Analgezicele opioide şi antagoniştii

Analgezice opioide = medicamente

care combat durerea şi care se constituie

într-o clasă al cărei cap de serie este opiul

şi morfina.

Opiul este latexul uscat obţinut prin

crestarea capsulelor imature de mac (Papaver

somniferum). Proprietăţile analgezice ale opiului

sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar

prin 1803-1805 Serturner a demonstrat că

efectele opiului sunt datorate unei anume

substanţe chimice pe care el a denumit-o

morfină, după Morfeus, numele zeului grec al

viselor. Ulterior s-a dezvoltat o gamă largă de

substanţe cu structură şi proprietăţi

asemănătoare morfinei sau numai cu proprietăţi

asemănătoare acesteia. Aceste substanţe se

numesc opioizi sau opiacee.

Reprezentantul prototip al opioizilor rămâne în continuare morfina.

CLASIFICAREA SUBSTANȚELOR CE ACȚIONEAZĂ PE RECEPTORII OPIOIZI

1. agoniști – morfina, heroina, codeina, petidina, etc.

2. agoniști-antagoniști – pentazocina, nalorfina

3. antagoniști – naloxona, naltrexona

FARMACODINAMIA AGONIȘTILOR OPIOIZI

Mecanismul de acţiune al morfinei şi al celorlalţi agonști opioizi constă în

acţionarea unor receptori specifici care au fost numiţi receptori opioizi:

Iniţial au fost descrise 3 tipuri de receptori opioizi notaţi cu µ, k şi σ.

Ulterior s-a constatat că receptorii σ (sigma) nu sunt de fapt receptori opioizi ci

receptori pentru fenciclidină, un alt drog utilizat în toxicomania de stradă, dar care nu este

opioid. În schimb a fost descrisă o nouă categorie de receptori opioizi notată cu δ (delta).

Se consideră că există cel puţin 3 tipuri de receptori opioizi:

• µ, k şi δ

Tip receptor

Funcții Afinitate față peptidele opioide endogene

µ (mu) Analgezie supraspinală; sedare; euforie, dependenţă fizică; deprimare respiratorie; inhibarea tranzitului intestinal; modulare hormonală și a eliberării neurotransmițătorilor.

endorfine > enkefaline > dinorfine

κ (kappa)

Analgezie spinală, deprimare respiratorie slabă, disforie şi halucinaţii

dinorfine > endorfine și enkefaline

σ (delta)

Favorizează efectele acţionării receptorilor a şi k astfel încât în unele lucrări se vorbeşte de o cooperare µ-δ, respectiv k-δ.

enkefaline > endorfine și dinorfine

În ceea ce priveşte analgezia, opioizii intervin în controlul descendent al intensităţii

informaţiei referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din măduva

spinării către creier:

La nivelul acestor sinapse medulare, creierul, prin intermediul unor axoni

descendenţi ai unor neuroni situaţi în

principal în substanţa cenuşie din jurul

apeductului lui Silvius (substanţa cenuşie

periapeductală), controlează intensitatea

informaţiei referitoare la sensibilitatea

dureroasă. Această intensitate poate fi

diminuată prin intermediul unor

receptori opioizi de tip µ situaţi în

substanţa cenuşie periapeductală,

realizându-se aşa-numita analgezie

supraspinală, sau prin intermediul unor

receptori opioizi de tip k situaţi la nivelul

măduvei spinării, realizându-se aşa-

numita analgezie spinală.

Putative sites of action of opioid analgesics. Sites of action on the afferent pain transmission pathway from the periphery to the higher

centers are shown. A: Direct action of opioids on inflamed or damaged peripheral tissues. B: Inhibition also occurs in the spinal cord. C: Possible sites of action in the thalamus. Copyright © 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

Opioid analgesic action on the descending inhibitory pathway. Sites of action of opioids on pain-modulating neurons in the midbrain and medulla including the midbrain periaqueductal gray area (A), rostral ventral medulla (B), and the locus caeruleus indirectly control pain transmission pathways by enhancing descending inhibition to the dorsal horn (C). Copyright © 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

Alte substanţe endogene care exercită un astfel de control spinal asupra intensităţii

semnalului purtător al informaţiei dureroase sunt probabil serotonina şi noradrenalina.

