Borreliainfektioner

Anna J Henningsson

Klinisk mikrobiologi

Infektionsmedicin

Humanpatogener i fästingar

• Borrelia spp → Lyme borrelios

• TBEV → tick-borne encephalitis

• Anaplasma phagocytophilum

• Rickettsia helvetica

• Francisella tularensis

• Babesia divergens

• Neoehrlichia mikurensis

Fästingen som vektor

• Drygt 10 arter i Norden.

• Ixodes ricinus vanligast.

• Fyra stadier: ägg, larv, nymf, adult.

• Aktiva vid 4-5o C.

Lätt att missa!

Borrelia i fästingar

• Fästingarna infekteras ffa via harar, små gnagare och fåglar (=reservoarer)

• 5-30% av fästingarna bärare

• Överföring från fästing till människa tar 24-48 timmar

Ökar risken för borrelios?

• Temperaturhöjning – Fästingområdet går längre norrut

– Fästingsäsongen blir längre

– Fästingen kan behöva 2 blodmål per säsong

– Fästingbett ökar i antal

• Storlek på värddjursstammar – Rådjur mfl blodvärd för fästingar

– Stort antal fästingar når människors närmiljö

Ökar risken för borrelios?

• Antalet fall av neuroborrelios (NB) ökade i Jkpg län under perioden 2000-2005

• TBE ökar (anmälningspliktigt)

2000 2001 2002 2003 2004 2005

0

5

10

p=0.02

Year

Incid

en

ce/1

00.0

00 i

nh

./year

Henningsson et al, Clin Microbiol Infect, 2010

Patientfall

• Patienten söker på mottagningen för ett fästingbett

• Vad gör du?

Fästingbett

• Den bitne tar bort sin fästing själv

• Pincett eller fästingborttagare (apoteket)

• Dra rakt upp

• Främmandekroppsreaktion om rester finns kvar

• Observera bettstället en månad

• Sök sjukvård om hudutslag

Ungefär hur stor är risken att drabbas av

borrelios efter ett fästingbett?

1. 20%

2. 10 %

3. 5%

4. 1%

5. 0,1%

Ungefär hur stor är risken att drabbas av

borrelios efter ett fästingbett?

1. 20%

2. 10 %

3. 5%

4. 1%

5. 0,1%

1/150 bett enligt Läkemedelsverket, 2009

>20% hade haft Lyme borrelios tidigare

28% (428/1568) blev bitna av Borrelia-infekterad fästing

7,5% utvecklade tecken på borrelios: 3,7% klinisk diagnos (EM, NB, lymfocytom) 3,7% utvecklade endast serologiskt svar

Tid innan fästingen tas bort avgör Ej serokonverterade: 29 h (median)

Serokonverterade: 58 h Totalt: 1% risk att bli sjuk efter ett fästingbett

STING studien

2008-2009 Sverige och Åland

1568 fästingbitna personer

Analysera fästing eller

inte efter fästingbett?

• Risk att få symtom på borrelios om fästingen är Borrelia-infekterad: 3,7%

• I gruppen som lämnat in Borrelia-negativa fästingar utvecklade 3,5% (39/1118) tecken på borrelios

STING studien

• 2008 och 2009

• Fästingbett och månad

• Region Jkpg län: grön kurva

STING studien

2008

2009

Fästingbett

• Ta bort fästingen inom

24 timmar

• Inspektion av hela huden (dagligen efter vistelse i naturen)

STING studien

Berglund et al, N Engl J Med, 1995

Head/neck: 2% Head/neck: 49%

Skyddstips

Undvik att bli biten!

• Täckande klädsel (långa ärmar, byxben instoppade i strumpor/stövlar)

• Vanliga myggmedel (tex MyggA) ger visst skydd

• Klipp gräs och håll undan sly

• Håll rådjuren borta

Epidemiologi

• Läkemedelsverket: 5-10 000 fall/år. Berglund 1995: 69/100 000 inv/år. EUCALB: 80/100 000 inv/år.

• Barn och äldre.

• April – oktober.

