stroke, father without known heart disease, two healthy brothers and a 17-year-old daugh-ter with common atrioventricular canal and surgical co rrec tion during childhood that represent the reason for the family annual cardiology consultation. Among the cardiovascular risk factors we mention hyperten-sion, dyslipidemia (total Cholesterol 280 mg/dl, HDL C 28 mg/dl, tri glycerides 158 mg/dl, LDL C 180 mg/dl), obesity (Weight 120 kg, T 1.92 m, BMI 33.2 kg/m2, abdominal circumference 124 cm), smoker (one pack / day for 25 years). Except the lipid profi le, the biological

Summary: Sudden cardiac death is associated with the emergency services and intensive coronary therapy unit. We present a case similar to the thousands of cases seen daily in cardiology outpatient clinics, a 52 years patient in apparently healthy with multiple cardiovascular risk factors (hypertensive, dyslipidemic, obese and smoker) with partial compliance treatment and high variations of blood pressure, which despite an adequate treatment and a favorable initial evolution dies suddenly while talking on the phone. Besides the philosophical and spiritual aspect for us as humans in front of this case, we are facing a very important medical problem regarding the attention and concern that we, as doctors, have to pay each patient apparently healthy, who steps into our cabinet, even just for a routine consult!

County Emergency Hospital of Bacau

Figure 1.

Maria Meda AnghelusSudden cardiac death – a reality in current cardiology practice


balance is normal (Cr 1.1 mg / dl, glucose 90 g /dL, li-ver enzymes, complete blood count and ionograma in nor mal limites).

Th e ECG reveals 95/min sinus tachycardia, left axis, left ventricular hypertrophy and isolated premature heart beat (Fig. 1). Th e echocardiography exam reveals normal cavities, moderate concentric left ventricular hypertrophy (IV septum 14 mm, posterior wall 13 mm, LV mass 136 g/m2), preserved glo bal systolic function (EF 70%), delayed relaxation type diastolic dysfuncti-on without signs of pulmonary hyper tension without pericardial fl uid, valves with normal morphology and function (Figure 2, 3, 4).

Th e diagnosis is 3rd degree hypertension very high added risk, dyslipidemia,1st degree obesity, extrasysto-lic ventricular arrhythmia. Treatment recommenda-tions include, fi rst, cover hygienic-dietary measures plus medical treatment with beta blockers (biso prolol 5 mg), ACEI (perindopril 5 mg), antiplatelet (aspi rin 100 mg) and statin (atorvastatin 10 mg).

Th e cardiological balance was completed with uri-nary metanephrines and urinary ionograma which pro ved to be normal, abdominal echography that re ve-a l ed normal kidney size, symmetry. 24hr Holter ECG mo ni toring justifi ed by the history of extrasystole ar-rhythmia and antiarrhythmic therapy objectifi es per-ma nent sinus rhythm with rare ESV (27/24 h) without sustained arrhythmias or conduction disturbances. Th e 24 h ambulatory monitoring of blood pressure values marked variability, non-dipper profi le tension, maxi-mum tension values 180/110 mm Hg and average pre-ssure values 140/90 mmHg (Fig. 5).

Aft er a month, we notice a good tolerance of the treatment, marked variability both on MAPA basis and anamnestic, systolic values widely varying between 120 and 170 mmHg and a slight improvement of the clini-cal symptoms, BP 130/80 mmHg and AV 65/min in the objectif exam.

Despite the partial compliance to the drug treatment, the hygienic-dietary measures and the active participa-tion in the discussions, the patient keeps a detachment, relaxation and even disinterest on a possible heart con dition. To increase the patient’s awareness for the treatment and of the risk factors control, we analyzed together the SCORE chart for fatal CV event risk at 10 years, which was 12% in his case.

Given the current data on the role of calcium chan-nel blockers in reducing blood pressure variability and its negative prognostic role, the treatment was adjusted by adding Amlodipine 5 mg.

Aft er 3 months we’ve got a relatively good control of blood pressure, which varies between 120 and 150 mmHg TAs and of biologically improving lipid profi le (total chol 210 mg / dl, HDL chol 32 mg/dl, LDL chol

Figure 2. Transthoracic echocardiography -long axis parasternal view of the left ventricle.

Figure 3. Transthoracic echocardiography -transmitral fl ow velocity pat-terns to left ventricular diastolic function.

Figure 4. Transthoracic echocardiography -Tissue Doppler imaging.


Maria Meda AnghelusSudden cardiac death – a reality in current cardiology practice

Figure 5.

109 mg/dL, TG 150 mg/dl), creatinine 1.2 mg/dl and hepatic enzymes unchanged aft er the statine treatment.

Aft er about 1 year of evolution apparently favorable with the above-mentioned treatment, possibly intermi-ttent, partial compliance with hygienic-dietary measu-res prescribed (5 kg weight loss, walking to work and diet but without giving up smoking) the patient died suddenly during the evening, while talking on the pho-ne.

DISCUSSIONTh e percentages presented in the diagram SCORE on fatal CV event risk is not abstract. Th e patient is, un-fortunately, one of the cases proving negative prognos-tic value associated with BP variability. Th is case also

reminds us once more that sudden car diac death is a reality in clinical practice even for patients who are in a state of apparently health.

An important role in the unfortunate outcome of the patient can have his detached attitude concerning his cardiovascular risk that is probably related to the-rapeutic discontinuities which emphasized the natural tendency to the variability of the blood pressure. Th is is why each of us has to get more involved in the patient’s awareness of the disease, not only in diagnosis and treatment, and we have to share with our patients the responsibility for the adherence to the treatment.




Thrombus and severe spasm in a case of acute myocardia l infarctionE. Boțu, A, Negoiță, M. Postu, D. Deleanu

Contact address:Elvis Boțu, MD, ”Prof. Dr. C.C. Iliescu” Emergency Institute for Cardiovas-cular Diseases, Bucharest

We present the case of a 65 years old patient, hyperten-sive, dyslipidemic, who came to an emergency depart-ment 7 h aft er onset of an intense retrosternal pain, wi-thout a history of angina.

Clinical exam on admission revealed: moderate ge-neral condition, blood pressure 150/80 mmHg, pulse 76 bpm. Th e electrocardiogram showed sinus rhythm, pulse 75 bpm, a ST segment elevation of maximum 5 mm in DII, DIII, aVF, V7 - V9, with ST segment de-pression in V1 - V3. Th e echocardiography revealed a mild LV systolic dysfunction (EF = 45%) and segmen-tary kinetic abnormalities of the inferior wall and 2/3rds of the basis of the infero-lateral wall, with a low grade mitral regurgitation.

An emergency coronarography is performed, revea-ling a left coronary artery free of stenosis and an acute thrombotic occlusion of the third segment of the right

coronary artery (RCA), with TIMI 1 distal fl ux. Mul-tiple passage thrombaspiration is performed with the extraction of a large quantity of thrombotic material from the IIIrd segment of the right coronary. Aft er the thrombus extraction, a signifi cant caliber reduction can be observed at the occlusion site, which was ini-tially interpreted as an atherosclerotic lesion, but aft er multiple administrations of intracoronary nitroglyce-rine the lesion evanesced, with a 20% atheromatous plaque remaining. Th us, the presence of a severe spasm was demonstrated on an occluded vessel, which could have been misinterpreted as an atherosclerotic lesion, with a signifi cant impact on the treatment.


1 ”Prof. Dr. C.C. Iliescu” Emergency Institute for Cardiovascular Diseases Bucharest

Figure 1. Contrast injection in the left coronary artery, no atherosclerotic lesions can be observed.

Figure 2. Contrast injection on the RCA, revealing a IIIth segment RCA acute thrombotic occlusion, with TIMI 1 distal fl ux. A massive intraluminal thrombus can be observed (pointed out by the arrow).


E. Botu et al.Thrombus and severe spasm in a case of acute myocardial infarction

Figure 3. Caption from the thrombaspiration maneuver where the distal marker of the aspiration catheter is visible (see arrow).

Figure 4. Upon contrast injection in the RCA, aft er the thrombaspiration, an area with a small caliber can be observed in the IIIth segment RCA. Th is could have been misinterpreted as an atherosclerotic lesion, but it proved to be a major coronary spasm.

Figure 5. Aft er intracoronary nitroglycerine administrations contrast injec-tion in the RCA revealed the remission of the coronary spasm and the pres-ence of a 20% plaque on the IIIth segment RCA.



Echocardiography: intramyocardial hydatid cystMonica Roşca1,2, Diana Maftei2, R. Iacob3, C. Călin1,2, Carmen Ginghină1,2, B. A. Popescu1,2

Contact address:Monica Roşca, MD, “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy Bucharest - EuroecolabLaboratory”Prof. Dr. C.C. Iliescu” Emergency Institute for Cardiovascular DiseasesBucharest

A 25 year old female patient, without a signifi cant medical history is admitted for fatigability and

pain in the right hypochondrium for the past 3 months. Th e abdominal ultrasound reveals two cystic masses in the IInd and IVth hepatic segments and serum tests are positive for Echinococcus Granulosus, confi rming the diagnosis of hepatic hydatidosis. A cardiologic exam is considered required in order to complete the protocol.

Th e echocardiographic examination shows normal dimensions of the left ventricle (LV), a preserved global and segmental LV function. At the level of the medium and apical segments of the inferolateral LV wall, a well-contoured, inhomogenous, cystic mass can be obser-ved, without color fl ow, containing well defi ned hypo-echogenic areas - suggestive for hydatid cyst. From a short axis parasternal view the mass measures 27/53 mm (Figure 1) and 29/45 mm from the apical long axis view (Figure 2). Th e echocardiography cannot establish whether the cyst is intramyocardial or intrapericardial. It appears to be in close contact with the inferolateral wall of the LV, without altering intracardiac fl ow. Th e color Doppler examination does not reveal any hemo-dinamically signifi cant valvular lesions and the 2D exa-mination does not reveal any pericardial eff usion. Th e diagnosis was confi rmed by cardiac MRI, locating the mass within the wall of the LV, in the medio-lateral seg-ments (Figure 3). Th e mass has a maximum diameter of 5.7 mm and the minimum thickness of the restante myocardium toward LV cavity measures 0.5 mm. Th e imaging diagnosis is LV intramyocardial hydatid cyst. In contrast MRI, no positive late gadolinium enhance-ment was revealed, demonstrating the absence of LV myocardial fi brosis or scarring.

Cardiac hydatidosis is a rare pathology, usually aff ec-ting the heart as a result of a systemic infection. Th e most frequent locations of hydatid cysts are the liver

(65%) and the lungs (25%). In rare cases hydatido-sis aff ects the heart (0.02-2%), the LV being the most common site (55-60%)(with intramyocardial location and subepicardial extension), followed by the inter-ventricular septum, the right ventricle and rarely the pericardium or atrial myocardium. Th e echocardiogra-phy, computer tomography and cardiac MRI can eva-luate the morphology and relations with the adjacent structures. Echocardiography is the standard imaging method used in the diagnosis of cardiac hydatidosis due to its availability, high sensitivity and the potential of determining the hemodynamic consequences. Com-puter tomography is superior to any other method in revealing parietal cystic calcifi cations, but the quality of the information regarding the anatomy of the cyst’s internal structures is better with MRI, this being the preferred technique for the post therapy follow-up. Th e standard treatment for heart hydatidosis is surgery. Antiparasitic treatment (albendazole) is reserved for

1 “Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy Bucharest - Euro-ecolab Laboratory2 ”Prof. Dr. C.C. Iliescu” Emergency Institute for Cardiovascular Diseases Bucharest3 Fundeni Clinical Institute, Gastroenterology, Bucharest

Figure 1. Transthoracic echocardiography, short axis parasternal view at the level of the papillary muscles: at the level of the inferior LV wall a cystic mass (arrow) with a well defi ned contour and inhomogenous echogenicity is observed. It measures 27/53 mm at this level.


Monica Rosca et al.Echocardiography: Intramyocardial hydatid cyst

elderly patients, without hemodynamic impairment, or perioperative, in order to prevent recurrences or intra-operatory dissemination.

Confl ict of interests: Th e authors declare no confl ict of interest.

Figure 2. Transthoracic echocardiography, apical long axis view - the mass measures 29/45 mm (arrow), without the possibility of determining its exact location (intramyocardial / pericardial).

Figure 3. Cardiac MRI - the mass has a maximum diameter of 5.7 mm, is located in the LV myocardium at the level of the medio-lateral segments (arrows). Th e minimum thickness of the left ventricle’s myocardium, in relation to the ventricular chamber, is 0.5 mm.


UPDATES IN CARDIOLOGY

Noi arme terapeutice pe frontul tratamentului dislipidemiilorFDA a aprobat recent combinaţia atorvastatin+ezetimib destinată scăderii valorilor LDL-colesterol la pacienţii cu hiperlipidemie primară sau mixtă ca adjuvant la die-tă, precum și pentru reducerea nivelului de colesterol la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Combinaţia este disponibilă în comprimate ce conţin 10mg ezetimib și 10, 20, 40, sau 80 mg de atorvastatin, ce se administrează o dată pe zi.

Această combinaţie se adaugă în arsenalul terapeutic destinat tratamentului hiperlipidemiilor, alăturându-se combinaţiei simvastatin+ezetimib, deja existentă pe piaţă. Deși ideea combinării unei statine cu ezetimib a fost de multă vreme studiată, datele clinice nu au fost foarte clare în privinţa benefi ciilor suplimetare faţă de tratamentul cu statină. În studiul ENHANCE, o popu-laţie de pacienţi cu hipercolesterolemie familială tratată cu combinaţia simvastatină+ezetimibe nu a avut bene-fi cii suplimentare faţă de monoterapia cu simvastatin pe mai multe end-pointuri surogat imagistice.

În ianuarie 2012, FDA a actualizat informaţiile de pre s criere pentru combinaţia ezetimib/simvastatină pen tru a include datele rezultate din studiul SHARP. În acest studiu, asocierea s-a dovedit a scădea mai efi ci-ent nivelurile LDL-colesterol la pacienţii cu boală re-nală cronică și a avea mai puţine evenimente vasculare majore în comparaţie cu placebo. Cu toate acestea, o in dicaţia de tratament pentru pacienţii cu boală renală cro nică nu a fost aprobată deoarece nu au fost evaluate con tribuţiile independente ale ezetimib și simvastati-nei.

Se așteaptă prezentarea în cursul acestui an a rezul-tatelor studiului IMPROVE-IT de evaluare a efectelor tratamentului cu simvastatin 40 mg vs. combinaţia simvastatin 40 mg+ezetimibe 10 mg la pacienţii cu sin-drom coronarian acut recent (18.000 pacienţi incluși).Efectele metoprololului vs carvedilol asupra evoluției pacenților din MADIT-CRTConform unei analize a datelor pacienţilor din studiul „Multicenter Automatic Defi brillator Implantation Tri-al with Cardiac Resynchronization Th erapy (MADIT-CRT)” recent publicat, tratamentul cu carvedilol a fost asociat cu o reducere semnifi cativă de 30% a riscului de spitalizare pentru insufi cienţă cardiacă (IC) sau de-ces în comparaţie cu pacienţii trataţi cu metoprolol. În analiza multivariată, reducerea end-pointului primar a fost determinată în principal de reducerea spitalizărilor determinate de IC. Între cele două braţe de tratament

a fost observată doar o tendinţă spre reducerea riscu-lui de tahicardie ventriculară sau fi brilaţie ventriculară, sugerând că diferenţa de mortalitate nu este semnifi ca-tivă între cele două beta-blocante.

Benefi ciul carvedilolului a fost mai pronunţat în sub-grupul de pacienţi cu o resincronizare cardiacă asociată cu implantarea de defi brilator (CRT-D), unde carvedi-lol a fost asociat cu o reducere semnifi cativă de 39% a ris cului de spitalizare pentru IC sau deces, precum și la cei cu bloc de ramură stângă (BRS) și CRT-D, la care tra tamentul cu carvedilol a fost asociat cu o reducere de 49% a riscului în comparaţie cu metoprololul (Tabelul 1).

Mai mult, autorii analizei afi rmă existenţa unei rela-ţii de dependenţă de doză între end-point-uri și doza de carvedilol, care nu a fost observată la pacienţii trataţi cu metoprolol.

Studiul MADIT-CRT a fost prezentat și publicat în 2009 și a inclus pacienţi asimptomatici cu IC clasa NYHA I-II, disfuncţie sistolică VS (FEVS <30%), desin-cronizare ventriculară (durata QRS >130 ms), arătând că adăugarea de CRT-D a redus riscul de evenimente le gate de IC cu aproximativ o treime după o perioadă de urmărire de 2,5 ani.

Atât metoprololul cât și carvedilolul au o indicaţie de clasă IA pentru tratamentul pacienţilor cu IC, alegerea unuia sau a altuia dintre droguri fi ind lăsată la latitudi-nea medicului curant. Studiul COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) desfășurat anterior a arătat un benefi ciu de supravieţuire de 5,7% sub tratament cu carvedilol faţă de tratamentul cu metoprolol.

(Ruwald MH, Ruwald ACH, Jons C, et al. Eff ect of Metoprolol Versus Carvedilol on Outcomes in MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defi brillator Implantation

Tabelul 1. Riscul de spitalizare pentru IC / deces (carvedilol vs. metoprolol).

Grupul studiat Hazard ratio(95% CI) p

MADIT-CRT 0,70 (0,57-0,87) 0,001CRT-D 0,61 (0,46-0,82) 0,001ICD 0,81 (0,59-1,11) 0,191CRT-D și BRS 0,51 (0,35-0,76) < 0,001CRT-D și fără BRS 0,79 (0,51-1,23) 0,290ICD și BRS 0,96 (0,66-1,39) 0,830ICD și fără BRS 0,55 (0,30-1,00) 0,048BRS 0,73 (0,56-0,95) 0,021Fără BRS 0,64 (0,45-0,91) 0,012CI = interval de încredere; CRT-D = terapie de resincronizare cardiacă + defibrila-tor implantabil; ICD = defibrilator implantabil; BRS = bloc de ramură stângă


Updates in cardiology

cienţilor ce se prezintă cu accident vascular cerebral is-che mic sau hemoragic, utilizarea înainte de tentativa de cardioversie programată, sfaturi privind managemen-tul înaintea unei proceduri chirurgicale, de ablaţie sau în caz de intervenţie chirurgicală de urgenţă, sau uti li-zarea la pacienţi cu boală cardiacă ischemică.

(Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fi brillation: Executive summary. Eur Heart J 2013; DOI:10.1093/eurheartj/eht134 (publicat online în avans, disponibil on-line la: http://eurheartj.oxfordjournals.org)MitraClip împlinește patru ani !Rezultatele la 4 ani ale pacienţilor urmăriţi în tria-lul Endovascular Valve Edge-to-Edge Repair Study II (EVEREST II), publicat online în JACC nu au arătat diferenţe semnifi cative în privinţa end-point-ului pri-mar între intervenţia chirurgicală clasică și procedura intervenţională ce utilizează MitraClip. Mai mult, s-au înregistrat semnifi cativ mai multe re-intervenţii chi-rurgicale pentru regurgitare mitrală reziduală (RMR) în grupul de pacienţi trataţi intervenţional.

La 4 ani, la unu din patru pacienţi trataţi cu Mitra-Clip a fost nevoie de reintervenţie chirurgicală pentru corectarea disfuncţiei mitrale (majoritatea – unu din cinci pacienţi – în primul an), comparativ cu doar 5,5% dintre pacienţii care au fost trataţi iniţial chirurgical. Rata de obţinere a end-point-ului primar de efi cacitate (end-point compozit ce include absenţa decesului, a re-intervenţiei chirurgicale sau RMR mai mare de grad 3) a fost de 39,8% în braţul de intervenţie percutană și de 53,4% în grupul chirurgical, diferenţă nesemnifi cativă statistic (p = 0.070).

Studiul publicat recent este important și prin faptul că oferă informaţii utile privind durabilitatea pe termen lung a dispozitivului MitraClip, acesta dovedindu-se a avea, în rândul celor cu un rezultat iniţial bun, o dura-bilitate comparabilă cu rezultatele chirurgiei. Chiar și pentru cei cu RMR mai importantă s-a constatat că di-mensiunile ventriculului stâng au rămas stabile.

Comentând rezultatele, Dr. Steven Bolling, chirurg cardiac la University of Michigan, arată că rezultatele la patru ani sunt de așteptat, având în vedere rezultatele publicate anterior, și confi rmă faptul că abordarea per-cutană nu este încă la fel de bună ca intervenţia chirur-gicală la pacienţii eligibili pentru tratament chirurgical. De asemenea, design-ul trialului este criticabil, menţio-nând că EVEREST II a permis intervenţionistului să în-cheie procedura chiar dacă RMR a fost redusă la grad 2, comparativ cu chirurgia în care procedura a fost consi-derată cu succes în cazul în care nu exista RMR. Este de așteptat ca pacienţii cu RMR grad 2 să evolueze prost și

Trial With Cardiac Resynchronization Th erapy). J Am Coll Cardiol 2013;61:1518-26.)Ghidul „practic” european de utilizare a noilor anticoagulante oraleUn nou „ghid practic”, elaborat recent de European Heart Rhythm Association (EHRA) și publicat online în European Heart Journal și Europace, se adaugă Ghidu-lui european de tratament cu anticoagulante orale la pacienţii cu fi brilaţie atrială și face un pas înainte în do-meniu prin identifi carea diferenţelor dintre cele patru noi agenţi anticoagulanţi și a precauţiilor de utilizare ale acestora în diferite situaţii clinice.

Noul document se referă la cele patru noi anticoagu-lante orale: inhibitorul direct de trombină dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) și inhibitorii factoru-lui Xa rivaroxaban (Xarelto, Bayer/Johnson&Johnson), apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb/Pfi zer), și edo-xaban (Lixiana, Daiichi Sankyo), ultimul dintre ele în curs de aprobare la EMA și FDA

Ghidul prezintă 15 „scenarii clinice concrete”, fi eca-re dintre ele reunind învăţăminte din experienţa tria-lurilor clinice, precum și „informaţiile disponibile” cu privire la utilizarea fi ecărui medicament. Pentru fi ecare subiect, ghidul face recomandări practice privind mo-dul de utilizare a celor patru agenţi (atât separat cât și combinat) pentru a obţine cele mai bune rezultate.

Subiectul despre interpretarea testelor de evaluare a tratamentului anticoagulant notează că „este extrem de important să se știe exact momentul administrării medicamentului faţă de momentul prelevării probelor de sânge”, aspect care nu este de obicei relevant în ceea ce privește administrarea de antagoniști de vitamina K. Aceeași secţiune a ghidului arată că, în special pen-tru pacienţii trataţi cu dabigatran, o valoare a timpului de tromboplastină parţial activat (apTT) mai mare de 2 ori faţă de limita superioară a normalului sugerează risc crescut de sângerare. Același parametru, apTT, nu este adecvat pentru a fi utilizat la pacienţii ce primesc tratament cu apixaban sau rivaroxaban.

Multe dintre subiecte sunt punctate cu tabele care oferă o privire rapidă de ansamblu a consideraţiilor le-gate de fi ecare agent. De exemplu, interacţiunile medi-camentoase sunt reprezentate într-un tabel de asociere pentru fi ecare dintre cele patru anticoagulante orale cu digoxin, verapamil, ketoconazol, și alte medicamente, tabel care scoate ușor în evidenţă interacţiunile poten-ţiale.

Alte subiecte abordate de acest ghid practic se referă la iniţierea tratamentului, trecerea de la un un regim de anticoagulare la altul (mai ales de la un antagonist al vi-taminei K la un anticoagulant oral de generaţie nouă), managementul complicaţiilor hemoragice sau al pa-

Updates in cardiologyRomanian Journal of Cardiology

Vol. 23, No. 2, 2013

să necesite oricum reintevenţie în următorii patru ani. În ciuda criticilor sale, Bolling a numit EVEREST

II, un „studiu de explorare”, unul în care categoriile de pa cienţii care ar benefi cia mai bine de MitraClip erau in certe, și ca urmare, a inclus pacienţi atât cu regurgi-ta re mitrală degenerativă cât și funcţională. Studiile COAPT (Clinical Outcomes Assessment of the Mitra-Clip Th erapy Percutaneous Th erapy for High Surgical Risk Patients) și RESHAPE-HF (A Randomized Study of the MitraClip Device in Heart Failure Patients With Cli-nica lly Signifi cant Functional Mitral Regurgitation), în curs de desfășurare, sunt dedicate studierii MitraClip la pacienţii cu regurgitare mitrală funcţională cu risc cres cut chirurgical.

Dispozitivul MitraClip este înregistrat în Europa, dar nu este încă aprobat în SUA, FDA declarând amâ-narea introducerii acestuia până când vor exista date că efi cienţa dispozitivului depășește riscurile. Indica-ţia actuală pentru MitraClip este prezenţa regurgitării simpto matice > grad 3 la pacienţi consideraţi a avea risc prea mare pentru chirurgie mitrală pe cord deschis și la care comorbidităţile existente nu afectează benefi -ciul așteptat de la corecţia regurgitării mitrale.

(Mauri L, Foster E, Glower DD, et al. Four-year re-sults of a randomized controlled trial of percutaneous re-pair versus surgery for mitral regurgitation. J Am Coll Car diol 2013. Disponibil on-line la: http://content.on-linejacc.org)Consens privind tratamentul disecției de aortă tip BDatele a 63 de studii publicate în literatură între 2006-2012 privind tratamentul disecţiei de aortă de tip B au fost revizuite recent de un grup de experţi (cardiologi, chirurgi cardiaci, chirurgi vasculari, intervenţioniști) pentru a actualiza algoritmul de tratament al acestei afecţiuni.

Reunind datele existente, se afi rmă pentru disecţia acută de aortă tip B (primele 2 săptămâni) rata morta-lităţii precoce a fost de 6,4% la cei trataţi medical, de 10,2% la cei cu tratament intervenţional (Th oracic En-doVascular Aortic Repair – TEVAR) și de 17,5% după intervenţie chirurgicală, utilizată mai ales pentru cazu-rile complicate. Date limitate există privind tratarea di-secţiei aortice de tip B subacute (2 până la 6 săptămâni), rata de mortalitate precoce fi ind de 2,8% cu TEVAR. În disecţia aortică cronică de tip B (după 6 săptămâni), su-pravieţuirea la 5 ani a fost de 60% la 80% cu tratament medical. Rata globală a mortalităţii precoce, la această categorie de disecţie, în cazul tratamentului intervenţi-onal a fost de 6,6%, iar pentru intervenţia chirurgicală de 8,0%.

Instabilitatea hemodinamică, hipoperfuzia de or-gan, creșterea dimensiunilor unui hematom periaortic,

pleu rezia hemoragică identifi că pacienţii cu disecţie aor tică acută de tip B complicată, ce necesită reparare aor tică urgentă. Recurenţa simptomelor, dilatarea ane-vrismală aortică (>55 mm), sau o creștere anuală de >4 mm după faza acută sunt predictori de evoluţie negati-vă, acești pacienţi având de asemenea nevoie de repara-re aortică. De asemenea, pacientul cu disecţie cronică de tip B trebuie monitorizat imagistic în evoluţie se mai arată în documentul de consens.

Pentru o mai bună defi nire a categoriilor de disecţie documentul de consens încearcă o uniformizare a defi -niţiilor anterioare (Tabelul 2).

Strategiile propuse de experţi în acest consens suge-rează că managementul medical cu urmărire imagistică este cea mai bună strategie în cazurile de disecţie aor-tică de tip B cu prezentare acută, subacută sau cronică necomplicate, în timp ce TEVAR ar trebui să fi e utiliza-tă în cazurile complicate și cu anatomie adecvată, pen-tru a reduce riscul de mortalitate legat de intervenţia chirurgicală.

Cu toate acestea, corectitudinea propunerilor prevă-zute de acest consens este limitată, în special pentru di-secţia aortică subacută, datorită heterogenicităţii mari între diferitele studii analizate și a lipsei de date indu-bitabile, cele mai multe rezultate provenind din studi-ile necontrolate, nerandomized, retrospective sau din registre.

(Fattori R, Cao P, De Rango P, et al. Interdisciplinary Expert Consensus Document on Management of Type B Aortic Dissection J Am Coll Cardiol 2013; 61:1661–78)

Rubrică realizată de către Dr. Costel Matei.

Tabelul 2. Sugestii pentru defi niția complicațiilor disecției detip B

Sugestii pentru defi niţia complicaţiilordisecţiei acute tip B

Sugestii pentru defi niţia complicaţiilor

disecţiei cronice tip B• Hipoperfuzia este indicativă pentru insufi cienţa de organ iminentă și trebuie să fi e recunoscută precoce. Diagnosticul de hipoperfuzie de organ se face prin coroborarea markerilor de laborator (bilirubină, amilaze, enzime, creatinina) cu datele imagistice.• Hipertensiunea este considerată com-plicaţie în disecţia de aortă tip B acută numai atunci când este asociată cu hipo-perfuzie sau cu valori ridicate necontro-late persistente în ciuda tratamentului medical complet.• Creșterea dimensiunilor hematomului periaortic și a pleureziei hemoragice la 2 examene CT consecutive în cursul urmăririi medicale după disecţia de aortă tip B acută sunt sugestive pentru ruperea iminentă.