Spinal sites of action of opioids and some other analgesic agents. Mu (u), delta (d), and kappa (k) agonists reduce transmitter release (often glutamate and excitatory neuropeptides) from presynaptic terminals of nociceptive primary afferents (cell body omitted). Mu agonists also hyperpolarize second-order pain transmission neurons by increasing K+ conductance, evoking an inhibitory postsynaptic potential. Alpha2 agonists appear to act on adrenoceptors on the presynaptic terminal of the primary afferent neuron and ziconotide may act by blocking the calcium channels on this structure. Copyright © 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

� Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplaţi cu proteinele

Gi, acţionarea lor determinând inhibarea activităţii adenilatciclazei cu

scăderea consecutivă concentraţiei intracelulare de AMPc.

� Subunităţile βγ desprinse de subunitatea α a proteinei G în urma fixării

opioizilor de receptorii lor specifici, pot determina de asemenea

deschiderea unor canale de potasiu sau închiderea unor canale de

calciu voltaj-dependente.

Referitor la scăderea concentraţiei intracelulare a AMPc există autori care

consideră că administrarea cronică de opioizi ar determina o creştere a sintezei de AMPc

intracelular pe alte căi decât adenilatciclaza inhibată de opioizi. Această creştere

compensatorie de AMPc ar explica atât fenomenele de toleranţă – ar fi necesare doze de

opioizi din ce în ce mai mari pentru a scădea cantitatea de AMPc – cât şi sindromul de

abstinenţă – la întreruperea administrării drogului celulele ar avea în interiorul lor prea

mult AMPc şi ar desfăşura o activitate inversă celei produse de opioid.

Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi.

� Pentru receptorii de tip µ au fost descrise 2 subtipuri notate µ1 şi µ2. Deşi unii autori

descriu posibilitatea existenţei de substanţe care să acţioneze selectiv asupra celor

două subtipuri de receptori µ, datele obţinute prin clonare arată că diferenţa de

structură între cele două subtipuri de receptori µ nu este situată în zona în care se află

situsul receptor, ceea ce exclude posibilitatea acţionării selective a subtipurilor de

receptori µ.

� Pentru receptorii de tip δ au fost descrise de asemenea două tipuri de receptori notaţi

δ1 şi δ2. Unele cercetări au arătat că receptorii δ2 sunt combinaţi, fie cu receptori µ fie

cu receptori k, şi mai sunt numiţi şi receptori complexaţi, notaţi δcx, pe când receptorii

δ1 sunt distincţi şi mai sunt numiţi receptori necomplexaţi, notaţi δncx. Este posibil ca

tocmai această complexare să fie responsabilă de aşa-numita cooperare µ-δ respectiv

k-δ.

� Pentru receptorii de tip k au fost descrise foarte multe subtipuri şi sub-sub-tipuri. Se

vorbeşte despre subtipurile k1, k2 şi k3. Subtipurile k1 şi k2 pot fi de tip k1a şi k1b,

respectiv k2a şi k2b. Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 şi k2a2 ş.a.m.d.

� Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi prin clonare a scos de asemenea în

evidenţă faptul că, în afara receptorilor opioizi propriu-zişi, există unii receptori care

se aseamănă foarte mult ca structură cu receptorii opioizi, dar de aceşti receptori nu se

fixa nici una din substanţele opioide cunoscute la vremea respectivă. Motivul constă în

faptul că diferenţele de structură foarte mici sunt situate chiar în zona situsului

receptor. Aceşti receptori sunt numiţi fie receptori orfani, deoarece la vremea la care

au fost descoperiţi nu se cunoştea nici un agonist sau antagonist al lor, fie receptori de

tip opioid, notaţi ORL (opioid receptor like).

