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8/12/2019 Apoptosis Necrosis and Oncosis
1/13
American
J o u r n a l
o f P a t h o l o g y ,
V o l .
1 4 6 ,
N o .
1 ,
J a n u a r y
1995
C o p y r i g h t
)
A m e r i c a n
S o c i e t y f o r
I n v e s t i g a t i v e
P a t h o l o g y
R e v i e w
A p o p t o s i s ,
O n c o s i s ,
a n d
N e c r o s i s
A n
O v e r v i e w o f
C e l l
D e a t h
G u i d o
M a j n o
a n d
I s a b e l l e J o r i s
From
t h e D e p a r t m e n t
o f P a t h o l o g y , U n i v e r s i t y o f
M a s s a c h u s e t t s M e d i c a l
S c h o o l , W o r c e s t e r ,
M a s s a c h u s e t t s
The
h i s t o r i c a l
d e v e l o p m e n t
o f
t h e
c e U
d e a t h c o n -
c e p t i s
r e v i e w e d ,
w i t h
s p e c i a l
a t t e n t i o n
t o t h e o r i -
g i n of
t h e terms
n e c r o s i s , c o a g u l a t i o n
n e c r o s i s ,
a u t o l y s i s ,
p h y s i o l o g i c a l
ceU
d e a t h , programmed
ceU
d e a t h , c h r o m a t o l y s i s ( t h e
f i r s t
n a m e
of a p -
o p t o s i s
i n
1 9 1 4 ) ,
k a r y o r h e x i s , k a r y o l y s i s ,
a n d
c e U
s u i c i d e , of w h i c h t h e r e are
t h r e e
f o r m s :
b y
l y s o s o m e s , b y f r e e
r a d i c a l s ,
a n d b y a
g e n e t i c
mechanism
( a p o p t o s i s ) . Som e
of
t h e
t y p i c a l f e a -
t u r e s
of a p o p t o s i s
are
d i s c u s s e d ,
s u c h as
b u d -
d i n g
( a s
opposed
t o
b l e b b i n g a n d
z e i o s i s )
a n d
t h e
i n f Z a m m a t o r y
r e s p o n s e .
For
c e U d e a t h n o t b y
a p -
o p t o s i s t h e
most
s a t i s f a c t o r y
term i s
a c c i d e n t a l
ceU d e a t h .
N e c r o s i s i s
commonly
used
b u t
i t i s n o t
a p p r o p r i a t e , b e c a u s e
i t does
n o t i n d i c a t e a f o r m
of
ceU
d e a t h b u t r e f e r s
t o c h a n g e s secondary
t o
c e U
d e a t h b y any
m e c h a n i s m ,
i n c l u d i n g a p o p t o -
s i s .
Abundant
d a t a
a r e
a v a i l a b l e on one
f o r m of
a c c i d e n t a l
c e U l
d e a t h , n a m e l y i s c h e m i c
c e U
d e a t h ,
w h i c h
can b e
c o n s i d e r e d a n e n t i t y of
i t s own,
caused
b y
f a i l u r e
of
t h e
i o n i c
p u m p s
of
t h e
plasma
membrane. Because i s c h e m i c
c e U
d e a t h
( i n known m o d e l s )
i s
accompanied
b y
s w e U i n g ,
t h e
n a m e
o n c o s i s
i s
proposedfor
t h i s
c o n d i t i o n .
T h e
t erm
o n c o s i s derivedfrom
6 n k o s ,
m e a n i ng
s w e l l i n g ) w a s p r o p o s e d
i n 1910 b y von
R e c k l i n g -
h a u s e n
p r e c i s e l y t o
m e a n
c e U
d e a t h
w i t h
s w e U i n g .
O n c o s i s
l e a d s
t o n e c r o s i s
w i t h k a r y o l y s i s
a n d
s t a n d s i n
c o n t r a s t t o
a p o p t o s i s , w h i c h
l e a d s
t o
n e c r o s i s w i t h
k a r y o r h e x i s a n d
c e U
s h r i n k -
a g e .
A m
J P a t h o l
1 9 9 5 ,
1 4 6 : 3 - 1 5 )
K n o w l e d g e
i n t h e
f i e l d o f
c e l l
d e a t h
h a s
g r e a t l y
i n -
c r e a s e d
d u r i n g t h e p a s t
2 0
y e a r s
o r s o . I n t h e
c o u r s e
o f t h i s
r a p i d
a d v a n c e ,
new
c o n c e p t s ,
s u c h
a s
a p o p -
t o s i s ,
a p p e a r e d
o n
t h e
s c e n e , a n d
a n c i e n t t e r m s
s u c h
a s n e c r o s i s c a m e
t o
b e
u s e d i n
a
new
c o n t e x t .
I n -
e v i t a b l y , some c o n c e p t u a l
a n d s e m a n t i c
s t r a i n s
d e -
v e l o p e d ;
a r e c e n t r e vi ew e r s a w
f i t t o c o n c l u d e
t h a t
t h e r e i s n o f i e l d o f b a s i c
c e l l
b i o l o g y a n d c e l l
p a -
t h o l o g y
t h a t i s
m o r e c o n f u s i n g a n d m o r e
u n i n t e l l i g i b l e
t h a n i s
t h e
a r e a o f
a p o p t o s i s v e r s u s
n e c r o s i s . 1
T h e
p u r p o s e o f
t h i s
p a p e r
i s t o
o f f e r
a
c r i t i c a l
a n d , w e
h o p e , c o n s t r u c t i v e
o v e r v i e w
o f
t h e t e r m s
a n d
c o n -
c e p t s r e l a t e d t o
c e l l d e a t h .
I t
w i l l
b e u s e f u l t o
b e g i n b y t r a c i n g
t h e
m a i n
s t e p s
t h a t
l e d
u s
t o
w h e r e
we
now
s t a n d .
D e v e l o p m e n t
o f t h e
C e l l D e a t h
C o n c e p t
T h e f a c t t h a t
c e l l s
c a n
p e r i s h
i s d i s c u s s e d
i n
L e c t u r e
XV
o f V i r c h o w s C e l l u l a r
P a t h o l o g y among
p a s s i v e
p r o c e s s e s a n d
d e g e n e r a t i o n s . 2
U n d e r s t a n d a b l y , n o
m i c r o s c o p i c
d e s c r i p t i o n o f c e l l
d e a t h i s
i n c l u d e d , a s
h i s t o l o g i c a l
s t a i n s
w e r e n o t
u s e d
i n
1 8 5 8 . T h u s , t o p i c s
r e l a t e d
t o c e l l d e a t h
a r e t r e a t e d
i n
t h i s
l e c t u r e
a t a
g r o s s
l e v e l ,
u n d e r n a m e s
s u c h a s
d e g e n e r a t i o n , s o f t -
e n i n g , n e c r o s i s , a n d
m o r t i f i c a t i o n ,
w h i c h
was
s y n o n y -
mous
w i t h g a n g r e n e .
F o r
o u r
p r e s e n t
p u r p o s e s i t i s
r e l e v a n t
t o n o t e
t h a t V i r c h o w u s e s
n e c r o s i s t o mean
a n
a d v a n c e d
s t a g e
o f t i s s u e
b r e a k d o w n ,
s i m i l a r
t o
w h a t
we
w o u l d now
c a l l g a n g r e n e : I n
n e c r o s i s we
S u p p o r t e d
i n
p a r t
b y
N a t i o n a l
I n s t i t u t e s o f H e a l t h G r a n t DK
3 2 5 2 0
I J ) .
A c c e p t e d f o r
p u b l i c a t i o n A u g u s t
1 0 , 1 9 9 4 .
A d d r e s s
r e p r i n t
r e q u e s t s
t o D r .
G u i d o
M a j n o , D e p a r t m e n t o f
P a -
t h o l o g y , U n i v e r s i t y
o f
M a s s a c h u s e t t s M e d i c a l
C e n t e r , 5 5 L a k e A v -
e n u e
N o r t h ,
W o r c e s t e r ,
MA
0 1 6 5 5 - 0 1 2 5 .
We
d e d i c a t e t h i s
p a p e r t o
t h e
memory
o f D r . M a r c e l B e s s i s ,
p i o -
n e e r
i n
t h e
s t u d y
o f
c e l l
d e a t h ,
e m i n e n t
c l i n i c i a n ,
a n d
f o u n d e r
o f
t h e
f i r s t
I n s t i t u t e o f C e l l u l a r
P a t h o l o g y , who
p a s s e d a w a y
i n
P a r i s
o n M a r c h
2 8 ,
1 9 9 4 .
3
-
8/12/2019 Apoptosis Necrosis and Oncosis
2/13
4
M a j n o a n d
J o r i s
A J P J a n u a r y 1 9 9 5 ,
V o l .
1 4 6 ,
N o .
1
c o n c e i v e
t h e
m o r t i f i e d
[ g a n g r e n o u s ]
p a r t
t o
b e
p r e -
s e r v e d
m o r e o r l e s s
i n
i t s e x t e r n a l f o r m
( p . 3 5 8 ) . T h i s
h a d b e e n
t h e
t r a d i t i o n a l
u s a g e
o f
t h e
t e r m
n e c r o s i s ,
n o t o n l y
i n
t h e t e x t b o o k
o f V i r c h o w s t e a c h e r R o k i t a n -
s k y 3
b u t a l s o ,
a s
n e c r o s i s ,
i n
a n c i e n t
G r e e k
t e x t s
a t
l e a s t
s i n c e G a l e n . 4
V i r c h o w s L e c t u r e XV
a l s o
c r e a t e s a
s p e c i a l
c a t -
e g o r y
o f
r e g r e s s i v e p r o c e s s e s
u n d e r
t h e n a m e
n e c r o -
b i o s i s ,
a
t e r m h e
b o r r o w e d
f r o m
a
c o n t e m p o r a r y
a u -
t h o r ,
K .
H .
S c h u l t z .
I n c l u d e d
among
t h e n e c r o b i o t i c
p r o c e s s e s ,
f o r e x a m p l e ,
w e r e t h e
s o f t e n i n g s .
N e c r o b i o s i s i s t h u s
d e f i n e d ,
p e r h a p s , t o f i t
t h e
m o d e l
o f b r a i n
s o f t e n i n g :
T h e
p a r t
v a n i s h e s ,
s o t h a t w e
c a n
n o l o n g e r p e r c e i v e
i t
i n
i t s
p r e v i o u s
f o r m .
We
h a v e n o
n e c r o s e d
f r a g m e n t
a t
t h e
e n d
o f
t h e
p r o c e s s .
A
f o o t -
n o t e e x t e n d s
t h e
d e f i n i t i o n
( e m p h a s i s
o r i g i n a l ) :
N e c r o b i o s i s i s
d e a t h
b r o u g h t
o n
b y
( a l t e r e d )
l i f e
-
a
s p o n t a n e o u s
w e a r i n g
o u t o f
l i v i n g p a r t s
- t h e
d e s t r u c -
t i o n a n d
a n n i h i l a t i o n
c o n s e q u e n t
u p o n
l i f e
-
n a t u r a l
a s
o p p o s e d t o v i o l e n t
d e a t h
( m o r t i f i c a t i o n ) . T h e
u s e
o f
n e c r o b i o s i s
t h r o u g h o u t
V i r c h o w s b o o k
a n d l a t e r
i n -
d i c a t e s t h a t
t h i s
t e r m
was
s o m e t i m e s m e a n t t o
i m p l y
a l s o
s l o w
d e a t h o r
d e a t h o f t i s s u e s
w i t h i n t h e
l i v i n g
b o d y . N e e d l e s s t o
s a y ,
n e c r o b i o s i s
was a
v a g u e
a n d
a m b i g u o u s
t e r m . A f t e r a
l o n g
c a r e e r i t
i s
f i n a l l y
d i s -
a p p e a r i n g .