• La pacienţii sub control medical, după faza acută, recurenţa simptomelor, dila-tarea anevrismală (>55 mm), sau o crestere a dimensiunilor aortei anuală de >4 mm sunt orientative de prognostic nefavorabil în lipsa trata-mentului suplimentar adresat (disecţiei aortice de tip B cronice complicate).


Actualizarea ghidului de management al fibrilaţiei atriale al Societăţii Europene de Cardiologie 2012

O actualizare a Ghidului ESC din 2010 pentru managementul fibrilației atrialeRealizat cu contribuția specială a Asociaţiei Europeane de RitmologieAutori / Membrii grupului de lucru: A. John Camm (președinte) (UK Marea Britanie) *, Gregory YH Lip (Marea Britanie), Raff aele De Caterina (Italia), Irene Savelieva (Marea Britanie), Dan Atar (Norvegia), Stefan H. Hohnloser (Germania), Ger-hard Hindricks (Germania), Paulus Kirchhof (Marea Britanie)

Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG): Jeroen J. Bax (președinte CPG) (Olanda), Helmut Baumgartner (Germa-nia), Claudio Ceconi (Italia), Veronica Dean (Franța), Christi Deaton (Marea Britanie), Robert Fagard (Belgia), Christian Funck-Brentano (Franța), David Hasdai (Israel), Arno Hoes (Olanda), Paulus Kirchhof (Germania / Marea Britanie), Juhani Knuuti (Finlanda), Philippe Kolh (Belgia), Th eresa McDonagh (Marea Britanie), Cyril Moulin (Franța), Bogdan A. Popes-cu (România), Zeljko Reiner (Croația), Udo Sechtem (Germania), Per Anton Sirnes (Norvegia), Michal Tendera (Polonia), Adam Torbicki (Polonia), Alec Vahanian (Franța), Stephan Windecker (Elveția)

Au revizuit documentul: Panos Vardas (coordonator) (Grecia), Nawwar Al-Attar (Franța), Ottavio Alfi eri † (Italia), Anna-lisa Angelini (Italia), Carina Blomstrom-Lundqvist (Suedia), Paolo Colonna (Italia), Johan De Sutter (Belgia), Sabine Ernst (Marea Britanie), Andreas Goette (Germania), Bulent Gorenek (Turcia), Robert Hatala (Republica Slovacă), Hein Heidbu-chel (Belgia), Magnus Heldal (Norvegia), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Philippe Kolh † (Belgia), Jean-Yves Le Heu-zey (Franța), Hercules Mavrakis (Grecia), Lluis Mont (Spania), Pasquale Perrone Filardi (Italia), Piotr Ponikowski (Polonia), Bernard Prendergast (Marea Britanie), Frans H. Rutten (Olanda), Ulrich Schotten (Olanda), Isabelle C. Van Gelder (Olan-da), Freek W.A. Verheugt (Olanda)Declaraţiile autorilor și recenzorilor sunt disponibile pe site-ul ESC: www.escardio.org/guidelines † Reprezentarea Asociației Europene de Chirurgie Cardio-Toracică (EACTS).

Alte grupuri ESC au participat la elaborarea acestui document:Asociații: Asociația Europeană de Ecocardiografi e (EAE), Asociația Europeană de Prevenție Cardiovasculară și Reabilitare (EAPCR), Asociaţia de Insufi ciență Cardiacă (HFA). Consilii: Practică Cardiologică, Îngrijire Cardiovasculară PrimarăGrupuri de lucru de îngrijire cardiacă acută, Chirurgie cardiovasculară, Dezvoltare, Anatomie si Patologie, Cardiologie Nucleară și Tomografi e computeri-zată cardiacă, Farmacologie Cardiovasculară și Terapie Medicamentoasă, Tromboză, Valvulopatii.

Conţinutul acestor ghiduri ale Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) au fost publicate doar pentru uz personal și educaţional. Nu este autorizată folosirea lor în scop comercial. Nicio parte a acestor Ghiduri ale ESC nu poate fi tradusă sau reprodusă fără acordul scris din partea ESC. Acordul poate fi obţinut după depunerea unei solicitări scrise la Oxford University Press, editor al European Heart Journal și parte autorizată să se ocupe cu aceste acorduri în numele ESC.

* Autorii pentru corespondență: A. John Camm, Divizia de Știinte Clinice, Universitatea St.George 's din Londra, Cranmer Terrace, Londra SW17 0RE, Marea Britanie. Tel:. +44 20 8725 3414. Fax: +44 20 8725 3416, Email: [email protected]

Notă. Ghidurile ESC reprezintă punctul de vedere al ESC și au fost redactate după o atentă analiză a evidenţelor disponibile la momentul redactării lor.

Personalul medical este încurajat să le folosească în practica lor clinicã. Cu toate acestea, ghidurile nu se substituie responsabilităţii individuale a profesioniștilor din domeniul sănătăţii în luarea deciziilor potrivite în îngrijirea pacienţilor. Intră, de asemenea, în responsabilitatea cadrelor medicale verifi carea regulilor și reglementărilor privitoare la medicamente și dispozitive medicale, la momentul prescrierii acestora.

© Societatea Europeană de Cardiologie 2012. Toate drepturile rezervate. Solicitări de permisiuni se pot adresa pe e-mail la: [email protected]

Traducere efectuată de către Elena Ene și Andrei Radu sub îndrumarea Grupului de Lucru de Aritmii, Președinte Dr. Radu-Gabriel Vătășescu, Secretar Dr. Alexandru Deutsch.

Cuvinte cheie: Fibrilaţie atrială Societatea Europeană de Cardiologie Ghiduri Anticoagulare Anticoagulante Orale Noi Închiderea Auriculului Atriului Stâng Controlul Frecvenţei Cardioversie Controlul Ritmului Medicamente Antiaritmice Terapia „în amonte“ Izolarea Venelor Pulmo-nare Ablaţie Atriu Stâng Noutăţi ţintinte

Actualizarea ghidului de management al fibrilaþiei atriale alSocietãþii Europene de Cardiologie 2012


CUPRINS

Abrevieri și acronime 1. Preambul .......................................................................... 1732. Introducere ....................................................................... 1743. Accident vascular cerebral şi riscul de sângerare ........ 1754. Anticoagulante Orale Noi .............................................. 178

4.1 Dabigatran etexilat ............................................ 1784.2 Rivaroxaban ........................................................ 1784.3 Apixaban ............................................................. 1804.4 Considerente practice ....................................... 180

5. Închiderea auriculului atriului stîng ............................. 1855.1 Indicaţii și tehnici de închidere a

auriculului atriului stâng .................................. 1855.2 Rezultatele închiderii auriculului atriului

stâng .................................................................... 1856. Cardioversia cu agenţi farmacologici ........................... 186

6.1 Dovezi clinice pentru vernakalant .................. 1866.2 Siguranţa vernakalant ....................................... 188

7. Terapia antiaritmică orală .............................................. 1887.1 Terapia “în amonte“ ........................................... 1887.2 Principii ale tratamentului antiaritmic ........... 1887.3 Noutăţi despre dronedarona ............................ 190

8. Ablaţia cu cateter de fi brilaţie atrială ............................ 1938.1 Noi dovezi despre ablaţia cu cateter ................ 1938.2 Ablaţia cu cateter la pacienții cu

insufi cienţă cardiacă .......................................... 1948.3 Terapia anticoagulantă periablaţie .................. 1948.4 Siguranţa înainte de toate ................................. 1958.5 Noi consideraţii asupra ablaţiei cu cateter a

fi brilației atriale .................................................. 1959. Concluzii .......................................................................... 196Referinţe.................................................................................. 196

ABREVIERI ȘI ACRONIME ACCF American College of Cardiology Foun-

dationACCP American College of Chest PhysiciansSCA sindrom coronarian acutACT Atrial arrhythmia Conversion TrialADONIS American-Australian-African trial

with DronedarONe In atrial fi brillati-on or fl utter for maintenance of Sinus rhythm

FiA fi brilaţia atrialăAHA American Heart AssociationAPHRS Asia Pacifi c Heart Rhythm SocietyaPTT timpul de tromboplastină parţial acti-

vatBRA blocant de receptor de angiotensinăARISTOTLE Apixaban for Reduction In STroke and

Other Th romboemboLic Events in atrial fi brillation

ATHENA A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to assess the effi cacy of dronedarone 400 mg b.i.d. for the prevention of cardiovascular Hospi-talization or death from any cause in patiENts with Atrial fi brillation/atrial fl utter

ATRIA AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fi brillation

AVERROES Apixaban VErsus acetylsalicylic acid (ASA) to Reduce the Rate Of Embo-lic Stroke in atrial fi brillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment

AVRO A prospective, randomized, double-blind, Activecontrolled, superiority study of Vernakalant vs. amiodarone in Recent Onset atrial fi brillation

b.i.d. bis in die (de două ori pe zi)b.p.m. bătăi pe minutCABANA Catheter ABlation vs. ANtiarrhythmic

drug therapy for Atrial fi brillationBPAC by-pass aorto-coronarianCAP Continued Access to Protect AFCHA2DS2VASc Congestive heart failure or left ven-

tricular dysfunction Hypertension, Age ≥75 (doubled), Diabetes, Stroke (doubled)-Vascular disease, Age 65–74, Sex category (female)

CHADS2 Congestive heart failure, Hypertensi-on, Age ≥75, Diabetes, Stroke (dou-bled)

CI interval de încredereCRAFT Controlled Randomized Atrial Fi-

brillation TrialClCr clearance la creatininăDAFNE Dronedarone Atrial FibrillatioN study

aft er Electrical cardioversion DIONYSOS Randomized Double blind trIal to eva-

luate effi cacy and safety of drOnedaro-ne (400 mg b.i.d.) vs. amiodaroNe (600 mg q.d. for 28 daYS, then 200 mg qd thereaft er) for at least 6 mOnths for the maintenance of Sinus rhythm in pati-ents with atrial fi brillation

EAST Early treatment of Atrial fi brillation for Stroke prevention Trial

EHRA European Heart Rhythm AssociationECG electrocardiogramăEMA agenţia europeană a medicamentului



PT timpul de protrombinăRAAFT Radio frequency Ablation Atrial Fi-

brillation TrialRE-LY Randomized Evaluation of Long-term

anticoagulant therapY with dabigatran etexilate

ROCKET-AF Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibitor Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in atrial fi brillation

RRR reducere relativă de riscTE trombembolismAIT atac ischemic tranzitort.i.d. ter in die (de trei ori pe zi)ETE echografi e transesofagianăTRT timp în raza terapeuticăAVK antagoniști de vitamină K

1. PREAMBULGhidurile rezumă și evaluează toate dovezile despre o anumită problemă cu scopul de a ajuta medicul în se-lecţia celei mai bune strategii de management pentru un anumit pacient suferind de o anumită boală, luând în considerare impactul asupra rezultatului fi nal cât și raportul risc benefi ciu al unui anumit diagnostic sau mijloc terapeutic.

Un mare număr de ghiduri a fost publicat în ulti-mii ani de către Societate Europeana de Cardiologie precum și de către alte societăţi și organizaţii. Datorită impactului asupra practicii clinice, anumite criterii ca-litative pentru dezvoltarea ghidurilor au fost stabilite în idee ca toate deciziile să fi e transparente utilizatorului. Recomandările pentru a formula si publica Ghiduri ale SEC pot fi regasite pe site-ul SEC.

Pe scurt, experţi în domeniu sunt selectaţi și efec-tuează un review cuprinzător al dovezilor publicate pentru managementul și/sau prevenţia unei anumite boli. O evaluare critică a procedurilor diagnostice și te-rapeutice este efectuată incluzând evaluarea raportului risc-benefi ciu. Nivelul de dovezi și gradul recomănda-rii pentru o anumită opţiune terapeutică sunt evaluate și gradate conform unei scale predefi nite, așa cum este redat în Tabelul 1 și 2.

Experţii colectivului de redacţie se dezic pe pro-prie răspundere de toate relaţiile care pot fi percepute ca surse reale sau potenţiale de confl icte de interese. Toate aceste declaraţii sunt păstrate ca documente la European Heart House, cartierul general al SEC. Orice

ERATO Effi cacy and safety of dRonedAro-ne for the cOntrol of ventricular rate during atrial fi brillation

EURIDIS EURopean trial in atrial fi brillation or fl utter patients recieving Dronedarone for the maIntenance of Sinus rhythm

FAST atrial Fibrillation catheter Ablation vs. Surgical ablation Treatment

FDA Food and Drug AdministrationFlec-SL Flecainide Short-Long TrialHAS-BLED Hypertension, Abnormal renal/liver

func tion, Stroke, Bleeding history or pre disposition, Labile INR, Elderly, Drugs/alcohol concomitantly

HF-PEF insufi cienţă cardiacă cu funcţie sistoli-că conservată

HF-REF insufi cienţă cardiacă cu funcţie sistoli-că redusă

HR hazard rationHRS Heart Rhythm SocietyHIC hemoragie intracranianăINR international normalized ratioi.v. intravenosJ-RHYTHM Japanes RHYTHM management trial

for atrial fi brillationAAS auriculul atriului stângLoE nivel de evidenţăFEVS fracţia de ejecţie a ventriculului stângMANTRA-PAF Medical ANtiarrhythmic Treatment or

Radiofrequency Ablation in Paroxys-mal Atrial Fibrillation

NICE National Institute for Health and Cli-nical Excellence

NACO noile anticoagulante oraleAINS antiinfl amatoare non-steroidieneNYHA New York Heart AssociationACO anticoagulante/anticoagulare oralăo.d. omni die (în fi ecare zi)PALLAS Permanent Atrial fi briLLation outco-

me Study using dronedarone on top of standard therapy percutaneous coro-nary intervention

PCI intervenţie coronariană percutatăPREVAIL Prospective Randomized EVAluation

of the LAA closure device In patients with atrial fi brillation vs. Long-term warfarin therapy

PROTECT-AF WATCHMAN LAA system for embo-lic PROTECTion in patients with Atri-al Fibrillation prothrombin time



închisă doar dacă studii observaţionale și registre sunt întocmite pentru a verifi ca dacă practica de zi cu zi din viaţa reală ţine seama de ceea ce este recomandat în ghiduri. Astfel de studii și registre fac posibilă evalua-rea impactului implementării ghidurilor asupra rezul-tatelor pacienţilor. Ghidurile și recomandările pot ajuta medicul în luarea unei decizii în practica zilnică; totuși judecata ultimă privitoare la îngrijirea unui anumit pa-cient trebuie făcută de către medicul însărcinat cu în-grijirea acestuia.

2. INTRODUCEREEstimările actuale despre prevalenţa fi brilaţiei atriale în ţările dezvoltate este de aproximativ 1.5-2% din popu-laţia generală, vârsta pacienţilor cu această boală cres-când progresiv , încât actualmente media de vârstă este între 75 și 85 de ani. Această aritmie este asociată cu o creștere de 5 ori a riscului de accident vascular cerebral, o creștere de 3 ori a incidenţei insufi cienţei cardiace și o mortalitate mai mare. Spitalizările pacienţilor cu fi bri-laţie atrială sunt de asemenea foarte frecvente. Aritmia reprezintă o adevarătă provocare în societatea moder-nă, iar aspectele sale medicale, sociale și economice vor fi dintre cele mai rele în decadele următoare. Din feri-cire, un număr sufi cient de tratamente care poate oferi o soluţie acestei probleme a fost elaborat în ultimii ani.

În 2010 când ghidul SEC pentru Managementul fi bri laţiei atriale a fost publicat1 pentru prima dată se conștientizase deja că în 2012 un update ar fi necesar întrucât, spre exemplu, aprobări europene reglementa-te pentru câteva medicamente precum vernakalant și dabigatran erau anticipate.

În plus, rapoarte din marile trialuri clinice referitoa-re la noile anticoagulante orale precum AVERROES (Apixaban VErsus acetylsalicylic acid (ASA) to Redu-ce the Rate Of Embolic Stroke la pacienţii cu fi brilaţie atrială în cazul cărora antivitaminele K au eșuat sau aceștia nu sunt eligibili),2 ROCKET-AF (Rivaroxaban

schimbare în cadrul confl ictelor de interese care apare pe parcursul scrierii ghidurilor trebuie semnalată SEC. Grupul de Lucru a primit toată susţinerea fi nanciară de la SEC și s-a dezvoltat fără amestecul vreunei industrii farmaceutice, chirurgicale, sau de dispozitive.

Comitetul SEC pentu Ghiduri Practice supervizea-ză și coordonează pregătirea noilor ghiduri elaborate de Grupul de Lucru, grupuri de experţi sau paneluri con sens. Comitetul este deopotrivă responsabil pen-tru procesul de vizare al acestor ghiduri sau convenţii. Odată ce documentul a fost fi nalizat și aprobat de către toţi experţii implicaţi în Grupul de Lucru este trimis spe cialiștilor “din afară “ pentru revizuire. Documentul este revizuit, în fi nal aprobat de către Comitetul SEC pen tru Ghiduri Practice și ulterior publicat.

După publicare, răspândirea informaţiei este de o im portanţă capitală. Versiuni de buzunar și de tipul “asis tent personal digital“, versiuni descărcabile sunt utile. Unele studii observaţionale au arătat că utiliza-torii vizaţi nu sunt uneori conștienţi de existenţa ghi-durilor, sau pur și simplu nu le transpun în practică. Astfel programele de implementare ale noilor ghiduri formează un component important al diseminării cu-noștinţelor. Întâlniri sunt organizate de către SEC spe-cial dedicate Membrilor Societăţilor Naţionale și lide-rilor de opinie din poziţii cheie din Europa. Întâlnirile de implememtare pot fi de asemenea organizate și la nivel naţional, odată ce ghidurile au fost endorsate de societăţile naţionale membre ale SEC și traduse în lim-ba naţională ofi cială. Programele de implementare sunt necesare întrucât s-a demonstrat că urmările bolilor pot fi infl uenţate în mod favorabil de aplicarea integrală a recomandărilor clinice.

Astfel, scrierea ghidurilor nu acoperă doar integra-rea celor mai recente cercetări clinice, ci și creearea de instrumente educaţionale și programe de implementa-re pentru recomandări. Bucla între cercetarea clinică, scrierea ghidurilor și punerea lor în practică poate fi

Tabelul 1. Clasele de recomandăriClasa de recomandare Defi niţie Sugestii pentru utilizare

Clasa I Dovezi sau/şi acord general cu privire la faptul că un anumit tratament sau procedură sunt benefi ce, utile, efi ciente. Este recomandată/este indicată.Clasa II Dovezi contradictorii sau/şi divergenţă de opinii asupra utilităţii/efi cacităţii unui anume tratament sau proceduri. Clasa II a Dovada/opinia este mai degrabă în favoarea utilităţii/efi cienţei Ar trebui luată în considerare. Clasa II b Utilitatea/efi cienţa este mai puţin susţinută de dovezi/opinii. Poate fi luată în considerare.Clasa III Dovezi sau acord general că un anume tratament sau procedură nu este utilă/efi cace şi în anumite cazuri poate fi chiar

dăunătoare.Nu este recomandată.

Tabelul 2. Niveluri de evidențãNivel de evidenţă A Date derivate din multiple trialuri clinice randomizate sau meta-analize.Nivel de evidenţă B Date derivate dintr-un singur trial clinic randomizat sau din studii largi non-randomizate.Nivel de evidenţă C Consens de opinii ale experţilor sau/şi studii mici, studii retrospective, registre.



O dată pe zi oral inhibitor direct factor Xa Comparat cu antagoniști de vitamina K pentru prevenţia AVC și Em bolismului Trial in Atrial Fibrillation)3 și ARISTO-TLE (Apixaban pentru Reducerea In STroke and alte Evenimente TromboemboLice în fi brilaţia atrială)4 erau așteptate, pregătind în acest fel drumul către apro-bări mai reglementate. Ceea ce n-a fost neapărat de aș-teptat a fost întreruperea precoce a studiului PALLAS (Permanent Atrial fibriLLAtion outcome Study) despre dronedaronă5.

Fundaţia Colegiului American de Cardiologie (ACCF), American Heart Association (AHA) și Heart Rhytm Society au publicat în comun 2 mari update-uri, unul privind dronedarona și ablaţia în atriul stâng6, și altul axat pe dabigatran7. La începutul lui 2012 ACCP a publicat a 9-a versiune a Terapiei Antitrombotice în Fi-brilaţia Atrială8 și redactorii Canadian Cardiovascular Society au publicat un update concentrat asupra ghi-dului lor9 de fi brilaţie atrială. De asemenea, Institutul Național din Regatul Unit pentru Sănătate și Excelenţă Clinică, ACCF, AHA și HRS intentionează să rescrie Ghidul lor de Fibrilaţie Atrială în viitorul apropiat.

Rezultatele cercetărilor clinice în sfera fi brilaţiei atri-ale continuau într-un ritm alert. În plus, din ce în ce mai multă experienţă clinică a fost acumulată în do meniul anticoagulării, închiderii auriculului atriului stâng, uti-lizării medicamentelor antiaritmice pentru conversie și controlul ritmului și ablaţia în atriul stâng10. Aces-te 5 arii formează nucleul revizuirilor recoman dărilor noastre.

Screeningul pentru fi brilaţia atrialăDiagnosticul FiA, înainte de apariţia primei com-

plicaţii este recunoscută ca o prioritate în prevenţia AVC11. Datele recente colectate de la pacienţii cu dis-pozitive implantate12 și din examenele Holter ECG în cadrul studiilor epidemiologice13 reîntăresc afi rmaţia că și episoadele scurte, “silenţioase” de FiA poartă un risc crescut de AVC. Prin urmare recomandăm ca la pacienţii de peste 65 de ani, screeningul ocazional pen-tru FiA prin simpla palparea a pulsului, urmată de înre-gistrarea ECG pentru a confi rma diagnosticul, trebuie luate în considerare pentru detecţia precoce a FiA14,15.

Puncte cheie La pacienţii peste 65 de ani sau mai vârstnici,

screening-ul ocazional prin palparea pulsului,

urmată de efectuarea unui ECG la cei cu puls neregulat, este importantă pentru detecţia FiA înaintea primului accident vascular.

3. ACCIDENTUL VASCULAR ȘI EVALUAREA RISCULUI DE SÂNGERARE Convenţional FiA se împarte în cazuri descrise ca “val-vulare sau non-valvulare“. Nu există o defi niţie unifor-mă sau satisfăcătoare a acestei terminologii. În acest ghid, termenul de FiA valvulară este utilizat în cazurile în care etiologia reumatismală a valvulopatiei este im-plicată (predominant stenoza mitrală) sau în cazurile cu proteze valvulare.

De la publicarea ghidului de FiA din 2010, dovezi suplimentare au întărit utilizarea abordării funcţie de factorii de risc pentru stratifi carea riscului de accident vascular, cu mai mult accent pe identifi carea “risc cu adevărat scăzut” care nu necesită nicio terapie anti-trombotică, și dovezi adiţionale despre utilizarea de an-ticoagulante noi ca alternative la terapia cu antagoniști de vitamina K ajustaţi în funcţie de doză (warfarina, INR 2-3 )16.

Riscul de accident vascular reprezintă un continuum și valoarea predictivă a împărţirii artifi ciale a FiA în cea cu risc scăzut, moderat și crescut este modestă pentru identifi carea pacienţilor cu “risc înalt” care ar suferi ul-terior de accident vascular17. Până de curând, singurul anticoagulant oral disponibil era clasa antagoniștilor de vitamina K (e.g. warfarina) și, în ciuda limitelor acesto-ra, mulţi medici prescriau totuși AVK în proporţii des-tul de mari. Indiferent de apartenenţa la o clasă de risc scăzut/moderat/crescut. Dacă un AVK nu era utilizat, aspirina era adesea prescrisă în loc18,19.

Dovezile despre prevenţia efi cientă a accidentului vas cular cu aspirină în FiA sunt slabe, cu potenţial dău-nător chiar20-22; așa cum datele actuale sugerează, riscul de sângerare majoră sau hemoragie intracraniană nu este semnifi cativ diferit faţă de cele ale ACO, mai ales la vârstnici2,23-25.

Dată fi ind disponibilitatea NACO, utilizarea terapiei antiplachetare (precum combinaţia aspirină – clopido-grel, sau mai puţin efi cientă aspirina în monoterapie) în prevenţia AV în FiA, trebuie limitată la acei puţini pacienţi care refuză orice formă de ACO. Combinaţia aspirină – clopidogrel are o efi cienţă adiţională spre de-osebire de aspirina în monoterapie, dar un risc adiţio-nal pentru sângerare majoră26.

Astfel aspirina în monoterapie trebuie restrânsă doar la cei care refuză orice ACO sau la cei care nu pot tole-ra combinaţia aspirină – clopidogrel spre exemplu din

Recomandări Clasa Nivel RefScreening-ul ocazional pentru pacienţii cu vârsta > 65 de ani folo-sind palparea pulsului urmată de o ECG este recomandată pentru a putea diagnostica precoce FiA

I B 14,15



cauza riscului excesiv de sângerare. Nu există dovezi despre reducerea în mortalitatea totală sau de cauză cardiovasculară cu aspirina sau agenţi antiplachetari la populaţia cu FiA. Chiar și la populaţia fără fi brilaţie atrială, profi laxia cu aspirină la cei fără boală cardio-vasculară prealabilă nu duce la o scădere a mortalităţii cardiovasculare sau datorate cancerului iar benefi ciile pentru prevenţia infarctului miocardic non-fatal sunt contrabalansate de sângerările cu semnifi caţie clinică importantă27.

Astfel acest ghid recomandă concentrarea atenţiei spre identifi carea pacienţilor cu FiA cu risc “cu adevă-rat scăzut” (i.e. vârsta <65 ani și FiA de sine stătătoare, care nu necesită nicio terapie antitrombotică), în loc de a fi focalizaţi pe identifi carea celor cu risc crescut.

Pentru a îndeplini acest lucru este necesar să fi m mai “inclusiviști” decât “exclusiviști” cu privire la factorii de risc pentru AV în orice evaluare cuprinzătoare a riscu-lui de AV. De fapt pacienţilor care acumulează mai mult de un factor de risc pentru AV li se recomandă a primi terapie efi cientă de prevenţie a AV care este reprezenta-tă fi e de ACO bine controlată cu AVK (INR 2-3) sau cu unul dintre NACO28.

În timp ce scorul CHADS2 este simplu29, actualmen-te se consideră că nu include mulţi dintre factorii de risc pentru accident vascular iar limitările sale au fost subliniate30,31. Scorul CHADS2 derivă din factori de risc identifi caţi în seturi de date provenite de la pacienți ne-trataţi cu AVK din trialuri clinice desfășurate cu câteva decade în urmă. În aceste trialuri mai puţin de 10% din pacienţii supusi screening-ului erau incluși și mulţi fac-tori de risc pentru AV nu erau bine defi niţi sau nu erau sistematic înregistraţi. De exemplu, boala vasculară (nu încă inclusă în scorul CHADS2) este un factor de risc independent pentru AV la cei cu FiA și îmbunătăţește semnifi cativ puterea predictivă a CHADS2. Riscul de AV crește de asemenea la vârste > 65 ani cu un risc și mai mare la peste 75 de ani sau mai mult32,35,36.

Mulţi dintre pacienţii clasaţi cu “risc scăzut” prin sco rul CHADS2 (scor = 0) aveau rate de AV >1,5% / an29,36, iar un scor CHADS2 egal cu 0 nu identifi că cu încredere pacienţii cu FiA cu “risc cu adevărat scă-zut”37,38.

Ghidul de FiA al SEC din 2010 încurajează renunţa-rea la clasifi carea artifi cială a riscului în “scăzut, mode-rat sau înalt” și încurajează o evaluare bazată pe factori de risc defi niţi ca “majori” sau “clinici relevanți non ma jori” reunite sub acronimul CHA2DS2-VASc (Insu-fi cienţă cardică congestivă, disfuncţie de VS, hiperten-siune arterială, vârsta ≥75 ani [dublat], diabet, accident

vas cular [dublat, boală vasculară, vârsta 65-74 și sexul [feminin]).

Dat fi ind faptul că un ghid ar trebui aplicat celor mai mulţi dintre pacienţii cu FiA ori de câte ori este posi-bil și în orice situaţie din practica clinică de zi cu zi, evaluarea riscului de AV utilizând ghidul SEC acoperă practic toţi pacienţii cu FiA și ia în considerare cei mai comuni factori de risc pentru AV la acești pacienţi. Te-rapia antitrombotică nu este recomandată la pacienţii cu FiA (indiferent de sex) care au o vârstă mai mică de 65 de ani și FiA “de sine stătătoare” (respectiv cei cu risc “cu adevărăt scăzut“) întrucât aceștia au rate absolute de evenimente adverse foarte scăzute.