Receptorii opioizi corespund unor substanţe endogene cu structură peptidică

numite opioizi endogeni care sunt agoniştii fiziologici ai acestor receptori.

• Unele din aceste substanţe endogene sunt pentapeptide numite enkefaline şi sunt

formate din succesiunea de aminoacizi tirozină, glicină, glicină, fenilalanină (tyr-

gly-gly-phe), al cincilea aminoacid fiind fie metionină (met), situaţie în care

enkefalina respectivă se numeşte metenkefalină, fie leucină (leu), situaţie în care

enkefalina respectivă se numeşte leuenkefalină. Enkefalinele acţionează asupra

receptorilor µ şi δ, dar foarte puţin asupra receptorilor k.

• În afară de enkefaline există unele lanţuri mai mari de aminoacizi care conţin în

structura lor secvenţa de 4 aminoacizi tyr-gly-gly-phe şi care pot acţiona asupra

receptorilor opioizi µ şi κ fără să fie nevoie să fie lizate la pentapeptidele numite

enkefaline. Aceste polipeptide au fost numite endorfine.

• Au fost descrise de asemenea unele peptide care acţionează asupra receptorilor

k şi foarte puţin asupra receptorilor µ şi δ. Şi aceste peptide au în structura lor

pentapeptida tyr-glz-gly-phe şi au fost numite dinorfine.

• În fine s-au descris şi substanţe endogene cu structură peptidică care acţionează

asupra receptorilor ORL, numiţi iniţial orfani. Aceste substanţe au fost numite

nociceptine şi nu conţin în structura lor secvenţa tyr-gly-gly-phe.

Toate aceste peptide endogene care acţionează asupra receptorilor opioizi se produc în

organism sub forma unor precursori polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizate de enzime

specifice generând astfel peptidele opioide. Enkefalinele au ca precursori proenkefalinele, dinorfinele

au ca precursori prodinorfinele, nociceptinele au ca precursori pronociceptinele, iar endorfinele au ca

precursor proopiomelanocortina (POMC). POMC conţine în structura sa şi generează endorfină,

hormonul adrenocorticotrop (ACTH) şi hormonul melanostimulant (MSH) astfel încât endorfina şi

ACTH se eliberează în organism în cantităţi echimoleculare.

EFECTELE AGONIȘTILOR OPIOIZI (prototipul agoniștilor opioizi –

MORFINA)

1. EFECTELE MORFINEI LA NIVELUL SNC

A. EFECT ANALGEZIC - combate durerea, iar morfina este cel mai intens analgezic de care

dispune medicina la ora actuală.

Durerea este o noţiune primară ce nu se poate defini, dar se poate spune că există 2 tipuri de

durere, o durere fazică şi o durere tonică. Durerea fazică apare brusc datorită anumitor

leziuni, are caracter ascuţit, intensitatea sa este direct proporţională cu intensitatea

producerii leziunilor şi dispare odată cu încetarea producerii leziunilor. Durerea tonică este o

durere de lungă durată a cărei intensitate nu este proporţională cu intensitatea unor leziuni,

iar uneori nici măcar nu se pot decela astfel de leziuni care să explice această durere, şi este

însoţită de o foarte importantă componentă afectivă.

• Morfina este mult mai eficace faţă de durerea tonică decât faţă de durerea

fazică.

• În condiţii clinice este mult mai eficace faţă de durerea provocată de o boală

decât faţă de durerea provocată experimental.

• Efectul analgezic al morfinei se manifestă mai puţin asupra inensităţii

percepţiei dureroase cât mai ales asupra componentelor afective ale durerii.

Foarte adesea bolnavii sub tratament cu morfină declară că percep în continuare

durerea dar aceasta nu îi mai deranjează.