A n o t h e r t e r m
f r o m
V i r c h o w s L e c t u r e X V
t h a t
n e e d s
r e t h i n k i n g
i s
d e g e n e r a t i o n . V i r ch o w s
f a t t y
d e g e n e r a t i o n
s t i l l
c l i n g s o n 5 ;
i t s h o u l d b e
b a n i s h e d ,
b e c a u s e c e l l s
c a n
d i e b u t
c e r t a i n l y c a n n o t
d e g e n e r -
a t e
i n t o
s o m e t h i n g
e l s e .
I n
o u r
o p i n i o n ,
t h e r e
a r e f e w
d ef e ns i bl e u s e s
o f t h i s
t e r m
i n
g e n e r a l
p a t h o l o g y ;
we
c a n
t h i n k o f t w o :
f o r t h e
b r e a k d o w n o f
a x o n s , a s
i n
W a l l e r i a n
d e g e n e r a t i o n ,
a n d f o r t h e
b r e a k d o w n
o f c a r -
t i l a g e
m a t r i x i n
d e g e n e r a t i v e
o s t e o a r t h r i t i s .
T h e n e x t
s t e p ,
a r o u n d 1 8 7 7 , w a s
t h e i d e n t i f i c a t i o n
o f
c o a g u l a t i o n
n e c r o s i s
b y C a r l
W e i g e r t
a n d J u l i u s
C o h n h e i m .
T o d a y
t h i s t e r m
e v o k e s a
r a t h e r
o b v i o u s
a n d
n o n c o n t r o v e r s i a l l e s i o n ,
m a i n l y t h e
w h i t e
i n f a r c t ,
b u t
t h i s was
n o t t r u e
i n
t h e
b e g i n n i n g ,
w h e n
i t
a p p l i e d
t o
a
c o n d i t i o n
t h a t i n
o u r v i e w
h a s v i r t u a l l y
n o t h i n g t o
d o
w i t h
c o a g u l a t i o n
n e c r o s i s .
When C a r l
W e i g e r t
( 1 8 4 5 - 1 9 0 4 )
w a s
t r a i n i n g
u n d e r
V i r c h o w ,
d i p h t h e r i a
w a s a
common
c a u s e
o f
d e a t h ,
a s
t h e
v a c c i n e w a s
n o t
a v a i l a b l e b e f o r e
1 8 8 0 .
D i p h t h e r i a
c a u s e s
n e c r o s i s
o f
t h e
t r a c h e o b r o n c h i a l
e p i t h e l i u m ,
w h i c h
b e c o m e s
i m p r e g n a t e d
w i t h f i b r i n
a n d
l e u k o -
c y t e s a n d t e n d s
t o s l o u g h
o f f a s a l e a t h e r y ,
w h i t i s h
p s e u d o m e m b r a n e ( d i p h t h 6 r a
i s
G r e e k f o r
t a n n e d
h i d e ) . W e i g e r t ,
who w a s
e s p e c i a l l y
i n t e r e s t e d i n
f i b r i n
( w i t n e s s
t h e
f i b r i n s t a i n
o f
h i s
n a m e ) ,
became
i m -
p r e s s e d b y t h i s
c o m b i n a t i o n
o f
e p i t h e l i a l
n e c r o s i s
a n d
f i b r i n . 6 - 9
He
h e l d t h e
c u r r e n t
v i e w
t h a t d e a d l e u k o -
c y t e s c a u s e
f i b r i n o g e n t o
c o a g u l a t e
a n d
p r o p o s e d
t h a t
t h e
same
m e c h a n i s m t h a t
p r o d u c e d t h e
d i p h -
t h e r i t i c
p s e u d o m e m b r a n e
was a t
w o r k a l s o
i n
p r o -
d u c i n g
w h a t
w e
now
c a l l
w h i t e i n f a r c t s . He
e v e n r e -
f e r r e d
t o
t h e t y p i c a l
w e d g e - s h a p e d
w h i t e
i n f a r c t s
a s
f i b r i n
w e d g e s ( F i b r i n k e i l e ) . 9
J u l i u s
C o h n h e i m ,
a n o t h e r
d i s c i p l e
o f
V i r c h o w , a c c e p t e d
t h i s
v i e w a n d
i n t r o -
d u c e d ,
i n
t h e 1 8 7 7
e d i t i o n o f
h i s
t e x t b o o k ,
t h e
t e r m
c o a g u l a t i o n
n e c r o s i s . 1 0
S o o n
t h e
f i b r i n
c o m p o n e n t
was f o u n d t o
b e u n r e l a t e d t o
t h e
c o a g u l a t i o n
o f
t h e
t i s s u e 1 1 ;
t o d a y W e i g e r t s
c o n c e p t
s u r v i v e s
o n l y
i n
w h a t w e c a l l
f i b r i n o u s n e c r o s i s .
H o w e v e r ,
a n
i m p o r -
t a n t
b y p r o d u c t
o f
W e i g e r t s
s t u d i e s
was t h e
o b s e r v a -
t i o n
t h a t
n e c r o t i c c e l l s
l o s e t h e i r
n u c l e i . b
T h e r o l e o f
p r o t e i n d e n a t u r a t i o n i n t h e
g e n e s i s o f
c o a g u l a t i o n
n e c r o s i s w a s
v a g u e l y
h i n t e d i n
C o h n h e i m s
t e x t b o o k 1 0 ;
i t
c o u l d
n o t
e s c a p e
t h e
p a -
t h o l o g i s t s a t t e n t i o n
t h a t n e c r o t i c t i s s u e
l o o k e d
l i k e
c o a g u l a t e d a l b u m e n . 1 2
I n t e r e s t i n g l y , t h e
n o t i o n
t h a t
p r o t e i n d e n a t u r a t i o n
may
p a r t i c i p a t e
i n
c e l l d e a t h was
f i r s t
p r o p o s e d
i n
1 8 8 6
b y
a
b o t a n i s t ,
G .
B e r t h o l d .
1 3 , 1 4
T h i s i s
j u s t o n e
o f
t h e
many c o n t r i b u t i o n s
made
b y
p l a n t
p a t h o l o g y
t o
a n i m a l
p a t h o l o g y ,
t h e
l a t e s t
o n e
b e i n g
t h e
t e t r a z o l i u m
m e t h o d
f o r
d e t e c t i n g
d e a d t i s -
s u e
o n
g r o s s
s p e c i m e n s ,
o r i g i n a l l y
u s e d
b y
b o t a n i s t s
f o r
i d e n t i f y i n g
n o n v i a b l e
s e e d s
( r e v i e w e d i n r e f e r e n c e
1 5 ) .
W e i g e r t s n o t i o n o f
c o a g u l a t i o n
n e c r o s i s
h a d
t h e
v i r t u e o f
t r i g g e r i n g ,
a f t e r
1 8 8 0 ,
many
e x p e r i m e n t a l
s t u d i e s
o n
c e l l
d e a t h , 1 6 p r o d u c e d
b y
l i g a t i n g
t h e
r e n a l
a r t e r y ,
b y
m a i n t a i n i n g
t i s s u e
f r a g m e n t s s e p t i c a l l y o r
a s e p t i c a l l y
i n
v i t r o , 1 1 o r
b y
i n t r o d u c i n g
t h e m
i n t o
t h e
p e r i t o n e a l
c a v i t y
o f
e x p e r i m e n t a l a n i m a l s . 1 7 Much
o f
t h e
p r e s e n t
t e r m i n o l o g y
o f c e l l d e a t h ,
b e s i d e s
c o a g u -
l a t i o n
n e c r o s i s , s t e m s f r o m t h a t
e r a .
A u t o l y s i s w a s
p r o p o s e d
i n
1 9 0 0, a l t h o u g h t h e
c o n c e p t w a s
k n o w n
e a r l i e r . 1 3 1 6 1 8
P y k n o s i s
w a s
i n u s e a r o u n d
1 8 9 0 . 1 9
K a r y o l y s i s
a n d k a r y o r h e x i s w e r e
p r o p o s e d
i n
1 8 7 9 2 0
b y
E d w i n K l e b s
o f
K l e b s i e l l a
f a m e
( h e s p e l l e d h i s
K a r y o r h e x i s
r i g h t , b u t t h e
e r r o n e o u s
K a r y o r r h e x i s
a p -
p e a r e d
i n
t h e
t i t l e
o f
a n
8 0 - p a g e
p a p e r
i n
1 8 9 0 1 9
a n d
h a s l a s t e d
e v e r
s i n c e ) .
C h r o m a t i n m a r g i n a t i o n
( R a n d -
s t e l l u n g ) w a s d e s c r i b e d i n
1 8 9 0 . 1 7
Some t e r m s
b o r n
i n
t h o s e
d a y s c h a n g e d
m e a n i n g , s u c h a s
c h r o m a -
t o l y s i s
( 1 8 8 5 ) , 2 1
a n d o t h e r s
d i s a p p e a r e d ,
s u c h
a s
p l a s m a r h e x i s , 2 0 ,
c h r o m a t o p y k n o s i s ,
a n d d e c o n s t i t u -
t i o n . 2 2
S p o n t a n e o u s
c e l l
d e a t h
a s
a
p h y s i o l o g i c a l
e v e n t
was
d i s c u s s e d
a l m o s t a s
s o o n a s
s t a i n s
became
a v a i l a b l e . I t
was
b o r n
w i t h a
b a n g
i n
1 8 8 5 i n a p a pe r 21
b y
t h e
same
W a l t h e r
F l e m m i n g who c r e a t e d t h e t e r m s
c h r o m a t i n
a n d
m i t o s i s . 2 3
F l e m m i n g
s t u d i e d
o v a r i a n
f o l l i c l e s
i n
mammals
a n d
n o t i c e d
t h a t
t h e
e p i t h e l i a l
l i n i n g
o f
r e g r e s s i n g
f o l l i c l e s w a s
l i t t e r e d w i t h
c e l l s t h e
n u c l e i o f
w h i c h w e r e
b r e a k i n g
u p ( F i g u r e
1 ) . 2 1 H i s
c a r e f u l
c a m e r a
l u c i d a
d r a w i n g s
i l l u s t r a t e t h e
h a l f -
-
8/12/2019 Apoptosis Necrosis and Oncosis
3/13
A p o p t o s i s ,
O n c o s i s ,
a n d N e c r o s i s
5
A J P J a n u a r y
1 9 9 5 ,
V o l .
1 4 6 ,
N o . 1
F i g u r e
1 .
A 4 0 p t o s i s
a s o b s e r v e d
i n 1 8 8 5
b y
F l e m m i n g , 2 1
w h o
c a l l e d i t
c h r o m a t o l y s i s . T o p
l e f t : N o r m a l
r a b b i t
o v a r i a n
f o l l i c l e
near
matu-
n i t y ,
1 mm
i n
d i a m e t e r .