Scorul CHA2DS2-VASc include cei mai comuni factori de risc pentru FiA întâlniţi în practica de fi e-care zi39-41. În contradicţie cu date mai vechi, boala de tiroidă (sau hipertiroidismul) nu este considerată un factor de risc independent pentru AV la analiza mul-tivariată (Tabelul 3)25. Un istoric pozitiv pentru “insu-fi cienţa cardiacă ” per se nu este sufi cient defi nit drept un factor de risc pentru AV25,40, iar litera C din scorul “CHA2DS2-VASc” se referă la disfuncţie sistolică mo-derat-severă (adică insufi cienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută) sau la pacienţi cu insufi cienţă cardiacă cu decompensare recentă ce au necesitat spitalizare [i.e. insufi cienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută]43. Se-xul feminin crește independent riscul de AV (Tabelul 3)40,44,45, în afara cazului când criteriile de vârstă <65 de ani și FiA “de sine stătătoare” sunt îndeplinite33,44. Mai

Tabelul 3. Factorii de risc pentru accidentul vascular ischemic/atac ischemic tranzitor/embolism sistemic la pacienții cu fi brilație atrială: studiu de cohortă suedez la pacienții cu FiA (adaptat din Friberg et al.)

Rata hazard multivariate (IC)Vârsta (ani )<65 1.0 (Reference)65-74 2.97 (2.54–3.48)≥ 75 5.28 (4.57–6.09)Sex feminin 1.17 (1.11–1.22)Accident ischemic tranzitor 2.81 (2.68–2.95)Sângerare intracraniană 1.49 (1.33–1.67)Boala vasculară (oricare)• Infarct miocardic• BPAC anterior• Boala arterială periferică

1.14 (1.06–1.23)1.09 (1.03–1.15)1.19 (1.06–1.33)1.22 (1.12–1.32)

Hipertensiune 1.17 (1.11–1.22)Insufi cienţă cardiacă (istoric) 0.98 (0.93–1.03)Diabet zaharat 1.19 (1.13–1.26)Afecţiune tiroidiană 1.00 (0.92–1.09)Tireotoxicoză 1.03 (0.83–1.28)FiA – Fibrilaţie Atrială, BPAC – By-Pass Aorto-Coronarian, IC – Interval de Încredere, AIT – Atac Ischemic Tranzitor.În timp ce AIT sunt un endpoint mai puţin robust, un diagnostic confirmat ar putea conferi un risc similar unui accident vascular sau embolii sistemice. Analiza multivariată, bazată pe 90490 pacienţi fără tratament anticoagulant oral în timpul tratamentului.



mult, conform studiilor recente, rata de AV este atât de mică la acești pacienţi (vârsta <65 de ani și FiA “de sine stătătoare”) atât la femei cât și la bârbaţi încât terapia antitromboticâ nu este necesară. Astfel pacienţii de sex feminin când doar criteriul “sex“ ca factor de risc (to-tuși 1 punct în scorul CHA2DS2-VASc) nu au nevoie de anticoagulare dacă îndeplinesc criteriile de vârstă <65 de ani și FiA “de sine stătătoare”.

Scorul CHA2DS2-VASc a fost validat pe multiple cohorte; datele culese arată că scorul CHA2DS2-VASc este mai bun în identifi carea pacienţilor cu FiA cu risc “cu adevărăt scăzut“37,38,46,47 și este la fel de bun, dacă nu posibil chiar mai bun, decât scorul CHADS2 în iden-tifi carea pacienţilor care dezvoltă AV sau evenimente tromboembolice25,36,48. Printre pacienţii cu scor CHA-DS2 = 0 rata de evenimente la un an poate fi de 0,84% (scor CHA2DS2-VASc = 0), 1,75% (scor CHA2DS2-VASc = 1), 2,69% (scor CHA2DS2-VASc = 2) și 3,2% (scor CHA2DS2-VASc = 3)38. De asemenea, scorul CHA2DS2-VASc îmbunătăţește evaluarea riscului de AV la pacienţii cu FiA cu ”risc scăzut“ după ablaţie49.

Pacienții cu fi brilaţie atrială și insufi cienţă renală se-veră au un risc crescut de AV, dar au de asemenea un risc crescut de deces, evenimente coronariene, și sânge-rări severe. Aceștia nu au fost încă adecvat studiaţi și au fost excluși din trialurile clinice iar evaluarea riscului lor este complexă50. Mai există neajunsul ca funcţia re-nală nu rămâne stabilă în special la pacienţii vârstnici cu FiA, cu multiple comorbidităţi și terapii medica-mentoase concomitente.

Decizia tratamentului tromboprofi lactic trebuie să cântărească riscul de AV contra riscului de sângerare majoră în special sângerarea intracraniană (SIC) care este cea mai de temut complicaţie a tratamentului an-ticoagulant și conferă un risc crescut de mortalitate și inabilitate51. Până de curând, măsurile de evaluare a ris-cului de sângerare se bazau pe formule complicate, cu anumiţi factori de risc evaluaţi prin diferite modalităţi sau derivaţi de la cohorte de pacienţi cu tratament anti-coagulant decât de la pacienţi cu FiA52.

Dintre scorurile de risc de sângerare numai 3 au re-zultat și au fost validate la pacienţii cu FiA:

HEMORR2HAGES [boala Hepatică sau renală, abuz de Etanol, Malignitate, Older (vârsta ≥75 ani), nu măr Redus de trombocite sau funcţie scăzută a acestora, risc de Resângerare, Hipertensiune (necontrolată), Anemie, factori Genetici, risc Excesiv de cădere, și Stroke]53, HAS-BLED [Hipertensiune, funcţie Anormală rena-lă/hepatică, Stroke, istoric de sângerare {Bleeding} sau predispoziţie, INR Labil, Vârstinici {Elderly} (e.g. vâr-

sta >65), medicaţie {Drugs}/alcool concomitent]54, and ATRIA (AnTicoagulare și Factori de Risc În fibrilaŢia Atrială)55.

Ghidul SEC despre FiA din 20101, Ghidul Societăţii Canadiene de boli Cardiovasculare 956, și documenul consens asupra riscului de sângerare în FiA elaborate de European Heart Rhythm Association (EHRA) și de grupul de lucru Tromboză al SEC52, toate recomandă utilizarea scorului simplu de evaluare a riscului de sân-gerare, HAS-BLED, decât folosirea scorului complicat HEMORR2HAGES sau a mai puţin practicului scor ATRIA. Scorul HAS-BLED are valoare predictivă mai bună decât scorul ATRIA și, foarte important, subli-niază factorii de risc care pot fi contracaraţi pentru a scădea riscul de sangerare57,58. Scorul HAS-BLED a fost validat în câteva cohorte independente25,54,59-61 și se co-relează bine cu riscul de SIC. Este de reţinut că rata SIC (și a sângerărilor majore) la pacienţii care luau aspirină, pentru un anumit scor HAS-BLED, a fost similară cu cea a pacienţilor care luau warfarina25.

Astfel, o evaluare preliminară a riscului de sânge-rare este recomandată la toţi pacienţii cu FiA. Iar la pacienţii cu scor HAS-BLED ≥3, precauţie și reevalu-ări regulate sunt recomandate, dar și eforturi pentru a corecta potenţialii factori de risc reversibili pentru sângerare. Scorul HAS-BLED însuși nu trebuie folosit pentru a exclude pacienţii de la administrarea terapii-lor ACO, însă permite clinicienilor să facă o evaluare informată a riscului de sângerare, și foarte important, le permite acestora să se gândească la factorii de risc de sânge rare corectabili: de exemplu, hipertensiunea arte-rială necontrolată, utilizarea concomitentă de aspirină/antiinfl amatoare nesteroidiene (AINS), INR labil, etc. Utilizarea scorului CHA2DS2-VASc și a scorului HAS-BLED pentru a facilita luarea de decizie în tratamentul tromboprofi lactic în FiA non-valvulară a fost recent revizuită62.

La analiza netă a benefi ciului clinic – cântărind ris-cul de accident vascular versus cel de SIC - efectuat de Olesen et al.21, acei pacienţi cu scor HAS-BLED mare au avut un benefi ciu clinic net și mai mare de la admi-nistrarea warfarinei, dat fi ind faptul că pacienţii cu un risc mai mare ar avea o reducere absolută a riscului de AV și mai mare dacă primesc warfarina, ceea ce ar de-păși mica creștere absolută a sângerărilor majore. Ob-servaţii similare au fost raportate și într-o serie de date și mai mare de către Friberg et al.63, în care benefi ciul net clinic ajustat a fost în favoarea anticoagulării pentru majoritatea pacienţilor cu FiA, cu excepţia pacienţilor cu risc foarte mic de AV, cu un scor CHA2DS2-VASc



de 0 și risc moderat de sângerare. În două mari seturi de date, independente21,63, scorul CHA2DS2-VASc a fost capabil să identifi ce acei pacienţi care au avut anu-mite dezavantaje datorate tratamentului anticoagulant cu warfarina. De notat, că scorul CHADS2 a fost mai puţin discriminatoriu în identifi carea pacienţilor cu risc cu adevărat scăzut, în timp ce toţi pacienţii cu FiA, indiferent de scorul CHADS2, păreau a benefi cia de pe urma tratamentului anticoagulant63.

Dovezi suplimentare subliniază că prevenţia AV cu un AVK este efi cientă acolo unde pacientul se afl ă ma joritatea timpului în intervalul terapeutic - TIT (de exemplu >70%)28,64-67. Astfel, acolo unde un AVK este utilizat sunt necesare eforturi pentru a îmbunătăţi cali-tatea controlului INR cu scopul de a atinge un TIT.

4. NOILE ANTICOAGULANTENoile anticoagulante pentru prevenţia AV în FiA se împart în 2 clase: inhibitorii direcţi de trombină cu ad-ministrare orală (ex. dabigatran) și inhibitori de factor Xa cu administrare orală (ex. rivaroxaban, apixaban, etc)68. Spre deosebire de AVK, care blochează formarea de multipli factori activi de coagulare dependenţi de vi-tamina K (factorii II, VII, IX și X), aceste medicamente blochează o singură etapă a coagularii. Un alt inhibitor direct de factor Xa cu un trial de fază III în desfășurare este edoxaban; acesta va fi probabil raportat în 201369.

4.1. Dabigatran etexilatTrialul RE-LY a fost un trial de faza III, prospectiv,

randomizat, cu “etichetă cunoscută“, ce a comparat două doze “blinded” de dabigatran etexilat (110 mg de doua ori pe zi sau 150 mg de doua ori pe zi) cu o doză cunoscută de warfarină ţintind un INR între 2-3 (Tabelul 4)70,71. Pentru endpoint-ul primar de efi caci-tate asupra AV și embolismului sistemic, D150 a fost superior warfarinei. D150 a fost superior warfarinei, cu o diferenţă nesemnifi cativă în endpointul primar de si-guranţa privind sângerările majore. D 110 a fost non –inferior warfarinei, și s-a înregistrat o reducere cu 20% a sângerărilor majore.

Rata accidentelor vasculare hemoragice și a SIC a fost mai mică cu ambele doze de dabigatran, dar sân-gerările gastrointestinale au fost mai numeroase cu D 150. S-a înregistrat o creștere numerică nesemnifi cativă a numărului de infarcte miocardice (de 28%) cu ambele doze debigatran71,72. Cu D 150 s-a remarcat o reducere semnifi cativă a AV cât și o reducere la limită a morta-lităţii de toate cauzele (p=0,051) și o reducere semnifi -cativă mortalităţii vasculare (p=0,04). Rata întreruperii tratamentului cu D150 (20,7%) a fost mai mare decât

cea cu D 110 (21,2%) comparat cu un procent de 16,6% - rata întreruperii warfarinei, toate înregistrate la 2 ani. O analiză post-hoc a arătat o interacţiune puternică cu vârsta, astfel pacienţii cu o vârstă >75 de ani ce luau o doză D 110 au avut rate de sângerare similare cu cei ce luau warfarina, cu tendinţa la creșterea sângerărilor la D 150; totuși SIC au fost mai mici cu ambele doze de dabigatran. Efi cacitatea și siguranţa dabigatranului au fost constante la fi ecare clasă de risc a scorului CHA-DS273. Administrarea prealabilă de AVK benefi ciul tra-tamentului cu dabigatran la niciuna dintre doze, com-parativ cu warfarina74.

Îngrijorările cu privire la creșterea mică a riscului de IM în cazul dabigatranului au impus o analiză detaliată acolo unde nu s-a înregistrat un exces al spitalizărilor noi datorate anginei sau revascularizări la pacienţii tra-taţi cu dabigatran, cu o reducere a mortalităţii vasculare și o creștere a benefi ciului clinic net în favoarea dabiga-tranului72. O meta-analiza a 7 studii despre dabigatran (FiA, trombembolism venos etc) la aproximativ 30 000 pacienţi a arătat o creștere semnifi cativă de 33% a IM, dar o reducere de 11% a mortalităţii de toate cauzele atunci când dabigatranul a fost comparat cu warfari-na. Totuși, aceasta ar putea să refl ecte un efect protectiv mai bun al warfarinei împotriva IM76.

Bazat pe rezultatul studiului RE-LY, dabigatran ete-xilat a fost aprobat de FDA și de EMA, ca și în mul-te ţări din toată lumea pentru prevenţia accidentului vascular și embolismului sistemic. Indicaţia EMA este pentru pacienţii cu FiA non-valvulară cu cel puţin un factor de risc, nominal: istoric de AV, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolism sistemic. FEVS <40%, insufi cienţa cardiacă simptomatică, vârsta ≥75 ani sau ≥65 de ani plus unul dintre următoarele: diabet, boală coronariană sau hipertensiune. FDA a apobat doza de 150 mg cu administrare de 2 ori pe zi și cea de 75 de mg administrate la pacienții cu disfuncţie renală severă, în timp ce EMA a aprobat atât doza de 110 mg cât și cea de 150 mg.

4.2. RivaroxabanTrialul dublu-orb ROCKET – AF 3 ce a înrolat 14

264 pacienţi cu risc crescut cu FiA pe care i-a rando-mizat fi e (1) pentru administrarea de rivaroxaban 20 mg o dată pe zi [15 mg pe I la cei cu un clearance al creatininei estimat la 30-49 mL/min ] fi e (2) pentru ad-ministrarea warfarinei (Tabelul 4).

Populaţia prezenta un risc mai mare de AV decât în alte trialuri cu NACO – FiA, și media TIT a fost 55% (mediana 58%), mai mic decât în alte trialuri. Rivaro-xabanul a fost non-inferior warfarinei pentru end-point-ul primar reprezentat de AV și embolie sistemică,



Tabelul 4. Rezumatul trialurilor clinice ce au implicat noile anticoagulante orale vs. warfarina pentru prevenția accidentului vascular în FiA non – valvulară

Dabigatran (RE-LY)70,71 Rivaroxaban (ROCKET-AF)3 Apixaban (ARISTOTLE) Caracteristicile medicamentului Mecanism Inhibitor oral direct de trombină Inhibitor oral direct de factor Xa Inhibitor oral direct de factor XaBiodisponibilitate % 6 60-80 50Timp până la atingerea peak plasmatic 3 3 3Timp de înjumătăţire 12-17 5-13 9-14Excreţie 80% renal 2/3 hepatic, 1/3 renal 25% renal, 75% fecal Doza 150 mg x 2/zi 20 mg odată pe zi 5 mg X 2 /ziDoza în disfuncţia renală 110 mg x 2/zi 15 mg odată pe zi (dacă ClCr 30-49 ml / min) 2,5 mg X 2 /ziSpecifi caţii speciale Absorbţia intestinală este dependentă de ph şi este

scăzută la pacienţii care iau inhibitori de pompă de protoni

Nivele crescute la pacienţii cu insifi cienţă renală sau hepatică

Risc crescut de sângerare la pacienţii care iau concomitent verapamil/amiodarona/chinidina/ketoconazole

Activitatea scăzută a jeun, deci ar trebui luat postprandial

Studii caracteristiceDesign-ul studiului Randomizat, open label Randomizat,dublu orb Randomizat,dublu orb

Numar de pacienti 18 111 14 264 18 201Perioada de urmărire, ani 2 1.9 1.8Grupuri randomizate Doze ajustate de warfarina vs doze “oarbe” de

dabigatran (150 mg X 2/zi, 110 mg X 2/zi )Doze ajustate de warfarina vs. rivaroxaban 20 mg o dată/zi Doze ajustate de warfarina vs apixaban

5 mg X 2/ziCaracteristicile iniţiale ale pacienţilorVârsta, ani 71.5 ± 8.7 (mean ± SD) 73 (65–78) [median

(interquartile range)]70 (63–76) [median

(interquartile range)]Sex masculin,% 63.6 61.3 64.5CHADS2 (media) 2.1 3.5 2.1Rezultate (% pe an)

Warfarina Dabigatran 150 Dabigatran 110 Warfarina Rivaroxaban Warfarina Apixaban(n= 6022) (n= 6076) (n= 6015) (n= 7133) (n= 7131) (n= 9081) (n= 9120)

(RR, 95% CI; P value)

(RR, 95% CI;Pvalue)

(HR, 95% CI;Pvalue)

(HR, 95% CI;Pvalue)

Accident vascular /embolism sistemic

1.69 1.11 (0.66, 0.53–0.82;

P pentru superioritate <0.001)

(ITT)

1.53 (0.91, 0.74–1.11;

P pentru non-inferioritate <0.001)

2.4 2.1 (0.88, 0.75–1.03; P pentru non-inferioritate

<0.001, P pentruSuperioritate = 0.12)

(TIT)

1.6 1.27 (0.79, 0.66–0.95;P<0.001 for non-

inferiority, P= 0.01 for superiority)

Accident vascular ischemic 1.2 0.92 (0.76, 0.60–0.98; P= 0.03)

1.34 (1.11, 0.89–1.40; P= 0.35)

1.42 1.34 (0.94; 0.75–1.17; P= 0.581)

1.05 0.97 (0.92, 0.74–1.13; P= 0.42)

Accident vascular hemoragic 0.38 0.10 (0.26, 0.14–0.49;P<0.001)

0.12 (0.31, 0.17–0.56; P<0.001)

0.44 0.26 (0.59; 0.37–0.93;P=0.024)

0.47 0.24 (0.51, 0.35–0.75; P<0.001)

Sângerare majoră 3.36 3.11 (0.93, 0.81–1.07;P= 0.31)

2.71 (0.80, 0.69–0.93;P= 0.003)

3.4 3.6 (P= 0.58) 3.09 2.13 (0.69, 0.60–0.80;P<0.001)

Sângerare intracraniană 0.74 0.30 (0.40, 0.27–0.60;P<0.001)

0.23 (0.31, 0.20–0.47; P<0.001)

0.7 0.5 (0.67; 0.47–0.93;P= 0.02)

0.80 0.33 (0.42, 0.30–0.58; P<0.001)

Sângerare extracraniană 2.67 2.84 (1.07, 0.92–1.25;P= 0.38)

2.51 (0.94, 0.80–1.10; P= 0.45)

- - - -

Sângerare gastrointestinală 1.02 1.51 (1.50, 1.19–1.89;P<0.001)

1.12 (1.10, 0.86–1.41;P= 0.43)

2.2 3.2 (P<0.001) 0.86 0.76 (0.89, 0.70–1.15;P= 0.37)

Infarct miocardic 0.64 0.81 (1.27,0.94-1.71;P= 0.12)

0.82 (1.29, 096-1.75;P= 0.09)

1.1 0.9 (0.81; 0.63–1.06; P= 0.12)

0.61 0.53 (0.88, 0.66–1.17; P= 0.37)

Deces de orice cauză 4.13 3.64 (0.88, 0.77–1.00; P= 0.051)

3.75 (0.91, 0.80–1.03; P= 0.13)

2.2 1.9 (0.85; 0.70–1.02; P= 0.07)

3.94 3.52 (0.89, 0.80–0.99;P= 0.047)

% Întrerupere a tratamentului la sfârsitul urmăririi

10.2 15.5 14.5 22.2 23.7 27.5 25.3

% Întreruperii/an 5.1 7.8 7.3 11.7 12.5 15.3 14.1FiA = Fibrilaţie Atrială; CHADS2 =Insuficienţa cardiacă Congestivă, Hipertensiune, Age (vârsta) ≥ 75 ani, accident vascular/AIT (dublat); CI = Confidence Interval; CrCl= Clearence la Creatinină; HR = Hazard ratio; ITT= intenţia de a trata; RR = risc relativ;SD = deviaţia standard; AIT = atac ischemic tranzitor; AVK = antagonişti de vitamin K.



o scădere cu 11% a mortalităţii de toate cauzele (nu și a celei de cauză cardiovasculară). Rata AV hemoragic și a SIC - dar nu a AV ischemic – au fost semnifi cativ mai mici la pacienţii trataţi cu apixaban decât la cei tra-taţi cu warfarina. Sângerările gastrointestinale au fost similare în ambele braţe ale studiului. Apixaban a fost mai bine tolerat decât warfarina, cu ceva mai puţine în-treruperi precoce ale tratamentului (25,3% vs 27,5%). Apixaban nu a dobândit deocamdată aprobarea FDA și EMA. A fost inclus în acest ghid întrucât va fi probabil aprobat curând după publicarea acestuia.

4.4 Considerente practicea

NACO îndelung testate în trialuri clinice toate și-au demonstrat non-inferioritatea faţă de AVK, cu o sigu-ranţa mai bună, limitând semnifi cativ numărul SIC. Bazându-se pe aceasta, acest ghid recomandă acum ca acestea să fi e preferenţial prescrise faţă de warfarină la marea majoritate a pacienţilor cu FiA non-valvulară, însă utilizate așa cum au fost anterior studiate în tri-alurile clinice. Întrucât există o experienţă limitată cu acești agenţi farmacologici aderenţa strictă la indica-ţiile aprobate și supravegherea atentă post-marketing sunt recomandate.

În absenţa trialurilor “cap-la-cap” este nepotrivit să se spună care dintre NACO este cel mai bun, dată fi ind heterogenitatea diferitelor trialuri77. Analiza compara-tivă indirectă nu sugerează diferenţe semnifi cative ale endpointurilor primare de efi cacitate între NACO, dar sângerările majore par a fi mai scăzute în cazul dabi-gatranului 110 mg X 2/zi și al apixabanului77. Caracte-risticile pacientului, tolerabilitatea medicamentului, și costul trebuie să reprezinte considerente importante28. Câteva date despre raportul cost-efi cienţă au fost pu-blicate în diferite unităţi de îngrijiri medicale, și dabi-gatranul pare să fi e cost-efi cicient pentru majoritatea pacienţilor78-81, cu excepţia celor cu un INR foarte bine controlat. De altfel, rămân câteva neclarităţi privind aplicarea datelor despre NACO la pacienţii foarte vârst-nici cu multiple comorbidităţi, politrataţi, cu probleme privind complianţa etc, acești pacienţi fi ind adesea ma-nageriaţi de medicul de familie. Niciunul dintre NACO nu are un antidot specifi c. Dabigatran și apixaban au un regim de administrare în 2 doze pe zi și există câ-teva interacţiuni medicamentoase clare. Pacienții cu disfuncţie renală severă au fost excluși din trialuri, iar dabigatran are în mod specifi c un clearance renal mare.

Benefi ciul clinic net al AVK, punând în balanţă AV cu SIC la pacienţii cu FiA non valvulară, a fost mode-lat în funcţie de rata AV și de rata sângerărilor într-un studiu de cohortă dintr-un registru naţional danez ce

analiza per protocol pe tratament atingând superiori-tate statistică (reducerea relativă a riscului [RRR] 21%, P 0.015), dar utilizând o analiză mai convenţională a intenţiei de a trata, rivaroxaban nu a fost superior (p=0.12). Nu s-a înregistrat o reducre a ratei mortali-tăţii sau AV ischemic, dar s-a evidenţiat o scădere a AV hemoragic și a hemoragiilor intracraniene. Endpoint-ul de siguranţa primar a fost unul composit și a con-stat din sângerări majore și sângerări non-majore clinic relevante, care nu au fost semnifi cativ diferite între ri-varoxaban și warfarina; însă în cazul rivaroxabanului s-a evidenţiat o reducere semnifi cativă a sângerărilor majore ca și o creștere a sângerărilor gastrointestinale și a celor ce au necesitat transfuzii. Întreruperea precoce a tratamentului a fost mai frecventă în cazul rivaroxaba-nului (23,9%) decât în cazul warfarinei (22,4%).

Rivaroxabanul a fost aprobat pentru prevenţia AV în FiA non valvulară atât de FDA cât și de EMA, ca și în multe ţări din lume.

4.3 ApixabanTrialul AVERROES 3 a randomizat 5599 pacienţi -

care nu erau potriviţi pentru tratamentul cu AVK sau nu doreau să urmeze tratament cu AVK - într-un mod dublu orb, dublu – “dummy” pentru a li se administra fi e apixaban [5 mg de două ori pe zi cu o ajustare a do-zei la 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţii cu vârsta ≥80 ani, cu o greutate ≤60 kg, sau cu un nivel al creatininei serice ≥1,5 mg/dL (133 μmol/L)] fi e aspirina (81-324 mg/zi, 91 % dintre pacienți luând ≤162 mg/zi). După o urmărire medie de 1,1 ani, trialul a fost oprit precoce datorită unei reduceri semnifi cative de 55% a endpoin-tului primar de AV sau embolism sistemic înregistrare în cazul apixabanului spre deosebire de aspirină, fără o diferenţă majoră în rata sângerărilor majore sau SIC între apixaban și aspirină. Apixaban a fost ceva mai bine tolerat, cu rate ale întreruperii permanente a trata-mentului de studiu de 20,5% pe an în grupul aspirinei faţă de 17,9% pe an în cazul grupului apixaban, la 2 ani (p=0,03).

Trialul ARISTOTLE 4 a fost unul randomizat, du-blu orb, dublu – “dummy“, de faza III, care a comparat apixaban [5 mg de două ori pe zi cu o ajustare a dozei la 2.5 mg de două ori pe zi la pacienţii cu vârsta ≥80 ani, cu o greutate ≤60 kg, sau cu un nivel al creatininei serice ≥1,5 mg/dL (133 μmol/L)] cu o doză ajustată de warfarină pentru menţinerea INR între 2-3, ce a inclus 18 201 pacienţi cu FiA non valvulară (Tabelul 4). S-a înregistrat o scădere numărului de AV sau embolism sistemic cu 21% în cazul apixaban spre deosebire de warfarina, o scădere cu 31 % a sângerărilor majore și



a investigat dabigatran, rivaroxaban și apixaban, pe baza rezultatelor trialurilor clinice recente ale acestor NACO82. La un scor CHA2DS2-VASc de 1, apixaban și ambele doze de dabigatran au avut un benefi ciu cli-nic net pozitiv, în timp ce la pacienţii cu un scor CHA-2DS2-VASc de 2, toate 3 NACO au fost superioare war-farinei cu un benefi ciu clinic net pozitiv, indiferent de riscul de sângerare.

Atunci când se face trecerea de la AVK la un NACO, INR-ul trebuie lăsat să scadă în jurul valorii de 2 (nu există diferenţe specifi ce transatlantice referitoare la NACO care să fi e detaliate în Rezumatul Caracteris-ticilor Produsului, însă principiul este de a judeca în-tre efectul warfarinei care dispare progresiv și efectul anticoagulant crescând al NACO) înainte de iniţierea tratamentului cu NACO, toate dintre acestea având o instalare rapidă a efectului anticoagulant. Atunci când se schimbă un NACO cu un AVK, AVK trebuie iniţi-at după o perioadă care depinde de funcţia renală așa cum este de exemplu cazul dabigatranului unde o su-prapunere de 2-3 zile este necesară întrucât, AVK are nevoie de o perioadă de câteva zile pentru a atinge un nivel de anticoagulare efi cientă.

Complianţa și aderenţa la tratament sunt cruciale, în special pentru că aceste medicamente au timp de înju-mătăţire relativ scurt, astfel încât pacientul a fost lăsat practic fără o anticoagulare protectivă dacă mai mult de o doză a fost omisă. Toate aceste medicamente au un grad de excreţie renală, în special dabigatran. Astfel evaluarea funcţiei renale (prin CrCl) este obligatorie în cazul tuturor NACO, dar în special la pacienţii care iau dabigatran. Mai precis, funcţia renală trebuie evaluată anual la pacienţii cu funcţie renală în limite normale (CrCl ≥80 mL/min) sau ușor scăzută (CrCl 50 – 79 mL/min) și poate de 2-3 ori pe an la cei cu disfuncţie rena-lă moderată (clearance al creatininei 30-49 mL/min). Dabigatran poate cauza și dispepsie care poate fi ameli-orată prin administrarea medicamentului odată cu in-gestia de alimente sau prin administrarea de inhibitor de pompă de protoni.