• Eficacitatea foarte mare a morfinei faţă de durerea tonică ar putea fi datorată

în bună măsură înlăturării componentei afective a acestei dureri şi mai puţin

ridicării pragului sensibilităţii dureroase. Asemenea disociaţie poate fi demonstrată

chiar şi în condiţii experimentale, la animale de laborator.

• Morfina nu diminuează numai intensitatea componentei afective a durerii ci

intensitatea oricărui stimul negativ din punct de vedere afectiv. Astfel spre

exemplu, puii de animale separaţi de mama lor plâng mai puţin dacă li se

administrează morfină. În plus de aceasta, morfina creşte intensitatea stimulilor

pozitivi din punct de vedere afectiv. Spre exemplu, puii de animale se joacă mai

mult dacă li se administrează morfină.

B. EFECT ANXIOLITIC

• Morfina are de asemenea un foarte intens efect anxiolitic fiind practic cel mai

puternic anxiolitic de care dispune medicina.

C. EFECT SEDATIV

• Efectul anxiolitic se însoţeşte de un important efect sedativ care poate merge până

la efect hipnotic, dar practic niciodată până la efect anestezic.

D. CREȘTE CAPACITATEA DE IMAGINAȚIE

• De asemenea morfina creşte foarte mult capacitatea de imaginaţie, acesta mergând

uneori până la vizualizarea efectivă a fenomenelor imaginate, şi creşte remarcabil

de mult capacitatea de a accepta absurdul.

E. EUFORIE

• Toate aceste fenomene se însoţesc, de obicei, de o stare de foarte mare bine

cunoscută sub numele de euforie. Este foarte interesant de remarcat că la primele

administrări utilizatorul trăieşte o stare foarte neplăcută, cunoscută sub numele de

disforie. În timp însă, prin antrenament şi utilizări repetate, starea de disforie este

înlocuită de starea de euforie.

F. DEPRIMARE RESPIRATORIE

• toți opioizii pot produce deprimare respiratorie semnificativă (cu scăderea

frecvenţei respiraţiilor şi creşterea amplitudinii acestora) prin inhibarea centrului

respirator bulbar cu creșterea presiunii parțiale a CO2 și reducerea răspunsului

respirator la creșterea presiunii parțiale a CO2. Deprimarea respiratorie este

proporțională cu doza de opioid. Deprimarea respiratorie ușoară sau moderată este

tolerată bine de pacienții fără afecțiuni respiratorii dar în cazul pacienților cu astm

bronșic, BPOC sau cord pulmonar, deprimarea respiratorie chiar și ușoară are

efecte importante.

• deprimarea respiratorie este principală problemă care apare la tratamentul acut cu

opioizi.

G. DEPRIMAREA CENTRULUI TUSEI

• inhibarea centrului tusei este un efect bine cunoscut al opioizilor. Opioizii sunt

foarte utili la pacienții cu tuse uscată, iritativă. Deoarece suprimarea tusei poate

produce acumularea secrețiilor traheo-bronșice cu obstrucții a căilor aeriene și

atelectazie, opioizii nu sunt recomandați ca antitusive la pacienții cu tuse

productivă.

H. MIOZA

• toți agoniștii opioizi produc mioză. Mioza este unul din efectele opioizilor pentru

care nu apare toleranță și din acest motiv este utilizată ca semn al supradozajului

cu opioizi. Chiar și la doze foarte mari administrate ca urmare a instalării toleranței,

mioza apare.

I. RIGIDITATE TRONCULARĂ

• mulți agoniști opioizi determină creșterea tonusului musculaturii trunchiului prin

acțiune la nivel spinal și supraspinal ceea ce reduce complianța toracică și interferă

ventilația. Efectul este vizibil în special la administrarea i.v. de opioizi (fentanil,

alfentanil, etc.). Tratarea rigidității tronculare se realizează cu blocanți

neuromusculari (poate fi contracarată prin antagoniști opioizi dar aceștia ar

contracara și efectul analgezic).