Numerous
e p i t h e l i a l
m i t o s e s .
T o p
r i g h t :
E a r l y s t a g e
o f
i n v o l u t i o n
i n a
n e a r b y f o l l i c l e .
Many
e p i t h e l i a l
c e l l s
a r e i n v a n -
o u s
s t a g e s
o f
d e a t h
b y
c h r o m a t o l y s i s ;
some
a r e
s h e d i n t o
t h e l u m e n .
B o t t o m :
d e t a i l
o f
t h e s a m e
i n v o l u t i n g f o l l i c l e .
M o s t
e p i t h e l i a l
c e l l s
i n
c o n -
t a c t
w i t h
t h e ovum
a r e
n o r m a l
( o n e
i s i n
m i t o -
s i s ) ;
t h o s e
f a r t h e r
r e m o v e d
a r e
u n d e r g o i n g
c h r o m a t o l y s i s .
N o t e
t h e
h a l f - m o o n s o f
c h r o m a -
t i n
t y p i c a l o f
a p o p t o s i s .
( O s m i u m f i x a t i o n ;
s a -
f r a n i n
and
g e n t i a n
v i o l e t
s t a i n i n g .
Camera
l u -
c i d a
d r a w i n g s . )
moons
o f
p y k n o t i c
c h r o m a t i n t y p i c a l
o f
a p o p t o s i s
( F i g u r e
1 )
a s w e l l
a s a p o p t o t i c
b o d i e s
l o o s e
i n
t h e
c a v i t y
o f
t h e f o l l i c l e .
F l e m m i n g
g a v e
a
n a m e
t o
t h e
p r o c e s s ,
c h r o m a t o l y s i s , r e f e r r i n g
t o t h e f a c t
t h a t t h e
b r o k e n
u p
n u c l e u s
u l t i m a t e l y
d i s a p p e a r s .
A f e w
m o n t h s l a t e r t h e same o b s e r v a t i o n s
w e r e p u b l i s h e d
b y
a G e r m a n m e d i c a l
s t u d e n t ,
F r a n z N i s s e n , 2 4
wh o
o b s e r v e d c h r o m a t o l y s i s
a l s o
i n
l a c t a t i n g
m a m m a r y
g l a n d s
( F i g u r e 2 ) .
C h r o m a t o l y s i s
a n d n u c l e a r
p a t h o l o g y
became a
f a s h i o n a b l e t o p i c 2 5 1 9 ;
b e a u t i f u l e x a m p l e s o f
w h a t
w e
w o u l d l a b e l
a p o p t o s i s
w e r e s e e n i n b r e a s t
c a n c e r s b y
S t r o b e , 2 6
a n d
b y
1 9 1 4
e n o u g h d a t a w e r e a v a i l a b l e
f o r
a G e r m a n
a n a t o m i s t ,
L u d w i g G r a p e r , t o
p u b l i s h
a
p a -
p e r
e n t i t l e d
i n
t r a n s l a t i o n ) A n ew
p o i n t o f v i e w
r e -
g a r d i n g
t h e e l i m i n a t i o n
o f c e l l s . 2 7 G r a p e r s
p r e m i s e
i s
t h a t
some m e c h a n i s m
m u s t
e x i s t
t o
c o u n t e r b a l a n c e
m i t o s i s ,
e s p e c i a l l y
i n
e p i t h e l i a ,
a n d
c o n c l u d e s
t h a t
F l e m m i n g s
c h r o m a t o l y s i s
i s t h e a n s w e r :
C h r o m a -
t o l y s i s
m u s t
e x i s t
i n
a l l
o r g a n s
i n
w h i c h
c e l l s m u s t
b e
e l i m i n a t e d
p . 3 7 7 ) .
T h e
d e b r i s ,
h e
w r i t e s ,
a r e
t a k e n
u p
b y
n e i g h b o r i n g e p i t h e l i a l
c e l l s ,
b u t
s o m e t i m e s
t h e y
a r e s o a b u n d a n t
t h a t
t h e y
a r e
e l i m i n a t e d
i n t o a n
o r -
g a n s
l u m e n ,
a s
i s t h e c a s e
f o r u t e r i n e
m i l k
( b o t h
f e a t u r e s a r e
t y p i c a l
o f w h a t
w e n ow c a l l
a p o p t o s i s ) .
G r a p e r
a l s o e x p e r i m e n t s
o n
t h e
y o l k
s a c , w h i c h ,
h e
a r g u e s ,
m u s t s h r i n k
p r o g r e s s i v e l y :
i t s
c e l l s d o n o t
s h r i n k ,
s o t h e s a c a s a
w h o l e c o u l d
o n l y become
s m a l l e r
b y
o n e o f t w o
m e c h a n i s m s :
1 )
b y
d e v e l o p i n g
f o l d s
o r
2 )
b y e l i m i n a t i n g c e l l s ,
w h i c h
G r a p e r
r e c o g -
n i z e s a s t h e r i g h t a n s w e r
( F i g u r e
3 ) . G r a p e r c o n -
c l u d e s
t h a t t h e
p h y s i o l o g i s c h e
Z e l l e l i m i n a t i o n
o c -
c u r s
b y c h r o m a t o l y s i s
d u r i n g t h e
s h r i n k a g e o f o r g a n s ,
a s w e l l
a s
n o r m a l l y
i n
c e r t a i n
g l a n d s .
I n
e s s e n c e ,
a
s i s t e r
c e l l [ S c h w e s t e r z e l l e ]
e n g u l f s
a
n e i g h b o r i n g
c e l l
t h a t b r e a k s d o w n
( p . 3 9 1 ) .
An
i n t e r e s t i n g s i d e
i s s u e
c o m e s
u p
a s
G r a p e r
p o i n t s
o u t
t h a t
t h e
p e r s i s t e n t
d e s c r i p t i o n s
o f
s o - c a l l e d
a m i t o s i s ( n u c l e a r
d i v i s i o n
-
8/12/2019 Apoptosis Necrosis and Oncosis
4/13
6
M a j n o
a n d
J o r i s
AJPJanuary
1 9 9 5 ,
V o l .
1 4 6 ,
N o .
1
F i g u r e
2 . A p o p t o s i s a s
s e e n
i n 1886 b y
a
G e r m a n
m e d i c a l s t u d e n t ,
F ranz N i s s e n ,
i n
t h e l a c t at i n g
mammary g l a n d . 2 4
N i s s e n
became
aware o f F l e m m i n g s
s t u d y , 2
a f t e r
h a v i n g c o m p l e t e d
h i s o w n ,
a n d
c o n c l u d e d
t h a t
t h e name c b r o m a t o l y s i s
was
v e r y
s u i t a b l e a l s o
t o
h i s
own
f i n d i n g s .
F i g u r e 3 . A p o p t o s i s
i l l u s t r a t e d
i n 1 9 1 4
b y
L .
Graper
as
c h r o m a t o l y -
s i s . 2 7
W a l l
o f
t h e
y o l k
s a c i n
t h e c o u r s e o f i n v o l u t i o n ,
i n a 20 - c m
em
b r yo o f
A c a n t h i a s ,
a
c r e a t u r e t h a t
we
have
b e e n
u n a b l e
t o
i d e n t i f y .
A n
e p i t h e l i a l
c e l l
h a s
t a k e n u p t h e f r a g m e n t e d
n u c l e u s
o f a n e i g h b o r -
i n g c e l l
t h a t d i e d
d u r i n g
t h e i n vo l u t io n
process.
w i t h o u t
m i t o s i s )
w e r e
d u e t o t h e
e r r o n e o u s i n t e r p r e -
t a t i o n
o f c e l l s t h a t h a d t a k e n
up n u c l e a r
m a t e r i a l f r o m
a
n e a r b y c e l l
t h a t
d i e d
b y
c h r o m a t o l y s i s .
T h i s
m i l e s t o n e
p a p e r
mad e
n o
s i g n i f i c a n t
i m p a c t .
P e r h a p s i t
was
o v e r l o o k e d
b e c a u s e i t
appeared
a t t h e
o u t s e t o f W o r l d
Wa r
i n
a German
j o u r n a l
on c e l l u l a r
i n v e s t i g a t i o n
t h a t
many
p a t h o l o g i s t s
m i g h t
h a v e
m i s s e d .
T h e t e r m
c h r o m a t o l y s i s
w as
a d o p t e d
b y
n e u -
r o p a t h o l o g i s t s
t o mean
s o m e t h i n g
e n t i r e l y
d i f f e r e n t ,
n a m e l y
t h e
a p p a r e n t
b r e a k d o w n
o f N i s s l
s u b s t a n c e
a f t e r
t r a n s e c t i o n
o f
t h e a x o n .
H o w e v e r ,
t h e
o r i g i n a l
c o n c e p t
o f
c h r o m a t o l y s i s
d i d
s u r v i v e
among e m b r y -
o l o g i s t s ,
who
u n d e r s t o o d
i t s
i m p o r t a n c e
a s
a m o r -
p h o g e n e t i c
m e c h a n i s m .
T h i s l i n e
o f
s t u d i e s
w a s sum-
m a r i z e d
i n a
m a s t e r l y
p a p e r
b y G l u c k s m a n n
i n
1 9 5 0 . 2 8
H e r e i s
h i s
d e s c r i p t i o n
o f
p h y s i o l o g i c a l
c e l l
d e a t h
i n t h e
e m b r y o .
T h e i n i t i a l s t a g e ,
c h r o m a t o p y c n o s i s ,
c o n s i s t s
. . . i n
t h e
a p p e a r a n c e
o f a
s i n g l e
c h r o m a t i c
mass
s i t t i n g
a s
a c a p
o n t h e
v a c u o l e
f o r m e d
b y
t h e n o n - c h r o m a t i c
m a t e r i a l . . . .
B o t h
t h e n u c l e u s
a n d
t h e
c y t o p l a s m
. . . .
s h r i n k
b y
t h e
l o s s
o f
f l u i d . . . . T h e
g r a n u l e
l o s e s
i t s
a f -
f i n i t y
f o r
n u c l e a r s t a i n s ,
b e c o m e s F e u l g e n - n e g a t i v e ,
b r e a k s
u p
a n d
d i s a p p e a r s :
t h i s i s
c h r o m a t o l y s i s . . . .
T h e d eg e n e r a t i n g
c e l l
m ay
b e
p h a g o c y t o s e d
b y
a
n e i g h b o u r .
I t i s
f u r t h e r
s p e c i f i e d
t h a t
t h e
n u c l e u s
m ay
b r e a k u p
i n t o
s e v e r a l
p y c n o t i c
g r a n u l e s ,
a n d
t h a t
m i t o c h o n d r i a
r a r e l y
s h o w
c h a n g e s
s u c h
a s a r e
f o u n d
i n
c e l l s e x p o s e d
t o
i n j u r i o u s
a g e n t s .
A l l t h i s
i s ,
o f c o u r s e ,
a n o t h e r
f i n e
d e s c r i p t i o n
o f
a p -
o p t o s i s . G l u c k s m a n n
r e a l i z e d
t h a t
h e
was
d e s c r i b i n g
a
s p e c i a l
f o r m
o f c e l l
d e a t h ,
b u t
h i s s t u d i e s
w e r e l i m -
i t e d t o
c e l l
d e a t h
i n e m b r y o n i c
t i s s u e s .