Berglund, 1995

Dermatoborrelios

Erythema migrans

77%

dagar-veckor

Lymfocytom

3%

veckor-månader

Acrodermatitis

chronica atrophicans 3%

månader-år

Courtesy of the Department of Dermatology, County Hospital Ryhov, Jönköping

Neuroborrelios

• 16%

• 4-6 v (1-12 v)

• Meningit

• Radikulit, ofta perifer facialispares

• Smärta

• Ibland associerade symtom som trötthet, aptitlöshet, viktnedgång, kräkningar

Muskuloskelettal borrelios

• Mono- eller oligoartrit, oftast knä 7%

veckor-månader

• Kardit, oftast AV-block <1%

veckor-månader

Patientfall

• Sjuksköterskan på mottagningen kallar in dig för att titta på ett hudutslag och du funderar på om det skulle kunna vara borrelios.

• Vad gör du?

Kronologisk och karakteristisk

symtomutveckling

Sjukdomshistoria

Fästingexposition

Fästingbett

Hudutslag

Nackvärk/huvudvärk

Ritzopatier

Klinisk bild

Bettreaktion

Erytema migrans

Lymfocytom

Facialispares

Radikulit

Artrit

Acrodermatit

Klinisk diagnos (ingen serologi) Kardinalsymtom för borrelios Identifiera och behandla med PcV!! Behandling 0% neuroborrelios Obehandlat EM 8 - 17% neuroborrelios

Erythema migrans

Borrelia-diagnostik idag

• EM: klinisk bild

serologi ej indicerat

• Lymfocytom: klinisk bild

serologi i osäkra fall (70% har ak)

histologi (DD=malignitet)

• Acrodermatit: serologi (100% har ak)

histologi i oklara fall

Borrelia-diagnostik idag

Neuroborrelios:

Hög klinisk misstanke: lumbalpunktion!

samtidig ak-analys i

serum och CSF

ev PCR på CSF?

Låg klinisk misstanke

och ringa symtom: parade serumprov

4-6 veckors mellanrum

Borrelia-diagnostik idag

Typiska CSF-fynd vid NB:

- Mononukleär pleocytos

- Förhöjd albuminkvot (~80%)

- Laktat normalt el lätt förhöjt

- Glukos normalt

- 15-20% utvecklar ak i CSF före serum

Borrelia-diagnostik idag

• Artrit: ledpunktion (viktigt utesluta annan bakteriell genes)

serologi (100% har IgG)

PCR på ledvätska i oklara fall

• Kardit: serologi

EKG visar retledningsrubbningar

andra orsaker uteslutna

Borrelia burgdorferi (sensu lato)

• Samlingsnamn för flera Borrelia-arter B. afzelii B. valaisiana B. garinii B. lusitaniae B. burgdorferi sensu stricto B. miyamotoi-like B. spielmanii B. bissettii m.fl.

• Tillhör familjen Spirochaetaceae liksom Treponema pallidum – syfilis

• ”Gram-negativ”

• Växer långsamt generationstid 7-20 h

Varför fungerar inte odling och PCR?

• Odling: växer långsamt, inkubering 12 v!

kräver specialmedium

låga bakterietal låg sensitivitet

• PCR: låga bakterietal i serum/CSF

sensitivitet 70% i synovialvätska, hudbiopsi

CSF vid tidig NB?

Serologi

• Detektera antikroppar

• Indirekt påvisning av en infektion

• Ofta baserat på EIA-teknik (enzyme immunoassay)

Serologi

• En del laboratorier använder Western blot för att konfirmera EIA-resultat

IgM EBV, CMV

ledsjukdomar, positiv RF

autoimmuna sjukdomar

IgG syfilis

Serologi

Begränsningar:

• Det tar tid att bilda antikroppar

• Antikroppar kan finnas kvar långt efter infektionen

• Ospecifika antikropps-antigenbindningar i testet (ffa IgM och större problem i serum än i CSF)

Borrelia-serologi

• 1:a generationen EIA: sonikerade Borrelia-

bakterier

• 2:a generationen EIA: renade Borrelia-

antigen (flagellin)

• 3:e generationen EIA: paneler av syntetiska

och rekombinanta

antigen Ökande specificitet

Ökande sensitivitet

Möjlighet att skilja mellan

aktuell och tidigare infektion?

