APLAZIA MEDULARĂ

Caracterizata de prezenta unei pancitopenii însotita de un tablou hipocelular al MOH. Nu orice pancitopenie echivaleaza cu o aplazie medulara.

Un studiu clinic recent evidentiaza pt 100 de cazuri de pancitopenie, 19 cazuri de aplazie.

Pacientul cu aplazie medulara se prezinta cu pancitopenie, rareori bicitopenie, rarisim monocitopenie.

Incidenta bolii este diferita în diverse zone geografice: Astfel, incidenta medie este de 2 cazuri anual/1000 loc, fiind mult mai frecvent în Asia de S-E si extremul Orient (Vietnam, China, Indonezia, Thailanda, Afganistan), unele tari din Africa, Mexic etc. În Thailanda, în unele provincii rurale este de 6,2/1 milion loc iar în capitala 5,3/1 milion loc. Incidenta în mediul rural în tarile asiatice pare legata de consumul de orez contaminat cu substante toxice si unele ciuperci (ex: Fusarium). Se pare ca boala este mult subdiagnosticata în aceste tari.

            Incidenta pe sexe este aprox egala cu 1%, existând 2 vârfuri de incidenta maxima în perioada adolescentei si a primei tinereti si la adulti peste 60 ani.

            La pacientii asiatici naturalizati ca americani, incidenta este egala cu cea a populatiei din America de N.

            Etiologie:

Factori incriminati:

1. Toxici

Ambientali - benzen, toluen, xilol, xilenii, HC aromatice, kerosenul, lindanul(DDT), clordanul, si solventii organ 929i83j ici în care ei se dizolva, ar duce dupa un contact de >5 ani la aplazii medulare. Cel mai incriminat este benzenul. Muncitorii din industria lemnului, extractiva, minele de U, To sunt predispusi la aplazie medulara. soferii(benzen), aviatorii(kerosen) au sanse mari sa dezvolte boala.

Medicamentoase: În anii 1960 cloramfenicolul a fost pe primul loc al unei liste cu medicamente aplaziante în Franta si alte tari în care a fost utilizata în doze mari, perioade lungi, cu reluarea administrarii = idiosincrazic. Triamfenicolul, sarurile de aur (Solganal B), antitiroidienele de sinteza, metamizolul, carbimazolul, metilthiouracilul, propilthiouracilul, AINS, indometacin, ibuprofen, tranchilizantele si sedativele, antiepilepticele, somniferele, antiaritmicele pot fi de asemenea incriminate. Allopurinolul (inhibitor de uratoxidaza = hipouricemiant) si antimalaricele de sinteza - de asemenea.

Exista un organism - IAAS - care studiaza agranulocitoza si aplazia medulara: locul I - RR=29 - sarurile de Au, locul II - RR=9,6 - indometacinul, locul III - RR=7,2 - antitiroidienele de sinteza.

2. Radiatiile ionizante

Singurele cu efect direct pe celulele mieloice sunt Rx γ care actioneaza direct pe celulele medulare. Rx α si β actioneaza indirect si sunt mai putin incriminate. Se pare ca doze mari de Rx pot induce AM (aplazia medulara) si leucemii - exemplul tipic al exploziilor de la Hieroshima si Nagasaki. A contat doza de expunere >125 Ghi (1 Ghi = 100 razi). Riscul mare de AM este când se atinge AL50, leucemie când doza de iradiere >9,5 Ghi. Exista autori japonezi(Tamanado) care afirma ca o iradiere brutala pe o singura grupa ganglionara poate produce o LA, o iradiere blândαa pe tot corpul poate induce o LC. La 7 ani de la Cernobâl a existat o incidenta maxima a LGC.

            Efecrul Rx a fost constatatdin 1920 - 1930 când radiologia determina aparitia AM la pacienti - frecventa crescuta la femei iradiate pt tumori ovariene, la barbati iradiere pt spondilita anchilopoetica. Exista probabil un efect de sumatie si conteaza doza totala cumulata (Iuri Gagarin a facut LA de la Rx si cica l-au pus într-un avion programat sa cada... cica...).

3. Virusurile:

Epstein Barr poate induce HM (hipoplazie medulara) si rareori AM severe;

Hepatitice: nonA, nonB,nonC. Se stie ca AM induse de aceste virusuri sunt extrem de severe, mortale daca nu se face allotransplant medular (sdr hepatita - aplazie)

HIV

Parvovirusul B19 induce PRCA (Pure Red Cell Aplazia = Aplazia Eritrocitara Pura) care este reversibila si afecteaza doar seria eritroida.

           

Simptomatologia clinica

Ca si în LA, diagnosticul clinic este sugerat de prezenta unuia sau mai multora dintre: sdr hemoragipar, anemic sau infectios.