T h u s
i t
was
n a t u r a l
f o r
h i m
t o a s s u m e
t h a t
t h i s
p a r t i c u l a r
f o r m
o f
c e l l
d e a t h
was
c h a r a c t e r i s t i c
o f
v e r t e b r a t e
o n t o g e n -
e s i s
a n d
t h e r e f o r e
d i f f e r e n t f r o m ,
r a t h e r
t h a n
a p p l i -
c a b l e t o , c e l l
d e a t h
i n a d u l t
t i s s u e s .
G r a p e r
h a d
g o n e
f a r t h e r .
O d d l y
e n o u g h ,
t h e
r o l e
o f
p r o t e i n
d e n a t u r a t i o n
i n
c e l l
d e a t h
was
n o t
c o n f i r m e d
u n t i l
1 9 6 0 , b y
s t u d i e s
o f
o p t i c a l
d e n s i t y ,
l i g h t
d i f f r a c t i o n ,
a n d
a u t o f l u o r e s c e n c e
o f
d y i n g
a n d
d e a d
t i s s u e s . 2 9
T h e s e
s t u d i e s w e r e
c a r -
r i e d o u t
b y t h e o l d m e t h o d
o f
i m p l a n t i n g
f r a g m e n t s
o f
r a t l i v e r
i n t o
t h e
p e r i t o n e u m
o f o t h e r r a t s .
T h e f o l l o w i n g
a p p e a r
t o b e
t h e b a s i c r u l e s o f i s c h e m i c
c e l l d e a t h f o r
t h e
l i v e r ;
v a r i a t i o n s
s h o u l d
b e e x p e c t e d
f o r
o t h e r
c e l l
t y p e s :
1 )
C e l l
d e a t h
a n d
n e c r o s i s a r e
v e r y
d i f f e r e n t
e n t i -
t i e s . I s c h e m i c c e l l
d e a t h ,
d e f i n e d
f u n c t i o n a l l y
b y t h e
p o i n t
o f
n o
r e t u r n ,
o c c u r s
l o n g b e f o r e
n e c r o s i s
a n d i s
n o t
d e t e c t a b l e h i s t o l o g i c a l l y
( f o r r a t
l i v e r t h e p o i n t
o f
n o r e t u r n i s k n o w n
t o o c c u r
a t a p p r o x i m a t e l y
t o 2
t o
2 . 5
h o u r s ) ;
i n d e e d ,
i t i s u s e f u l
t o p o i n t
o u t
t h a t
t h e
d i f f e r e n c e
b e t w e e n
c e l l d e a t h a n d
n e c r o s i s ,
b i o l o g i -
c a l l y
a
k e y i s s u e ,
h a s b e e n
c o m p l e t e l y
o v e r l o o k e d
i n
r e c e n t l i t e r a t u r e . 2
2 )
I s c h e m i c
l i v e r
c e l l s s w e l l
f o r 6
t o
7
h o u r s , t h e n
l o s e
w a t e r
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4 ) .
E a r l y
i n
t h e s w e l l i n g
p r o c e s s
t h e y
d i e . We c a n n o w
a d d
t h a t t h e
s w e l l i n g
p r o c e s s
i s u n d e r s t o o d
a s
a r e s u l t
o f i o n pump
f a i l u r e
-
8/12/2019 Apoptosis Necrosis and Oncosis
5/13
A p o p t o s i s ,
O n c o s i s ,
a n d N e c r o s i s
7
AJPJanuary
1 9 9 5 , V o l .
1 4 6 ,
N o .
1
Point o f , r
4
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D a y s
F i g u r e
4 .
C u r v e o b t a i n e d b y
w e i g h i n g f r a g m e n t s
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l i v e r
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t h e y ha d
b e e n
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i n t h e
p e r i t o n e a l
c a v i t y
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f o r
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7 2
hours. I t
shows
t h a t
i s c h e m i c
l i v e r
c e l l s
s w e l l
b e f o r e
t h e y
d i e ,
c o n t i n u e
t o s u e l l t h e r e a f t e r ,
t h e n
s h r i n k . T h e a p p r o x i m a t e
t i m e
o f
c e l l d e a t h
i s
i n d i c a t e d a s t h e p o i n t o f
no r e t u r n .
Data
f r om
M a j n o
et
a l . 2 9
b y l a c k
o f
ATP a n d
t h a t
t h e
s w e l l i n g
i s
a c c o m p a n i e d
b y
i n t e n s e
b l e b b i n g ( t o
b e d i s c u s s e d
f u r t h e r ) .
3 ) T h e d y i n g
a n d
d e a d
c e l l s p r o t e i n s
f a c e t w o pos-
s i b l e f a t e s :
h y d r o l y s i s a n d / o r
d e n a t u r a t i o n .
4 ) P r o t e i n d e n a t u r a t i o n
b e g i n s
w h i l e
t h e
c e l l i s s t i l l
a l i v e , b e i n g d e t e c t a b l e
a t 3 0
m i n u t e s .
T o d a y
we
c a n
i n t e r p r e t
t h i s f i n d i n g b y a s s u m i n g
t h a t
t h e
u b i q u i t i n
s y s t e m ,
w h i c h
t a r g e t s
d e n a t u r e d c e l l s
f o r
h y d r o l y s i s
b y a n
e n e r g y -r e q u i r i n g s y s t e m , 3 0
31
i s o v e r w h e l m e d
a n d
c a n n o
l o n g e r
f u n c t i o n
f o r
l a c k
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A T P .
The
d e -
n a t u r a t i o n
proces s
i s s t i l l
g o i n g
on
a f t e r
1 2
d a y s .
5 )
D u r i n g
i s c h e m i c c e l l d e a t h a n d t h e s u b s e q u e n t
c o a g u l a t i o n n e c r o s i s , l a r g e
a m o u n t s
o f
c a l c i u m are
t a k e n
u p
b y
t h e
a f f e c t e d
c e l l s . 3 2
T h e
c o n c e p t
o f c e l l
s u i c i d e s u r f a c e d f o r t h e f i r s t
t i m e a f t e r t h e
l y s o s o m e s w e r e
d i s c o v e r e d
i n
t h e l a t e
1 9 5 0 s . De Duve
p r o p o s e d
t h a t
c e l l s m i g h t
b e k i l l e d
f r o m w i t h i n , b y a n
e x p l o s i o n
o f t h e i r l y s o s o m e s
a c t i n g
a s
s u i c i d e
b a g s
( s u m m a r i z e d
i n
r e f e r e n c e
1 5 ) .
T h e
i d e a w a s soon
d i s c r e d i t e d ,
b u t
we now know t h a t i t i s
p r o b a b l y t r u e i n s p e c i a l
c i r c u m s t a n c e s , n a m e l y i n
t h e
c r y s t a l
d i s e a s e s ,
i n
w h i c h
l e u k o c y t e s
p h a g o c y t i z e
c r y s t a l s t h a t b r e a k o p e n t h e
l y s o s o m e s ( s u m m a r i z e d
i n
r e f e r e n c e 1 5 ) .
F r e e
r a d i c a l
p a t h o l o g y a p p e a r e d i n
t h e
1 9 6 0 s , and
i t
l e d t o
t h e
i d e n t i f i c a t i o n o f
a n o t h e r mechanism
o f
c e l l
s u i c i d e ,
e s p e c i a l l y
i n
l i v e r
c e l l s a s
a
r e s u l t o f
c e r t a i n
i n t o x i c a t i o n s , 3 3
n a m e l y ,
t h e i n t r a c e l l u l a r r e l e a s e o f
f r e e
r a d i c a l s ,
w h i c h
can damage c e l l u l a r o r g a n e l l e s
( s u m m a r i z e d
i n
r e f e r e n c e 1 5 ) .
T h i s l i n e
o f
r e s e a r c h
h e l p e d
l e a d t o
t h e
p r o p o s a l o f
a
f i n a l
common p a t h -
w a y
f o r c e l l
d e a t h
f r o m d i f f e r e n t c a u s e s ,
i e , a r i s e i n
i n t r a c e l l u l a r
c a l c i u m . 3 4 3 5
T h e n
came
a p o p t o s i s , t h e
t h i r d and
p e r h a p s
t h e
u l t i m a t e f o r m
o f
c e l l
s u i c i d e ,
p u r p o s e f u l s u i c i d e ,
and
o n e o f
t h e
m o s t
e x c i t i n g
d e v e l o p m e n t s i n modern
b i -
o l o g y .
T h e
c r i t i c a l
e x p e r i m e n t ( p u b l i s h e d
i n
1 9 7 1
w as
e x t r a o r d i n a r i l y
s i m p l e ;
K e r r 3 6
i n d u c e d l i v e r
a t r o p h y
i n
t h e r a t
b y t y i n g
o f f
a
l a r g e
b r a n c h
o f
t h e
p o r t a l
v e i n .
H e
n o t i c e d
a
d i s c r e t e
d r o p - o f f
o f
c e l l s
b y
a
s e q u e n c e
o f
c h a n g e s
t h a t
h e
c a l l e d
a t
f i r s t
s h r i n k a g e
n e c r o s i s
a n d
a
y e a r
l a t e r
a p o p t o s i s . 3 7 T h e
n e x t
c r i t i c a l s t e p
c a m e i n d e p e n d e n t l y
f r o m
t h e
s t u d y
o f
i r r a d i a t e d
l y m -
p h o i d
t i s s u e s .
I t was
k n o w n
f r o m
h i s t o l o g i c a l
s t u d i e s
t h a t t h e
n u c l e i
o f i r r a d i a t e d
l y m p h o c y t e s
b r e a k
d o w n . 3 8 I n
1 9 7 6 3 9 a n d
1 9 8 1 4 0 . 4 1 t h r e e
g r o u p s e x a m -
i n e d
e l e c t r o p h o r e t i c a l l y
t h e
c h r o m a t i n o f i r r a d i a t e d
t i s s u e s a n d
f o u n d t h a t i t
b r o k e
down i n t o
f r a g m e n t s
t h a t
p r o d u c e d
a
t y p i c a l ,
l a d d e r - l i k e
p a t t e r n , s u g g e s t -
i n g
t h a t t h e
f r a g m e n t s
w e r e
m u l t i p l e s
o f
n u c l e o -
s o m e s . 4 1
T h e n
W y l l i e
e t a 1 4 2 i n 1 9 8 4 l i n k e d
t h e l a d d e r
p a t t e r n
w i t h
t h e
p h e n o m e n o n o f
a p o p t o s i s
a n d
t h e r e b y
a d d e d
a s p e c i f i c
b i o c h e m i c a l
m a r k e r t o t h e
d i s t i n c t i v e m o r p h o l o g i c a l c h a n g e s
o f
a p o p t o t i c
c e l l s .