NACO nu necesită ajustarea dozelor în funcţie de un anumit test specifi c de coagulare (spre deosebire de INR în cazul AVK). Nu există niciun test specifi c de coagu-lare care să poată fi utilizat pentru a verifi ca prezenţa efectului anticoagulant (mai degrabă decât intensitatea anticoagulării în sine)28,83. Acestea nu trebuie utilizate pentru ajustarea dozelor. Pentru dabigatran, timpul de coagulare la ecarină și timpul de coagulare dependent de trombină sunt teste utile și refl ectă direct inhibiţia trombinei84; totuși, timpul parţial de tromboplastină activată (aPTT) poate fi folosit (în special în situaţii de

urgenţă), deși corelaţia nu este liniară, în particular la concentraţii crescute84,85. Rivaroxaban alungește timpul de protrombină (PT) care poate fi utilizat ca un estima-tor al efectului anticoagulant86. Un mai bun estimator al inhibitorilor orali de factor Xa este determinarea ac-tivităţii anti Xa86,87.

Aceste noi anticoagulante nu au un antidot specifi c, iar tratamentul sângerărilor este suportiv ţinând cont de timpul scăzut de înjumătătăţire (5-17 ore)85-88. Un studiu mic sugerează normalizarea testelor de coagu-lare cu complex de protombină neactivată (Cofact, Sanquin Blood Supply, Amsterdam, the Netherlands) administrat la indivizi relativ tineri și sănătoși ce luau rivaroxaban, dar nu s-a constatat niciun efect asupra dabigatranului89. Un alt studiu a demonstrat că doze mici de FEIBA (Baxter AG, Viena, Austria) contraca-rează activitatea anticoagulantă a rivaroxaban și dabi-gatran90. Totuși, lipsa normalizării testelor de coagulare nu se corelează neapărat cu lipsa efectului anti-hemo-ragic, așa cum s-a arătat pe modele animale84.

Managementul perioperator este un alt considerant important88-91. Date fi ind instalarea și stingerea rapide ale efectului dabigatranului etexilat, nu este necesară o terapie de trecere cu heparină cu greutate moleculară mică pentru majoritatea intervenţiilor, deși aceasta este dependent de cântărirea riscurilor de AV/embolie vs. sângerare (aici scorul HAS-BLED s-a arătat a fi util)92. După o intervenţie chirurgicală, NACO pot fi iniţiate imediat ce o hemostază efi cientă a fost obţinută. Efectul NACO va deveni evident după câteva ore de la admi-nistrarea primei doze.

Datele disponibile sugerează că poate fi efectuată car-dioversia electivă în condiţii de siguranţă atâta timp cât pacientul se afl ă în tratament cu dabigatran93, cu nece-sitatea unei anticoagulari efi ciente timp de 3 săptămâni înainte de cardioversie și continuarea anticoagulării timp de 4 săptămâni după cardioversie. Rata evenimen-telor nu a fost diferită între cardioversia convenţională și cea ghidată de ecografi a transesofagiană prealabilă; totuși, aderenţa la tratament pericardioversie este cru-cială, întrucât spre deosebire de INR utilizat în terapia cu AVK, nu există niciun mijloc pentru evaluarea unei anticoagulări efi ciente. La pacienţii cu factori de risc pentru AV sau cu risc înalt de recurenţă, ACO ar trebui conntinuată pe termen lung fi e cu AVK fi e cu NACO. Nu există date publicate privind cardioversia în timpul tratamentului cu rixaroxaban sau epixaban.

Nu există actualmente date control despre profi lul risc-benefi ciu al ablaţiei cu cateter în timpul terapiei neîntrerupte cu NACO. Ablaţia la un pacient care încă



ia terapie neîntreruptă cu NACO poate purta un risc teoretic, dată fi ind lipsa unui antidot al acestora, în cazul în care o sângerare majoră apare. Date din serii limitate de cazuri sugerează că managementul potrivit post-ablaţie cu dabigatran este asociat cu un risc em-bolic scăzut sau complicaţii hemoragice94; de altfel în-treruperea scurtă a dabigatranului este asociată cu mai multe complicaţii tromboembolice sau hemoragice95.

Pacienţii cu tratament cu NACO se pot prezenta cu sindroame coronariene acute (SCA) și/sau pot suferi intervenţii coronariene percutane (ICP). Utilizarea con comitentă a NACO și a dublei terapii antiplachetare crește semnifi cativ riscul de sângerare96 ca și în cazul com binării oricărui ACO cu terapia antiplachetară.

La pacienţii cu FiA și risc crescut de AV, și indiferent de scorul HAS-BLED, terapia ACO confera totuși bene-fi cii (reducerea mortalităţii și a evenimentelor cardiace adverse majore), dar cu un număr mai mare de sânge-rări97. În absența unor date robuste, la pacienţii cu SCA sau ICP/ stentare, recomandările bazate pe consensul experţilor, așa cum se regăsesc în Ghidul SEC din 2010 sau în documentele – consens europene și nord-ame-ricane, privind managementul unor astfel de pacienti ar trebui urmate98-100. Astfel o perioadă de triplă terapie este necesară (ACO plus aspirină plus clopidogrel), ur-mată de combinaţia ACO și un singur agent antipla-chetar și, dupa un an, se poate utiliza numai ACO la pacienţii stabili, fi e că ACO este o doză ajustată de AVK sau probabil un NACO. De notat, că singurul trial în care clopidogrelul nu a fost contraindicat a fost RE-LY, astfel că datele privind tripla terapie cu NACO (când sunt administrate ca doză de prevenţie a AV la pacienţii cu FiA) sunt limitate.

Un pacient care ia dabigatran se poate prezenta cu un SCA, și dată fi ind creșterea mică dar nesemnifi cati-vă a numărului de IM în terapia cu dabigatran compa-rată cu warfarina71,72, clinicianul poate considera utili-zarea AVK sau al unui NACO alternativ (rivaroxaban, apixaban). Există puţine dovezi care să sprijine acest lucru, încât efectul relativ al dabigatran vs. warfarina a fost constant la pacienţii cu sau fără un istoric de IM sau boală coronariană ischemică. De altfel doza scăzută de rixaroxaban administrată de 2 ori pe zi de (2,5 mg sau 5 mg) a fost uilizată cu ceva benefi cii în SCA101, nu există date din SCA legate de doza de rivaroxaban uti-lizată pentru anticoagulare la pacientii cu FiA (20 mg o dată pe zi). Apixaban, utilizat în doza de prevenţie a AV (5 mg de 2 ori pe zi) în contextul unui IM în com-binaţie cu aspirina sau clopidogrel nu a fost asociată cu o reducere a evenimentelor cardiovasculare, dar cu

un exces de sângerări majore102. Pacienţii cu FiA dar cu boală vasculară stabilă (adică fără evenimente acu-te sau istoric de revascularizări în ultimele 12 luni, fi e boală coronariană sau boală arterială periferică) pot fi manageriaţi numai cu ACO, fi e cu AVK în doză ajusta-tă sau probabil un NACO. La astfel de pacienţi nu este necesară adimistrarea concomitentă de aspirină care ar crește riscul de sângerare semnifi cativă incluzând SIC.

Pacienţii care iau NACO se pot prezenta cu AV is-che mic acut. Dacă aPTT este alungit la un pacient care ia dabigatran (sau PT la cel care ia rivaroxaban), ar tre-bui considerat că pacientul este anticoagulant, iar te-rapia trombolitică nu ar trebui administrată103. Ţinând cont că dabigatranul în doza de 150 mg de 2 ori pe zi a fost asociat cu o scădere atât a riscului de AV atât ische-mic cât și hemoragic, dacă un AV ischemic ar apărea în timp ce pacientul ia rivaroxaban sau epixaban, ni-ciunul dintre acestea nu a redus riscul de AV ischemic comparat cu warfarina (în respectivele trialuri clince), clinicianul ar trebui să ia astfel în considerare utilizarea dabigatran 150 mg X2/zi în locul acestora. Algoritmii ilustrând alegerea terapiei antitrombotice și manage-mentul sângerărilor la pacienţii cu FiA care iau NACO sunt arătaţi în Figura 1 și 2. Deși NACO pot fi preferate pe baza datelor din trialurile clinice, medicul trebuie să fi e conștient că experienţa clinică cu acești agenţi este totuși limitată și că o anumită grijă, vigilenţă și infor-mare despre efi ciența lor în practica clinică sunt nece-sare.

Puncte cheie Efi cacitatea prevenţiei AVC cu aspirină este scă-

zută, şi nu este lipsită de riscuri, din moment ce rata sângerărilor majore (inclusiv intracra nia nă) cu aspirină nu este semnifi cativ diferit de cel al ACO, mai ales la vârstnici

Utilizarea terapiei antiplachetare (sub formă de combinaţii aspirină-clopidogrel sau – mai puţin efi cace – de monoterapie cu aspirină pentru cei care nu pot tolera terapia combinată aspirină-clo pidogrel) pentru prevenţia AVC în FiA ar tre-bui limitată la puţinii pacienţi care refuză orice formă de ACO

Scorul CHA2DS2-VASc este mai bun în identifi -carea pacienţilor “cu adevărat la risc scăzut” cu FiA şi este la fel de bun ca – şi posibil mai bun decât – scoruri precum CHADS2 în identifi carea pacienţilor care vor dezvolta AVC şi trombem-bolism

Scorul HAS-BLED permite clinicienilor să efec-tue ze o evaluare informată a riscului de sânge-



Figura 1. Terapia antiplachetară cu aspirina plus clopidogrel sau – mai puţin efi cientă- aspirina singură, poate fi considerată la pacienții care refuză orice anti-coagulare sau nu pot tolera anticoagulantele din motive nelagate de sângerare. Dacă există contraindicații pentru ACO sau terapia antiplachetară, închiderea auriculului atriului stâng, sau excizia pot fi considerate.Culori: CHA2DS2-VASc: verde = 0; albastru = 1, rosu ≥2.Linii: pline = cea mai bună opțiune; punctate – opțiune alternativăFiA = fi brilație atrială; CHA2DS2-VASc = vezi text; HAS-BLED = vezi text;

Figura 2. aPTT = timp parţial de tromboplastiîa activat; NACO = noi anticoagulante orale;PCC = complex concentrat de protrombină; PT = timp de protrombină; rFVIIa = factor VII activat recombinant;*În cazul dabigatranului



Recomandări Clasa Nivel RefRecomandări pentru prevenţia trombembolismului în fi brilaţia atrială non-valvulară - generalităţiTerapia antitrombotică pentru prevenţia trombembolismului este recomandată tuturor pacienţilor (atât femei cît şi bărbaţi) cu fi brilaţie atrială, cu excepţia celor cu risc scăzut (vârstă <65 de ani şi FiA “de sine stătătoare)” sau care au contraindicaţii

I A 21, 63, 104,

105, 106Alegerea terapiei antitrombotice ar trebui să se bazeze pe riscurile absolute de accident vascular/ trombembolism şi sângerare şi benefi ciul clinic net pentru un anumit pacient

I A 21, 63, 105

Scorul CHA2DS2-VASc este recomandat pentru evaluarea riscului de accident vascular în FiA non valvulară I A 25, 36, 39La pacienţii cu un scor CHA2DS2-VASc de 0 (vârsta <65 de ani cu FiA de sine stătătoare), cu niciun factor de risc, nicio terapie antitrombotică nu este recoman-dată

I B 21, 36, 82

La pacienţii cu scor CHA2DS2-VASc ≥2, ACO cu:• AVK în doza ajustată (INR 2-3); sau • Inhibitor direct de trombină (dabigatran); sau• Inhibitor oral de factor Xa (rivaroxaban, apixaban) Este recomandată, dacă nu este contraindicată

I A 3, 4, 70, 82

La pacienţii cu un scor CHA2DS2-VASc de 1,ACO cu:• AVK în doza ajustată (INR 2-3); sau • Inhibitor direct de trombină (dabigatran); sau• Inhibitor oral de factor Xa (rivaroxaban, apixaban) Ar trebui considerate, bazată pe evaluarea riscului de complicaţii hemoragice şi de preferinţa pacientului

IIa A 33, 44

Pacientele cu o vârstă <65 de ani şi cu FiA de sine stătătoare (dar care au totuşi un scor CHA2DS2-VASc de 1 în virtutea sexului feminin) au un risc scăzut şi nicio terapie antitrombotică nu ar trebui considerată

IIa B 33, 44

Atunci când pacienţii refuză utilizarea oricărui ACO (fi e AVK sau NACO), terapia antiplachetară trebuie considerată, utilizând o terapie combinată de aspirină 75-100 mg plus clopidogrel 75 mg zilnic (atunci când riscul de sângerare este mic) sau mai puţin efi cient aspirina 75-325 mg zilnic

IIa B 21, 26, 51, 109

Recomandări pentru prevenţia trombembolismului în fi brilaţia atrială non-valvulară – NACOAtunci când AVK doza-ajustată nu poate fi utilizat la pacienţii cu FiA unde ACO este recomandată, din cauza efectelor adverse ale AVK, difi cultăţilor de menţine-re în limite terapeutice ale tratamentului anticoagulant, sau din cauza imposibilităţii monitorizării INR, unul dintre NACO, fi e:• Un Inhibitor direct de trombină (dabigatran); sau• Inhibitor oral de factor Xa (e.g rivarixaban, apixaban)Este recomandat

I B 2, 28, 65, 107

Atunci când ACO este recomandată, unul dintre NACO, fi e: • Un Inhibitor direct de trombina (dabigatran); sau• Inhibitor oral de factor Xa (e.g rivarixaban, apixaban)Trebuie considerat mai degrabă decât un AVK în doză ajustată pentru majoritatea pacienţilor cu FiA non-valvulară ţinând seama de benefi ciul lor clinic net

IIa A 3, 4, 70, 82

Când dabigatranul este prescris, este de preferat doza de 150 mg de două ori pe zi faţă de doza de 110 mg de două ori pe zi, doza din urmă fi ind recomadată:• Pacienţilor vârstnici ≥80 de ani • Utilizarea de medicamente pentru care a fost descrisă interacţiune medicamentoasă (e.g. verapamil)• Risc înalt de sângerare (scor HAS-BLED ≥3)• Disfuncţie renală moderată (CrCl 30-49 ml/min)

IIa B 85, 96

Atunci când rivaroxabanul se ia în consideraţie, doza de 20 mg de două ori pe zi ar trebui considerată la majoritatea pacienţilor faţă de doză de 15 mg o dată pe zi, doza de pe urma fi ind recomandată la:• Risc înalt de sângerare (scor HAS-BLED ≥3)• Disfuncţie renală moderată (CrCl 30-49 ml/min)

IIa C 3, 108

Se recomandă evaluarea funcţiei renale (prin ClCr) atât iniţial cât şi ulterior, în mod regulat, după iniţierea tratamentului cu oricare dintre NACO, care ar trebui efectuată anual, dar mai frecvent la pacienţii cu disfuncţie renală moderată la care ClCr ar trebui determinat de 2-3 ori pe an

IIa B 85

Recomandări Clasa Nivel RefNACO (dabigatran, rivaroxaban şi apixaban) nu sunt recomandate pacienţilor cu disfuncţie renală severă (ClC r <30 mL/min) III A 3, 24, 70Recomandări pentru prevenţia trombembolismului în fi brilaţia atrială non-valvularăSe recomandă determinarea riscului de sângerare atunci când se prescrie terapie antitrombotică (fi e AVK,NACO, aspirina/clopidogrel, sau aspirina) I A 25, 54,

59, 60Scorul HAS-BLED trebuie considerat ca o metodă de calcul în evaluarea riscului de sângerare, un scor ≥3 indicând un risc înalt de sângerare fi ind necesare reevaluări periodice, urmând iniţierii terapiei antitrombotice, fi e cu AVK sau cu NACO Factorii de risc de sângerare corectabili (tensiunea arterială necontrolată, INR labil dacă pacientul este pe AVK, medicamente concomitente (aspirina, AINS etc), alcool etc] trebuie combatuţi (LoE=B)Folosirea scorului HAS-BLED trebuie utilizată în vederea identifi cării factorilor de risc de sângerare corectabili care trebuie combătuţi, dar nu trebuie utilizat în sine pentru a exclude pacienţii de la anticoagularea orală (LoE=B)

IIa A B 25, 54, 60

Riscul de sângerare majoră cu terapia antiagregantă plachetară (terapia în combinaţie aspirina-clopidogrel şi – în special la vârstnici, ca şi aspirina în monote-rapie) ar trebui considerat ca similar celui al ACO

IIa B 18, 21, 23, 24, 26, 35

Recomandări pentru prevenţia trombembolismului în fi brilaţia atrială non-valvulară – pericardioversiePentru pacienţii cu FiA cu durată mai mare de 48 ore sau cu debut incert, terapia ACO (e.g AVK cu INR 2-3 sau dabigatran ) este recomandată pentru ≥3 săptă-mâni înainte si ≥4 săptămâni după cardioversie, indiferent de metoda de conversie (electrică sau orală/i.v. farmacologică)

I B 93

La pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular sau recurenţa FiA, terapia ACO fi e cu AVK doza ajustată (INR 2-3 ) fi e cu NACO, trebuie continuată pe parcursul întregii vieţi indiferent de menţinerea aparentă a ritmului sinusal ce urmează cardioversiei.

I B 110



AVC la pacienţii cu FiA, datorită lipsei de trialuri mari, controlate cu follow-up sistematic113. Mai mult, există date care sugerează că nu toate AVC-urile la pacienţii cu FiA sunt cardio-embolice sau datorate FiA, și AAS probabil nu este singura regiune atrială stângă de unde își pot avea originea trombii. Acest lucru sugerează că ar putea fi nevoie de terapie antitrombotică la pacienţii cu FiA, chiar și după îndepărtarea sau închiderea AAS.

Date din studii retrospective sau observaţionale în diferite populaţii de pacienţi au arătat rezultate incon-stante ale exciziei sau ocluziei chirurgicale de AAS117. Mai mult, nu există date care să indice care este cea mai bună tehnică chirurgicală pentru a efectua închiderea AAS. Riscurile exciziei chirurgicale de AAS includ sân-gerări majore și ocluzia incompletă a AAS cu risc rezi-dual de AVC117.

Studii obsevaţionale ne-randomizate ce au implicat numere relativ mici de pacienţi au arătat fezabilitatea închiderii percutane a AAS. Pe moment există două dis pozitive auto-expandabile, WATCH-MAN (Boston Scientifi c, Natick, MA, SUA) și Amplatzer Cardiac Plug (St. Jude Medical, St. Paul, MN, SUA) care se plasea-ză transseptal în AAS și sunt disponibile în Europa, în timp ce trialurile controlate pentru evaluarea lor sunt încă în curs.

Trialul WATCHMAN LAA pentru PROTECTia em-bolica la pacienţii cu Fibrilaţie Atrială (PROTECT AF) a randomizat 707 pacienţi eligibili fi e pentru închiderea percutană a AAS, folosind device-ul WATCHMAN, fi e pentru ACO (plajă de INR 2-3; n = 244)115. Pacienţii randomizaţi pentru închiderea AAS au fost trataţi cu ACO timp de 45 de zile după procedură, urmată de dubla terapie de antiagragare plachetară pentru urmă-toarele 6 luni și monoterapie cu aspirină ca și terapie cronică. Rata evenimentelor ce decid efi cienţa primară (endpoint compozit de AVC, moarte cardiovasculară și embolie sistemică) în grupul cu închidere de AAS a fost non-inferior în raport cu pacienţii cu ACO. A existat o rată înaltă de efecte adverse în grupul intervenţional, în principal datorită complicaţiilor periprocedurale. Mul-te dintre evenimentele adverse din grupul intervenţio-nal s-au produs precoce în trial, indicând existenţa unei curbe de învăţare a operatorilor. Registrul Continued Access to PROTECT AF (CAP) urmărește rezultatele pacienţilor după încheierea participării la studiu și de-monstează un “efect al curbei de învăţare” cu reducerea ratei de complicaţii după încheierea trialului118.

Un al doilea trial randomizat, PREVAIL (Prospecti-ve Randomized EVAluation of the Watchman LAA clo-sure device In patients with atrial fi brillation vs. Long-term warfarin therapy), înrolează momentan pacienţi.

rare şi, mai important, le permite să gândească asupra factorilor de risc pentru sângerare ce pot fi corectaţi. La pacienţii cu scor HAS-BLED ≥3, precauţia şi reevaluarea periodică sunt recoman-date, precum şi eforturile de a corecta factorii de risc potenţial reversibil pentru sângerare. Un scor HAS-BLED mare per se nu ar trebui utilizat în excluderea pacienţilor din terapia cu ACO.

NACO oferă o mai bună efi cienţă, siguranţă şi convenienţă în comparaţie cu ACO de tip AVK. Astfel, acolo unde se recomandă ACO, unul din-tre NACO – fi e sub formă de inhibitor direct de trombină (dabigatran) sau un inhibitor oral de factor Xa (i.e. rivaroxaban, apixaban) – ar trebui luat în considerare în loc de AVK în doză ajustată (INR 2-3) pentru majoritatea pacienţilor cu FiA

Nu există sufi ciente dovezi pentru a recomanda unul dintre NACO în defavoarea altuia, deşi un-ele caracteristici ale pacientului, complianţa te ra -peu tică, tolerabilitatea şi costul ar putea fi con si -de raţii importante în alegerea agentului far ma -co logic.

5. ÎNCHIDEREA AURICULULUI ATRIULUI STANG

5.1 Rațiunea și tehnicile de închidere a auriculului atriului stâng

Auriculul atriului stâng este considerat principalul (dar nu singurul) loc de formare de trombi ce induc AVC ischemic la pacienţii care suferă de FiA. Ecocardiogra-fi a transesofagiană detectează majoritatea trombilor în AAS iar rata raportată de AVC ischemic la pacienţii la care AAS a fost exclus chirurgical este scăzută (deși acești pacienţi au fost de asemenea convertiţi la ritm sinusal prin diverse tehnici chirurgicale)111,112. Întra-devăr, excizia chirurgicală sau stapling-ul de AAS sunt efectuate des ca și proceduri concomitente în timpul operaţiilor pe cord deschis. Mai recent, au fost dezvol-tate tehnici epicardice mini-invazive și tehnici inter-venţionale trans-septale pentru închiderea orifi ciului AAS în vederea reducerii riscului de AVC113-115. Aces-te device-uri/proceduri ar putea oferi o alternativă la ACO pentru pacienţii cu FiA afl aţi la risc înalt de AVC dar cu contraindicaţii pentru ACO cronică și, dacă efi -cacitatea închiderii AAS poate fi demonstrată, ar putea să înlocuiască ACO pe termen lung.

5.2 Rezultate ale închiderii auriculului atriului stângDeși aplicată clinic de zeci de ani, nu există dovezi că

excizia sau ocluzia chirurgicală a AAS reduce riscul de



Vernakalant acţionează preferenţial în atrii prin blo-carea a multiple canale ionice, ducând la o prelungire a perioadei refractare atriale și la încetinirea conducerii atriale dependentă de frecvenţă, dar cu un impact mic asupra curenţilor implicaţi în repolarizarea ventricula-ră. Vernakalant are un debut rapid al acţiunii și un timp de înjumătăţire mediu de 3-5 ore.

6.1 Dovezi clinice pentru vernakalantEfi cacitatea vernakalantului a fost investigată într-un

studiu de dozare, trei studii clinice de fază III de di-mensiune medie, randomizate și placebo-controlate, un trial clinic randomizat cu amiodaronă ca și factor de comparaţie și un studiu open-label de fază IV (Ta-belul 5)119-124. În studiile de fază III și IV, vernakalant a fost administrat în perfuzie de 10 minute, 3 mg/kg și, în situaţia persistenţei FiA după 15 minute, a fost admi-nistrată o a doua perfuzie de 2 mg/kg. Pacienţii înrolaţi în studiile de vernakalant au fost în principal bărbaţi (68%), cu o vârstă medie de 63 de ani, aproximativ ju-mătate din pacienţi peste 65 de ani.

În Atrial arrhythmia Conversion Trials (ACT), ver-nakalant a fost semnifi cativ mai efi cient decât placebo în conversia FiA de ≤7 zile (51,7% și 51,2% compara-tiv cu 4% și 3,6% respectiv)120,121. Mediana timpului de conversie a fost de 8-11 minute, majoritatea pacienţilor (75-82%) convertindu-se după prima doză125.

Prin comparaţie directă, vernakalant a fost semni-fi cativ superior amiodaronei administrată intravenos în vederea reinstalarii ritmului sinusal în 90 de minute (51,7% vs 5,2%; p <0,0001) și în 4 ore după perfuzie (54,4% vs. 22,6%; p <0,0001)124. Metaanaliza efi cien-ţei vernakalant a arătat că era de 8,4 ori mai probabil ca pacienţii să se convertească la ritm sinusal în 90 de minute după perfuzia cu vernakalant decât după pla-cebo sau amiodaronă (95% CI 4,4-16,3), fără un exces de risc pentru evenimente adverse semnifi cative (risk ratio 0,91; 95% CI 0,6-1,36)126. O altă metaanaliză a fost favorabilă vernakalantului, în comparaţie cu agenţi an-tiaritmici mai vechi în vederea cardioversiei rapide (în 2 ore)127.

Vernakalant și-a menţinut efi cienţa în subgrupuri de pacienţi cu patologie cardiovasculară asociată precum boală cardiacă ischemică sau hipertensiune. Mai exact, la 274 de pacienţi cu boală cardiacă ischemică (41% cu infarct miocardic în antecedente) incluși în toate stu-diile, efi cacitatea placebo-ajustată a vernakalant a fost de 45,7% în comparaţie cu 47,3% la cei fără boală car-diacă ischemică, fără un exces de evenimente adverse precum hipotensiune, bradicardie și aritmii ventricu-lare128. Totuși, a existat o tendinţă către un benefi ciu redus la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă125. Peste 95%

Închiderea AAS cu Amplatzer Cardiac Plug a fost tentată într-un studiu de fezabilitate și siguranţă la 137 din 143 de pacienţi, și a fost realizată cu succes la 132 (96%)114. Complicaţii semnifi cative s-au produs la 10 (7,0%) din pacienţi. Un trial prospectiv randomizat cu acest device este momentan în curs (Amplatzer Cardi-ac Plug Trial).

Deși conceptul de închidere a AAS pare rezonabil, dovezile de efi cacitate și siguranţă sunt momentan in-sufi ciente pentru a recomanda aceste tehnici altor paci-enţi în afară de aceia la care ACO pe termen lung este contraindicată. Astfel, în absenţa datelor clinice contro-late, această recomandare se bazează doar pe consensul experţilor. Adiţional, este nevoie de studii randomizate de putere statistică corespunzătoare, la pacienţi cu risc de AVC ridicat și urmărire pe termen lung, în timpul căreia să se compare închiderea intervenţională/per-cutană/chirurgicală a AAS cu terapia ACO, inclusiv NACO, pentru evaluarea adecvată a acestor tehnici. Nevoia de tratament cu aspirină pe toată perioada vie-ţii după plasarea device-urilor de închidere a AAS, și riscul semnifi cativ de sângerare cu aspirină, 2 ar putea cântări împotriva preferinţei de închidere intervenţi-onală a AAS. În prezent, închiderea intervenţională a AAS ca o simplă alternativă la terapia ACO în vederea reducerii riscului de AVC nu este indicată.

Puncte cheie Ocluzia/închiderea intervenţională percutană a

AAS are un rol în cazul pacienţilor cu risc trom-boembolic care nu pot fi trataţi prin nicio formă de ACO pe termen lung

6. CARDIOVERSIA CU AGENȚI FARMACOLOGICIDe la publicarea Ghidului ESC din 2010, un nou agent antiaritmic intravenos, vernakalant, a fost aprobat pen-tru cardioversia farmacologica a FiA de ≤7 zile, sau ≤3 zile la pacienţi după chirurgie cardiacă. Acest update include doar recomandările care au fost modifi cate din 2010.

Recomandări pentru închiderea/ocluzia/excizia AASRecomandări Clasă Nivel Referinţe

Închiderea intervenţională, percutană, a AAS poate fi luată în calcul la pacienţii cu risc înalt de AVC şi contraindicaţii pentru ACO pe termen lung

IIb B 115, 118

Excizia chirurgicală a AAS poate fi luată în considerare la pacienţii ce efectuează chirurgie pe cord deschis.

IIb C

AAS = auriculul atriului stâng.a Clasa de recomandare.b Nivelul de evidenţă.c Referinţele.