J. GREAȚĂ ȘI VOMĂ

• agoniștii opioizi stimulează zona chemoreceptoare trigger cu greață și vărsături.

K. TEMPERATURA CORPULUI

• homeostazia temperaturii corporale este asigurată parțial și de către peptidele opioide

endogene de la nivel central astfel încât s-a constatat că administrarea de morfină la

nivelul hipotalamusului anterior produce hipertermie, în timp ce administrarea

agoniștilor selectivi ai receptorilor κ produce hipotermie.

2. EFECTELE PERIFERICE ALE MORFINEI (AGONIȘTILOR OPIOIZI)

A. CARDIOVASCULAR

• La nivelul aparatului cardio-vascular morfina determină vasodilataţie sistemică şi

deprimarea cordului. La doze foarte mari poate produce chiar hipotensiune

arterială şi colaps. Vasodilataţia cerebrală poate fi cauză de creştere a presiunii

intracraniene şi din aceste considerente morfina poate pune serioase probleme la

bolnavii cu accidente vasculare cerebrale şi boli neurologice în general.

B. RESPIRATOR

• prin eliberare de histamină opioizii pot determina bronhospasm (un motiv

suplimentar care impune prudență maximă la pacienții cu astm bronșic).

C. DIGESTIV

• La nivelul aparatului digestiv morfina produce scăderea contracţiilor propulsive şi

creşterea contracţiilor sfincterelor provocând diminuarea tranzitului intestinal şi

constipaţie. Aceste efecte sunt foarte intense la doze foarte mici, mult mai mici

decât dozele care produc efecte psihofarmacologice, inclusiv analgezie.

• Aceasta permite utilizarea morfinei şi opioizilor pentru combaterea diareei, iar

într-un alt context, constipaţia este una din cele mai frecvente reacţii adverse

ale opioizilor.

• La nivelul sfincterului biliar (Odi) morfina determină de asemenea creşterea

tonusului acestora. Din aceste considerente morfina pune unele probleme în

utilizarea sa ca analgezic pentru tratamentului colicilor. Prin efectul său analgezic

este diminuată durerea din colici dar creşterea tonusului sfincterelor poate crea

probleme de genul creşterii amilazelor la bolnavii cu colici biliare la care există un

canal coledoc şi pancreatic comun. Din aceste considerente în tratamentul

colicilor morfina se foloseşte numai în asociaţie cu antispastice eficace, cum

ar fi atropina.

D. RENAL

• funcția renală este inhibată de către opioizi – în principal prin reducerea fluxului

sanguin renal. Există studii care demonstrează că opioizii au efect antidiuretic la

om prin mecanisme centrale și periferic. Opioizii cresc de asemenea reabsorbția

tubulară de sodiu.

• Opioizii cresc tonusul ureteral și al vezicii urinare ceea ce poate favoriza retenția de

urină în post-operator. Colicile renale determinate de migrarea calculilor pot fi

agravate de opioizi deoarece aceștia vor crește tonusul ureteral ceea ce va stimula

migrarea calculilor și agravarea durerii.

E. EFECT HISTAMINOELIBERATOR

• morfina poate avea efect histaminoeliberator şi prin acest mecanism poate

determina brohoconstricţie şi scăderea marcată a tensiunii arteriale precum şi

fenomene cutanate precum prurit şi urticarie, dar aceasta se întâmplă relativ rar.

F. UTER

• Analgezicele de tip opioid pot crește durata travaliului – mecanism necunoscut dar

sunt implicate mecanisme centrale și periferice care reduc tonusul uterin.

G. EFECTE NEUROENDOCRINE

• Analgezicele opioide stimulează eliberarea de ADH, prolactină și somatotropină dar

inhibă eliberarea hormonului luteinizant (LH).