T h i s d i s c o v e r y l e d t o
a n
enormous i n c r e a s e i n
p a p e r s
o n
a p o p t o s i s ,
w i t h t h e
l a t e s t
d e v e l o p m e n t s
i n t h i s
f i e l d
c o n c e r n i n g
t h e
g e n e s
i n v o l v e d
i n
c e l l
s u i c i d e
a n d
t h e
p o s s i b i l i t y
o f
u s i n g
a p o p t o s i s
a s a n
a p p r o a c h
t o t u m o r
d i a g n o s i s
a n d
t h e r a p y . 4 3 - 4 7
I n
r e t r o s p e c t ,
i t i s
m i n d - b o g g l i n g
t h a t
e a r l i e r
p a -
t h o l o g i s t s ( o u r s e l v e s i n c l u d e d ) p a i d
s o
l i t t l e
a t t e n t i o n
t o t h e m e c h a n i s m o f
o r g a n
s h r i n k a g e
d u r i n g
a t r o p h y ,
e v e n
a f t e r i t
h a d
b e e n
c a r e f u l l y
d e s c r i b e d .
P e r h a p s
i t
a p p e a r e d
t o o
s i m p l e
a n d
s e l f - e v i d e n t ,
o r
a s
d u l l
a s
a u t o l y s i s
i n v i v o . 4 8
I t i s a
f a i r
g u e s s
t h a t
t o d a y
t h e
m e c h a n i s m o f a t r o p h y w o u l d
h a v e
a l o w
p r i o r i t y
i n
c o m p e t i n g
f o r
g r a n t s u pp o r t .
We
w i l l n ow e x a m i n e more
c l o s e l y
t h e t w o b e s t
k n o w n m o d a l i t i e s o f
c e l l
d e m i s e : c e l l
d e a t h
b y
s u i c i d e
( a p o p t o s i s )
a n d c e l l d e a t h
b y
m u r d e r
( a c c i d e n t a l
c e l l
d e a t h ) .
C e l l
D e a t h
b y
S u i c i d e :
A p o p t o s i s
A s
m e n t i o n e d
e a r l i e r ,
c e l l s
c a n
c o m m i t
s u i c i d e
b y
a t
l e a s t t h r e e
m e c h a n i s m s , b u t
a p o p t o s i s s t a n d s o u t
a s
a
f o r m o f i n t e n t i o n a l
s u i c i d e
b a s e d o n
a g en e t ic
m e c h a n i s m . F o r o u r
p u r p o s e s
i t w i l l s u f f i c e
t o
l i s t t h e
k e y
f e a t u r e s
o f a p o p t o s i s , a s many c o m p r e h e n s i v e
r e v i e w s a r e
a v a i l a b l e . 4 9 - 5 2
1 )
A p o p t o s i s
i s
a f o r m
o f
c e l l d e a t h c h a r a c t e r i z e d
b y
m o r p h o l o g i c a l a s w e l l a s b i o c h e m i c a l
c r i t e r i a a n d
c a n
b e c o n s i d e r e d a s
a c o u n t e r p a r t o f m i t o s i s , a s
G r a p e r
h a d
p r o p o s e d .
2 ) M o r p h o l o g i c a l l y t h e c e l l s h r i n k s a n d becomes
d e n s e r , a s i m p l i e d
i n
t h e o r i g i n a l name
s h r i n k a g e
n e -
c r o s i s . 3 6
T h e
c h r o m a t i n
becomes
p y k n o t i c
a n d
p a c k e d
i n t o
s m o o t h
m a s s e s
a pp l i e d a g a i n s t t h e
n u c l e a r membrane ( m a r g i n a t i o n
o f
c h r o m a t i n ; F ig u r e
;
4 I
I I
i
i
I
I
d 14
u 0
i z l a Z 4 z
3
-
8/12/2019 Apoptosis Necrosis and Oncosis
6/13
8
M a j n o
a n d J o r i s
A/PJanu ary
1 9 9 5 ,
V o l .
1 4 6 ,
N o .
1
5 ) ,
c r e a t i n g c u r v e d
p r o f i l e s
t h a t
h a v e
i n s p i r e d
d e -
s c r i p t i v e
t e r m s
f o r o v e r a
c e n t u r y ,
s u c h a s
h a l f - m o o n - ,
h o r s e - s h o e - , s i c k l e - , 1 9
l a n c e t - ,
a n d
s h i p - l i k e ( n a v i c u -
l a r 3 0 ) .
T h e
n u c l e u s
m ay
a l s o
b r e a k
u p
( k a r y o r h e x i s ) ,
a n d t h e c e l l
e m i t s
p r o c e s s e s ( t h e
b u d d i n g
p h e n o m -
e n o n )
t h a t
o f t e n c o n t a i n
p y k n o t i c
n u c l e a r
f r a g m e n t s .
T h e s e
p r o c e s s e s t e n d
t o
b r e a k
o f f
a n d
b e c o m e
a p -
o p t o t i c
b o d i e s ,
w h i c h
ma y
b e
p h a g o c y t i z e d
b y
mac-
r o p h a g e s o r n e i g h b o r i n g
c e l l s
o r r e m a i n
f r e e ;
h o w -
e v e r , t h e c e l l ma y
a l s o
s h r i n k i n t o a d e n s e ,
r o u n d e d
m a s s ,
a s
a s i n g l e
a po pt o t i c b o d y.
3 )
T h e r e
i s l i t t l e
o r n o
s w e l l i n g
o f m i t o c h o n d r i a
o r
o t h e r
o r g a n e l l e s .
4 )
B i o c h e m i c a l l y ,
t h e
DN A
i s b r o k e n
down
i n t o
s e g -
m e n t s t h a t a r e
m u l t i p l e s
o f a p p r o x i m a t e l y 1 8 5
b p ,
d u e
t o
s p e c i f i c
c l e a v a g e
b e t w e e n
n u c l e o s o m e s .
5 ) T h e p r o c e s s
i s u n d e r
g e n e t i c
c o n t r o l 4 6 4 7
a n d
c a n b e
i n i t i a t e d
b y
a n i n t e r n a l
c l o c k ,
o r
b y
e x t r a c e l -
l u l a r
a g e n t s
s u c h
a s h o r m o n e s ,
c y t o k i n e s ,
k i l l e r
c e l l s ,
a n d a
v a r i e t y
o f
c h e m i c a l ,
p h y s i c a l ,
a n d v i r a l
a g e n t s .
6 )
A p o p t o s i s
c a n r u n
i t s
c o u r s e
v e r y f a s t ,
e v e n
i n
m i n u t e s
( 3 4
m i n u t e s
f r o m t h e
o n s e t
o f b u d d i n g t o
c o m p l e t e b r e a k u p
i n t h e m o v i e
b y
B e s s i s
t o
b e
d i s -
c u s s e d
b e l o w ) . F o r t h i s
r e a s o n
a p o p t o s i s
i s
r e m a r k -
a b l y
u n o b t r u s i v e i n t i s s u e
s e c t i o n s . 5 3
I n
r o u t i n e
s e c -
t i o n s
t h e
b e s t
c y t o l o g i c a l
m a r k e r o f
a p o p t o s i s i s
k a r y o r h e x i s , e s p e c i a l l y
i n
a n i s o l a t e d c e l l .
F o r t u n a t e l y ,
F i g u r e 5 . T h e tw o m a i n r e g u l a t o r s o f c e l l
p o p u l a t i o n s , m i t o s i s ( b o t -
t o m
l e f t )
and
a p o p t o s i s ( t o p r i g h t ) .
I n t h e
a p o p t o t i c c e l l , t h e
n u c l e u s i s
f r a g m e n t e d ( k a r y o r h e x i s ) a n d
t h e
chromatin
i s
pyknotic.
One
of
t h e
n u c l e a r f r a g m e n t s
c o n t a i n s a c h a r a c t e r i s t i c
h a l f - m o o n
of
condensed
c h r o m a t i n .
( E l e c t r o n
m i c r o g r a p h
from
a
r a t
prostate
days
a f t e r
c a s t r a t i o n .
B a r
=
2
Y ) .
a
r e c e n t t e c h n i c a l
a d v a n c e m a k e s t h e i d e n t i f i c a t i o n o f
a p o p t o s i s a
m a t t e r
o f
s i m p l e
h i s t o c h e m i s t r y , a
m e t h o d
t h a t
t a k e s
a d v a n t a g e o f
t h e
f a c t t h a t
t h e
DNA b r e a k i n g
p o i n t s
( n i c k s )
e x p o s e m o l e c u l a r
e n d i n g s
t h a t
a r e
c h e m i c a l l y s p e c i f i c . 5 4
7 )
T h e
r a p i d l y d e v e l o p i n g
t a l e o f
a p o p t o s i s
w a r n s
u s
t h a t
g e n e r a l i z a t i o n s
a r e
d a n g e r o u s b e c a u s e ,
f i r s t ,
c e l l
s u i c i d e
d o e s n o t
a l w a y s
t a k e t h e f o r m o f
a p o p -
t o s i s ; s e c o n d , c e l l m u r d e r
b y
c y t o t o x i c
l y m p h o c y t e s
l e a d s
t o a p o p t o s i s ; t h i r d ,
t h e r e s e e m t o
b e s e v e r a l
v a r i e t i e s o f a p o p t o s i s 5 5 a n d
f o u r t h ,
d i f f e r e n t
c e l l
t y p e s
ma y f o l l o w
d i f f e r e n t r u l e s . 2
T h e
o n l y f l a w
t h a t w e f i n d i n t h e n a m e
o f
a p o p t o s i s
i s t h a t
i t
i n c l u d e s
b o t h c e l l d e a t h
( p r e s u m a b l y r e p r e -
s e n t e d
b y
c e l l
s h r i n k a g e
a n d
p y k n o s i s )
a n d n e c r o s i s
( t h e
s e c o n d a r y b r e a k u p
i n t o
a
c l u s t e r
o f
a p o p t o t i c
b o d i e s ) .
T h i s
h a s
c r e a t e d
some c o n f u s i o n : how
c a n
a p o p t o s i s
b e
o p p o s e d
t o
n e c r o s i s ,
a s
m a n y
a u t h o r s
d o ,
i f
a p o p t o s i s
p r o d u c e s
c l a s s i c
i m a g e s
o f
n e c r o s i s ?
T h e
r e m e d y may
b e
s i m p l e
e n o u g h :
t h e
s e c o n d
p h a s e
o f
a p o p t o s i s
s h o u l d b e c a l l e d
a p o p t o t i c
n e -
c r o s i s ,
a s
o p p o s e d
t o
i s c h e m i c ,
t o x i c ,
o r m a s s i v e n e -
c r o s i s
( s e e b e l o w ) . E x a m p l e s
o f
a p o p t o t i c
n e c r o s i s
a r e
t h e
s u n b u r n
c e l l s
o f t h e
e p i d e r m i s
a n d
t h e
C o u n -
c i l m a n b o d i e s
o f
t h e
l i v e r . 5 3
We
m i g h t
a d d t h a t t h e
G r e e k
n a m e
a p o p t o s i s
i s
m o s t f e l i c i t o u s , s u g g e s t i n g a s i t
d o e s
t h e d i s c r e t e
i m -
a g e
o f
l e a v e s
d r o p p i n g
o f f h e r e a n d t h e r e
f r o m
a t r e e
( a p 6 ,
m e a n i n g
f r o m a n d
p t 6 s i s ,
m e a n i n g
a
f a l l )
a s
o p p o s e d
t o
t h e
m a s s i v e
c e l l d e a t h o f a n i n f a r c t . We
w i l l
o n l y
n o t e t h a t
t h e p r o n u n c i a t i o n a p o t o s i s
( s k i p -
p i n g t h e s e c o n d p ) 3 7 i s
n o t
c o n f i r m e d
b y t h e G r e e k
s c h o l a r s
whom
w e
h a v e
c o n s u l t e d .