Tabelul 5. Rezumat al studiilor clinice despre vernakalant în FiA/fl utterStudiu Design Număr de pacienţi Boală cardiacă de fond Durata fi brilaţiei Timp de

conversie (mediana) în minute

Conversia la ritm sinusal

vs. placebo sau control (endpoint

primara)

Alte rezultate de efi cacitate

FT119 Dublu-orb, variaţie de doză, placebo-contro-

lat, fază II

56Vernakalant 2+3 mg/kg:

n=18; Vernakalant 0.5+1 mg/kg: n=18Placebo: n=20

Hipertensiune, 57%; diabet, 23%

FiA 3-72 h (media, 11.5 – 19.5 h) 14 61% (vernakalant 2+3 mg) vs. 5%, p<0.001

Rata de conversie pentru vernakalant 0.5+1 mg/kg: 11%

ACT I120 Dublu-orb, pla-cebo-controlat,

fază III

336Vernakalan: n=221

Placebo: n=115

Hipertensiune, 42.5%; boală car-diacă ischemică, 20.2%; infarct miocardic, 9.8%; insufi cienţă cardiacă, 14.9%; diabet, 8%

FiA 3 h – 45 de zile (mediana, 41.8 – 59.1 h)FiA 3h – 7 zile (mediana, 28.2 – 28.4 ore): n =220FiA 8-45 de zile (mediana, 19.4 – 25.5 de zile): n =116

11 51.7% vs. 4%, p<0.001

Rata de conversie pentru vernakalant 0.5+1 mg/kg: 11%

ACT II122 Dublu-orb, pla-cebo-controlat,

fază III

160Vernakalant: n=106

Placebo: n=54

CABG, 67%; chirurgie valvulară, 23.6%; combinate, 9.3%; hiper-tensiune, 69.5%; boală cardiacă ischemică, 80%; insufi cienţă cardiacă, 31.6%

FiA timp de 3-72 h, între 24 de ore şi 7 zile după chirurgie cardiacăFlutter atrial: n=10

12 47% vs. 14%, p<0.001

75% s-au convertit după o singură doză. Pacienţii cu fl utter s-au convertit 0/6 vs. ¼.

ACT III121 Dublu-orb, pla-cebo-controlat,

fază III

265Vernakalant: n=134,

Placebo: n=131

Hipertensiune, 43.9%; boală car-diacă ischemică, 11.8%; infarct miocardic, 6.5%; insufi cienţă cardiacă, 19.8%; diabet, 8.4%

FiA 3 h – 45 de zileFiA 3 h – 7 zile: n=172FiA 8 zile – 45 de zile: n=70Flutter atrial: n=23

8 51.2% vs. 3.6%, p<0.001

81.8% s-au convertit după o singură doză. Ratele de conversie la pacienţii cu FiA > 7 zile: 9% vs. 3%, p=0.33; cu fl utter: 7.1% (1/14) vs. 0% (0/9)

ACT IV123 Open-label, fază IV

167 Hipertensiune, 44%; boală cardi-acă ischemică, 8%; insufi cienţă cardiacă, 11%

FiA de 3 h – 45 de zile (mediana 38.5 h)FiA de 3 h – 7 zile: n =170FiA de 8-45 de zile: n=69

14 50.9% Ratele de conversie la pacienţii cu FiA ≤ 48 h: 57.9%; cu FiA > 7 zile: 11.6%

AVRO124 Dublu-orb, control-activ,

(amiodaronă i.v.), fază III

232Vernakalant: n=116Amiodaronă: n=116

Hipertensiune, 71.6%; boală cardiacă ischemică, 22.4%; infarct miocardic, 8.2%; insufi ci-enţă cardiacă, 19.8%, (NYHA I, 45.7%, NYHA II, 54.3%); boală valvulară, 6.9%

FiA 3 – 48 h (mediana 17.7 h) 11 51.7% vs. 5.2%, p<0.0001

Reducerea simptoma-tologiei raportată la 2 h de către 53.4% din pacienţi din grupul vernakalant vs. 32.8% din pacienţi din grupul amiodaronă, p = 0.0012

Scene 2129 Dublu-orb, controlat, fază

II/III

54Vernakalant: n=39

Placebo: n=15

- Flutter atrial 3 h – 45 de zile (media, 98-178 de h)

- 3% vs. 0%, p=0.45 -

ACT = Atria arrhythmia Conversion Trial; FiA = fibrilaţie atrială; AVRO = A prospective, randomize, dobule-blind, Active-controlled, superiority study of Vernakalant vs. amiodarone in Recent Onset atrial fibrillation; CRAFT = Controlled Randomized Atrial Fibrillation Trial; NYHA = New York Heart Association. În trialul CRAFT de cercetare a dozei, au fost folosite două doze de vernakalant: 0.5 mg/kg în bolus cu durată de 10 minute urmat de 1 mg/kg sau 2 mg/kg în bolus de 10 minute, urmat de 3 mg/kg în bolus dacă FiA era în continuare prezentă la 30 minute după prima infuzie. În trialurile ACT I-IV, AVRO şi Scene 2 ce au urmat, a fost administrată o infuzie cu durată de 10 minute de 3 mg/kg, urmată de un bolus de 2 mg/kg dacă FiA nu a fost terminată în primele 15 minute după prima infuzie. a Endpoint-ul primar în trialurile ACT I-IV şi Scene 2 a fost proporţia de pacienţi cu FiA cu durată de 3 h – 7 zile sau cu flutter atrial respectiv care s-au convertit la ritm sinusal în primele 90 de minute de la administrarea medicamentului; endpoint-ul primar al studiului CRAFT a fost proporţia de pacienţi cu FiA cu durată de 3 h – 72 h care s-au convertit la ritm sinusal în timpul infuziei sau în primele 30 de minute de la ultima infuzie; endpoint-ul primar din studiul AVRO a fost proporţia de pacienţi cu FiA cu durată de 3 – 48 h care s-au convertit la ritm sinusal în primele 90 de minute de la administrarea medicamentului.

Nu au existat raportări de torsadă de vârfuri în primele 24 de ore de tratament; trei cazuri de torsadă de vârfuri la 32 h, 16 şi 17 zile respectiv, după infuzia de vernakalant (fără legătură cu medicamentul). Ul alt trial (ACT V) a fost oprit prematur după un deces asociat cu infuzia de vernakalant. Nu există detalii disponibile.

Vernakalant a cardiovertit 47% din pacienţii înrolaţi în ACT II cu FiA postoperatorie după chirurgie car-diacă, comparativ cu 14% care s-au convertit spontan sub placebo, cu o mediană a timpului de conversie de 12 minute122. Vernakalant a fost inefi cient în conversia FiA cu durată mai mare de 7 zile sau a fl utterului atri-al tipic121,123,129. Conversia FiA la fl utter a fost observată în 8,6-12,7% din pacienţii trataţi cu vernakalant, mai

din pacienţii care s-au convertit la ritm sinusal după ad-ministrarea perfuziei cu vernakalant au r ămas în ritm sinusal la 24 de ore. Considerând rezultatele trialurilor ACT I și III, 76% din pacienţi din grupul vernakalant au primit concomitent tratament de control al frecven-ţei cu beta-blocante, antagoniști de calciu sau digoxin, și 24% primeau terapie antiaritmică. Nu a existat nici o diferenţă în evenimentele adverse.



Integrarea vernakalant în schema generală pentru cardioversia farmacologică și electrică este arătată în Figura 3.

Puncte cheie Vernakalant este efi cient în cardioversia paci-

enţi lor cu FiA ≤7 zile sau ≤3 zile după chirur-gie cardiacă şi oferă un efect antiaritmic rapid, aproxi mativ 50% din pacienţi convertindu-se în 90 de minute de la începerea tratamentului, cu o me diană a timpului până la conversie de 8-14 mi n ute

Vernakalant se administrează sub formă de per-fuzie cu durată de 10 minute, în doză de 3 mg/kg, şi, în situaţia persistenţei FiA după 15 min-ute, o a doua perfuzie, în doză de 2 mg/kg poate fi administrată

Vernakalant are un profi l de siguraţă satisfăcător la pacienţii cu boală cardiacă minimă spre mo-de rată, inclusiv boală cardiacă ischemică, dar ar trebui să fi e utilizat cu precauţie la pacienţii sta-bili hemodinamic cu insufi cienţă cardiacă clasă I sau II NYHA, datorită riscului de hipotensiune şi aritmii ventriculare nesusţinute la aceşti pacienţi

Vernakalant este contraindicat la pacienţii cu hipotensiune <100 mmHg, SCA recent (<30 de zile), insufi cienţă cardiacă clasa NYHA III sau IV, stenoză aortică severă şi alungire de interval QT (QT necorectat >440 msec).

7. TERAPIA ANTIARITMICĂ ORALĂ

7.1 Terapia „în amonte“În ultimii ani s-au raportat un număr de trialuri ce au

investigat terapia în amonte pentru prevenţia FiA135,136. Toate trialurile recente dublu-orb placebo-controla-te cu blocanţi de receptor de angiotensină (BRAs) și majoritatea trialurilor cu acizi grași polinesaturaţi nu au reușit să demonstreze rezultate convingătoare136-140. Momentan există foarte puţine motive pentru a lua în considerare utilizarea unei astfel de terapii pentru prevenţia recurenţei FiA la pacienţii cu boală cardia-că nesemnifi cativă sau inexistentă. S-ar putea să fi e în continuare justifi cată co-prescrierea unui BRA sau a unui IECA împreună cu un antiaritmic pentru a crește probabilitatea menţinerii ritmului sinusal după cardi-oversie136.

7.2 Principiile terapiei antiaritmiceTerapia orală antiaritmică poate fi luată în conside-

rare pentru tratamentul FiA recurente (paroxistică sau persistentă). Mai multe metaanalize și review-uri siste-

departe o treime dintre aceștia convertindu-se la ritm sinusal120,121.

6.2 Siguranța vernakalantCele mai frecvente efecte adverse ale vernakalant au

fost alterări ale gustului (~30%), strănut (16%), pares-tezii (`0%) și greaţă (9%), care de obicei s-au remis în 5-15 minute125. Evenimente adverse semnifi cative au fost raportate la rate similare atât pentru vernakalant cât și pentru placebo (4,1% vs. 3,9%). Hipotensiune tranzitorie s-a produs la 5-7% din pacienţii trataţi cu vernakalant, cu revenirea tensiunii arteriale la valoarea bazală după aproximativ 15-20 de minute. Hipotensi-unea în primele 2 ore a fost mai frecventă la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă (16,1%), ducând la întrerupe-rea tratamentului la 2,9%. 130 Bradicardia a fost mai frecventă la vernakalant decât la placebo, dar rareori a dus la întreruperea administrării (0,5%). Nu a existat un exces de evenimente de tip aritmie ventriculară în comparaţie cu placebo (5,3% vs. 6,3% la 2 ore și 12,5% vs. 16,5% la 24 de ore după începerea tratamentului) și nu a existat torsadă de vârfuri indusă de medica-ment120,121,125. Totuși, la pacienţii cu insufi cienţă cardia-că, aritmiile ventriculare nesusţinute (de obicei triplete ventriculare și salve) s-au produs mai frecvent după tratament (7,3% vs. 1,6% sub placebo). Intervalul QTc a fost tipic alungit cu 20-25 msec iar complexul QRS a fost alungit cu 8 msec după perfuzia cu vernakalant.

Medicamentul este contraindicat la pacienţii cu hi-po tensiune (presiune sistolică <100 mmHg), SCA în ulti mele 30 de zile, insufi cienţă cardiacă de clasă NYHA III și IV, stenoză aortică severă și alungire de inter val QT (QT necorectat >440 msec), și ar trebui să fi e uti-lizat cu precauţie la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă NYHA I sau II datorită riscului crescut de hipotensiu-ne. În prezent, vernakalant ar trebui evitat la pacienţii cu FEVS redusă (≤35%) datorită experienţei limitate.

Recomandări pentru cardioversia farmacologică a fi brilației atriale cu debut recent

Recomandări Clasăa Nivelb Referinţec

Când se preferă cardioversia farmacologică iar încărcarea cu boală cardiacă structurală este puţină sau absentă, se reco-mandă administrarea intravenoasă de fl ecainidă, propafenonă, ibutilidă sau vernakalant.

I A 120, 121, 123, 124, 126, 127, 131-134

La pacienţii cu FiA ≤7 zile şi boală cardiacă structurală moderată [dar fără hipotensiune <100 mm Hg, insufi cienţă cardiacă clasele III sau IV NYHA, SCA recent (<30 de zile) sau stenoză aortică severă], poate fi luat în considerare vernakalant intravenos. Vernakalant ar trebui folosit cu precaiţie la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă clasele I sau II NYHA.

IIb B 120, 121, 124, 128

Vernakalant intravenos poate fi luat în considerare pentru cardioversia FiA postoperatorie ≤3 zile la pacienţii cu chirurgie cardiacă.

IIb B 122

SCA = sindrom coronarian acut, FiA = fibrilaţie atrială, NYHA = New York Heart Association.a Clasa de recomandare.b Nivelul de evidenţă.c Referinţele.



riţi timp de 6 luni prin înregistrări electrocardiografi ce telemetrice zilnice în vederea decelării evenimentului primar: FiA persistentă sau deces. Trialul a demonstrat că terapia pe termen scurt a indus un efect antiaritmic ușor inferior – dar încă efi cient – estimat la 80% din efectul terapiei pe termen lung, adică 6 luni de zile după cardioversie. Un trial anterior a comparat tratamentul intermitent cu amiodaronă cu tratamentul continuu, analizând un obiectiv primar compozit ce conţinea eve-nimente legate de efi cacitate și siguranţă. În respecti vul trial, administrarea intermitentă de amiodaronă nu a fost la fel de efi cientă ca și administrarea continuă de amiodaronă146. Pe baza respectivului trial și a farma-cocineticii amiodaronei, în special datorită timpului său lung de înjumătăţire, amiodarona nu pare potrivită pentru terapia cu administrare pe termen scurt147. Per ansamblu, informaţiile disponibile sugerează că terapia antiaritmică pe termen scurt după cardioversie nu ar trebui să constituie un tip de tratament standard, și nu ar trebui să fi e luată în calcul în cazul amiodaronei, dar, ar putea fi utilă la pacienţii care sunt fi e la risc înalt de efecte adverse induse medicamentos sau la cei cu recu-renţe puţin frecvente ale FiA.

matice au confi rmat efi cacitatea antiaritmicelor conco-mitent cu tragerea unor semnale de alarmă ce privesc evenimentele adverse și mortalitatea141-144. Din acest motiv, este important să subliniem că terapia antiarit-mică ar trebui oferită pentru controlul simptomatolo-giei refractare datorită FiA recurente și că siguranţa ar trebui pusă pe primul loc. În acest sens, faptul că epi-soadele de FiA persistentă pot fi reduse ca și frecvenţă sau întârziate de cure scurte de terapie antiaritmică (4 săptămâni postcardioversie) ar putea permite durate mai scurte de tratament.

Terapia antiaritmică pentru FiA a fost în general ad-ministrată ca și terapie pe termen lung. Un trial recent publicat, trialul Flec-SL 145 (Flecainide Short-Long) a randomizat 635 de pacienţi (vârsta medie 64 de ani, 64% bărbaţi, 97% cu FEVS conservată, 6% cu boală coronariană, diametrul mediu al VS 47 mm) către (i) fără terapie antiaritmică (81 de pacienţi), (ii) terapie pe termen lung (263 de pacienţi) sau (iii) terapie medica-mentoasă pe termen scurt, limitată la 4 săptămâni după cardioversie (261 de pacienţi). Trialul a testat ipoteza potrivit căreia terapie pe termen scurt este non-infe-rioară terapiei pe termen lung. Pacienţii au fost urmă-

Figura 3. Indicaţii de cardioversie electrică sau farmacologică, şi alegerea medicamentului antiaritmic pentru conversia farmacologică la pacienţii cu fi brilaţie atrială cu debut recent.a Ibutilida nu ar trebui administrată atunci când există hipertrofi e ventriculară stângă semnifi cativă (≥1,4 cm)b Vernakalant nu ar trebui administrat în caz de insufi cienţă cardiacă moderată sau severă, stenoză aortică, sindroame coronariene acute sau hipotensiune. Precauţie în insufi cienţa cardiacă uşoară.c Tehnica “pill-in-the pocket” – evaluare primară în cadru spitalicesc sigur şi ulterior utilizată de către pacient în ambulator.



daronei în același sens (Tabelul 6). În trialul ATHENA (A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Tri-al to assess the effi cacy of dronedarone 400 mg b.i.d. for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patiENts with Atrial fi brilla-tion/atrial fl utter)148, un trial de anvergură la pacienţii cu risc moderat de evenimente cardiovasculare, cu FiA paroxistică sau persistentă, dronedarona a fost asociată cu o reducere semnifi cativă a evenimentelor cardiovas-

7.3 Noutăți despre dronedaronăDronedarona este un derivat benzofuranic, structu-

ral înrudită cu amiodarona, care a fost recent aproba-tă pentru tratamentul FiA paroxistice sau persistente. Dronedarona este un “blocant multi-canal” care inhibă canalele de sodiu și de potasiu, are acţiune antiadrener-gică non-competitivă, și are proprietăţi de antagonist calcic. Medicamentul este mai efi cace în menţinerea rit-mului sinusal decât placebo și este non-inferior amio-

Tabelul 6. Rezumat al studiilor clinice despre dronedaronă în fi brilația atrialăStudiu Pacienţi

(n)Caracteristicile paci-

enţilorDoza de dro-

nedaronăPlacebo-controlat

Endpoint primar Urmărire (luni)

Rezultat Comentarii

DAFNE152 199 Post-cardioversie 400 mg x 2 /zi600 mg x 2/zi800 mg x 2/zi

DA Timpul până la prima recurenţă a FiA

6 Dronedaronă 400 mg x 2/zi a prelungit semnifi cativ me-diana timpului până la prima recurenţă a FiA vs. placebo: 60 vs. 5.3 zile (p=0.026); RRR 55% (95% CI 28-72%; p=0.001)

Dozele mai mari nu au fost mai efi ciente şi au fost asociate cu rate de întrerupere de 7.6% şi 22.6%; ratele de cardioversie au fost de 5.8%, 8.2% şi 14.8% vs. 3.1% sub placebo

EURIDIS153 615 FiA paroxistică sau persis-tentă (post-cardioversie)

400 mg x 2/zi Da Timpul până la prima recurenţă

12 Mediana timpului până la prima recurenţă a FiA a fost de 41 de zile sub dronedaro-nă vs. 96 de zile sub placebo (p=0.01)

Frecvenţele ventriculare din timpul FiA sub dronedaronă au fost semnifi cativ mai scăzute

ADONIS153 630 FiA paroxistică sau persis-tentă (post-cardioversie)

400 mg x 2/zi Da Timpul până la prima recurenţă a FiA

12 Mediana timpului până la pri-ma recurenţă a FiA a fost de 59 de zile sub dronedaronă vs. 158 de zile sub placebo (p=0.002)

Dronedarona a redus frecven-ţele ventriculare din timpul recurenţelor FiA în raport cu placebo

ERATO154 630 FiA permanentă cu frecvenţe ventriculare > 80 bpm sub terapie de control a alurii

400 mg x 2/zi Da Frecvenţa ventriculară medie pe 24 de h la 2 săptămâni

6 Frecvenţele ventriculare au fost cu 12 bpm mai joase sub dronedaronă vs. placebo

Frecvenţele cardiace maxime din timpul efortului au fost cu 24 bpm mai joase sub dronedaronă vs. placebo

ANDROMEDA149 67 (1000 planifi caţi)

Insufi cienţă cardiacă congestivă; FEVS < 35%

400 mg x 2/zi Da Mortalitatea de orice cauză Mediana, 2 Oprit prematur datorită unei mortalităţi crescute în braţul de dronedaronă; mortalitatea totală n =25 în grupul dronedaronă; n=12 în grupul placebo; mortalitatea cardiovasculară n=24 în grupul dronedaronă, 9 în grupul placebo

ATHENA148 4628 FiA paroxistică sau persis-tentă cu factori de risc

400 mg x 2/zi Da Mortalitea de orice cauză şi spitalizările de cauză cardiacă

21 ± 5 Dronedarona a redus en-dpoint-ul primar vs. placebo cu 24% (p<0.001)

Spitalizările cardiovasculare, mortalitatea cardiovasculară şi spitalizările pentru FiA şi pentru SCA au fost reduse

DIONYSOS155 504 FiA persistentă 400 mg x 2/zi Amiodaronă Recurenţa FiA sau oprirea prematură a medicaţiei de studiu

6 Amiodarona superioară dronedaronei (p<0.001)

PALLAS5 3236 (10800 planifi caţi)

FiA permanentă cu factori de risc cardiovasculari

400 mg x 2/zi Da 1. Co-primar = compozit de AVC, IM, ES, moarte CV2. Co-primar = compozit de prima spitalizare CV neplanifi cată sau deces

Mediana, 3.5 Oprit prematur datorită excesului de evenimente din grupul dronedaronă: mortalitatea totală n=25 în grupul dronedaronă, n=13 şn grupul placebo; mortalita-tea cardiovasculară n=21 în grupul dronedaronă, n=10 în grupul placebo

Numai 64 din cele 844 evenimente-rezultat planifi cate s-au produs

SCA = sindrom coronarian acut; ADONIS = American-Australian-African trial with DronedarONe In atrial fibrillation or flutter for the maintenance of Sinus rhythm; FiA = fibrilaţie atrială; ANDROMEDA = ANtiarrhythmic trial with DROnedarone in Moderate to severe heart failure Evaluating morbidity DecreAse; ATHENA = A placebo-controlled, doubleblind, parallel arm Trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg b.i.d. for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patiENts with Atrial fibrillation/atiral flutter; b.i.d. = bis in die (twice daily); bpm = bătăi pe minut; CI = interval de încredere; CV = cardiovascular; DAFNE = Dronedarone Atrial FibrillatioN study after Electrical cardioversion; DIONYSOS = Randomized Doubled blind trial to evaluat efficacy and safety of drOnedarone (400 mg b.i.d.) vs. amiodaroNe (600 mg q.d. for 28 daYS, then 200 mg q.d. thereafter) for at least 6 mOnths for the maintenance of Sinus rhtyhm in patient with atrial fibrillation; FEVS = fracţia de ejecţie a VS; ERATO = Efficacy and safety of dRonedArone for the cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation; EURIDIS = EURopean trial in atrial fibrillation or flutter patiens recieving Dronedarone for the maintenance of Sinus Rhythm; MI = myocardial infarction; RRR = relative risk reduction; ES = embolie sistemică



Drept consecinţă a trialului PALLAS, pacienţii cu FiA permanentă nu ar trebui să fi e trataţi cu dronedaro-nă, mai ales cei cu o încărcătură semnifi cativă de boală cardiovasculară. Medicamentul poate fi în continuare folosit la pacienţii cu FiA paroxistică sau persistentă după cardioversie. Rezumatul European al Caracteris-ticilor Produsului revizuit pentru dronedaronă cere ca managementul terapiei cu dronedaronă să fi e suprave-ghet de un “specialist”, i.e. spital sau personal de policli-nică familiarizat cu utilizarea medicaţiei antiaritmice, și este clar că dronedarona nu ar trebui să fi e iniţiată în cadru general sau familial. Monitorizarea ulterioară ar trebui de asemenea să includă aportul unui specialist adecvat. Momentan există aprobare europeană pentru utilizarea dronedaronei pentru menţinerea ritmului si-nusal după cardioversie. Cardioversia poate fi spontană sau indusă iar pacientul poate să ia sau nu dronedaronă la momentul cardioversiei. O recurenţă a FiA care per-sistă necesită o decizie din partea medicului și a paci-entului de a obţine ritmul sinsual (i.e. prin cardioversie electrică), caz în care terapia cu dronedaronă poate fi menţinută, sau de a lăsa pacientul în FiA, care devine “de facto” permanentă, caz în care tratamentul cu dro-nedaronă ar trebui oprit.

În cea mai recentă actualizare a Agenţiei Europene a Medicamentului asupra dronedaronei, medicamen-tul a fost contraindicat la pacienţii instabili hemodina-mic, cu istoric de (sau actuală) insufi cienţă cardiacă sau disfuncţie de ventricul stâng. Pentru pacienţii în clasă funcţională NYHA III sau IV, există dovezi din trialul ANDROMEDA (ANtiarrhythmic trial with DROnea-darone in Moderate-to-severe congestive heart failure Evaluating morbidity DecreAse) că acești pacienţi pot avea de suferit de pe urma terapiei cu dronedaronă149. Pe de altă parte, la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă de clasă NYHA I sau II, sau cu insufi cienţă cardiacă cu fracţie de ejecţie conservată, nu există dovezi știinţifi ce ale efectelor adverse ale medicamentului. Nu a existat un semnal clar din analiza de subgrup din PALLAS cum că gradul de insufi cienţă cardiacă (clasa NYHA) sau gradul de disfuncţie sistolică de ventricul stâng (FEVS) ar fi fost relevante pentru oricare din endpoint-urile PALLAS, inclusiv spitalizările pentru insufi cienţă cardiacă sau evenimentele. Pe de altă parte, PALLAS a recrutat o proporţie mare de pacienţi cu istoric de in-sufi cienţă cardiacă și grade variate de decompensare cardiacă, cu excepţia clasei NYHA IV. Evenimentele de insufi cienţă cardiacă din PALLAS au fost mai frecvente la pacienţii cu boală coronariană cunoscută, dar validi-tatea statistică a acestei analize de subgrup este incertă.

culare, inclusiv în obiectivul compozit de spitalizare cardiovasculară neplanifi cată și mortalitate de orice natură. Alte analize au demonstrat o reducere semni-fi cativă în evenimentele cardiovasculare, mortalitatea cardiovasculară (inclusiv mortalitatea aritmică) și AVC (Tabelul 6).

O reducere similară dar neprevazută a evenimente-lor a fost observată și la o mică populaţie de pacienţi care au rămas în FiA pe perioada trialului. Astfel, a fost conceput un trial randomizat de dimensiuni impor-tante pentru a compara dronedarona cu placebo la pa-cienţii cu FiA permanentă. Rezultatele au fost de cu-rând raportate – trialul PALLAS 5 (Permanent Atrial fi briLLAtion outcome Study) – în care pacienţii cu FiA permanentă (defi nită în vederea includerii în trial ca >6 luni) și factori de risc cardiovasculari au fost randomi-zaţi pentru a primi dronedaronă 400 mg b.i.d. sau pla-cebo similar adăugat terapiei medicamentoase optime (Tabelul 6).

Trialul a planifi cat să înroleze 10800 pacienţi dar a fost oprit prematur de către Comitetul de Monitoriza-re a Datelor după înrolarea a 3236 de pacienţi, datorită creșterii ratei de evenimente cardiovasculare – inclusiv mortalitatea cardiovasculară – în braţul cu dronedaro-nă, comparativ cu grupul de control. Primul obiectiv co-primar al studiului (un compozit dintre AVC, in-farct miocardic, embolie sistemică și moarte cardiovas-culară) a fost observat la 43 de pacienţi care primeau dronedaronă și 19 pacienţi care primeau placebo [ha-zard ratio (HR) 2,29; 95% CI, 1,34-3,94; p = 0,002]. Al doilea obiectiv co-primar al studiului (prima spitalizare cardiovasculară neplanifi cată sau decesul) s-a produs la 127 de pacienţi ce primeau dronedaronă și la 67 de pa-cienţi ce primeau placebo (HR 1,95, 95% CI 1,45-2,62; p <0,001). Au existat 21 de decese de cauze cardiovas-culare în grupul cu dronedaronă și 10 în grupul cu pla-cebo (HR 1,81; 95% CI 1,10-2,99; p = 0,02).

Motivele pentru care rezultatele din PALLAS au di-ferit atât de mult de cele din ATHENA nu sunt întru totul clare. Pacienţii din PALLAS aveau o încărcătură de boli cardiovasculare mai mare și evident aveau FiA permanentă. Nu există alte trialuri cu antiaritmice în FiA permanentă; astfel, rezultatele din PALLAS nu pot fi comparate cu cele ale altor studii. Din punct de ve-dere metodologic, PALLAS colectase doar 64 din cele 844 rezultate primare de studiu planifi cate înainte să fi e oprit. Mai mult, mortalitatea în grupul placebo din PALLAS a fost mai mică decât cea din grupul cu drone-daronă din ATHENA, în ciuda încărcării mai mari cu boală cardiovasculară din precedentul.



Alegerea curentă a medicamentelor antiaritmice în funcţie de substratul fi ziopatologic este ilustrată în Fi-gura 4.

Puncte cheie Terapia de control a ritmului, fi e prin medica-

mente antiaritmice sau prin ablaţie, este indicată pentru a ameliora simptomatologia asociată FiA

Medicamentele antiaritmice nu ar trebui să fi e utilizate pentru controlul frecvenţei la pacienţii cu FiA permanentă, cu excepţia situaţiei în care controlul nu poate fi obţinute cu agenţii clasici destinaţi

La anumiţi pacienţi, limitarea terapiei medica-mentoase antiaritmice la 4 săptămâni post-car-dioversie poate îmbunătăţi profi lul de siguranţă

La un pacient oarecare, alegerea medicamentului antiaritmic ar trebui să fi e condusă de siguranţă presupusă a acestuia. Acest lucru este mai im-portant decât efi cienţa presupusă.

Dronedarona este potrivită pentru menţinerea ritmului sinusal la pacienţii cu FiA paroxistică sau persistentă

Dronedarona nu ar trebui administrată paci enţi-lor cu insufi cienţă cardiacă moderată sau severă,

Utilizarea dronedaronei ca agent antiaritmic la pacien-ţii cu FiA recurentă și insufi cienţă cardiacă mai puţin severă (clasele NYHA I și II) nu este potrivită decât dacă nu există o altă alternativă.

