NeuroendocrinologieNeuroendocrinologie

HipotalamusulHipotalamusulPatologia vasopresineiPatologia vasopresinei

Diabetul insipidDiabetul insipid

Corin Badiu, 2013

NeuroEndocrinologieSistem nervos

SSiiststeem m endocrendocriinn

SSiiststeem m imunimun

cito

kine

cito

kine

neurohormoni

neurohormoni

citokinecitokine

ProprietatiProprietati

ComuneComune

• PotentiPotentiaallee d de e actiactiuunnee

• SSeecrcreetitiee

• MMeediadiatoritori (Peptide) (Peptide)

• RReeceptceptoorrii

SpSpecificeecifice

• AmplAmploaoarreaea raspunsuluiraspunsului

• LatenLatentata

• DuDuratarata

• RReglajeglaj

Neuroseecreetie

Neurohormoni Neuromodulatori

Sistemul port hipotalamo-hipofizarSistemul port hipotalamo-hipofizar

Gr. Popa and U. Fielding, Lancet, 238, 1930

• ὑποθαλαμος = sub talamus

• Localizat inferior de talamus, portiunea majora a diencefalului ventral

• Regleaza procese metabolice si activitati ale SNV

• Leaga sistemul nervos de sistemul endocrin via glanda pituitara, prin sinteza si secretia neurohormonilor, (liberine si statine).

• Neuronii care secreta GnRH sunt conectati cu sistemul limbic, care este implicat primar in controlul emotiilor si activitatii sexuale.

• Hipotalamusul controleaza temperatura, foamea, setea si ritmul circadian.

• Hipotalamusul este conectat cu SNC, formatiunea reticulata, sistemul limbic (amigdala, septum, banda diagonala Broca, bulbul olfactiv) si cortexul cerebral).

HipotalamusHipotalamus

Martin, Reichlin, 1987

FunctiiFunctii• Responsiv la:• Lumina: lungimea zilei si fotoperioada pentru a genera ritmurile circadian

si sezonier• Olfactie: stimuli, inclusiv feromoni (parfumuri) • Steroizi: gonadali si corticosteroizi • Informatii vegetative periferice : cardiovascular, stomac, tract reproductiv

– SN Autonom– Stimuli hormonali: leptina, ghrelin, angiotensina, insulina, hormoni

adenohipofizari, citokine, glicemie, osmolaritate etc. • Stress • Microrganisme: prin cresterea temperaturii, resetand termostatul.

Nuclei hipotalamiciNuclei hipotalamici

• Medial Area• Anterior• Medial preoptic nucleus

Supraoptic nucleusParaventricular nucleusAnterior nucleusSuprachiasmatic nucleus

• Tuberal• Dorsomedial nucleus

Ventromedial nucleusArcuate nucleus

• Posterior• Mammillary nuclei (part of

mammillary bodies)Posterior nucleus

Lateral AreaAnteriorLateral preoptic nucleusLateral nucleus Part of supraoptic nucleusTuberalLateral nucleusLateral tuberal nucleiPosteriorLateral nucleus

Neurohormonii

• Corticotropin-releasing hormone (CRH) • Dopamina • Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) • Growth hormone releasing hormone (GHRH) • Somatostatin • Thyrotropin-releasing hormone (TRH) • Oxytocin• Antidiuretic Hormone (Vasopresina, ADH)

Median EminenceMedian Eminence

Organ circumventricularOrgan circumventricular

Ependimal: tight J.Tanicitele (T4T3)

Intermediar: VP&OT axons

Extern: capilare fenestrate

• INTRACRINE

• AUTOCRINE

• PARACRINE

• ENDOCRINE

• NEUROENDOCRINE

Semnalizare chimica /

Hormonala

Control genetic

Biosinteza

Transport axonal

Slide Source:www.obesityonline.org

Slide Source:www.obesityonline.org

Neuroendocrinologia aportului alimentar Neuroendocrinologia aportului alimentar Trunchiul cerebral - tinta pentru semnale de satietate perifericeTrunchiul cerebral - tinta pentru semnale de satietate periferice