Tolkning av serologi

…alltid i relation till klinisk bild!

Tidsaspekten är viktig!

• Kort symtomduration (dagar ~2 v): ak saknas

ofta

• Efter 8 veckor har alla utvecklat ak i serum

• Tidigt insatt antibiotika kan möjligen påverka ak-utvecklingen

Tolkning av serologi

Positiv serologi är inte detsamma som

aktuell infektion!

• I endemiska områden är förekomst av ak utan sjukdomstecken vanligt!

• Ak kvarstår länge efter infektionen – gäller även intrathekalt ak-index!

• IgM: veckor-månader

• IgG: åratal-livslångt

• Stor intraindividuell variation serologi kan ej användas som mått på terapisvar!

Tolkning av serologi

Serum:

• Enbart måttligt förhöjt IgM: ofta ospecifikt (annan infektion, autoimmun sjd, idiopatiskt)

• Enbart IgG: ofta tidigare infektion, ej aktuell

• Både IgG och IgM: talar för aktuell infektion

Uppföljande serologi ofta av värde !

Tolkning av serologi

CSF

• Betydligt mindre risk för ospecifika fynd

• Även IgM har betydligt större dignitet då det påvisas i CSF

• Falskt pos IgM kan dock ses vid andra CNS-infektioner

Serologi ej indicerat:

• Fästingbett/exponering utan symtom

• Erythema migrans

• Diffusa besvär såsom långdragen trötthet (det prediktiva värdet alltför lågt)

• Behandlingskontroll (ak kan kvarstå flera år efter utläkt infektion)

Sammanfattning diagnostik

• Diagnosbeslut är en sammanvägning av -klinisk bild, anamnes, serologi -signifikant titerutveckling över tid -serokonversion (IgM IgG alt neg pos) -vid NB pos CSF/serumindex och pleocytos

• Om serologin är neg efter > 2 mån symtomduration är borrelios osannolikt

• Om serologin är neg eller oförändrad vid 2 provtillfällen med 4-6 v mellanrum är aktuell borrelios osannolikt

Borreliaserologi kan

endast användas för att

stärka en klinisk

misstanke på

borreliainfektion!

Serologisk diagnostik

När?

Om du MISSTÄNKER Serum multipla EM, lymfocytom, artrit, ACA

Spinalvätska + serum neuroborrelios Serum positivt efter 6-8 v

med neurologiska symtom

Ny borrelia diagnostik PCR (16S rDNA real-tids PCR)

påvisning av Borrelia-DNA

Blå och gul kurva är prov från ledvätska från ett fall med ledinflammation. Hud och spinalvätska kan också analyseras.

PCR diagnostik När?

Hudbiopsi atypiska EM, ACA ~75%

Synovialvätska/biopsi Lyme artrit ~75%

(CSF tidig NB 10-30%)

Patientfall

• Det kommer en patient som beskriver trötthet och sjukdomskänsla sedan ett halvår tillbaka. Borreliaserologin är negativ men patienten tror att han har borrelios.

• Vad gör du?

Saknar vetenskapligt stöd

• CD57

• LTT (lymfocyt-transformationstest)

• Mikroskopi på blod, CSF

SMI rapport 2013 (numera Folkhälsomyndigheten)

Laboratoriediagnostik av borrelios

• Genomgång av alla metoder som används

• Serologi med ELISA/EIA

• I vissa fall stöd av PCR

• Behov av fortsatt utveckling av diagnostik

Behandling Single EM Adults:

Pregnancy: Pc allergy: Children: Pc allergy:

PcV PcV Doxycycline Azithromycin PcV Azithromycin

1 g x 3 for 10 days 2 g x 3 for 10 days 100 mg x 2 for 10 days* 500 mg x 1 day 1¤ and 250 mg x 1 day 2-5¤ 25 mg/kg x 3 for 10 days 10 mg/kg x 1 day 1 and 5 mg/kg x 1 day 2-5