A existat un semnal în trialul PALLAS cum că dro-nedarona a fost asociată cu o creștere a mortalităţii subite la pacienţii cu terapie concomitentă cu digoxin; astfel, utilizarea combinată a acestor două medica-mente este descurajată. Nu a fost documentat un efect proaritmic în timpul utilizării dronedaronei în nici un trial și există doar câteva raportări de torsadă de vârfuri sau tahicardie ventriculară în registrul de raportări de evenimente adverse după aprobarea medicamentului. Astfel, pare nenecesară excluderea acestei opţiuni din tratamentul hipertensiunii cu hipertrofi e de ventricul stâng, unde riscul medicamentelor antiaritmice este considerat a fi generat de torsada de vârfuri.

Dronedarona a fost asociată cu hepatotoxicitate se-veră în unele cazuri. Astfel, monitorizarea testelor de funcţie hepatică este de dorit la pacienţii cu terapie cu dronedaronă pe termen lung. Din moment ce dro-nedarona este un inhibitor de glicoproteină-P, crește concentraţia plasmatică de dabigatran; astfel, utilizarea concomitentă a celor două trebuie evitată.

Figura 4. Alegerea medicamentului antiaritmic în concordanţă cu patologia.IECA = inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; BRA = blocant de receptor al angiotensinei; BCH = boală cardiacă hipertrofi că; BCI = boală cardiacă ischemică; IC = insufi cienţă cardiacă; HVS = hipertrofi e de ventricul stâng; NYHA = New York Heart Association. Agenţii antiaritmici sunt listaţi în ordine alfabetică în fi ecare căsuţă de tratament.



sinusal.Trialul FAST (atrial Fibrillation catheter Ablation

vs. Surgical ablation treatment) a comparat rezultatele abla ţiei cu radiofrecvenţă și ablaţia chirurgicală într-o populaţie relativ mică de pacienţi, studiul având un de-sign randomizat. Rezultatul pentru ritm a fost mai bun după ablaţia chirurgicală. Totuși, rata complicaţiilor după ablaţia chirurgicală a fost semnifi cativ mai mare comparativ cu cea a ablaţiei cu radiofrecvenţă159. Un alt trial recent a subliniat că abordarea chirurgicală a FiA este grevată de difi cultăţi tehnice, în special datorită li-niilor transmurale160.

În timp ce ablaţia cu radiofrecvenţă este mai efi cien-tă decât terapia medicamentoasă antiaritmică în menţi-nerea ritmului sinsal, numărul de recurenţe din timpul urmăririi pe termen lung pare semnifi cativ. Mai multe rapoarte recente demonstrează că recurenţele tardive ale FiA sunt frecvente, chiar și atunci când pacienţi se-lectaţi cu FiA izolată sau “aproape izolată” fac ablaţie cu radiofrecvenţă în centre experimentate161-163. Cel mai important predictor pentru astfel de recurenţe tardive pare a fi recurenţa precoce a FiA după procedura de ablaţie164-167, indicând faptul că persistenţa recurenţelor precoce este de fapt mult mai frecventă decât recurenţa tardivă reală. Totuși, o rată scăzută de recurenţe, care s-ar putea datora progresiei afectării atriale, continuă să se adauge la ratele relevante de recurenţă pe termen lung168. Aproape toate studiile despre ablaţia cu radio-frecvenţă se bazează pe izolarea venelor pulmonare ca și ţintă procedurală. Momentan se studiază dacă izola-rea completă a venelor pulmonare este necesară pentru obţinerea efectului terapeutic.

Deși efi cientă, ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA con-feră și un risc de complicaţii majore169. Acest lucru este demonstrat de publicarea recentă a studiului pilot asu-pra FiA din cadrul EURObservational Research Pro-gramme170. În acest studiu, care a raportat rezultatul a mai mult de 1000 de proceduri de ablaţie desfășurate în centre de mare volum din Europa, ratele complicaţiilor severe acute au fost de 0,6% pentru AVC, 1,3% tam-ponadă, 1,3% pentru complicaţii vasculare periferice și ~2% pentru pericardită. Rate de complicaţii similare au fost raportate într-un centru mare de ablaţii din SUA și în Worldwide AF Survey, deja disponibil la momentul emiterii Ghidurilor SEC din 2010171,172. Având în vedere că toate aceste informaţii provin din registre volunta-re și au o tendinţă inerentă la erori sistematice pentru centrele experimentate, rata adevărată a complicaţiilor s-ar putea să fi e mai mare. Într-o analiză foarte recentă de baze de date medicale ce a inclus 4156 de pacienţi care au făcut prima procedură de ablaţie între 2005 și

şi ar trebui evitată la pacienţii cu insufi cienţă car diacă mai puţin severă dacă există alternative po trivite.

8. ABLAȚIA CU CATETER DE FIBRILAȚIE ATRIALĂ

8.1 Noi dovezi despre ablația cu cateterDe la publicarea ghidului SEC de Fibrilaţie Atrială din 2010, mai multe noi seturi de date au devenit disponi-bile. Trialul randomizat MANTRA-PAF (Medical AN-tiarrhythmic Treatment or Radiofrequency Ablation in Paroxysmal Atrial Fibrillation)156 a comparat ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA cu terapia medicamentoasă anti-aritmică ca intervenţie de primă linie pentru controlul ritmului la 294 de pacienţi. La 24 de luni de urmări-re, un procent semnifi cativ mai mare de pacienţi din grupul de ablaţie erau fără orice formă de FiA și fără FiA simptomatică. Calitatea vieţii era semnifi cativ mai bună în grupul de ablaţie la 12 și 24 de luni. Totuși, în-cărcătura totală cu FiA nu era semnifi cativ diferită în-tre cele două grupuri. Informaţii similare au reieșit și din rezultatele RAAFT II (Radiofrequency Ablation for Atrial Fibrillation Trial)158.

Aceste date susţin în continuare recomandarea din 2010 potrivit căreia este rezonabilă recomandarea abla-ţiei cu radiofrecvenţă ca terapie de primă linie pentru controlul ritmului în FiA la pacienţi selectaţi, i.e. aceia cu FiA paroxistică care preferă tratamentul intervenţi-onal și au un profi l de risc pentru complicaţii peripro-cedurale scăzut158. Alte rapoarte subliniază de aseme-nea – deși de regulă pe seturi de date nerandomizate, monocentrice – că ablaţia cu radiofrecvenţă este mai efi cientă decât terapia antiaritmică pentru menţinerea ritmului sinusal la pacienţii cu FiA, mai ales la pacien-ţii fără boală cardiacă structurală importantă, cu scor CHA2DS2-VASc mic și FiA paroxistică. Toate aceste date susţin afi rmaţia din ghiduri potrivit căreia ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA este mai efi cientă decât terapia medicamentoasă antiaritmică în menţinerea ritmului

Recomandări pentru agenții antiaritmici oraliRecomandări Clasăa Nivelb Referinţec

Dronedarona este recomandată la pacienţii cu FiA recurentă ca agent antiaritmic moderat efi cient pentru menţinerea ritmului sinusal.

I A 142, 144, 153

Terapia antiaritmică pe termen scurt (4 săptămâni) post-cardi-oversie poate fi luată în considerare la pacienţi selectaţi, i.e. aceia afl aţi la risc pentru complicaţii asociate tratamentului.

IIb B 145

Dronedarona nu este recomandată la pacienţii cu FiA perma-nentă.

III B 5

FiA = fibrilaţie atrialăa Clasă de recomandare.b Nivel de evidenţă.c Referinţe.



ţă cardiacă. Mai mult, evaluarea corectă a simptomelor legate de FiA ar putea fi mai difi cilă odată cu supra-punerea simptomelor de insufi cienţă cardiacă, sublini-ind nevoia unei decizii individuale și informate asupra ablaţiei cu radiofrecvenţă la pacienţii cu insufi cienţă cardiacă. La anumiţi pacienţi selectaţi care suferă de insufi cienţă cardiacă și sunt trataţi în centre înalt expe-rimentate, ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA ar putea con-feri o îmbunătăţire a funcţiei VS. Aceste recomandări sunt sumarizate în Figura 5.

8.3 Terapia anticoagulantă periablațieExistă un consens potrivit căruia anticoagularea orală este efi cientă în prevenţia complicaţiilor tromboembo-lice periprocedurale ale ablaţiei180. Acest lucru se aplică atât la pacienţii care au indicaţie de anticoagulare ora-lă pe termen lung cât și la pacienţii fără factori de risc pentru AVC, subliniind faptul că ablaţia crește oarecum riscul de AVC în perioada peri-procedurală.

De la ghidurile din 2010 despre FiA, au existat multi-ple rapoarte care sugerează că ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA ar putea fi efectuată cu mai puţine complicaţii atunci când terapia ACO este continuată (de obicei, AVK cu INR 2,0-3,0)181-184, inclusiv un raport asupra evoluţiei tamponadei cardiace indusă de ablaţie la pa-cienţii cu și fără anticoagulare orală pe perioada pro-cedurii185. Aceste rapoarte concluzionează că anticoa-gularea orală continuă este sigură pe perioada proce-durilor ablative, lucru care se aliniază recomandărilor anterioare din timpul procedurilor de revasculariza-re95,98. Continuarea ACO este recomandată în recentul consens HRS/EHRA/APHRS asupra ablaţiei FiA, ca și alternativă la bridging-ul cu heparină pentru pacienţii afl aţi sub ACO cu AVK anterior procedurii ablative186. Experienţa cu NACO este limitată. Rapoartele iniţiale, deși folosesc protocoale nestandardizate pentru utiliza-rea NACO peri-ablativ, sugerează că riscul de AVC ar putea fi ușor amplifi cat, lucru care este contraintuitiv în lumina efectelor cunoscute ale NACO de preven-ţie a AVC în cadrul FiA95. În timp ce riscul relativ al ACO neîntrerupte cu NACO periablaţie nu este cunos-cut, există un risc cunoscut de sângerări când se aplică schimbarea sau bridging-ul anticoagulantelor52,186. Pen-tru pacienţii care sunt scoși de pe ACO înaintea proce-durii ablative, iniţierea anticoagulării cu NACO la scurt timp după procedura ablativă pare rezonabilă. Această abordare ar evita de asemenea bridging-ul cu heparină.

În prezent, pentru pacienţii afl aţi sub ACO cu AVK, recomandăm așadar efectuarea ablaţiei cu radiofrec-venţă sub ACO continuă. Terapia anticoagulantă ar tre-bui menţinută la niveluri terapeutice scăzute (precum

2008, rata complicaţiilor a fost de 5% iar rata spitaliză-rilor din orice cauză în primul an după ablaţia iniţială a fost de 38,5%173. Mai mult, multiple rapoarte sugerea-ză că procedurile de ablaţie cu radiofrecvenţă ar putea induce infarcte cerebrale silenţioase detectabile prin RM174-176.

Potrivit mai multor studii, incidenţa infarctelor ce-rebrale silenţioase variază semnifi cativ între diferite tehnologii de ablaţie, variind între aproximativ 4% și 35%174,175,177. Motivele acestor diferenţe nu sunt complet înţelese, dar par a fi augmentate de utilizarea anumitor tehnici ablative. Deși semnifi caţia clinică a infarctelor cerebrale silenţioase este incertă, aceste riscuri trebuie luate atent în considerare atunci când se selectează o anumită tehnologie sau un anumit instrument pentru ablaţia FiA177,174. Serii de date monocentrice sugerează că pacienţii de sex masculin cu risc mic de AVC (scor CHA2DS2-VASc 0 sau 1) au o probabilitate mai mică de a suferi de astfel de complicaţii decât pacienţii vârst-nici, femeile, și pacienţii cu risc crescut de AVC171.

Va dura câţiva ani până când trialuri mari referitoare la terapia de control a ritmului prin ablaţie cu radio-frecvenţă își vor raporta rezultatele primare178,179. Până atunci, riscurile asociate cu ablaţia FiA trebuie să fi e atent cântărite în raport cu benefi ciul simptomatic in-dividual.

8.2 Ablația cu cateter la pacienții cu insufi ciență cardiacăFiA concomitentă insufi cienţei cardiace cu fracţie

de ejecţie scăzută rămâne o combinaţie provocatoare atunci când este nevoie de o terapie de control a ritmu-lui. Recomandările revizuite de terapie medicamentoa-să antiaritmică lasă amiodarona ca singur agent antia-ritmic disponibil în această situaţie (Figura 4). Mulţi pacienţi devin asimptomatici sau ușor simptomatici (EHRA I sau II) printr-o astfel de terapie, mai ales atunci când insufi cienţa cardiacă și frecvenţa cardiacă sunt ambele bine controlate. La pacienţii care suferă de recurenţe simptomatice ale FiA sub tratament cu amiodaronă, ablaţia cu radiofrecvenţă rămâne singura alegere în cadrul terapiei extinse de control a ritmului. Principiile de bază ale terapiei de control a ritmului se aplică și acestui grup de pacienţi, mai ales că terapia de control a ritmului este indicată pentru ameliorarea simptomelor legate de FiA (scor EHRA II-IV), și că te-rapia cu ACO ar trebui menţinută întrucât este proba-bil ca aritmia să reapară. Ar trebui subliniat faptul că probabilitatea de a menţine ritmul sinusal după ablaţia cu radiofrecvenţă este mai mică și că riscurile peripro-cedurale ar putea fi mai mari la pacienţii cu insufi cien-



în considerare rezultatele studiilor randomizate despre ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA vs. terapia medicamen-toasă antiaritmică și publicaţiile recente din trialuri randomizate și ne-randomizate156,158,189,190, este rezona-bil să promovăm această recomandare la clasa I, cu condiţia ca ablaţia să fi e efectuată de operatori cu ex-perienţă. Acest lucru se aliniază la update-ul ţintit din 2011 al ACCF/AHA și HRS, și la consensul experţilor asupra ablaţiei cu radiofrecvenţă și ablaţiei chirurgicale din 2012, co-emis de EHRA6,186. La pacienţii cu FiA pa-roxistică înalt simptomatică cu un profi l de risc scăzut pentru ablaţia cu radiofrecvenţă, ablaţia primară ar tre-bui să fi e luată în considerare156,190,191.

Aceste recomandări sunt restricţionate la: (i) centre/investigatori înalt experimentaţi; (ii) selecţie corespun-zătoare de pacienţi; (iii) evaluarea atentă a alternative-lor de tratament și (iv) preferinţa pacientului. Pentru pa cienţii cu FiA persistentă medicamentos-rezistentă și FiA persistentă de durată lungă, nu există nici o mo-difi care a recomandărilor. Momentan, nu există dovezi care să recomande ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA la pacienţii asimptomatici.

Puncte cheie Ablaţia cu radiofrecvenţă este recomandată ca

şi alternativă la terapia medicamentoasă anti-arit mică pentru pacienţii cu FiA paroxistică re-cu rentă simptomatică ce primesc terapie anti-

INR de 2 până la 2,5) pe perioada ablaţiei. Un astfel de regim de tratament ar putea ajuta la reducerea AVC-urilor periprocedurale, posibil inclusiv infarctele ce-rebrale silenţioase. După cum se recomandă deja încă din Ghidurile din 2010, 1 continuarea ACO pe termen lung post-ablaţie este recomandată la pacienţii cu un scor CHA2DS2-VASc ≥2, indiferent de aparentul succes procedural.

8.4 Siguranța înainte de toateExistă o multitudine de tehnologii în dezvoltare care ar putea ajuta la reducerea riscului de complicaţii peripro-cedurale din timpul ablaţiei de FiA174,187. După cum s-a spus mai devreme, îmbunătăţirea siguranţei ablaţiei cu radiofrecvenţă ar trebui să constituie obiectivul primar din timpul dezvoltării acestei terapii178. Totuși, consi-deraţii fi ziopatologice sugerează că terapia de control a ritmului ar putea fi cel mai bine îndeplinită precoce după diagnosticul iniţial, întrucât această perioadă s-ar putea să constituie un “interval de oportunitate” pentru o terapie de control a ritmului efi cientă178,187,188. Acest concept necesită clar o testare în trialuri controlate.

8.5 Noi considerații asupra ablației cu cateter a fi brilației atriale

În Ghidurile ESC din 2010, ablaţia cu radiofrecvenţă a pacienţilor cu FiA paroxistică simptomatică după eșe cul terapiei medicamentoase antiaritmice a primit o indicaţie de clasă IIa cu nivel de evidenţă A. Luând

Figura 5. Medicamente antiaritmice şi/sau ablaţie în atriul stâng pentru controlul ritmului în FiA.FiA = fi brilaţie atrială; IC = insufi cienţă cardiacă. a De regulă este potrivită izolarea de vene pulmonare. b Ar putea să necesite ablaţie atrială stângă mai extinsă. c Precauţie în boala cardiacă ischemică. d Nu se recomandă în hipertrofi a ventriculară stângă. Insufi cienţă cardiacă datorită FiA = tahicardiomiopatie.



for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010;12:1360–1420.

2. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P, Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH, Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GY, Kim JH, Lanas-Zanetti F, Gon-zalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O’Donnell M, Lawrence J, Lewis G, Afzal R, Yusuf S; AVERROES Steering Committee and In-vestigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806–817.

3. Patel MR, Mahaff ey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Brei-thardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investi-gators. Rivaroxaban vs. warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–891.

4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Han-na M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–992.

5. Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, Joyner C, Alings M, Amerena J, Atar D, Avezum A´, Blomstro¨m P, Borggrefe M, Budaj A, Chen SA, Ching CK, Commerford P, Dans A, Davy JM, Delacre´taz E, Di Pasquale G, Diaz R, Dorian P, Flaker G, Golitsyn S, Gonzalez-Her-mosillo A, Granger CB, Heidbu¨chel H, Kautzner J, Kim JS, Lanas F, Lewis BS, Merino JL, Morillo C, Murin J, Narasimhan C, Paolasso E, Parkhomenko A, Peters NS, Sim KH, Stiles MK, Tanomsup S, Toivo-nen L, Tomcsańyi J, Torp-Pedersen C, Tse HF, Vardas P, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Zhu JR, Baret-Cormel L, Weinling E, Staiger C, Yusuf S, Chrolavicius S, Afzal R, Hohnloser SH; PALLAS Investiga-tors. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:2268–2276.

6. Wann LS, Curtis AB, January CT, Ellenbogen KA, Lowe JE, Estes NA 3rd, Page RL, Ezekowitz MD, Slotwiner DJ, Jackman WM, Stevenson WG, Tracy CM; 2011 Writing Group Members, Fuster V, Rydeń LE, Cannom DS, Le Heuzey JY, Crijns HJ, Lowe JE, Curtis AB, Olsson SB, Ellenbogen KA, Prystowsky EN, Halperin JL, Tamargo JL, Kay GN, Wann LS; 2006 Writing Committee Members, Jacobs AK, Anderson JL, Albert N, Hochman JS, Buller CE, Kushner FG, Creager MA, Ohman EM, Ettinger SM, Stevenson WG, Guyton RA, Tarkington LG, Halperin JL, Yancy CW; ACCF/AHA Task Force Members. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (Updating the 2006 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Asso-ciation Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123:104–123.

7. Wann LS, Curtis AB, Ellenbogen KA, Estes NA 3rd, Ezekowitz MD, Jackman WM, January CT, Lowe JE, Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson WG, Tracy CM, Fuster V, Rydeń LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Kay GN, Le Heuzey JY, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann LS, Jacobs AK, Ander-son JL, Albert N, Creager MA, Ettinger SM, Guyton RA, Halperin JL, Hochman JS, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Yancy CW; American College of Cardiology Foundation/American Heart Asso-ciation Task Force. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the ma-nagement of patients with atrial fibrillation (update on dabigatran). A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123:1144–1150.

8. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, Hylek EM, Schulman S, Go AS, Hughes M, Spencer FA, Manning WJ, Halperin JL, Lip GY; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: antithrombotic the-rapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e531S–e575S.

9. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry

aritmică, cu condiţia ca procedura să fi e efectuată de un operator experimentat

Continuarea terapiei orale cu AVK poate fi luată în considerare pe întreaga durată a procedurii de ablaţie însă lipsesc date concludente pentru NACO

La pacienţi selectaţi cu FiA paroxistică şi fără boală cardiacă structurală ablaţia atrială stângă este rezonabilă ca şi terapie de primă linie.

9. CONCLUZIIAcest document este un update al Ghidurilor SEC din 2010 asupra managementului FiA. Nu are intenţia a fi un nou ghid exhaustiv și există multiple alte părţi în care mici revizuiri ale Ghidurilor din 2010 ar putea fi utile. Acestea trebuie să aștepte însă ulterioare update-uri sau un nou ghid. Acolo unde este relevant, grafi cele și tabelele au fost actualizate. Această actualizare ţintită va constitui per se o publicaţie și nu va fi complet incor-porată într-o singură publicaţie împreună cu Ghidurile originale. Un Ghid de Buzunar va fi emis cu toate reco-mandările, grafi cele și tabelele complet integrate.

Referințe1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van

Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, De Sutter J, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le Heuzey JY, Ponikowski P, Rutten FH; ESC Committee for Practice Guideli-nes, Vahanian A, Auricchio A, Bax J, Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas PE, Widimsky. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force

Recomandări pentru ablația atrială stângăRecomandări Clasăa Nivelb Referinţec

Ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA paroxistică simptomatică este recomandată la pacienţii care au recurenţe simptomatice de FiA sub tratament antiaritmic (amiodaronă, dronedaronă, fl ecainidă, propafenonă, sotalol) şi care preferă în continuare terapie de control a ritmului, atunci când aceasta este efectuată de către un electrofi ziolog cu experienţă corespunzătoare, într-un centru cu experienţă.

I A 192, 193

Ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA ar trebui să aibă ca obiectiv izolarea venelor pulmonare.

IIa A 170, 172, 192, 194

Ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA ar trebui luată în considerare ca terapie de primă linie la pacienţi selectaţi cu FiA paroxistică simptomatică ca şi alternativă la terapia medicamentoasă, luând în considerare alegerea, benefi ciul şi riscul pacientului.

IIa B 156-158

Atunci când se planifi că ablaţia cu radiofrecvenţă a FiA, ar trebui luată în considerare continuarea ACO cu AVK pe perioada procedurii, menţinând un INR aproape de 2.0.

IIa B 170, 181-184

Când FiA reapare în primele 6 săptămâni după ablaţia cu radi-ofrecvenţă, ar trebui luată în considerare o terapie de control a ritmului de tipul “watch-and-wait”.

IIa B 195

FiA = fibrilaţie atrială; INR = international normalized ratio.a Clasă de recomandare.b Nivel de evidenţă.c Referinţe.



EBAC works according to the quality standards of the European Accreditation Council for Continuing Medical Education (EACC-ME), which is an institution of the European Union of Medical Spe-cialists (UEMS). In compliance with EBAC/EACCME Guidelines, all authors participating in this programme have disclosed any potential conflicts of interest that might cause a bias in the article. Th e Organi-zing Committee is responsible for ensuring that all potential conflicts of interest relevant to the programme are declared to the participants prior to the CME activities. CME questions for this article are avai-lable at: European Heart Journal http://www.oxforde-learning.com/eurheartj and European Society of Cardiology http://www.escardio.org/guidelines. 2742 ESC Guidelinesaspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmin-gham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a ran-domised controlled trial. Lancet 2007;370:493–503.

24. Rash A, Downes T, Portner R, Yeo WW, Morgan N, Channer KS. A ran-domised controlled trial of warfarin vs. aspirin for stroke prevention in octogenarians with atrial fibrillation (WASPO). Age Ageing 2007;36:151–156.

25. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. Eur Heart J 2012;33:1500–1510.

26. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeff er M, Chrolavicius S, Yusuf S. Eff ect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:2066–2078.

27. Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Erqou S, Sat-tar N, Ray KK. Eff ect of aspirin on vascular and nonvascular outco-mes: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:209–216.

28. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bach-mann F, Baigent C, Huber K, Jespersen J, Kristensen SD, Lip GY, Morais J, Rasmussen LH, Siegbahn A, Verheugt FW, Weitz JI; Co-ordinating Committee. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes: ESC Working Group on Th rombo-sis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012;59:1413–1425.

29. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stro-ke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864–2870.

30. Karthikeyan G, Eikelboom JW. Th e CHADS2 score for stroke risk stratification in atrial fibrillation—friend or foe? Th romb Haemost 2010;104:45–48.

31. Keogh C, Wallace E, Dillon C, Dimitrov BD, Fahey T. Validation of the CHADS2 clinical prediction rule to predict ischaemic stroke. A syste-matic review and meta-analysis. Th romb Haemost 2011;106:528–538.

32. Lin LY, Lee CH, Yu CC, Tsai CT, Lai LP, Hwang JJ, Chen PC, Lin JL. Risk factors and incidence of ischemic stroke in Taiwanese with nonvalvular atrial fibrillation—a nationwide database analysis. Athe-rosclerosis 2011;217:292–295.

33. Olesen JB, Fauchier L, Lane DA, Taillandier S, Lip GY. Risk factors for stroke and thromboembolism in relation to age among patients with atrial fibrillation: the Loire Valley Atrial Fibrillation Project. Chest 2012;141:147–153.

34. Olesen JB, Lip GY, Lane DA, Køber L, Hansen ML, Karasoy D, Han-sen CM, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Vascular disease and stro-ke risk in atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Am J Med 2012:125:826.e13–23.

35. van Walraven C, Hart RG, Connolly S, Austin PC, Mant J, Hobbs FD, Koudstaal PJ, Petersen P, Perez-Gomez F, Knottnerus JA, Boode B, Ezekowitz MD, Singer DE. Eff ect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial fibrillation. Stroke 2009;40:1410–1416.

36. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, Hansen PR, Tolstrup JS, Lindhardsen J, Selmer C, Ahlehoff O, Olsen AM, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide co-hort study. Br Med J 2011;342.

37. Potpara TS, Polovina MM, Licina MM, Marinkovic JM, Prostran MS, Lip GY. Reliable identification of ‘truly low’ thromboembolic risk in patients initially diagnosed with ‘lone’ atrial fibrillation: the Belgrade

MS, Mitchell LB, Verma A, Nattel S; Canadian Cardiovascular Soci-ety Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Focused 2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Atrial fibrillation Guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol 2012;28:125–136.

10. Lip GY, Tse HF, Lane DA. Atrial fibrillation. Lancet 2012;379:648–61.11. Kirchhof P, Lip GY, Van Gelder IC, Bax J, Hylek E, Kaab S, Schotten

U, Wegscheider K, Boriani G, Brandes A, Ezekowitz M, Diener H, Haegeli L, Heidbuchel H, Lane D, Mont L, Willems S, Dorian P, Au-nes-Jansson M, Blomstrom-Lundqvist C, Borentain M, Breitenstein S, Brueckmann M, Cater N, Clemens A, Dobrev D, Dubner S, Edvards-son NG, Friberg L, Goette A, Gulizia M, Hatala R, Horwood J, Szu-mowski L, Kappenberger L, Kautzner J, Leute A, Lobban T, Meyer R, Millerhagen J, Morgan J, Muenzel F, Nabauer M, Baertels C, Oeff M, Paar D, Polifk a J, Ravens U, Rosin L, Stegink W, Steinbeck G, Vardas P, Vincent A, Walter M, Breithardt G, Camm AJ. Comprehensive risk reduction in patients with atrial fibrillation: Emerging diagnostic and therapeutic options. Executive summary of the report from the 3rd AFNET/EHRA consensus conference. Europace 2012;14:8–27.

12. Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, Israel CW, Van Gelder IC, Capucci A, Lau CP, Fain E, Yang S, Bailleul C, Morillo CA, Carlson M, Th eme-les E, Kaufman ES, Hohnloser SH; ASSERT Investigators. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med 2012;366:120–129.

13. Binici Z, Intzilakis T, Nielsen OW, Kober L, Sajadieh A. Excessive su-praventricular ectopic activity and increased risk of atrial fibrillation and stroke. Circulation 2010;121:1904–1911.

14. Fitzmaurice DA, Hobbs FD, Jowett S, Mant J, Murray ET, Holder R, Raft ery JP, Bryan S, Davies M, Lip GY, Allan TF. Screening vs. routine practice in detection of atrial fibrillation in patients aged 65 or over: cluster randomised controlled trial. Br Med J 2007;335:383.

15. Hobbs FD, Fitzmaurice DA, Mant J, Murray E, Jowett S, Bryan S, Ra-ferty J, Davies M, Lip G. A randomised controlled trial and cost-eff ec-tiveness study of systematic screening (targeted and total population screening) vs. routine practice for the detection of atrial fibrillation in people aged 65 and over. Th e SAFE study. Health Technol Assess 2005;9:iii–iv, ix–x, 1–74.

16. Lip G. What is the most eff ective and safest delivery of thrombopro-phylaxis in atrial fibrillation? J R Coll Physicians Edinb 2012;42(Suppl 18):35–44.

17. Lip GY. Stroke in atrial fibrillation: epidemiology and thrombopro-phylaxis. J Th romb Haemost 2011;9 Suppl 1:344–351.

18. Wilke T, Groth A, Mueller S, Pfannkuche M, Verheyen F, Linder R, Maywald U, Kohlmann T, Feng YS, Breithardt G, Bauersachs R. Oral anticoagulation use by patients with atrial fibrillation in Germany. Adherence to guidelines, causes of anticoagulation under-use and its clinical outcomes, based on claims-data of 183,448 patients. Th romb Haemost 2012;107:1053–1065.