Modified from Marx, Science 2003 February 7; 299: 846-849. (in News)

LeptinInsulin

PYYGhrelinGI tract

Spinalnerves

VagCCK

HypothalamusARC

NTS/AP

Area Postrema:

part of dorsal vagal complex

chemoreceptive (no BBB)

site of neural integration– bi-directional projections to the

GI tract (via vagal afferents and efferents)

– bi-directional projections to the hypothalamus, amygdala and other regions

Amylin+ peptide intestinale

Slide Source:www.obesityonline.org

Obezitatea endocrinaObezitatea endocrina

Lenard and Berthoud, Obesity, 16, S3 (2008), S11-S22

Slide Source:www.obesityonline.org

Reglarea aportului alimentarReglarea aportului alimentar

CreierCreier Factori externiEmotiiTipul de alimenteComportament alimentarFactori de mediu

NPYAGRPgalanin

Orexin-Adynorphin

StimuleazaStimuleazaα-MSHCRH/UCNGLP-I

CARTNE5-HT

InhibaInhiba

Semnale centraleSemnale centrale

Glucoza

CCK, GLP-1,Apo-A-IVAferente vagale

Insulina

Ghrelina

Leptina

Cortizol

Semnale perifericeSemnale periferice Organe perifericeOrgane periferice

+

+

Tract GI

Tesut adipos

Aport de alimente

Suprarenale

Slide Source:www.obesityonline.org

Afectiuni pulmonareAfectiuni pulmonareApneea obstructiva Apneea obstructiva de somnde somnSindrom de hipoventilatieSindrom de hipoventilatie

Hepatopatia steatozica Hepatopatia steatozica non-alcoolicanon-alcoolicasteatozasteatozasteatohepatitasteatohepatitacirozaciroza

Boala coronarianaBoala coronariana

DiabetDiabet

DislipidemieDislipidemie

Hipertensiune arterialaHipertensiune arteriala

Anomalii ginecologiceAnomalii ginecologiceTulburari de CMTulburari de CMinfertilitateinfertilitateSindromul ovarelor polichisticeSindromul ovarelor polichistice

OsteoartritaOsteoartrita

Afectiuni cutanateAfectiuni cutanate

Litiaza biliaraLitiaza biliara

CancerCancersan, uter, col, colon, esofag, san, uter, col, colon, esofag, pancreas, rinichi, prostatapancreas, rinichi, prostata

FlebitaFlebitaStaza venoasaStaza venoasa

GutaGuta

Complicatiile medicale ale obezitatiiHipertensiune Hipertensiune intracraniana idiopaticaintracraniana idiopatica

AVCAVC

CataractaCataracta

Pancreatita Pancreatita

Slide Source:www.obesityonline.org

Tulburarile alimentatieiTulburarile alimentatiei

Anorexia nervosa– Teama intensa de castig ponderal– Imagine corporeala distorsionata– Refuzul de a mentine greutatea corporala

minima recomandata– Amenoree secundara– 1% din femeile tinere sunt afectate– 95% - femei

Slide Source:www.obesityonline.org

Tulburarile alimentatieiTulburarile alimentatiei

Bulimia nervosa– Episoade repetate de apetit exagerat urmate

de inducerea varsaturilor– Acest comportament apare de 2-3 ori / sapt,

3 luni– Simptomele pot apare independent de

anorexie– 1-2% din tinerele femei sunt afectate– 95% -femei

Cai neurale implicate in homeostazia osmoticaCai neurale implicate in homeostazia osmotica

Antidiureza Osmoreceptori

Sete Sete

Reeves et al, 1998

Volum circulant

Osmolaritate LEC

Setea si balanta apeiSetea si balanta apei

2%Crestere

Osmolaritatea LEC 10% Scadere

Volum circulant

Osmoreceptori CNS Baroreceptori

Descarca ADH Angiotensina II

AntidiurezaStimuli

Sete

Aport de apaConservarea apei

ANP&BNP ANP&BNP

Apetit de Na

Neuroimagistica seteiNeuroimagistica seteiZece subiecti au efectuat PET-CT si o evaluare psihologica a setei (Denton, PNAS, 96, 5304-5309, 1999)