A
r e c e n t
l e t t e r t o
N a t u r e 5 6
m a k e s t h e
same
p o i n t :
n o b o d y
s a y s
h e l i c o t e r s .
T h e
S h r i n k a g e
and
C o n d e n s a t i o n
o f
A p o p t o t i c
C e l l s
I t
i s
i n t e r e s t i n g t o c o m p a r e t h e s e t w o f e a t u r e s
o f a p -
o p t o s i s
w i t h
t h e
s h r i n k a g e a n d c o n d e n s a t i o n t h a t o c -
c u r
a f t e r i s c h e m i c
c e l l
d e a t h
a s
a r e s u l t o f p r o t e i n
d e n a t u r a t i o n 2 3
( F i g u r e 4 ) . T o t h i s d a y , t h e
s h r i n k a g e
a n d
c o n d e n s a t i o n o f
t h e
a p o p t o t i c c e l l
a r e n o t
e x -
p l a i n e d . 4 6 C o u l d
t h e y
b e
r o o t e d
i n
t h e
same m e c h a -
n i s m s
t h a t
o p e r a t e i n i s c h e m i c c e l l d e a t h ?
T h e
i n -
c r e a s e d
d e n s i t y ,
v i s i b l e
o n
l i g h t a n d e l e c t r o n
m i c r o g r a p h s , c o u l d r e f l e c t t h e a c c u m u l a t i o n
o f
d e -
n a t u r e d
p r o t e i n s , p e r h a p s b y
f a i l u r e o f t h e
u b i q u i t i n
s y s t e m .
P r o t e i n
d e n a t u r a t i o n h a s
b e e n
l i n k e d
t o
i n -
c r e a s e d
i n t r a c e l l u l a r c a l c i u m , 3 4 3 5
a n d
i n
some f o r m s
-
8/12/2019 Apoptosis Necrosis and Oncosis
7/13
A p o p t o s i s , O n c o s i s ,
a n d
N e c r o s i s
9
A J P
J a n u a r
1 9 9 5 ,
V o l .
1 4 6 ,
N o . 1
o f
a p o p t o s i s
c a l c i u m
d o e s
i n c r e a s e . 4 6 5 6
B e c a u s e
d e n a t u r e d p r o t e i n s
a r e
a u t o f l u o r e s c e n t ,
t h e i r
p r e s -
e n c e
i n
a p o p t o t i c
c e l l s s h o u l d b e
f a i r l y e a s y
t o
t e s t ,
a n d
w e
a r e
p r e s e n t l y
a t t e m p t i n g
t o
d o
s o .
T h e
B u d d i n g
Phenomenon
I n
t h e i r a g o n y ,
c e l l s
d y i n g
b y
a p o p t o s i s
e m i t
a
n u m b e r
o f
p s e u d o p o d i a ,
a
p r o c e s s
t h a t K e r r
h a s
a p t l y
d e -
s c r i b e d
a s
b u d d i n g . 5 0
T h e e m i s s i o n
o f
c e l l u l a r
p r o -
c e s s e s ,
o b v i o u s
o n e l e c t r o n
m i c r o g r a p h s
o f
a p o p -
t o t i c c e l l s , 5 0 b e c o m e s
d r a m a t i c when w i t n e s s e d
b y
t i m e - l a p s e
c i n e m a t o g r a p h y
o f
i s o l a t e d c e l l s .
We
can
s a y
t h i s b e c a u s e
a p o p t o s i s
w a s
f i l m e d
a c c i d e n t a l l y
i n
t h e
1 9 5 0 s ,
d u r i n g
a
s t u d y
o f
c e l l
d e a t h , 5 8 4 0
w e l l
b e -
f o r e
a p o p t o s i s
w as
r e c o g n i z e d
a s a
s p e c i a l e n t i t y .
A
F r e n c h h e m a t o l o g i s t , t h e l a t e
M a r c e l
B e s s i s ,
exam-
i n e d b y
t i m e - l a p s e c i n e m a t o g r a p h y
t h e modes
o f c e l l
d e a t h o f human
l e u k o c y t e s
m a i n t a i n e d b e t w e e n s l i d e
a n d c o v e r s l i p
( F i g u r e 6 ) .
O n e o f t h e
s e q u e n c e s
s h o w s
a
l e u k o c y t e e m i t t i n g
p s e u d o p o d i a ( b u d d i n g )
a n d
f i -
n a l l y
b r e a k i n g
u p
w i t h a l m o s t
e x p l o s i v e
s u d d e n n e s s .
B e s s i s d e s c r i b e d t h i s c e l l u l a r
b e h a v i o r a s c e l l
d e a t h
b y
f r a g m e n t a t i o n . 6 0
A
s t u d y
f r a m e
b y
f r a m e
e v e n
s h o w s
t w o
h a l f - m o o n s
o f c h r o m a t i n
i n
a n
a p o p t o t i c
b o d y
( F i g u r e
6 ) .
T h e
s e q u e n c e
w as s e e n
b y
D r .
K e r r
who
a g r e e d t h a t
i t
a p p e a r s t o
r e p r e s e n t a p o p t o s i s
( J F R K e r r , p e r s o n a l
c o m m u n i c a t i o n ,
1 9 9 4 ) .
T h e
p a t h o g e n e s i s o f t h e
b u d d i n g
p h e n o m e n o n i s
n o t
u n d e r s t o o d ;
p e r h a p s
i t
i s
r e l a t e d
t o
t h e f i n a l
b r e a k u p
o f
t h e
c e l l .
I t i s m i l d e r
i n
t h e s t i f f k e r a t i n o -
c y t e s , 5 3
p e r h a p s
e x p l a i n i n g w h y a p o p t o s i s
o f
k e r a -
t i n o c y t e s
c a n
p r o d u c e
t h e
r e l a t i v e l y
l a r g e ,
r o u n d e d
i n t r a e p i t h e l i a l b o d i e s c a l l e d s u n b u r n
c e l l s . 5 3
T h e
b u d s
m a y
c o n t a i n a n y t y p e
o f
o r g a n e l l e s , i n c l u d i n g
n u c l e a r
f r a g m e n t s ,
a n d d o
n o t s w e l l ; t h ey s h o u l d n o t
b e
c o n f u s e d w i t h
b l e b s .
B l e b s a r e
t y p i c a l
o f
i s c h e m i c
c e l l d e a t h .
T h e y
a r e
b l i s t e r - l i k e , f l u i d - f i l l e d s t r u c t u r e s ,
t y n
i
q l l v y
r
i v I I
LOI
JI
I
u
F i g u r e n i r
o f
nr6n.Te1rtkhwtrin tg
r n m
thre n
on
L Y Y I U C : t l ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
CVIUlLIlL UD I
IILIIUtfI
F i g u r e
6 .
T h e
f i r s t
known
c i n e m a t o g r a p b i c
r e c o r d i n g
o f
a p o p t o s i s .
membrane
a n d
a r e a pt t o s w e l l
a n d b u r s t , a n d some
T w o f r a m e s f r o m a
1 9 5 5 t i m e - l a p s e m o v i e
b y
M a r c e l B e s s i s ,
s h o w i n g
ma y
p i n c h o f f
a n d
f l o a t
a w a y . Some b l e b s a r e
r e v e r s -
a
l e u k o c y t e i n v i t r o s a i d t o b e
d y i n g b y
f r a g m e n t a t i o n .
5 7 - 5 9
T o p :
A
l e u k o c y t e
( p r o b a b l y a
m o n o c y t e , A l )
j u s t
b e f o r e i t s d e m i s e .
B o t t o m :
i b l e . T h e
m e c h a n i s m
o f b l e b b i n g a p p e a r s t o
depend T h e s a m e l e u k o c y t e 3 3 m i n u t e s
l a t e r ,
a f t e r
a n
e p i s o d e o f
b u d d i n i g
on a
d i s c o n n e c t i o n b e t w e e n
t h e c e l l
membrane
a n d
( n o t
s h o w n ) .
I t
h a s s u d d e n l y
b r o k e n
u p i n t o
a p o p t o t i c
b o d i e s , t w o
o f
u o b i c h c o n t a i n
c l u m p s
o f
d e n s e
c h r o m a t i n
a r r o u ) ,
m n o s t
l i k e l y
t h e
t h e
u n d e r l y i n g
c y t o s k e l e t o n
( r e v i e w e d
i n r e f e r e n c e t y p i c a l
h a l f
m o o n s o f
a p o p t o s i s .
R e p r o d u i c t i o n
a i t h o r i z e d f o r D r . M .
1 5 ) .
B e s s i s
b y
D r .
J .
L .
B i n i e t . )
S t u d e n t s
o f
a p o p t o s i s s o m e t i m e s
r e f e r
t o
t h e d y -
i n g
c e l l a s
p e r f o r m i n g
z e i o s i s . 5 2 5 3 T h e t e r m z e i o s i s
( f r o m t h e
G r e e k
z 6 i o ,
m e a n i n g
b o i l ) was c r e a t e d b y h a v e
r e p r e s e n t e d b l e bb in g . T o o u r k n o w l e d g e , b l e b -
C o s t e r o a n d
P o m e r a t
i n 1 9 5 1 6 1
t o d es c r i b e a
b u b -
b i n g h a s
n e v e r b e e n s e e n
i n e l e c t r o n
m i c r o g r a p h s
o f
b l i n g p r o c e s s
o b s e r v e d i n l i v i n g c u l t u r e d
f r a g m e n t s
a p o p t o t i c
c e l l s .
T h e r e f o r e ,
i n
t h e c o n t e x t
o f a p o p t o -
o f
n e r v o u s
t i s s u e .
T h e b u bb l i n g o c c u r r e d a l o n g
d e n -
s i s , i t
i s
b e s t t o
u s e t h e
t e r m b u d d i n g i n s t e a d
o f
d r i t e s
a n d
was
n o t
s t u d i e d
i n d e t a i l ,
b u t
i t
seems
t o z e i o s i s .
-
8/12/2019 Apoptosis Necrosis and Oncosis
8/13
1 0 M a j n o a n d
J o r i s
AJPJanuary
1 9 9 5 , V o l .
1 4 6 , N o .
1
A p o p t o s i s a n d
K a r y o r h e x i s
K a r y o r h e x i s ,
w h i c h u s e d t o
b e a
d e s c r i p t i v e
t e r m
o f
l i t t l e
r e l e v a n c e ,
h a s
g a i n e d new
s t a t u s s i n c e i t
t u r n e d
o u t
t o
b e
a
f e a t u r e
o f
a p o p t o s i s .
I t
i s
t r u e
t h a t
k a r y o -
r h e x i s ,
w h e n
o b s e r v e d i n
i s o l a t e d
c e l l s ,
s u g g e s t s
a p -
o p t o s i s .