În AM se instaleaza initial sdr hemoragipar care este destul de blând: epistaxisuri moderate, gingivoragii moderate care nu reclama transfuzii; alteori, un ciclu menstrual prelungit nejustificat, hemoragii vaginale recente pot atrage atentia pacientului si medicului de familie. HDS, hematuriile, apar rareori la debutul AM. Hemoragiile retiniene sau meningee(accident gravissim) se instaleaza numai în cazurile severe sau foarte severe de boala. Uzual, la examenul clinic medular se remarca micro si macropetesii pe fetele laterale ale gambelor si dorsale ale antebratelor, si echimoze mici. Rareori exista o dispozitie în harta geografica la nivelul abdomenului si membrelor. Sdr hemoragipar apare la debut în 41% din cazuri.

Sindromul anemic apare la 14-17% din bolnavi ca simptom initial, iar asocierea sindromului hemoragipar si a sdr anemic apare în 7% din cazuri. Consta în tegumente si mucoase palide, astenie fizica progresiva, tahicardie, palpitatii; crizele anginoase apar doar în sindroamele severe instalate la batrâni. Auscultatia cordului la batrâni deceleaza sufluri pluriorificiale care îsi schimba sediul.

Sindromul infectios apare tardiv si în special în cazurile f severe de boala, manifestate prin sindrom febril prelungit, cauzat de o infectie cu diferiti germeni, ciuperci sau mixte. Instalarea sindromului infectios presupune efectuarea diverselor culturi înaintea chimio si antibioterapiei. Când sdr este amenintator de viata se face antibioterapia în asociere. Daca printr-o astfel de antibioterapie (ex: cefalosporine de generatia a III-a sau a IV-a si aminoglicozid), febra nu dispare în 3 zile, se asociaza un antifungic. Nu trebuie eliminata ipoteza germenului oportunist: toxoplasma gondii, pneumocistis carini.

           

Examene paraclinice si de laborator:

1. Hb este scazuta, existând în general un sindrom anemic moderat sau grav;2. Reticulocitele scazute -» anemia este hiporegenerativa sau aregenerativa (<40.000/mm³ în formele severe si

<20.000/mm³ în formele foarte severe);3. Trombocitele scazute, <20.000/mm³ în formele severe si foarte severe;4. Granulocitele scazute, <500/mm³ în formele severe si <200/mm³ în formele foarte severe;5. Celule precursoare <1% în formele severe si foarte severe;6. Frotiu sangvin periferic: pancitopenie si linfocitoza;7. MOH saraca, cu cresterea componentei grase la >70% fata de normal(50%). Exista rare insule de eritropoieza

normala, acele cazuri având prognostic bun, putând raspunde la terapia de baza. Daca ele nu exista -» marker de prognostic negativ.

8. Punctia medulara este insuficienta, se face punctie - biopsie osoasa (minim 1 cm de MOH) pt un diagnostic complet si corect.

9. Frotiul de sânge medular: se examineaza atent fiecare serie pt a încerca sa încadram gradul HM. Se examineaza atent si marginile lamei, franjurile, în cazurile de sdr mielodisplazic sau leucemie acuta aleucemica, existând celule blastice tinere care nu au ce cauta în maduva unui bolnav de AM.

10. GOT, GPT crescute în sdr de aplazie - hepatita;11. Hiper γ-globulinemie în AM autoimune;12. Testul cu sucroza (+) sugereaza Hb-uria paroxistica nocturna;13. RMN al scheletului axial evidentiaza la T2 o zona de luminozitate, ceea ce sugereaza cresterea componentei grase

la nivelul maduvei osoase hematogene;14. Sideremie normala sau crescuta la pacientii cu program transfuzional (care pot face si hemocromatoza

secundara). Acestora li se administreaza chelator de Fe (dexferal, desferoxamina).

Diagnostic pzitiv

Pacient cu anamneza care evidentiaza un contact prelungit sau intens de durata scazuta cu un factor incriminat, aflat la prima tinerete sau >60 ani, cu unul sau mai multe sdr, pancitopenie cu limfocitoza, MOH saraca cu componenta grasa >70%.

!!! AM idiopatica este de obicei autoimuna 75% si doar în 25% din cazuri se identifica cauza. La acest pacient nu vom gasi niciodata adenopatii, spleno-, hepato-megalii sau alte semne ale unei boli sistemice.

Diagnostic diferential

1. Cu sdr mielodisplazic - pancitopenie în sângele periferic si maduva osoasa hipercelulara. În plus, exista cazuri cu MOH hipocelulara -» cautam franjurile sa gasim blasti, care trebuie sa fie <10%.

2. LA, formele aleucemice - pancitopenie, fara blasti în sângele periferic, maduva bogata, fara celule adipoase.3. Hairy cell leukemia - pancitopenie cu splenomegalie (gradul III, IV, V), cu neutropenie si celule paroase (=Ly cu

prelungiri fine) care se vad în sângele periferic la ME sau la microscopul cu contrast de faza. MOH prezinta infiltratii importante cu celule de acelasi fel = celule paroase.

4. Tabloul hematologic generat de neoplasme sau metastaze în MOH - pancitopenie, MOH saraca, infiltrata cu celule metastatice dispuse în cuiburi.