Oxytocin-like peptidesOxytocin-like peptides

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (NH2)

Oxytocine * * * * * * * Ile *

Mesotocine * * * Ser * * * Ile *

Isotocine * * * Ser * * * Glu *

Glumitocine * * * * * * * Val *

Valitocine * * * Asn * * * * *

Aspargtocine

Vasopressin-like peptidesVasopressin-like peptides

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly (NH2)

Vasopressine

* * * * * * * Lis *

Lisine-vasopressine

* Phe * * * * * * *

Phenipressine

* * Ile * * * * * *

Vasotocine

Structura hormonilor neurohipofizari

TM I

TM IIITM II

TM IV

TM V

TM VI

TM VII

Receptor V1a

Noyau paraventriculaire

Noyau supraoptique

Neurohypophyse de rat -ME

Vasopresina Oxitocina

Uter

Sin

Gonade

? AH

?Adipocite

Creier

Suprarenale

Ficat

AH

Muschi neted

Rinichi

Hipotalamus

Creier

SeteSete

AVPAVP

Sindroame poliuro-polidipsiceSindroame poliuro-polidipsice

•Hipotalamus Hipotalamus

Polidipsie psihogenaPolidipsie psihogena

Absenta AVPAbsenta AVP

Vasopresinaza Vasopresinaza

•Rinichi: Rinichi: rezistenta la AVPrezistenta la AVPinsuficienta renalainsuficienta renala

IRM normalIRM normal

Lechan RM. Neuroendocrinology of Pituitary Hormone Regulation. Endocrinology and Metabolism Clinics 16:475-501, 1987

Diabet insipid: Deficitul de AVPDiabet insipid: Deficitul de AVP• Deteriorarea hipotalamusului (site-ul de sinteza AVP), tijei pituitare

(transportul AVP) sau a retrohipofizei (site-ul de stocare AVP), va duce la o boala cunoscută sub numele de diabet insipid central.

• Mulți dintre acești pacienți nu au hipersemnal in T1 in lobul posterior al hipofizei pe imagistica RMN a creierului.

Diabet Insipid

Caracteristici clinice sunt rezultatul deficientei de AVP

• Excreția unor volume mari de urină (poliurie)

• Excreția de urină diluată (OSM <200 mOsm/L)

• Cresterea osmolaritatii plasmei (și Na+ seric)

• Stimularea setei (polidipsie)

Craniofaringiom

Infiltrat hipotalamic• Sarcoidoza• Histiocitoza• Metastaza

• Tumora de tija• Germinom• Agenti patogeni

Diabet Insipid• Cele mai multe cazuri de diabet insipid central sunt datorate

unor leziuni care implica zona hipotalamusului și în jurul bazei ventriculului trei.

Deoarece pacienții cu diabet insipid devin simptomatici numai la o reducere de 80-85% din celulele AVP, leziunea trebuie să fie suficient de mare.

Nivelurile AVP la pacienții cu DI Central

Pe măsură ce crește osmolalitatea plasmatică, AVP se ridică la subiecții normali, dar rămâne scăzută la pacienții cu deficit de AVP complet sau parțial.

Diagnosticul Diabetului Insipid

• Determinați dacă pacientul are un răspuns adecvat la deshidratare, care provoacă atât – Hiperosmolalitate– Hipovolemie

• Ambele ar trebui să stimuleze o creștere a AVP

• Testul de privare de apă permite diagnosticul• Când pacientul a pierdut 2-3% din greutatea totala a corpului și

două urini consecutive diferă în osmolalitate cu <10%, este obținută o proba de sange pentru sodiu si osmolalitate plasmatica (rar se dozeaza ADH).