H o w e v e r ,
i t i s
c e r t a i n l y
n o t
p a t h o g n o m o n i c
o f
a p o p t o s i s . I t s
o r i g i n a t o r , K l e b s , saw
i t i n
a
v a r i e t y
o f
d y i n g
( a n d
i n f e c t e d ) t i s s u e s . 2 0
N e u r o n s
c a n
s h o w
k a r y o r h e x i s
a s a
r e s u l t o f
i s c h e m i a 6 2
a n d
h y p e r o x i a . 6 3
K a r y o r h e x i s
o c c u r r i n g i n
t u m o r s
m i g h t
b e t a k e n
a s
a
m a n i f e s t a t i o n
o f
p r o g r a m m e d c e l l d e a t h
a n d ,
t h e r e -
f o r e ,
a s
a
g o o d p r o g n o s t i c
s i g n ,
i n
o p p o s i t i o n
t o
t h e
n u m b e r
o f
m i t o s e s
( a n d t o t h e
e x t e n t o f
m a s s i v e
n e -
c r o s i s ) . 6 4
H o w e v e r , t h e
l i t e r a t u r e
i n
t h i s
r e g a r d i s
s o m e w h a t
c o n f u s i n g .
Some
a u t h o r s
i n t e r p r e t
k a r y o -
r h e x i s
i n
m a l i g n a n t
t u m o r s i n
t h e
same w a y
a s
m a s -
s i v e
n e c r o s i s , t h a t
i s ,
a s
a
b a d
s i g n .
B e c a u s e
many
m i t o s e s a r e
a l s o a n
i n d i c a t i o n
o f
p o o r
p r o g n o s i s ,
k a r y o r h e x i s
a n d
m i t o s i s
h a v e
b e e n
l u m p e d
t o g e t h e r
a s a
m i t o s i s - k a r y o r h e x i s
i n d e x , u s e d
t o mean
n u m -
b e r o f
n u c l e i
s h o w i n g
e i t h e r
m i t o s i s
o r
k a r y o r h e x i s
p e r
h i g h
p o w e r f i e l d . 6 5
When t h i s i s
d o n e ,
f r e q u e n t
k a r y o r h e x i s
c o r r e l a t e s w i t h
p o o r
p r o g n o s i s , a t l e a s t
f o r
n e u r o b l a s t o m a .
I s
t h i s
a
m i s u n d e r s t a n d i n g ,
o r
a r e
we
d e a l i n g
w i t h a
f o r m o f
k a r y o r h e x i s t h a t
d o e s
n o t
r e p r e s e n t
a p o p t o s i s ?
T h i s
p u z z l i n g i s s u e
s h o u l d b e
e a s i l y s e t t l e d
b y u s i n g t h e
s p e c i f i c
h i s t o c h e m i c a l
s t a i n , 5 4
r a t h e r
t h a n
k a r y o r h e x i s ,
f o r
d i a g n o s i n g a p -
o p t o s i s .
A p o p t o s i s
a n d
I n f l a m m a t i o n
I t i s
u s u a l l y
s t a t e d
t h a t
a p o p t o s i s
d o e s
n o t i n d u c e a n
i n f l a m m a t o r y
r e s p o n s e ,
w h e r e a s
i s c h e m i c
c e l l d e a t h
d o e s .
T h i s
n e e d s
t o
b e
q u a l i f i e d .
O n c e t h e
m a c r o p h -
a g e s
h a v e
made
c o n t a c t
w i t h
t h e i r
a p o p t o t i c
t a r g e t ,
t h e y
s t i c k
t o
i t b y
m e a n s
o f
v i t r o n e c t i n
r e c e p t o r s , 6 6
b u t
how
d o
t h e y f i n d
t h e i r
t a r g e t i n t h e f i r s t
p l a c e ?
T h e y
m u s t h a v e
b e e n somehow
a t t r a c t e d t o i t
a l b e i t o v e r
a
s h o r t
d i s t a n c e ,
a n d t h i s
s e q u e n c e
i s
c e r t a i n l y t y p i -
c a l
o f
i n f l a m m a t i o n .
I t
i s
t r u e
t h a t a p o p t o t i c
c e l l s
d o n o t
s e e m t o
a t t r a c t
n e u t r o p h i l s
o r
l y m p h o c y t e s .
T h i s
c o u l d r e f l e c t a
q u a l i -
t a t i v e
d i f f e r e n c e o f
a p o p t o t i c
c e l l d e a t h ,
b u t
i t c o u l d
a l s o mean
t h a t
c e l l s d y i n g
s i n g l y
( a s a p o p t o t i c
c e l l s
u s u a l l y d o )
r e l e a s e
s u c h
s m a l l
q u a n t i t i e s o f
c h e m o a t -
t r a c t a n t s
t h a t n o t
a l l
t h e
m o l e c u l a r
s p e c i e s
r e a c h
t h e
v a s c u l a r
e n d o t h e l i u m
i n
e f f e c t i v e
c o n c e n t r a t i o n s ( t h e
e n d o t h e l i a l
c e l l s
a r e
r e s p o n s i b l e f o r
i n i t i a t i n g t h e s e -
q u e n c e
o f
l e u k o c y t e
e m i g r a t i o n ;
r e v i e w e d
i n
r e f e r -
e n c e
1 5 ) .
When
a p o p t o s i s o c c u r s
o n
a
l a r g e s c a l e ,
a s
i n
c e r -
t a i n
p h a s e s o f
e m b r y o n i c
d e v e l o p m e n t ,
h o r d e s o f
p h a g o c y t e s
a p p e a r
on t h e
s c e n e .
S a u n d e r s a n d
c o l -
l a b o r a t o r s 6 7
h a v e
b e a u t i f u l l y
i l l u s t r a t e d t h i s
p h e n o m -
enon
i n
s i t u a t i o n s t h a t
t h e y
r e f e r t o
a s
c a t a c l y s m i c
n e c r o s i s ,
s u c h a s
t h e d e a t h
o f
c e l l s i n t h e
i n t e r d i g i t a l
z o n e s 6 7 - 6 9
( F i g u r e
7 ) .
I n
t h e s e
s i t u a t i o n s
t h e
e n t i r e
m a s s o f
d e a d
a p o p t o t i c
c e l l s i s
r e p l a c e d
b y
a
c r o w d
o f
m o n o n u c l e a r
p h a g o c y t e s ;
a s
m a t t e r o f
f a c t ,
t h e
b e s t
m e t h o d f o r
d e m o n s t r a t i n g
t h i s
c a t a c l y s m i c
e v e n t
i s
t o
s t a i n
t h e
t i s s u e i n
v i v o w i t h
N i l e
r e d ,
a
l y s o s o -
m o t r o p i c d y e
( r e v i e w e d
i n
R e f e r e n c e
1 5 ) .
T h e
d y e
r e v e a l s n o t
t h e
d e a d
c e l l s
b u t t h e
l y s o s o m e s
o f
p h a g o c y t e s
i n
w h i c h t h e i r
d e b r i s
a r e
p a c k e d .
T h e
p h a g o c y t e s
a r e
s o
numerous
t h a t ,
once
s t a i n e d ,
t h e
c l u s t e r s can
b e
s e e n
w i t h
t h e
n a k e d
e y e
( F i g u r e
7 ) .
M i c r o s c o p i c a l l y
t h e
i m a g e
i s
u n d o u b t e d l y
s u g g e s t i v e
o f
i n f l a m m a t i o n ,
b u t t h e
n a t u r e o f t h e
p h a g o c y t i c
c e l l s
i s
n o t
c e r t a i n .
T h e y
a r e
p r o b a b l y
n o t d e r i v e d
f r o m
t h e
b l o o d
b e c a u s e
c i r c u l a t i n g
m o n o c y t e s
a r e
n o t
p r e s e n t 7 0
a t t h e
s t a g e s
u n d e r c o n s i d e r a t i o n .
T h e y
a r e
e i t h e r
t i s s u e
m a c r o p h a g e s
o r
p a r e n c h y m a l
c e l l s
( S c h w e s t e r z e l l e n 2 7 )
t h a t
b e c a m e
p h a g o c y t i c .
T h i s
r a i s e s t h e
i n t e r e s t i n g p o s s i b i l i t y
t h a t
p h a g o c y t o s i s
b y
n o n p r o f e s s i o n a l
p h a g o c y t i c
c e l l s
w o u l d
b e a u s e f u l
a d a p t a t i o n
t o
p r o g r a m m e d
c e l l d e a t h
i n
t h e
e m b r y o ,
w h e n a
c l e a n - u p o p e r a t i o n
i s
r e q u i r e d
b u t
a
f u l l - b l o w n
i n f l a m m a t o r y
r e s p o n s e
i s n o t
y e t
a v a i l a b l e .
One
i n f l a m m a t o r y
f e a t u r e
o f
a p o p t o s i s
d o e s
s e e m
u n u s u a l , n a m e l y ,
t h e
f a c t t h a t
t h e
c e l l d e b r i s
( a p o p -
t o t i c
b o d i e s )
a r e
o f t e n
p h a g o c y t i z e d
b y
n e i g h b o r i n g
c e l l s
s u c h a s
e p i t h e l i a l
c e l l s ,
w h i c h
a r e
n o t
p r o f e s -
s i o n a l
p h a g o c y t e s .
T h i s
d o e s
a p p e a r
t o
b e
c e l l u l a r
c a n n i b a l i s m ,
b u t i s
i t
s p e c i f i c
t o
a p o p t o s i s ,
o r d o e s
i t
r e p r e s e n t
a
g e n e r a l
t e n d e n c y
o f
c e l l s t o
d e v o u r
t h e i r
F i g u r e
7 .
L e f t : A c l a s s i c
p i c t u r e
o f
programmed
c e l l
d e a t h i n
t h e
l e g
bud
o f
a
c h i c k
e m b r y o ,
s t a i n e d i n
v i v o
w i t h
N i l e r e d ( w h i c h
b e c o m e s
c o n c e n t r a t e d i n
p h a g o s o m e s ) . T h e
d a r k i n t e r d i g i t a l
z o n e s
r e p r e s e n t
m y r i a d s
o f
r e d - s t a i n e d
m a c r o p h a g e s
s c a v e n g i n g
t h e
d e b r i s
o f
c e l l s
t h a t
d i e d
o n
s c h e d u l e .
R i g h t :
A
s q u a s h
p r e p a r a t i o n o f a
4 - d a y
c h i c k
e m b r y o ,
s t a i n e d w i t h
N i l e
r e d ,
s h o w i n g
p h a g o c y t e s l o a d e d
w i t h
d e b r i s
o f
d e a d
c e l l s . Bar
=
1 0 , .
( F r o m
S a u n d e r s
a nd F a l l o n 6 6
w i t h
p e r m i s -
s i o n ) .
-
8/12/2019 Apoptosis Necrosis and Oncosis
9/13
A p o p t o s i s ,
O n c o s i s ,
a n d
N e c r o s i s
1 1
A J P J a n u a r y
1 9 9 5 ,
V o l .
1 4 6 ,
N o .
1
d i s a b l e d
n e i g h b o r s ,
h o w e v e r
t h e y
may
h a v e
d i e d ?
M o r e d a t a
a r e
n e e d e d .
A p o p t o s i s
a n d
P r o g r a m m e d
C e l l
D e a t h
A
m i s u n d e r s t a n d i n g
h a s
a r i s e n h e r e ,
d u e t o t h e
f a c t
t h a t
t w o
d i f f e r e n t programs
are
i n v o l v e d
i n
a p o p t o s i s :
1 )
a p r o g r a m
t o carry
o u t s u i c i d e
a n d
2 )
a n o t h e r
p r o -
g r a m
t o
t r i g g e r
t h e
s u i c i d a l
program.