            Evolutie

            Diera in functie de gravitatea bolii si de momentul aplicarii terapiei. O AM severa este mortala în absenta terapiei iar o AM moderata poate supravietui mai multi ani sau zeci de ani. Putem evalua o evolutie a AM:

De bun augur:

Supravietuirea >3 luni, Are câteva insule de hematopoieza la biopsie, Nu necesita transfuzie sau este necesara mai târziu, Daca este autoimuna, Daca este diagnosticata corect si este tratata imediat, Daca este congenitala si se face allotransplant.

De rau augur:

Daca intra în caracteristicile AM severe sau foarte severe, Daca etiologia este toxica.

Complicatii

Hemoragice: cea mai severa este cea meningee (<1% din cazuri), necesita administrarea de masa trombocitara. Americanii recomanda masa trombocitara la valori <5000/mm³ si pacientilor cu allotransplant. Daca administram >40 U masa eritrocitara sau >10 U masa trombocitara, exista riscul ca allotransplantul sa nu prinda.

Sdr anemic se poate agrava, necesitând transfuzie. La batrâni nu se administreaza masa eritrocitara sub 9% iar la tineri sub 7%. Tot în ideea transplantului NU se administreaza >40 U masa eritrocitara -» pericol de reject de grefa.

Infectioase - bacteriene, virale, fungice, cu germeni oportunisti. Un sindrom febril impune cautarea caii de infectie, culturi, antibioterapie în asociere. (cefalosporine de generatia a III-a sau a IV-a + aminoglicozide). Injectam un antifungic la >72 h de febra. Biseptol - pt prevenirea infectiei cu Pneumocistis carinii (saptamâni sau luni). Pt candidoza bucala se face gargara cu bicarboat. (Leucomax, Leucogel) Administrarea masei granilocitare nu este recomandata deoarece exista G-CSF si GM-CSF obtinuti prin inginerie genetica. Se administreaza subcutanat ca orice seringi preumplute, administrare zilnica si îndelungata - 2 saptamâni sau 1 luna.

Tratament

1. Simptomatic:

Sindrom anemic -» masa eritrocitara (maxim 40 U), eritropoietina (eventual pt a stimula CFUE - singura celula progenitoare cu receptori pt eritropoietina).

Sindrom infectios -» antibiotice în asociere.

2. Specific - 20% din cazur fiind autoimune, se administreaza imunosupresoare:

Globulina antitimocitara SUA Gloulina antilimfocitara (antiglobulina) EU

            12 mg/kgc - adult

            15 mg/kgc - copil

80% din cazuri raspund favorabil, cu ameliorarea calitatii vietii si supravietuiri îndelungate.

Ciclosporina A în doze mari; în general, în ultimul timp exista progrese si la doze moderate. 1cps = 50mg - Doza recomandabila de întretinere este 800mg. S-au obtinut rezultate bune la 400-500 mg/zi

ATG + Ciclosporina A sau ALG + Ciclosporina A -» procentul de remisiuni creste pâna la 90%. Ciclofosfamida - 45mg/kgc, 4 zile la rând - tratament lansat de americani. Pâna nu demult în SUA, EU si în prezent în Asia se utiliza tratamentul cu antiandrogeni de sinteza -  Norandrolon =

Oximetolona cpr de 50 mg, 3 cpr/zi a la longue; Fluoximesterona 3x10 mg/zi a la longue. Genereaza fenomene de masculinizare. Aparitia unei tumori hepatice si a peliozei hepatice a scazut mult utilizarea lor.  Danazol (în România) - cpr de 50mg. Merge mai bine la hipoplazie decât la AM.

Allotransplantul medular - recomandat mai ales în AM congenitale (aplazia Fanconi si cea din diskeratoza congenitala).

Aplazia medulara Fanconi

Apare în boala Toni Debre Fanconi, la maxim 10 ani de la diagnosticarea bolii; se instaleaza în timp. Bolnav picnic, cu ptoza viscerala, anomalii de degete (care sunt egale), pete "café au lait" pe tegumente, aberatii cromozomiale (endoreduplicari), intelect normal, are microcefalie, alte anomalii scheletice.

           

            Diskeraoza congenitala

Exista anomalii cromozomiale, dismorfisme si agenezie unghiala, alopecie si dispozitie anormala a pilozitatii, hipogonadism, statura normala, inteligenta redusa. AM se instaleaza în timp.

            Aplazia eritroida pura

Se limiteaza la seria rosie, apare frecvent în infectia cu parvovirus B19. Se poate asocia si cu tumori timice -» prin ablatia lor se vindeca si PRCA.

Se mai întâlneste în sdr Nezeloff - sdr imunodeficientei congenitale unde exista o infectie perpetua cu parvovirus B 19. Sunt cunoscute si crizele de aplazie eritroida din unele anemii hemolitice acute, stari tranzitorii în care seria eritroblastica se reface a.î. tabloul initial în care eritroblastii lipsesc este înlocuit de o etapa tranzitorie în care apar eritroblasti giganti pt ca apoi tabloul sa se normalizeze.