Raspunsul la Deshidratare

• Pacienții cu diabet insipid complet hipotalamic, in momentul de deshidratare maximă vor avea:

• o osmolalitatea urinară <200 mOsm

• o osmolalitatea serica crescuta (> 295)

• (au un nivel scăzut de AVP)

• creșterea osmolarității in urină cu mai mult de 50% dacă este administrată exogen AVP

Tratament Diabet Insipid

• DDAVP (Desamino-D-Arginine Vasopressin)-

• 10-20 g 1-3 /zi instilatii nazale

• Per os , DDAVP cp 0,2 mg , 1 cp la 8-12 ore

• SLG: 120- 240 g 1-3/zi

• IM/SC la 1/10 din doza.

• Etiologie !!!

Hipernatremia

• Na+> 145 mEq/L Hipodipsie primara, DI (central sau nefrogen)

Diureza osmotica (DZ dezechilibrat)

• Neurologic: astenie, stare confuzionala, convulsii, deficit focal.

• Trat: Desmopresina 10 g intranazal sau 0.12 mg x 3/zi slg (Minirin Melt) aport hidric po sau 5% glucoza: 1-2 L

Hiponatremia

• Neurologic: greata, edem cerebral, cefalee, obnubilare, coma

• Semnele afectiunii de baza (Addison, hipopituitarism, SIADH)

• Scadere Na+ hTa• Rapiditatea instalarii hNa+

• Na+ < 120 mEq/L: risc vital

Hiponatremia - tratament

• Etiologic• SIADH: Restrictie hidrica ± Antagonist Rec V2 AVP = Vaptan

• Substitutie corticoida (HHC ± Fludrocortizon, 2 x 0.1 mg/zi)

• Substitutie tiroidiana: LT4 in doze de la 25 la 100 g/zi, sub protectie antiagreganta

• Cresterea capitalului de Na: < 10-15 mEq / 24h

Solutii fiziologice sau saline hipertone 0.5 - 2 L/zi

Creste> 15mEq/zi Risc de mielinoza pontina (sdr de demielinizare osmotica), mai sever in hNa+ cronica

Reglarea şi explorarea hipofizeiReglarea şi explorarea hipofizei

• Hipofiza: anatomie funcţionalăHipofiza: anatomie funcţională• Tipuri celulare şi implicaţii funcţionaleTipuri celulare şi implicaţii funcţionale• Comunicarea hipotalamo – hipofizarăComunicarea hipotalamo – hipofizară• Axa de creştere:Axa de creştere: reglare şi explorare funcţională reglare şi explorare funcţională• Axa tiroidiană:Axa tiroidiană: reglare şi explorare funcţională reglare şi explorare funcţională• Axa suprarenală:Axa suprarenală: reglare şi explorare funcţională reglare şi explorare funcţională• Axa gonadică:Axa gonadică: reglare şi explorare funcţională reglare şi explorare funcţională

Explorarea: farmacologică / fiziologică ?Explorarea: farmacologică / fiziologică ?

• Concluzii Concluzii

Cell Type Secretory Products Cell Population %

Somatotroph Growth hormone 50

Lactotroph Prolactin 15

Corticotroph Adrenocorticotropic hormone 15

Thyrotroph Thyroid stimulating hormone 10

Gonadotroph Luteinizing hormone-Follicle-stimulating hormone

10

Cell types in pars distalis

Substances Cell Types Peptides:

Activin B, inhibin, follistatin F, G Aldosterone-stimulating factor UN Angiotensin II (angiotensinogen, angiotensin I-converting enzyme, cathepsin B, renin) C,G,L, S Atrial naturetic peptide G Corticotropin-releasing hormone-binding protein C Dynorphin G Galanin L, S,T GAWK (chromogranin B) G Growth hormone-releasing hormone UN Histidyl proline diketopiperazine UN Motilin S Neuromedin B T Neuromedin U C Neuropeptide Y T Neurotensin UN Protein 7B2 G, T Somatostatin 28 UN Substance P (Substance K) G,L,T Thyrotropin-releasing hormone G, L,S,T Vasoactive intestinal poltpeptide G,L,T

Growth factors: Basic fibroblast growth factor C,F Chondrocyte growth factor UN Epidermal growth factor G,T Insulin-like growth factor I S,F Nerve growth factor UN Pituitary cytotropic factor UN Transforming growth factor alpha L,S,G Vascular endothelial growth factor F

Cytokines: Interleukin-I beta T Interleukin-6 F Leukemia inhibitory factor C,F

Neurotransmitters: Acetylcholine C,L Nitric oxide F

C-corticotroph: F -Folliculostellate cell; G-gonadotroph; L-Lactotroph; S-somatotroph, T -thyrotroph; UN-unknown.