T h e
phenomenon
p r o p e r l y
c a l l e d p r o g r a m m e d
c e l l
d e a t h
r e c e i v e d
i t s
name
b e f o r e a p o p t o s i s 6 7 , 7 1 ;
i t
r e -
f e r r e d
t o s i t u a t i o n s
i n
w h i c h c e l l s
are p r o g r a m m e d
t o
d i e
a t a
f i x e d
t i m e .
S u c h
i s
t h e
d e a t h
on s c h e d u l e
o f
c e r t a i n
c l u s t e r s
o f
c e l l s
i n t h e e m b r y o . 3 1
F o r e x a m p l e ,
i n t h e c h i c k
e m b r y o n i c
p l a t e ,
a
group
o f
c e l l s h a s
t o
d i e
a t
a
p r e c i s e
t i m e
t o
h e l p c r e a t e
t h e
o u t l i n e
o f
a
w i n g ,
much
a s a s c u l p t o r
h a m m e rs
o f f
c h i p s
o f
m a r b l e
t o
p r o d u c e
a
s t a t u e .
T h e s e
doomed
c e l l s
d i e
on
s c h e d u l e
e v e n
i f t h e y are
t r a n s p l a n t e d
e l s e w h e r e
i n
t h e e m b r y o . 6 7
T h i s f o r m
o f
c e l l d e a t h
i s
p r o g r a m m e d
i n t h e
s e n s e
t h a t
a g e n e t i c
c l o c k
s e l e c t s
a g i v e n
t i m e
f o r t h e
d e a t h
o f
c e r t a i n
c e l l s .
When
t h e t i m e
h a s
c o m e ,
a d i f f e r e n t progra m
m u s t
d i c t a t e
t o
t h e s e
c e l l s
how
t o
e n g i n e e r
s u i c i d e ( e g ,
a p o p t o s i s ) .
I n
m o s t c a s e s
t h e
m o r p h o l o g y
o f
t h i s
d e a t h
o n s c h e d u l e
t u r n s
o u t
t o
b e
a p o p t o s i s ,
b u t
i n
o t h e r c a s e s
i t
i s n o t ,
m o s t
n o t a b l y
i n
s p e r m a t o c y t e s
a n d
s p e r m a t i d s
i n
t h e
cou rs e
o f n o r -
m a l
s p e r m a t o g e n e s i s , 7 2
i n
t h e
m a s s i v e
p r o g r a m m e d
c e l l d e a t h
t h a t
occu rs
d u r i n g
t h e
d e v e l o p m e n t
o f
t h e
nervou s
s y s t e m , 7 3
o r i n t h e
m a s s i v e
d e a t h
o f w h o l e
o rga n s
d u r i n g
t h e m e t a m o r p h o s i s
o f
c e r t a i n
i n -
s e c t s . 4 4
I n
o t h e r w o r d s ,
t h e r e
are many
s i t u a t i o n s
i n
w h i c h
p r o g r a m m e d
c e l l
d e a t h
o c c u r s
b y
a m o r p h o -
l o g i c a l
a n d
b i o c h e m i c a l
m e c h a n i s m
t h a t i s
n o t
a p-
o p t o s i s .
T h e r e
i s r o o m
h e r e f o r
a d d i t i o n a l
d i s c o v e r i e s .
I n
r e c e n t
years
t h e r e
h a s
b e e n
a n u n f o r t u n a t e
t e n -
d e n c y t o
us e
p r o g r a m m e d
c e l l
d e a t h
a n d
a p o p t o s i s
i n t e r c h a n g e a b l y ,
b e c a u s e
i n
b o t h
c a s e s
g e n e t i c
pro-
g r a m s
are
i n v o l v e d .
T h i s
i s
c o n f u s i n g . 7 4 , 7 5
T h e ge -
n e t i c
p r o g r a m
o f p r o g r a m m e d
c e l l
d e a t h
i s
a
c l o c k
s p e c i f y i n g
t h e
t i m e f o r
s u i c i d e ,
w h e r e a s
t h e
g e n e t i c
p r o g r a m
o f
a p o p t o s i s
s p e c i f i e s
t h e
weapons
( t h e
m e a n s )
t o
p r o d u c e
i n s t a n t
s u i c i d e .
We t h e r e f o r e
r e c o m m e n d
t h a t
t h e
name
p ro -
g rammed
c e l l
d e a t h
c o n t i n u e
t o
b e
u s e d ,
as o r i g i n a l l y
p r o p o s e d ,
f o r d e a t h
on
s c h e d u l e
and
n o t as
a s y n -
onym
o f a p o p t o s i s .
C e l l
D e a t h N o t b y
A p o p t o s i s :
A c c i d e n t a l
C e l l
D e a t h
The
d i s c o v e r y , a n d
n a m i n g ,
o f
a p o p t o s i s
o b l i g e
us
t o
f i n d s u i t a b l e
names f o r
t h e
t y p e s
o f c e l l
d e a t h
t h a t
o c c u r
b y
o t h e r
m o d a l i t i e s .
T h i s
b r i n g s
o u t t h e
p r o b l e m
t h a t
t h e m a j o r
s o r e
s p o t
i n
t h e
n o m e n c l a t u r e
o f c e l l
d e a t h
i s p r e c i s e l y
t h e
l a c k
o f a s u i t a b l e
n a m e
f o r
c e l l
d e a t h
t h a t
o c c u r s
n o t
b y
a p o p t o s i s
b u t
b y
s o m e
e x -
t e r n a l
a g e n t .
I n t u i t i v e l y ,
t h e
c o n c e p t
s e e m s
s i m p l e ,
as
w e a r e
r e f e r r i n g
t o
c e l l
d e a t h
b y
a c c i d e n t a l
c a u s e s ,
s u c h
a s
h e a t ,
w h i c h
w o u l d
p r o d u c e
t h e
c e l l u l a r
e q u i v a l e n t
o f
m u r d e r .
I n d e e d
d e a t h
b y
m u r d e r
h a s
b e e n
s u g g e s t e d ,
h a l f
i n
j e s t , 7 6
b u t i t
i s
q u i t e
m i s l e a d -
i n g ,
a s
c e l l
m u r d e r
b y
k i l l e r c e l l s ,
a s
w e
h a v e
s e e n ,
p r o d u c e s
a p o p t o s i s . 5 2
A c c i d e n t a l
c e l l
d e a t h
w a s
p r o -
p o s e d
b y
B e s s i s , 5 9
a n d
i t i s c e r t a i n l y
t h e
b e s t
a v a i l -
a b l e
t e r m ,
a l t h o u g h
i t
i s
n o t
p e r f e c t
b e c a u s e
a c c i -
d e n t a l
c a u s e s ,
s u c h
a s
m i l d
h e a t o r
t o x i c
a g e n t s ,
can
a l s o
i n d u c e a p o p t o s i s .
N e c r o s i s
i s
t h e
t e r m
c u r r e n t l y
u s e d
f o r n o n a p o p t o t i c ,
a c c i d e n t a l
c e l l
d e a t h . 7 7
We
f i n d
i t
u t t e r l y
c o n f u s i n g ,
b e c a u s e
n e c r o s i s
s h o u l d
n o t
b e
u s e d
t o
d e f i n e
a
mode
o f
d e a t h ,
a s
w e
w i l l n ow
e x p l a i n .
W h a t
i s N e c r o s i s ?
T h e s t a r t i n g
p o i n t
f o r a n s w e r i n g
t h i s
q u e s t i o n
s h o u l d
b e
t h a t ,
o n c e a g a i n ,
c e l l
d e a t h
a n d
n e c r o s i s
a r e
t w o
v e r y
d i f f e r e n t
t h i n g s .
C e l l
d e a t h
i s
a p r o c e s s
t h a t
l e a d s
t o t h e p o i n t
o f
n o
r e t u r n ,
w h i c h ,
f o r l i v e r
c e l l s
s u b m i t t e d
t o t o t a l
i s c h e m i a ,
l i e s ,
a s
s t a t e d
a b o v e ,
a t
a p p r o x i -
m a t e l y
1 5 0
m i n u t e s , 1 5 3 2
a t w h i c h
t i m e s c a r c e l y
a n y
c h a n g e s
c a n
b e
s e e n
i n h i s t o l o g i c a l
s e c t i o n s .
N e -
c r o s i s
i s
f u l l - b l o w n
o n l y
a f t e r
1 2 t o
2 4
h o u r s .
I n o t h e r
w o r d s ,
c e l l s
d i e
l o n g
b e f o r e
a n y
n e c r o t i c
c h a n g e s
c a n b e
s e e n
b y
l i g h t
m i c r o s c o p y .
T o
s a y
c e l l d e a t h
b y
n e c r o s i s
i m p l i e s
t h a t
t h e c e l l
d i e s
when i t
b e c o m e s
n e c r o t i c ,
w h i c h
i s
p a t e n t l y
u n t r u e .
I t
i s
r a t h e r
l i k e s a y -
i n g
t h a t
c l i n i c a l
d e a t h
o c c u r s
b y
p o s t m o r t e m
a u t o l y -
s i s .
F u r t h e r m o r e ,
n e c r o s i s
h a s
b e e n
u s e d
f o r
a
v e r y
l o n g
t i m e ( a p p r o x i m a t e l y
2 0 0 0
y e a r s ) t o
mean d r a s t i c
t i s s u e
c h a n g e s
v i s i b l e
t o
t h e
n a k e d
e y e
a n d
t h e r e f o r e
o c c u r r i n g
w e l l a f t e r
c e l l
d e a t h .
I t i s
i m p o r t a n t ,
b o t h
c o n c e p t u a l l y
a n d
d i d a c t i c a l l y ,
t o p r e s e r v e
t h i s
u s a g e .
N e c r o s i s
i s s i g n a l e d
b y
i r r e v e r s i b l e
c h a n g e s
i n t h e
n u c l e u s
( k a r y o l y s i s ,
p y k n o s i s ,
a n d
k a r y o r h e x i s )
a n d
i n
t h e
c y t o p l a s m
( c o n d e n s a t i o n
a n d
i n t e n s e
e o s i n o -
p h i l i a ,
l o s s
o f s t r u c t u r e ,
a n d
f r a g m e n t a t i o n ) .
We c a n
s a f e l y
assume
t h a t
t h e s e
a r e t h e
f e a t u r e s
o f
a c e l l s
c a d a v e r ,
w h a t e v e r
t h e m e c h a n i s m
o f
t h e
c e l l s
d e a t h ,
b e
i t
i s c h e m i a ,
h e a t ,
t o x i n s ,
m e c h a n i c a l
t r a u m a ,
o r
e v e n a p o p t o s i s .
T h e
m o s t common
m i c r o s c o p i c
s e t -
t i n g s
o f n e c r o s i s
a r e
1 ) ,
c e l l s
t h a t
d i e d s i n g l y
d i s p l a y -
i n g t h e
m o r p h o l o g i c a l
c h a n g e s
o f
a p o p t o s i s ,
f o r
w h i c h
w e h a v e
s u g g e s t e d
t h e
t e r m
a p o p t o t i c
n e c r o -
s i s ,