19. K Kirchhof P, Nabauer M, Gerth A, Limbourg T, Lewalter T, Goette A, Wegscheider K, Treszl A, Meinertz T, Oeff M, Ravens U, Breithardt G, Steinbeck G; AFNET registry investigators. Impact of the type of centre on management of AF patients: surprising evidence for diff e-rences in antithrombotic therapy decisions. Th romb Haemost 2011; 105:1010–1023.

20. Lip GY. Th e role of aspirin for stroke prevention in atrial fibrillation. Nat Rev Cardiol 2011;8:602–606.

21. Olesen JB, Lip GY, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Hansen ML, Raunsø J, Tolstrup JS, Hansen PR, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: a net clinical benefit analysis using a ‘real world’ nationwide cohort study. Th romb Haemost 2011;106:739–749.

22. Ogilvie IM, Welner SA, Cowell W, Lip GY. Ischaemic stroke and blee-ding rates in ’real-world’ atrial fibrillation patients. Th romb Haemost 2011;106:34–44.

23. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, Mur-ray E; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin vs. Th e CME text ‘2012 Focused update of the ESC Guidelines on the management of a trial fibrillation’ is accredi-ted by the European Board for Accreditation in Cardiology (EBAC).



54. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138:1093–1100.

55. Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udaltsova N, DE. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrha-ge: Th e ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillati-on) Study. J Am Coll Cardiol 2011;58:395–401.

56. Cairns JA, Connolly S, McMurtry S, Stephenson M, Talajic M. Cana-dian Cardiovascular Society atrial fibrillation Guidelines 2010: pre-vention of stroke and systemic thromboembolism in atrial fibrillation and flutter. Can J Cardiol 2011;27:74–90.

57. Roldan V, Marin F, Manzaro-Fernandez S, Gallego P, Valdes M, Vin-cente V, Lip GY. Predictive value of the HAS-BLED and ATRIA blee-ding scores for the risk of serious bleeding in a ’real world’ anticoagu-lated atrial fibrillation population. Chest. Published online ahead of print 21 June 2012. doi:10.1378/chest.12-0608.

58. Apostolakis S, Lane DA, Guo Y, Buller HR, Lip GYH. Performance of the HEMORR2 HAGES, ATRIA and HAS-BLED bleeding risk pre-diction scores in anticoagulated patients with atrial fibrillation: Th e AMADEUS study. J Am Coll Cardiol 2012:60:861–867.

59. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal re-nal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/alcohol concomitantly) score. J Am Coll Cardiol 2011;57:173–180.

60. Olesen JB, Lip GY, Hansen PR, Lindhardsen J, Ahlehoff O, Andersson C, Weeke P, Hansen ML, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Bleeding risk in ‘real world’ patients with atrial fibrillation: comparison of two established bleeding prediction schemes in a nationwide cohort. J Th romb Haemost 2011;9:1460–1467.

61. Gallego P, Roldán V, Torregrosa JM, Gálvez J, Valdés M, Vicente V, Marín F, Lip GY. Relation of the HAS-BLED bleeding risk score to major bleeding, ESC Guidelines 2743cardiovascular events and mor-tality in anticoagulated patients with atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012:5:312–318.

62. Lane DA, Lip GYH. Use of the CHA2DS2-VASc and HAS-BLED sco-res to aid decision making for thromboprophylaxis in non-valvular atrial fibrillation. Circulation 2012:126:860–865.

63. Friberg L, Rosenqvist M, Lip G. Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation: A report from the Swedish Atrial Fi-brillation cohort study. Circulation 2012;125:2298–2307.

64. Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzo-si MG, Healey JS, Yusuf S; ACTIVE W Investigators. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Cir-culation 2008;118:2029–2037.

65. Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa TP. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Th romb Haemost 2011;106:968–977.

66. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ; RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at diff erent levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010;376:975–983.

67. Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control. Th romb Res 2009;124:37–41.

68. Ahrens I, Lip GY, Peter K. New oral anticoagulant drugs in cardiovas-cular disease. Th romb Haemost 2010;104:49–60.

69. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, Crugnale SE, Bocanegra T, Mer-curi M, Hanyok J, Patel I, Shi M, Salazar D, McCabe CH, Braunwald E. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the Eff ective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in

Atrial Fibrillation Study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:319–326.

38. Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen ML, Lip G. Th e value of the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in pati-ents with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0–1: a nationwide cohort study. Th romb Haemost 2012; 107:1172–1179.

39. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atri-al fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Chest 2010;137:263–272.

40. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent pre-dictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007; 69:546–554.

41. Hughes M, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost eff ectiveness data. Th romb Haemost 2008;99:295–304.

42. AF-Investigators. Echocardiographic predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a prospective study of 1066 patients from 3 cli-nical trials. Arch Intern Med 1998;158:1316–1320.

43. Banerjee A, Taillandier S, Olesen JB, Lane DA, Lallemand B, Lip GY, Fauchier L. Ejection fraction and outcomes in patients with atrial fibrillation and heart failure: the Loire Valley Atrial Fibrillation Pro-ject. Eur J Heart Fail 2012;14:295–301.

44. Friberg L, Benson L, Rosenqvist M, Lip GY. Assessment of female sex as a risk factor in atrial fibrillation in Sweden: nationwide retrospecti-ve cohort study. BMJ 2012;344:e3522.

45. Avgil Tsadok M, Jackevicius CA, Rahme E, Humphries KH, Behlouli H, Pilote L. Sex diff erences in stroke risk among older patients with recently diagnosed atrial fibrillation. JAMA 2012;307:1952–1958.

46. Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL, Lane DA, Lip GY. A comparison of risk stratification schemes for stroke in 79,884 atrial fibrillation pa-tients in general practice. J Th romb Haemost 2011;9:39–48.

47. Abu-Assi E, Otero-Raviña F, Allut Vidal G, Coutado Méndez A, Vaa-monde Mosquera L, Sánchez Loureiro M, Caneda Villar MC, Fernán-dez Villaverde JM, Maestro Saavedra FJ, González-Juanatey JR; on behalf of Grupo Barbanza researchers. Comparison of the reliability and validity of four contemporary risk stratification schemes to pre-dict thromboembolism in non-anticoagulated patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol. Published online ahead of print 19 Novem-ber 2011.

48. Boriani G, Botto GL, Padeletti L, Santini M, Capucci A, Gulizia M, Ricci R, Biffi M, De Santo T, Corbucci G, Lip GY; Italian AT-500 Re-gis try Investigators. Improving stroke risk stratification using the CHADS2 and CHA2DS2-VASc risk scores in patients with paroxys-mal atrial fibrillation by continuous arrhythmia burden monitoring. Stroke 2011;42:1768–1770.

49. Chao TF, Lin YJ, Tsao HM, Tsai CF, Lin WS, Chang SL, Lo LW, Hu YF, Tuan TC, Suenari K, Li CH, Hartono B, Chang HY, Ambrose K, Wu TJ, Chen SA. CHADS(2) and CHA(2)DS(2)-VASc scores in the prediction of clinical outcomes in patients with atrial fibrillation aft er catheter ablation. J Am Coll Cardiol 2011;58:2380–2385.

50. Marinigh R, Lane DA, Lip GY. Severe renal impairment and stroke prevention in atrial fibrillation: implications for thromboprophylaxis and bleeding risk. J Am Coll Cardiol 2011;57:1339–1348.

51. Connolly SJ, Eikelboom JW, Ng J, Hirsh J, Yusuf S, Pogue J, de Ca-terina R, Hohnloser S, Hart RG; ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopi-dogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) Ste-ering Committee and Investigators. Net clinical benefit of adding clo pidogrel to aspirin therapy in patients with atrial fibrillation for whom vitamin K antagonists are unsuitable. Ann Intern Med 2011; 155:579–586.

52. Lip GY, Andreotti F, Fauchier L, Huber K, Hylek E, Knight E, Lane DA, Levi M, Marin F, Palareti G, Kirchhof. Bleeding risk assessment, management in atrial fibrillation patients. Executive Summary of a Position Document from the European Heart Rhythm Association [EHRA], endorsed by the European Society of Cardiology [ESC] Working Group on Th rombosis. Europace 2011;13:723–746.

53. Gage BF, Yan Y, Milligan PE, Waterman AD, Culverhouse R, Rich MW, Radford MJ. Clinical classification schemes for predicting he-morrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J 2006;151:713–719.



86. Tripodi A. Measuring the anticoagulant eff ect of direct factor Xa in-hibitors. Is the anti-Xa assay preferable to the prothrombin time test? Th romb Haemost 2011;105:735–736.

87. Barrett YC, Wang Z, Frost C, Shenker A. Clinical laboratory measu-rement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Th romb Haemost 2010;104:1263–1271.

88. Pengo V, Crippa L, Falanga A, Finazzi G, Marongiu F, Palareti G, Poli D, Testa S, Tiraferri E, Tosetto A, Tripodi A, Manotti C; Italian Fede-ration of Th rombosis Centers. Questions and answers on the use of dabigatran and perspectives on the use of other new oral anticoagu-lants in patients with atrial fibrillation. A consensus document of the Italian Federation of Th rombosis Centers (FCSA). Th romb Haemost 2011;106:868–876.

89. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin com-plex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011;124:1573–1579.

90. Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Crackowski JL, Pernod G. Eff ect of nonspecific reversal agents on anticoagulant activity of dabi-gatran, rivaroxaban. A randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Th romb Haemost 2012;108:217–224.

91. Sié P, Samama CM, Godier A, Rosencher N, Steib A, Llau JV, van der Linden P, Pernod G, Lecompte T, Gouin-Th ibault I, Albaladejo P; Working Group on Perioperative Haemostasis; French Study Group on Th rombosis and Haemostasis. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: thrombin or factor-Xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on Perioperative Haemostasis and the French Study Group on Th rombosis and Haemostasis. Arch Cardiovasc Dis 2011;104:669–676.

92. Omran H, Bauersachs R, Rubenacker S, Goss F, Hammerstingl C. Th e HAS-BLED score predicts bleedings during bridging of chronic oral anticoagulation. Results from the national multicentre BNK Online bRiDging REgistRy (BORDER). Th romb Haemost 2012;108:65–73.

93. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, Yang S, Chernick M, Ai-kens TH, Flaker G, Brugada J, Kamensky G, Parekh A, Reilly PA, Yusuf S, Connolly SJ. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Circula-tion 2011;123:131–136.

94. Winkle RA, Mead RH, Engel G, Kong MH, Patrawala RA. Th e use of dabigatran immediately aft er atrial fibrillation ablation. J Cardiovasc Electrophysiol 2011;23:264–268.

95. Lakkireddy D, Reddy YM, Di Biase L, Vanga SR, Santangeli P, Swa-rup V, Pimentel R, Mansour MC, D’Avila A, Sanchez JE, Burkhardt JD, Chalhoub F, Mohanty P, Coff ey J, Shaik N, Monir G, Reddy VY, Ruskin J, Natale A. Feasibility and safety of dabigatran vs. warfarin for periprocedural anticoagulation in patients undergoing radiofrequen-cy ablation for atrial Fibrillation results from a multicenter prospecti-ve registry. J Am Coll Cardiol 2012;59:1168–1174.

96. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS, Oldgren J, Yang S, Alings M, Kaatz S, Hohnloser SH, Diener HC, Franzosi MG, Huber K, Reilly P, Varrone J, Yusuf S. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and yo-unger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circula-tion 2011;123:2363–2372.

97. Ruiz-Nodar JM, Marín F, Roldán V, Valencia J, Manzano-Fernán-dez S, Caballero L, Hurtado JA, Sogorb F, Valdés M, Lip GY. Should we recommend oral anticoagulation therapy in patients with atrial fi brillation undergoing coronary artery stenting with a high HAS-BLED bleeding risk score? Circ Cardiovasc Interv 2012:5:459–466.

98. Lip GY, Huber K, Andreotti F, Arnesen H, Airaksinen JK, Cuisset T, Kirchhof P, Marín F; Consensus Document of European Society of Cardiology Working Group on Th rombosis. Antithrombotic mana-gement of atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing coronary stenting. Eur Heart J 2010; 31:1311–1318.

99. Huber K, Airaksinen KJ, Cuisset T, Marin F, Rubboli A, Lip GY. Anti-thrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting: 2744 ESC Guidelinessimilarities and dissimi-

Atrial Fibrillation-Th rombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010;160:635–641.

70. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Th emeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavi-er D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wal-lentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139–1151.

71. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363:1875–1876.

72. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, Wallentin L, Ezekowitz M, Reilly P, Eikelboom J, Brueckmann M, Yusuf S, Connolly SJ. Myocardial ische-mic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term An-ticoagulation Th erapy) trial. Circulation 2012;125:669–676.

73. Oldgren J, Alings M, Darius H, Diener HC, Eikelboom J, Ezekowitz MD, Kamensky G, Reilly PA, Yang S, Yusuf S, Wallentin L, Connolly SJ; RE-LY Investigators. Risks for stroke, bleeding, and death in pati-ents with atrial fibrillation receiving dabigatran or warfarin in relation to the CHADS2 score: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Ann Intern Med 2011;155:660–667.

74. Ezekowitz MD, Wallentin L, Connolly SJ, Parekh A, Chernick MR, Po-gue J, Aikens TH, Yang S, Reilly PA, Lip GY, Yusuf S; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran and warfarin in vitamin K antagonist-naive and-experienced cohorts with atrial fibrillation. Cir-culation 2010;122:2246–2253.

75. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:397–402.

76. Lip GY, Lane DA. Does warfarin for stroke thromboprophylaxis pro-tect against MI in atrial fibrillation patients? Am J Med 2010;123:785–789.

77. Lip GYH, Larsen TB, Skjoth F, Rasmussen LH. Indirect compari-sons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012;60:738–746.

78. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, Garber AM, Hutton DW, Go AS, Wang PJ, Turakhia MP. Cost-eff ectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2011;154:1–11.

79. Sorensen SV, Kansal AR, Connolly S, Peng S, Linnehan J, Bradley-Kennedy C, Plumb JM. Cost-eff ectiveness of dabigatran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: a Canadian payer perspective. Th romb Haemost 2011;105:908–919.

80. Pink J, Lane S, Pirmohamed M, Hughes DA. Dabigatran etexilate vs. warfarin in management of non-valvular atrial fibrillation in UK context: quantitative benefit-harm and economic analyses. BMJ 2011; 343:d6333.

81. Shah SV, Gage BF. Cost-eff ectiveness of dabigatran for stroke pro-phylaxis in atrial fibrillation. Circulation 2011;123:2562–2570.

82. Banerjee A, Lane DA, Torp-Pedersen C, Lip GY. Net clinical benefit of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) vs. no treatment in a ‘real world’ atrial fibrillation population: a modelling analysis based on a nationwide cohort study. Th romb Haemost 2012; 107:584–589.

83. Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B, Dogne JM. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulati-on assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Th romb Haemost 2012;107:985–997.

84. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, Clemens A. Dabigatran etexilate—a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Th romb Haemost 2010;103:1116–1127.

85. Huisman MV, Lip GY, Diener HC, Brueckmann M, van Ryn J, Cle-mens A. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Th romb Haemost 2012;107:838–847.



sion) for prevention of cardioembolic stroke in non-anticoagulation eligible atrial fibrillation patients: results from the European PLAATO study. EuroIntervention 2010;6:220–226.

114. Park JW, Bethencourt A, Sievert H, Santoro G, Meier B, Walsh K, Lo-pez-Minquez JR, Meerkin D, Valdés M, Ormerod O, Leithäuser B. Left atrial appendage closure with Amplatzer cardiac plug in atrial fibri llation: initial European experience. Catheter Cardiovasc Interv 2011; 77:700–706.

115. Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M, Mullin CM, Sick P. Percutaneous closure of the left atrial appendage vs. warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised noninferiority trial. Lancet 2009;374:534–542.

116. Whitlock RP, Healey JS, Connolly SJ. Left atrial appendage occlusion does not eliminate the need for warfarin. Circulation 2009;120:1927–1932; discussion 32.

117. Dawson AG, Asopa S, Dunning J. Should patients undergoing cardiac surgery with atrial fibrillation have left atrial appendage exclusion? Interact Cardiovasc Th orac Surg 2010;10:306–311.

118. Reddy VY, Holmes D, Doshi SK, Neuzil P, Kar S. Safety of percuta-neous left atrial appendage closure: results from the Watchman left atrial appendage system for embolic protection in patients with AF (PROTECT AF) clinical trial and the Continued Access Registry. Cir-culation 2011;123:417–424.

119. Roy D, Rowe BH, Stiell IG, Coutu B, Ip JH, Phaneuf D, Lee J, Vidaillet H, Dickinson G, Grant S, Ezrin AM, Beatch GN; CRAFT Investiga-tors. A randomized, controlled trial of RSD1235, a novel anti-arrhyth-mic agent, in the treatment of recent onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2004;44:2355–2361.

120. Roy D, Pratt CM, Torp-Pedersen C, Wyse DG, Toft E, Juul-Moller S, Nielsen T, Rasmussen SL, Stiell IG, Coutu B, Ip JH, Pritchett EL, Camm AJ; Atrial Arrhythmia Conversion Trial Investigators. Ver-nakalant hydrochloride for rapid conversion of atrial fibrillation: a phase 3, randomized, placebo-controlled trial. Circulation 2008;117: 1518–1525.

121. Pratt CM, Roy D, Torp-Pedersen C, Wyse DG, Toft E, Juul-Moller S, Retyk E, Drenning DH; Atrial Arrhythmia Conversion Trial (ACT-III) Investigators. Usefulness of vernakalant hydrochloride injection for rapid conversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 2010; 106: 1277–1283.

122. Kowey PR, Dorian P, Mitchell LB, Pratt CM, Roy D, Schwartz PJ, Sa-dowski J, Sobczyk D, Bochenek A, Toft E; Atrial Arrhythmia Con-version Trial Investigators. Vernakalant hydrochloride for the rapid conversion of atrial fibrillation aft er cardiac surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2:652–659.

123. Stiell IG, Roos JS, Kavanagh KM, Dickinson G. A multicenter, open-label study of vernakalant for the conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm. Am Heart J 2010;159:1095–1101.

124. Camm AJ, Capucci A, Hohnloser SH, Torp-Pedersen C, Van Gelder IC, Mangal B, Beatch G; AVRO Investigators. A randomized active-controlled study comparing the efficacy and safety of vernakalant to amiodarone in recent-onset atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2011; 57:313–321.

125. FDA. Briefing materials for the Cardiovascular and Renal Drugs Ad-visory Committee December 11, 2007. Kynapid (vernakalant hydro-chloride injection) NDA 22–034. Astellas Pharma US, Inc.

126. Buccelletti F, Iacomini P, Botta G, Marsiliani D, Carroccia A, Genti-loni Silveri N, Franceschi F. Efficacy and safety of vernakalant in re-cent-onset atrial fibrillation aft er the European Medicines Agency app roval: systematic review and meta-analysis. J Clin Pharmacol 2011.

127. Bash LD, Buono JL, Davies GM, Martin A, Fahrbach K, Phatak H, Avetisyan R, Mwamburi M. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of cardioversion by vernakalant and comparators in pati-ents with atrial fibrillation. Cardiovasc Drugs Th er 2012;26:167–179.

128. Torp-Pedersen C, Camm AJ, Butterfield NN, Dickinson G, Beatch GN. Vernakalant: conversion of atrial fibrillation in patients with is-chemic heart disease. Int J Cardiol. Published online 21 November 2011. doi.org/10.1016/j.ijcard.2011.10.108.

larities between North America and Europe. Th romb Haemost 2011; 106:569–571.

100. Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB, Holmes DR, Bhatt DL, Mo-literno DJ, Becker RC, Angiolillo DJ. Consensus document: anti-thrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. A North-American perspective. Th romb Haemost 2011;106:572–584.

101. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, Burton P, Cohen M, Cook-Bruns N, Fox KA, Goto S, Murphy SA, Plotnikov AN, Schneider D, Sun X, Verheugt FW, Gibson CM; ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9–19.

102. Alexander JH, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, Mohan P, Bhatt DL, Goodman S, Verheugt FW, Flather M, Huber K, Liaw D, Husted SE, Lopez-Sendon J, De Caterina R, Jansky P, Darius H, Vinereanu D, Cornel JH, Cools F, Atar D, Leiva-Pons JL, Keltai M, Ogawa H, Pais P, Parkhomenko A, Ruzyllo W, Diaz R, White H, Ruda M, Geraldes M, Lawrence J, Harrington RA, Wallentin L; APPRAISE-2 Investigators. Apixaban with antiplatelet therapy aft er acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699–708.

103. Matute MC, Masjuan J, Egido JA, Fuentes B, Simal P, Díaz-Otero F, Reig G, Díez-Tejedor E, Gil-Nuñez A, Vivancos J, Alonso de Leciñana M. Safety and outcomes following thrombolytic treatment in stroke patients who had received prior treatment with anticoagulants. Cere-brovasc Dis 2012;33:231–239.

104. Potpara TS, Polovina MM, Licina MM, Marinkovic JM, Prostran MS, Lip GY. Reliable identification of ’truly low’ thromboembolic risk in patients initially diagnosed with ’lone’ atrial fibrillation: Th e Belgrade Atrial Fibrillation Study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:319–326.

105. Singer DE, Chang Y, Fang MC, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udalt-sova N, Go AS. Th e net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009;151:297–305.

106. De Caterina R, Connolly SJ, Pogue J, Chrolavicius S, Budaj A, Morais J, Renda G, Yusuf S. Mortality predictors and eff ects of antithrombotic therapies in atrial fibrillation: insights from ACTIVE-W. Eur Heart J 2010;31:2133–2140.

107. Hylek EM, D’Antonio J, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Translating the results of randomized trials into clinical practice: the challenge of warfarin candidacy among hospitalized elderly pati-ents with atrial fibrillation. Stroke 2006;37:1075–1080.

108. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, Paolini JF, Hankey GJ, Mahaff ey KW, Patel MR, Singer DE, Califf RM. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban com-pared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011;32:2387–2394.

109. Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeff er M, Hohnloser S, Chrolavicius S, Pfeff er M, Hohnloser S, Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin vs. oral anti-coagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903–1912.

110. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, Domanski MJ, Geller N, Gre-ene HL, Josephson RA, Kellen JC, Klein RC, Krahn AD, Mickel M, Mitchell LB, Nelson JD, Rosenberg Y, Schron E, Shemanski L, Waldo AL, Wyse DG; AFFIRM Investigators. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 2004; 109:1509–1513.

111. Klein AL, Grimm RA, Murray RD, Apperson-Hansen C, Asinger RW, Black IW, Davidoff R, Erbel R, Halperin JL, Orsinelli DA, Porter TR, Stoddard MF; Assessment of Cardioversion Using Transesophageal Echocardiography Investigators. Use of transesophageal echocardio-graphy to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2001;344:1411–1420.

112. Cox JL. Cardiac surgery for arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 2004;15:250–262.

113. Bayard YL, Omran H, Neuzil P, Th uesen L, Pichler M, Rowland E, Ramondo A, Ruzyllo W, Budts W, Montalescot G, Brugada P, Serruys PW, Vahanian A, Piéchaud JF, Bartorelli A, Marco J, Probst P, Kuck KH, Ostermayer SH, Büscheck F, Fischer E, Leetz M, Sievert H. PLAATO (Percutaneous Left Atrial Appendage Transcatheter Occlu-



145. Kirchhof P, Andresen D, Bosch R, Borggrefe M, Meinertz T, Parade U, Ravens U, Samol A, Steinbeck G, Treszl A, Wegscheider K, Breithardt G. Short-term versus long-term antiarrhythmic drug treatment aft er cardioversion of atrial fibrillation (Flec-SL): a prospective, randomi-sed, open-label, blinded endpoint assessment trial. Lancet 2012; 380: 238–246.

146. Ahmed S, Rienstra M, Crijns HJ, Links TP, Wiesfeld AC, Hillege HL, Bosker HA, Lok DJ, Van Veldhuisen DJ, Van Gelder IC; CONVERT Investigators. Continuous vs. episodic prophylactic treatment with amiodarone for the prevention of atrial fibrillation: a randomized tri-al. JAMA 2008;300:1784–1792.

147. Connolly SJ. Evidence-based analysis of amiodarone efficacy and safety. Circulation 1999;100:2025–2034.

148. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, Connolly SJ; ATHENA Investigators. Eff ect of droneda-rone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:668–678.

149. Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gøtzsche O, Le´vy S, Crijns H, Amlie J, Carlsen J; Dronedarone Study Group. Increased mortality aft er dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008; 358:2678–2687.

150. Duray GZ, Schmitt J, Hohnloser SH. Dronedarone therapy in atrial fibrillation: a summary of recent controlled trials. J Cardiovasc Phar-macol Th er 2010;15(Suppl 4):19S–23S.

151. Camm AJ, Savelieva I. Atrial fibrillation: the rate vs. rhythm manage-ment controversy. J R Coll Physicians Edinb 2012;42(Suppl 18):23–34.

152. Touboul P, Brugada J, Capucci A, Crijns HJ, Edvardsson N, Hohnlo-ser SH. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: a dose-ran-ging study. Eur Heart J 2003;24:1481–1487.

153. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A, Radzik D, Aliot EM, Hohnloser SH; EURIDIS and ADONIS In-vestigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357:987–999.

154. Davy JM, Herold M, Hoglund C, Timmermans A, Alings A, Radzik D, Van Kempen L. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: the Efficacy and safety of dRonedArone for the cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am Heart J 2008;156:527 e1–e9.

155. Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D, Santini M, Zhu J, Davy JM. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evalu-ate the efficacy and safety of dronedarone vs. amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597–605.

156. Cosedis Nielsen J, Johannessen A, Raatikainen P, Hindricks G, Wal-fridsson H, Kongstad O et al.A randomized comparison of radio-frequency ablation and antiarrhythmia drug therapy as first line treat-ment in paroxysmal atrial fibrillation. N Engl J Med 2012:in press.

157. Morillo C, Verma A, Kuck KH et al. Radiofrequency Ablation vs. An-tiarrhythmic Drugs as First-Line Treatment of Symptomatic Atrial Fibrillation: (RAAFT 2): A randomized trial. Heart Rhythm Society 2012 Scientific Sessions; May 11, 2012; Boston, MA. Abstract LB02-1.

158. Wazni OM, Marrouche NF, Martin DO, Verma A, Bhargava M, Saliba W, Bash D, Schweikert R, Brachmann J, Gunther J, Gutleben K, Pisa-no E, Potenza D, Fanelli R, Raviele A, Th emistoclakis S, Rossillo A, Bonso A, Natale A: Radiofrequency ablation vs antiarrhythmic drugs as firstline treatment of symptomatic atrial fibrillation: A randomized trial. JAMA 2005;293:2634–2640.

159. Boersma LV, Castella M, van Boven W, Berruezo A, Yilmaz A, Nadal M, Sandoval E, Calvo N, Brugada J, Kelder J, Wijff els M, Mont L. Atri-al fibrillation catheter ablation vs. surgical ablation treatment (FAST): a 2-center randomized clinical trial. Circulation 2012;125:23–30.

160. Pison L, La Meir M, van Opstal J, Blaauw Y, Maessen J, Crijns HJ. Hybrid thoracoscopic surgical and transvenous catheter ablation of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012;60:54–61.

161. Weerasooriya R, Khairy P, Litalien J, Macle L, Hocini M, Sacher F, Lellouche N, Knecht S, Wright M, Nault I, Miyazaki S, Scavee C, Clementy J, Haissaguerre M, Jais P. Catheter ablation for atrial fi bri-llation: are results maintained at 5 years of follow-up? J Am Coll Car-diol 2011;57:160–166.

129. Camm AJ, Toft E, Torp-Pedersen C, Vijayaraman P, Juul-Moller S, Ip J, Beatch GN, Dickinson G, Wyse DG; Scene 2 Investigators. Efficacy and safety of vernakalant in patients with atrial flutter: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Europace 2012;14:804–809.

130. E.U. Summary of Product Characteristics, Brinavess, MSD, 2010. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001215/WC500097154.pdf. 2010.

131. Slavik RS, Tisdale JE, Borzak S. Pharmacologic conversion of atrial fibrillation: a systematic review of available evidence. Prog Cardiovasc Dis 2001;44:121–152.

132. Stambler BS, Wood MA, Ellenbogen KA, Perry KT, Wakefield LK, VanderLugt JT; Ibutilide Repeat Dose Study Investigators. Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conver-sion of atrial flutter or fibrillation. Circulation 1996;94:1613–2152.

133. Volgman AS, Carberry PA, Stambler B, Lewis WR, Dunn GH, Perry KT, Vanderlugt JT, Kowey PR. Conversion efficacy and safety of in-travenous ibutilide compared with intravenous procainamide in pati-ents with atrial flutter or fibrillation. J Am Coll Cardiol 1998;31:1414–1419.