Disorders of the Endocrine System

• Excess or deficiency

• Impaired synthesis

• Transport and metabolism of hormones

• Resistance to hormone action

Reglarea Axei GHReglarea Axei GH

• GHRH (44) SMS (14)

• GH

• IGF1

• GHRP

• Ghrelin

Insulin Tolerance Test

0.1/0.15 UI/Kgc, i.v.

Obese: 0,3 UI/Kgc

Contraindicate Epileptic seizures

Severe heart ischemia

Oral Glucose Tolerance Test

Oral glucose 75g

GH peak level > 1 g/L

Acromegaly:

positive & differential diagnosis

Diabetes Mellitus

IGF-1 : variation with age & sex

Reglarea Axei CSRReglarea Axei CSR

• CRH / VP

• ACTH

• Cortisol

• Leptina

• Citokine

• GR, CRHR, V1b, ACTH R,

Short ACTH Stimulation Test

250 g ACTH i.v.

Screening in Cushing Syndrome

Diagnosis in Cushing Syndrome

Inferior Petrosal Sinus Sampling

V. femurala ... IPS

CRH 100 ug i.v.

Control - VCI

IPS:IPS: -5, 0, 2, 5, 10 min

Reglarea Axei TiroidieneReglarea Axei Tiroidiene

• TRH

• TSH

• T4 / T3

• Type II deiodinase

• Leptina

• TR, TRH R, TSH R

TRH test

400 g i.v. TRH

TSH is measured each 30 mins, for 3 h

Reglarea Axei GonadiceReglarea Axei Gonadice

• GnRH

• LH & FSH

• Prolactina

• Testosteron /E2, Pg

• Inhibina /activina

HypothalamicHypophysealPortal System

Gonadotrophs

GnRH este eliberat in sistemulport hipotalamo- hipofizar, pornind din eminenţa mediană şi legând vascular adeno-hipofiza.

Eliberarea este pulsatilă tonică, iniţial nocturnă, apoi şi diurnă, ulterior apare o descărcare majoră, pre-ovulatorie. Eliberarea tonică provine din MBA, cea pre-ovulatorie din AHPO

Controlul sintezei LH şi FSH de către GnRh

Stage 1: Prepubertal, no pubic hair growth

Stage 2: Testes grow; scrotal skin becomes redder and

coarser; sparse and fine hair develops at base of penis

Stage 3: Penis lengthens with small increase in diameter;

scrotal skin reddens, thickens and crinkles,

pubic hair thicker and coarser

Stage 4: Penis and testes continue to grow; pubic hair coarser,

darker and more curly

Stage 5: Penis at adult size; pubic hair covers symphysis pubis

and extends to inner thighs

Stage 1

Stage 2

Stage 3

Stage 4

Stage 5

StaStadiile dezvoltarii diile dezvoltarii pubertpubertareare (Tanner)(Tanner)

Pulsatile LH Pattern in Human

Pulsatility in gonadal axis

Pulsatile hormones: Mix & Measure

CONCLUZII

• Evaluarea bazala pentru hormonii cu secreţie

cvasiconstanta.

• Evaluare dinamica pentru hormoni cu ritm, sau secretie

pulsatila.

• Teste de inhibiţie pentru sindroame de hipersecretie.

• Teste de stimulare pentru deficit hormonal.

• Integrarea rezultatelor clinice, biochimice, imagistice.

• Tineti cont de : hormoni, transport, metaboliozare,

receptori, interferente de reglare (feed-back nespecific).