EM + fever Multiple EM

Adults: Pregnancy: Children: < 8 y: Pc allergy, < 8 y:

Doxycycline Ceftriaxone Doxycycline Amoxicillin Azithromycin

100 mg x 2 for 10 days 2 g x 1 IV for 10 days 4 mg/kg x 1 for 14 days 15 mg/kg x 3 for 14 days 10 mg/kg x 1 day 1 and 5 mg/kg x 1 day 2-5

Lympho-cytoma

Adults: Pregnancy: Pc allergy: Children: < 8 y: Pc allergy, < 8 y:

PcV PcV Doxycycline Azithromycin Doxycycline Amoxicillin Azithromycin

1 g x 3 for 14 days 2 g x 3 for 14 days 100 mg x 2 for 14 days* 500 mg x 1 day 1¤ and 250 mg x 1 day 2-5¤ 4 mg/kg x 1 for 14 days 15 mg/kg x 3 for 14 days 10 mg/kg x 1 day 1 and 5 mg/kg x 1 day 2-5

ACA Adults:

Doxycycline or PcV

100 mg x 2 for 21 days* 2 g x 3 for 21 days

Neuro-borreliosis

Adults: Pregnancy: Children: < 8 y:

Doxycycline or Ceftriaxone Ceftriaxone Doxycycline Ceftriaxone

200 mg x 1 for 14 days or 200 mg x 2 for 10 days 2 g x 1 IV for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days 4 mg/kg x 1 for 10 days 50-100 mg/kg x 1 for 10 days

Lyme arthritis

Adults: Pregnancy: Children: < 8 y:

Doxycycline or Ceftriaxone Ceftriaxone Doxycycline Amoxicillin

100 mg x 2 for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days 4 mg/kg x 1 for 21 days 15 mg/kg x 3 for 21 days

Lyme carditis

Adults: Pregnancy:

Doxycycline Ceftriaxone Ceftriaxone

100 mg x 2 for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days 2 g x 1 IV for 14 days

Läkemedelsverket, 2009 www.lakemedelsverket.se

Behandling

Grundprincip

• PcV 1 g x 3 i 10 dgr vid EM.

• Doxycyklin 100 mg 2 x 1-2 i 10-21 dagar vid disseminerad infektion.

Undantag: ålder < 8 år, graviditet, allergi.

Patientfall

• Det kommer en patient som har besvär efter genomförd antibiotikabehandling.

• Vad gör du?

Prognos

• God effekt av beh - ej resistensutv.

• Olika lång tid till utläkning (veckor – mån).

• Resttillstånd förekommer.

• Upprepad/långvarig antibiotika inte visat ngn effekt – dock biverkningar!

• Ej immunitet, reinfektioner förekommer.

SBU rapport 2013 Behandlingstid vid borreliainfektion

• Genomgång av vetenskapliga studier

• Inga belägg för längre tids antibiotikabehandling

• Långtidsbehandling av borrelia är förknippat med allvariga risker i form av biverkningar och kateterinfektioner

• Behov av fortsatta behandlingsstudier

Patientfall

Det kommer en patient som har besvär efter genomförd antibiotikabehandling. Vad gör du?

1. Rekommenderad beh och dos?

2. Nyligen beh (v-mån): lugnande besked, info, avvakta

3. Beh längre tillbaka (mån-år): ny bedömning ny exponering/nytt bett/nya symtom/ev ny serologi

4. OBS!!! Överväg andra diagnoser!

Länkar

Svenska nationella referenser för diagnostik och behandling Läkemedelsverket 2009 Behandlingsrekommendationer borrelia http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/Behandlingsrekommendation---listan/Borrelia/ SBU rapport 2013 Behandlingstid vid borreliainfektion http://www.sbu.se/sv/Publicerat/Alert/Behandling-med-antibiotika-for-patienter-med-borrelia/ SMI rapport 2013 Laboratoriediagnostik av borrelia (numera Folkhälsomyndigheten) http://folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material/publikationer/Laboratoriediagnostik-av-borreliainfektion/ STING-studien fästingburna infektioner http://www.stingstudien.se/ www.1177.se Tips för patienterna!