134. Vos MA, Golitsyn SR, Stangl K, Ruda MY, Van Wijk LV, Harry JD, Perry KT, Touboul P, Steinbeck G, Wellens HJ; Ibutilide/Sotalol Com-parator Study Group. Superiority of ibutilide (a new class III agent) over DL-sotalol in converting atrial flutter and atrial fibrillation. Heart 1998; 79:568–575.

135. Savelieva I, Kakouros N, Kourliouros A, Camm AJ. Upstream thera-pies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology Guidelines. Part I: primary prevention. Europace 2011;13:308–328. ESC Guidelines 2745

136. Savelieva I, Kakouros N, Kourliouros A, Camm AJ. Upstream thera-pies for management of atrial fibrillation: review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology Guidelines. Part II: secondary prevention. Europace 2011;13:610–625.

137. Goette A, Schön N, Kirchhof P, Breithardt G, Fetsch T, Häusler KG, Klein HU, Steinbeck G, Wegscheider K, Meinertz T. Angiotensin II-Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation (ANTIPAF) Trial. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:43–51.

138. Yamashita T, Inoue H, Okumura K, Kodama I, Aizawa Y, Atarashi H, Ohe T, Ohtsu H, Kato T, Kamakura S, Kumagai K, Kurachi Y, Koretsune Y, Saikawa T, Sakurai M, Sato T, Sugi K, Nakaya H, Hirai M, Hirayama A, Fukatani M, Mitamura H, Yamazaki T, Watanabe E, Ogawa S; J-RHYTHM II Investigators. Randomized trial of angioten-sin II-receptor blocker vs. dihydropiridine calcium channel blocker in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation with hypertension (J-RHYTHM II study). Europace 2011;13:473–479.

139. Bianconi L, Calò L, Mennuni M, Santini L, Morosetti P, Azzolini P, Barbato G, Biscione F, Romano P, Santini M. n-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention of arrhythmia recurrence aft er electrical cardioversion of chronic persistent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, multicentre study. Europace 2011;13:174–181.

140. Kowey PR, Reiff el JA, Ellenbogen KA, Naccarelli GV, Pratt CM. Effi-cacy and safety of prescription omega-3 fatty acids for the preven tion of recurrent symptomatic atrial fibrillation: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:2363–2372.

141. Lafuente-Lafuente C, Mouly S, Longas-Tejero MA, Mahe I, Berg-mann JF. Antiarrhythmic drugs for maintaining sinus rhythm aft er cardioversion of atrial fibrillation: a systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006; 166:719–728.

142. Freemantle N, Lafuente-Lafuente C, Mitchell S, Eckert L, Reynolds M. Mixed treatment comparison of dronedarone, amiodarone, sotalol, flecainide, and propafenone, for the management of atrial fibrillation. Europace 2011;13:329–345.

143. Piccini JP, Hasselblad V, Peterson ED, Washam JB, Califf RM, Kong DF. Comparative efficacy of dronedarone and amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2009;54):1089–1095.

144. Sullivan SD, Orme ME, Morais E, Mitchell SA. Interventions for the treatment of atrial fibrillation: A systematic literature review and meta-analysis. Int J Cardiol. Published online 31 March 2012. doi.org/10.1016/j.ijcard.2012.03.070.



Natale A. Periprocedural stroke and management of major blee-ding complications in patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation: the impact of periprocedural therapeutic international normalized ratio. Circulation 2010;121:2550–2556.

176. Haeusler KG, Kirchhof P, Endres M. Left atrial catheter ablation and ischemic stroke. Stroke 2012;43:265–270.

177. Gaita F, Leclercq JF, Schumacher B, Scaglione M, Toso E, Halimi F, Schade A, Froehner S, Ziegler V, Sergi D, Cesarani F, Blandino A. Incidence of silent cerebral thromboembolic lesions aft er atrial fibri-llation ablation may change according to technology used: compari-son of irrigated radiofrequency, multipolar nonirrigated catheter and cryoballoon. J Cardiovasc Electrophysiol 2011;22:961–968.

178. Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C, Calkins H, Camm AJ, Cappato R, Cosio F, Crijns H, Diener HC, Goette A, Israel CW, Kuck KH, Lip GY, Nattel S, Page RL, Ravens U, Schotten U, Steinbeck G, Vardas P, Waldo A, Wegscheider K, Willems S, Breithardt G. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: proceedings from the 2nd AFNET/EHRA consensus conference on atrial fibri-lla tion entitled ‘research perspectives in atrial fibrillation’. Europace 2009;11:860–885.

179. Van Gelder IC, Haegeli LM, Brandes A, Heidbuchel H, Aliot E, Kautz-ner J, Szumowski L, Mont L, Morgan J, Willems S, Th emistoclakis S, Gulizia M, Elvan A, Smit MD, Kirchhof P. Rationale and current per-spective for early rhythm control therapy in atrial fibrillation. Europa-ce 2011;13:1517–1525.

180. Schmidt M, Segerson NM, Marschang H, Akoum N, Rittger H, Cli-ff ord SM, Brachmann J, Daccarett M, Marrouche NF. Atrial fibrillation ablation in patients with therapeutic international normalized ratios. Pacing Clin Electrophysiol 2009; 32:995–999.

181. Page SP, Siddiqui MS, Finlay M, Hunter RJ, Abrams DJ, Dhinoja M, Earley MJ, Sporton SC, Schilling RJ. Catheter ablation for atrial fibri-llation on uninterrupted warfarin: can it be done without echo gui-dance? J Cardiovasc Electrophysiol 2011; 22:265–270.

182. Gautam S, John RM, Stevenson WG, Jain R, Epstein LM, Tedrow U, Koplan BA, McClennen S, Michaud GF. Eff ect of therapeutic INR on activated clotting times, heparin dosage, and bleeding risk du-ring ablation of atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2011; 22:248–254.

183. Gopinath D, Lewis WR, Di Biase L, Natale A. Pulmonary vein antrum isolation for atrial fibrillation on therapeutic coumadin: special consi-derations. J Cardiovasc Electrophysiol 2011;22:236–239.

184. Hakalahti A, Uusimaa P, Ylitalo K, Raatikainen MJ. Catheter ablation of atrial fibrillation in patients with therapeutic oral anticoagulation treatment. Europace 2011;13:640–645.

185. Latchamsetty R, Gautam S, Bhakta D, Chugh A, John RM, Epstein LM, Miller JM, Michaud GF, Oral H, Morady F, Jongnarangsin K. Management and outcomes of cardiac tamponade during atrial fibri-llation ablation in the presence of therapeutic anticoagulation with warfarin. Heart Rhythm 2011;8:805–808.

186. Calkins H, Kuck KH, Cappato R, Brugada J, Camm AJ, Chen SA, Crijns HJ, Damiano RJ Jr, Davies DW, DiMarco J, Edgerton J, El-lenbogen K, Ezekowitz MD, Haines DE, Haissaguerre M, Hindricks G, Iesaka Y, Jackman W, Jalife J, Jais P, Kalman J, Keane D, Kim YH, Kirchhof P, Klein G, Kottkamp H, Kumagai K, Lindsay BD, Mansour M, Marchlinski FE, McCarthy PM, Mont JL, Morady F, Nademanee K, Nakagawa H, Natale A, Nattel S, Packer DL, Pappone C, Prystows-ky E, Raviele A, Reddy V, Ruskin JN, Shemin RJ, Tsao HM, Wilber D. 2012 HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Cathe-ter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: recommendations for pa tient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, definitions, endpoints, and research trial design. Europace 2012; 14:528–606.

187. Kirchhof P, Lip GY, Van Gelder IC, Bax J, Hylek E, Kaab S, Schotten U, Wegscheider K, Boriani G, Brandes A, Ezekowitz M, Diener H, Haegeli L, Heidbuchel H, Lane D, Mont L, Willems S, Dorian P, Au-nes-Jansson M, Blomstrom-Lundqvist C, Borentain M, Breitenstein S, Brueckmann M, Cater N, Clemens A, Dobrev D, Dubner S, Edvards-son NG, Friberg L, Goette A, Gulizia M, Hatala R, Horwood J, Szu-mowski L, Kappenberger L, Kautzner J, Leute A, Lobban T, Meyer R, Millerhagen J, Morgan J, Muenzel F, Nabauer M, Baertels C, Oeff M,

162. Ouyang F, Tilz R, Chun J, Schmidt B, Wissner E, Zerm T, Neven K, Köktürk B, Konstantinidou M, Metzner A, Fuernkranz A, Kuck KH. Long-term results of catheter ablation in paroxysmal atrial fibrillation: lessons from a 5-year followup. Circulation 2010;122:2368–2377.

163. Tzou WS, Marchlinski FE, Zado ES, Lin D, Dixit S, Callans DJ, Coo-per JM, Bala R, Garcia F, Hutchinson MD, Riley MP, Verdino R, Ger-stenfeld EP. Long-term outcome aft er successful catheter ablation of atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010;3:237–242.

164. Arya A, Hindricks G, Sommer P, Huo Y, Bollmann A, Gaspar T, Bode K, Husser D, Kottkamp H, Piorkowski C. Long-term results and the predictors of outcome of catheter ablation of atrial fibrillation using steerable sheath catheter navigation aft er single procedure in 674 pa-tients. Europace 2010;12:173–180.

165. Oral H, Knight BP, Ozaydin M, Tada H, Chugh A, Hassan S, Scharf C, Lai SW, Greenstein R, Pelosi F Jr, Strickberger SA, Morady F. Clinical significance of early recurrences of atrial fibrillation aft er pulmonary vein isolation. J Am Coll Cardiol 2002;40:100–104.

166. Lellouche N, Jaïs P, Nault I, Wright M, Bevilacqua M, Knecht S, Matsuo S, Lim KT, Sacher F, Deplagne A, Bordachar P, Hocini M, Haï-ssaguerre M. Early recurrences aft er atrial fibrillation ablation: prog-nostic value and eff ect of early reablation. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:599–605.

167. Pokushalov E, Romanov A, Corbucci G, Bairamova S, Losik D, Tu-rov A, Shirokova N, Karaskov A, Mittal S, Steinberg JS. Does atrial fi brillation burden measured by continuous monitoring during the blanking period predict the response to ablation at 12-month follow-up?Heart Rhythm. Published online ahead of print 23 March 2012. doi.org/10.1016/j.hrthm.2012.03.047.

168. Medi C, Sparks PB, Morton JB, Kistler PM, Halloran K, Rosso R, Vohra JK, Kumar S, Kalman JM. Pulmonary vein antral isolation for paroxysmal atrial fibrillation: results from long-term follow-up. J Car-diovasc Electrophysiol 2011;22:137–141.

169. Lee G, Sparks PB, Morton JB, Kistler PM, Vohra JK, Medi C, Rosso R, Teh A, Halloran K, Kalman JM. Low risk of major complications associated with pulmonary vein antral isolation for atrial fibrillation: results of 500 consecutive ablation procedures in patients with low prevalence of structural heart disease from a single center. J Cardio-vasc Electrophysiol 2011;22:163–168.

170. Arbelo E, Brugada J, Hindricks G, Maggioni A, Tavazzi L, Vardas P, Anselme F, Inama G, Jais P, Kalarus Z, Kautzner J, Lewalter T, Mai-resse G, Perez-Villacastin J, Riahi S, Taborsky M, Th eodorakis G, Trines S; on behalf of the Atrial Fibrillation Ablation Pilot Study In-ves tigators. ESC-EURObservational research programme: the atrial fi brillation ablation pilot study, conducted by the European Heart Rhythm Association. Europace 2012;14:1094–1103.

171. Hoyt H, Bhonsale A, Chilukuri K, Alhumaid F, Needleman M, Edwards D, Govil A, Nazarian S, Cheng A, Henrikson CA, Sinha S, Marine JE, Berger R, Calkins H, Spragg DD. Complications arising from catheter ablation of atrial fibrillation: temporal trends and pre-dic tors. Heart Rhythm 2011;8:1869–1874.

172. Cappato R, Calkins H, Chen SA, Davies W, Iesaka Y, Kalman J, Kim YH, Klein G, Natale A, Packer D, Skanes A, Ambrogi F, Biganzoli E. Updated worldwide survey on the methods, efficacy, and safety of ca-theter ablation for human atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electro-physiol 2010; 3:32–38. 2746 ESC Guidelines

173. Shah RU, Freeman JV, Shilane D, Wang PJ, Go AS, Hlatky MA. Pro-cedural complications, rehospitalizations, and repeat procedures aft er catheter ablation for atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2012;59: 143–149.

174. Herrera Siklódy C, Deneke T, Hocini M, Lehrmann H, Shin DI, Miyazaki S, Henschke S, Fluegel P, Schiebeling-Römer J, Bansmann PM, Bourdias T, Dousset V, Haïssaguerre M, Arentz T. Incidence of asymptomatic intracranial embolic events aft er pulmonary vein iso-lation: comparison of diff erent atrial fibrillation ablation technologies in a multicenter study. J Am Coll Cardiol 2011;58: 681–688.

175. Di Biase L, Burkhardt JD, Mohanty P, Sanchez J, Horton R, Gallingho-use GJ, Lakkireddy D, Verma A, Khaykin Y, Hongo R, Hao S, Beheiry S, Pelargonio G, Dello Russo A, Casella M, Santarelli P, Santangeli P, Wang P, Al-Ahmad A, Patel D, Th emistoclakis S, Bonso A, Rossi lloA, Corrado A, Raviele A, Cummings JE, Schweikert RA, Lewis WR,



191. Wazni O, Wilkoff B, Saliba W. Catheter ablation for atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:2296–2304.

192. Calkins H, Reynolds MR, Spector P, Sondhi M, Xu Y, Martin A, Willi-ams CJ, Sledge I. Treatment of atrial fibrillation with antiarrhythmic drugs or radiofrequency ablation: two systematic literature reviews and meta-analyses. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2:349–361.

193. Wilber DJ, Pappone C, Neuzil P, De Paola A, Marchlinski F, Natale A, Macle L, Daoud EG, Calkins H, Hall B, Reddy V, Augello G, Rey-nolds MR, Vinekar C, Liu CY, Berry SM, Berry DA; Th ermoCool AF Trial Investigators. Comparison of antiarrhythmic drug therapy and radiofrequency catheter ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation: a randomized controlled trial. JAMA 2010;303:333–340.

194. Haïssaguerre M, Jaïs P, Shah DC, Takahashi A, Hocini M, Quiniou G, Garrigue S, Le Mouroux A, Le Métayer P, Clémenty J. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pul-monary veins. N Engl J Med 1998; 339:659–666.

195. Leong-Sit P, Roux JF, Zado E, Callans DJ, Garcia F, Lin D, Marchlinski FE, Bala R, Dixit S, Riley M, Hutchinson MD, Cooper J, Russo AM, Verdino R, Gerstenfeld EP. Antiarrhythmics aft er ablation of atrial fibrillation (5A Study): six-month follow-up study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011;4:11–14.

Paar D, Polifk a J, Ravens U, Rosin L, Stegink W, Steinbeck G, Vardas P, Vincent A, Walter M, Breithardt G, Camm AJ. Comprehensive risk re duction in patients with atrial fibrillation: emerging diagnostic and the rapeutic options–a report from the 3rd Atrial Fibrillation Compe-tence NETwork/European Heart Rhythm Association consensus con-ference. Europace 2012;14:8–27.

188. Van Gelder IC, Haegeli LM, Brandes A, Heidbuchel H, Aliot E, Kautz-ner J, Szumowski L, Mont L, Morgan J, Willems S, Th emistoclakis S, Gulizia M, Elvan A, Smit MD, Kirchhof P. Rationale and current per-spective for early rhythm control therapy in atrial fibrillation. Europa-ce 2011;13:1517–1525.

189. Pappone C, Vicedomini G, Augello G, Manguso F, Saviano M, Baldi M, Petretta A, Giannelli L, Calovic Z, Guluta V, Tavazzi L, Santinelli V. Radiofrequency catheter ablation and antiarrhythmic drug therapy: a prospective, randomized, 4-year follow-up trial: the APAF study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011;4:808–814.

190. Tanner H, Makowski K, Roten L, Seiler J, Schwick N, Müller C, Fuhrer J, Delacrétaz E. Complications arising from catheter ablation of atrial fibrillation: temporal trends and predictors. Europace 2011; 13:646–653.


NATIONAL AND INTERNATIONAL CARDIOLOGY AGENDA 2013

MANIFESTĂRI CARDIOLOGICE INTERNE

LUNA DENUMIREA MANIFESTĂRII DATA LOCAŢIA

Septembrie Lipid school – ghidul dislipidemii 2012 (LIPS)Directori de curs: Prof. Dr. D. Gaiță, Prof. Dr. D. Vinereanu 20 septembrie Constanţa

Aritmiile cardiace la copil – o abordare practicăDirectori de curs: Dr. Ioana Ghiorghiu, Prof. Dr. Rodica Toganel 25 septembrie Târgu-Mureș

Octombrie

Congresul Naţional de Cardiologie 4-6 octombrie Sinaia

Să analizăm noile ghiduri de HTADirectori de curs: Prof. Dr. M. Cinteză, Prof. Dr. Cătălina Arsenescu Georgescu 18 octombrie Suceava

Particularităţi ale bolilor cardiovasculare la vârstnic (CARDIOSEN)Directori de curs: Conf. Dr. F. Mitu, Conf. Dr. Dana Pop, Dr. D. Gherasim 19 octombrie Craiova

Actualităţi în aritmologie (ARCA 3)Directori de curs: Dr. R. Vătășescu, Prof. Dr. D. Dobreanu, Prof. Dr. G. A. Dan 25 octombrie Cluj-Napoca

Angina pectorală stabilăDirectori de curs: Prof. Dr. Doina Dimulescu, Conf. Dr. S. Bălănescu 25 octombrie Iași

Zilele Cardiologice „Prof. Dr. George I. M. Georgescu“ 31 octombrie – 2 noiembrie Iași

Noiembrie

Cazuri clinice în insufi cienţa cardiacăDirectori de curs: Prof. Dr. C. Macarie, Prof. Dr. D. Vinereanu, Dr. O. Chioncel noiembrie Sibiu

Soluţii terapeutice în infarctul miocardic acut de la teorie la practică – cazuri clinice în directDirectori de curs: Dr. D. Deleanu, Dr. A. Iancu, Dr. M. Croitoru

noiembrie Cluj-Napoca

Imagistica bolilor valvulareDirectori de curs: Conf. Dr. Adriana Ilieșiu, Conf. Dr. B. A. Popescu 1 noiembrie Pitești

Să analizăm noile ghiduri de HTADirectori de curs: Prof. Dr. M. Cinteză, Prof. Dr. Cătălina Arsenescu Georgescu 1 noiembrie Oradea

CARDIOLOGY EVENTS IN THE WORLD

MONTH NAME OF THE EVENT DATE PLACE

August

Case-based Arrhythmia and Device Practice 29th-30th August

Amsterdam, Netherlands

ESC Congress 2013 31st August- 4th

September 2013

Amsterdam, Netherlands

September

PCR London Valves 2013European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI)

15th-17th September

London, United

KingdomExercise Rehabilitation and Long Term Management of Heart Failure Patients Scientifi c programme endorsed by Heart Failure Association (HFA)

19th-21st September

Bern, Switzerland

International Congress on Cardiovascular Technologies (Cardiotechnix 2013)

19th-21st September

Algarve, Portugal

Computing in Cardiology 2013 Scientifi c programme endorsed by Working Group on e-Cardiology

22nd-25th September

Zaragoza, Spain

14 ème Journées de Rythmologie 2013Scientifi c programme endorsed by European Heart Rhythm Association (EHRA)

25th-27th September

Avignon, France


Agenda

September 2nd International Congress Advanced Practice Nursing & Advanced Nursing Practice

27th-28th September

Berlin, Germany

October

Clinical Workshop on Cardiac MR stress imagingScientifi c programme endorsed by Working Group on Cardiovascular Magnetic Resonance

2nd-4th October

Barts Health NHS Trust

United Kingdom

EuroTh rombosis Summit 2013Scientifi c programme endorsed by Working Group on Th rombosis 2nd-5th October Uppsala,

SwedenMagnetic Resonance Cardiology - Second EditionScientifi c programme endorsed by Working Group on Cardiovascular Magnetic Resonance

3th-5th October Lago di Garda, Italy

Acute Cardiac Care 2013 2nd-14th October Madrid, Spain

Venice Arr Berlin, Germany hythmias 2013 6th-9th October Venice, Italy

Acute Cardiac Care 2013 12th-14th October Madrid, Spain

10th International Congress on Coronary Artery Disease - ICCAD 13th-16th October Florence, Italy

Heart Rhythm Congress (HRC) 20th-23rd October

Birmingham, United

Kingdom8th European Echocardiography Course on Congenital Heart DiseaseScientifi c programme endorsed by Working Group on Grown-up Congenital Heart Disease

23rd-26th October Bologna, Italy

10th Meeting of the Myocardial and Pericardial diseases - Bridging the Gap

24th-26th October

Prague, Czech Republic

Resuscitation 2013 - Outcomes 25th-26th October

Krakow, Poland

2nd World Summit on Echocardiography 25th-27th October

New Delhi, India

Venice Arrhythmias 2013Scientifi c programme endorsed by European Heart Rhythm Association (EHRA)

27th-29th October Venice, Italy

NOVEMBER

EuroValve congressScientifi c programme endorsed by European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI)

8th-9th November Madrid, Spain

EuroEcho-Imaging 2013Scientifi c programme endorsed by European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI)

11th-14th December

Istanbul, Turkey

Agenda


ESC CONGRESS 2013will be held from August 31st to September 4th 2013

at the Amsterdam RAI.Th is year the congress spotlight is on:

“Th e heart interacting with systemic organs”.Th is largest gathering of cardiovascular professionals in the world is a major

occasion to discuss the latest achievements in cardiology. Moreover, thisunique scientifi c conference is an important opportunity to network,

exchange and enrich our daily practice to improve patient care.

PREMIUL REVISTEIROMANIAN JOURNAL OF CARDIOLOGY

Premiul Revistei ROMANIAN JOURNAL OF CARDIOLOGY a fost atribuit conform regulamentului publicat anterior în numerele Revistei și

pe site-ul www.romanianjournalcardiology.ro.

A fost constituită o comisie formată din 5 membri:• Prof. Dr. Eduard Apetrei• Conf. Dr. Șerban Bălănescu• Prof. Dr. Maria Dorobanțu • Prof. Dr. Carmen Ginghină• Prof. Dr. Daniel Lighezan

Membrii comisiei au notat cu note de la 1 la 10 fi ecare lucrare originală eligibilă pentru premiu. Membrii comisiei, co-autori ai lucrărilor eligibile

pentru premiu, nu au evaluat lucrarea respectivă.

Prin sumarea notelor, cel mai mare punctaj a obţinut lucrarea”Clinical and angiographic correlates of left ventricular aneurysm formation

in patients with myocardial infarction” – prim-autor Dr. Călin Cosmin, căruia i se acordă Premiul Revistei în valoare de 1000 euro.


INSTRUCŢIUNI PENTRU AUTORI

Informații generaleRomanian Journal of Cardiology publică articole originale din domeniul fi ziologiei și patologiei cardiovasculare

sub forma studiilor clinice, de laborator, experimentale, epidemiologice etc. Autorii vor respecta principiile eticii și adevărului știinţifi c în realizarea studiului, obţinerea datelor și prezentarea rezultatelor.

Pentru publicare, articolele vor fi trimise într-un exemplar, împreună cu toate fi șierele pentru text (în format MS Word) și imaginile pe CD. Formatul manuscrisului este de tip A4, scris la două rânduri, cu caractere Times New Roman 12.

Articolele vor fi redactate în limba engleză. Cele trimise în limba română vor fi traduse de redacție în limba engleză (contra cost).

Fiecare manuscris trebuie să fi e însoţit de o scrisoare de intenţie a autorilor, semnată în original, care să afi rme că articolul nu a mai fost trimis simultan niciunei alte publicaţii și nu a mai fost publicat în altă revistă într-o formă substanţial similară. Responsabilitatea asupra conţinutului articolului aparţine în întregime autorilor.

Articolele vor fi semnate de toţi autorii. Toți autorii vor semna o declaraţie privind confl ictul de interese și contribuția avută la elaborarea lucrării. Primul autor are obligaţia de a colecta declaraţiile de la toți co-autorii.

Pregătirea manuscrisului Titlu: Pe pagina de titlu se va scrie titlul articolului în limba engleză și română, numele complet al autorilor,

gradul academic, afi lierea acestora, adresa de corespondenţă, precum și un titlu scurt în limba engleză (între 3-6 cuvinte) pentru paginile următoare ale articolului, și cuvintele cheie ale articolului. Vor fi precizate sursele de fi -nanţare ale lucrării (acolo unde este cazul).

Rezumatul: Rezumatul, în limba engleză și română, va cuprinde cel mult 200 de cuvinte. Va fi alcătuit din ur-mătoarele subtitluri: obiectivele studiului, metodologia folosită, rezultate și concluziile studiului.

Textul manuscrisului: Textul manuscrisului nu va depăși 12 pagini pentru studiile originale sau referatele gene-rale și 5 pagini pentru prezentările de caz. Prescurtările vor fi defi nite la prima lor folosire. Pentru denumirile me-dicamentelor sau ale altor substanţe folosite în studiile prezentate vor fi utilizate denumirile comune internaţionale. Aparatele utilizate în studii vor fi prezentate cu denumirea comercială, cu indicarea producătorului. Eventualele mulţumiri pentru colaborare vor fi inserate la sfârșitul textului.

Bibliografi a: Bibliografi a se va nota cu cifre arabe în ordinea crescătoare a apariţiei în text, unde vor fi notate superscript. Referinţele bibliografi ce vor cuprinde numele autorilor, titlul complet al articolului, revista, anul apa-riţiei, volumul, paginile. Prescurtarea numelui revistei se va face după cea folosită în Index Medicus.

Recomandăm introducerea referinţelor bibliografi ce actuale. Se recomandă citarea referinţelor bibliografi ce românești, iar în cazul în care autorii au mai publicat în Romanian Journal of Cardiology, citarea acestor publicaţii.

Ex: Ridker PM, Rifai N, Pfeff er M et al. Elevation of TNF-a and increased risk of recurrent coronary events aft er myocardial infarction. Circulation, 2000; 101: 2149-53 [pentru articole din reviste] Madahi J. Myocardial perfusion imaging for the detection and evaluation of coronary artery disease.In Cardiac Imaging: A Companion to Braunwald’s Heart Disease, Second edition. Eds: DJ Skorton, HR Schelbert, GL Wolf et al. WB Saunders, London, 1996, 193-203 [capitole în cărţi]

Figurile: Calitatea fi gurilor trebuie să fi e excelentă pentru a permite reproducerea corectă. Ele nu vor fi inserate în interiorul textului manuscrisului, ci vor fi prezentate separat. În format electronic vor fi trimise separat ca fi șiere imagine (JPG, TIFF etc.). Fiecare fi gură va fi însoţită de o legendă în care vor fi explicate, în mod concis, principale-le date referitoare la respectiva fi gură si eventualele prescurtari. Figurile vor fi numerotate cu cifre arabe în ordinea apariţiei lor în text. În text va fi precizat între paranteze rotunde numărul fi gurii la care se face referire (Ex: Fig. 3). Dacă este cazul, în paranteză va fi precizată sursa bibliografi că a fi gurii și, în acest caz, utilizarea fi gurii trebuie făcută cu avizul de copyright. Prezentarea sursei bibliografi ce va fi urmată de cifra corespunzătoare din bibliografi e. Figurile color vor fi publicate contra cost.

Tabelele: Tabelele vor fi numerotate cu cifre arabe în ordinea apariţiei în text și vor fi însoţite de titlul concis al tabelului și eventualele explicaţii. Vor fi precizate prescurtările utilizate în tabel. Dacă este cazul, în paranteză va fi precizată sursa bibliografi că a tabelului și avizul de copyright.

Instructions for authorsRomanian Journal of Cardiology

Vol. 23, No. 2, 2013

Textele trimise pentru a fi publicate vor fi referate de către 2 referenţi fără cunoașterea autorilor. Recomandările referenților sunt comunicate autorilor pentru refacerea articolului. Dacă articolul este aprobat pentru publicare, va fi transmisă data publicării. Refuzul publicării va fi motivat și comunicat în scris autorilor. Manuscrisele nepublicate nu se returnează autorilor.

Manuscrisele și suportul lor electronic (CD) vor fi trimise prin poștă sau e-mail la următoarea adresă:Romanian Journal of CardiologyÎn atenţia dlui Prof. Dr. Eduard Apetrei, redactor-șef Institutul de Urgență pentru Boli Cardiovasculare „Prof. Dr. C. C. Iliescu“, șos. Fundeni, nr. 258, 022328,

București, România.Tel./Fax: +40-21-318.35.92E-mail: [email protected], [email protected]

Publishing House: Media Med PublicisAdvertising: offi [email protected]: Th e Romanian Journal of Cardiology is distributed to the members of the Romanian Society of CardiologySubscription: offi [email protected]

www.mediamed.ro

Download - cardiologie revista SRC

Top Related