INDICAȚIILE TERAPEUTICE ALE AGONIȘTILOR OPIOIZI

1. ANALGEZIE

Principala indicaţie terapeutică pentru care sunt utilizate aceste medicamente o

reprezintă efectul analgetic foarte intens. În principiu morfina şi alţi opioizi sunt indicate

în tratamentul durerilor foarte intense care nu pot fi calmate prin alte mijloace.

Dintre durerile acute opioizii sunt indicaţi în tratamentul durerilor din:

• infarctul miocardic acut,

• pancreatita acută,

• colici biliare sau renale care nu cedează la alte mijloace de tratament,

• în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru a completa efectul analgetic al

anestezicelor şi a scădea astfel dozele de anestezice,

• pentru tratamentul durerilor postoperatorii,

• durerilor traumatice intense, etc.

Nu se utilizează însă în tratamentul unor dureri acute care pot fi calmate prin alte

mijloace, oricât de intense ar fi aceste dureri, spre exemplu durerile dentare, evitându-se

astfel riscul de a dezvolta dependenţă.

!!!!! În colici sau în pancreatită de obicei se asociază cu un antispastic

puternic deoarece există riscul prelungirii spasmului sub efectul opioizilor, iar la

bolnavii cu pancreatită şi canal biliopancreatic comun există riscul agravării

pancreatitei prin creşterea tonusului sfincterului Odi.

!!!!! La bolnavii cu dureri posttraumatice se va avea în vedere că aceste

medicamente pot creşte presiunea intracraniană şi vor fi evitate la cei cu leziuni

cranio-cerebrale.

!!!!! Utilizarea morfinei sau altor opioizi pentru combaterea durerilor la

naştere impune prudenţă datorită riscului de deprimare respiratorie a nou-

născutului, opioizii trecând în general bariera fetoplacentară. Există însă studii

privind utilizarea morfinei în administrare intrarahidiană sau peridurală ca analgetic la

naştere, această cale de administrare oferind un efect analgetic intens cu riscuri extrem de

mici pentru nou-născut.

Dintre durerile cronice cel mai adesea opioizii sunt indicaţi în tratamentul

durerilor de lungă durată ale bolnavilor neoplazici. În asemenea cazuri tendinţa este

nu să se recomande opioidul la nevoie ci să se administreze în mod continuu pentru a

realiza o concentraţie aproape constantă de medicament în organism, ceea ce asigură

confortul bolnavului, lipsindu-l de durere. Se apreciază că în aceste condiţii toleranţa este

mică pentru efectul analgetic astfel încât nu este nevoie de creşterea progresivă a dozelor

decât la intervale mari de timp prin agravarea bolii, iar medicamentul devine din ce în ce

mai bine suportat.

!!!!! Nu se utilizează opioizii pentru tratamentul durerilor reumatice care

răspund de obicei slab la opioizi, iar riscul de toxicomanie şi dependenţă este foarte

mare.

2. EDEM PULMONAR ACUT

Morfina este utilă în EPA deoarece reduce anxietate (intensă care apare la pacienții

cu EPA) și scade întoarcerea venoasă (reducerea tonusului venos) și postsarcina (reduce

rezistența vasculară periferică).

În plus, morfina deprimă respiraţia şi scade consumulu de oxigen al muşchilor

respiratori, ceea ce previne agravarea brutală a hipoxemiei datorată inundării alveolelor

pulmonare cu revărsat caracteristic edemului pulmonar acut.

3. ANTIDIAREICE

Opioizii pot fi utili de asemenea ca antidiareice. De obicei pentru această indicaţie

se folosesc doze foarte mici în administrare orală; absorbţia digestivă este mică, efectele

sistemice sunt neglijabile iar aceasta face ca riscul toxicomaniei şi dependenţei practic să

lipsească. ( tinctura Davila). În prezent, se utilizează agoniști opioizi cu efecte SNC minime:

loperamida (Imodium), difenoxilat.

4. ANTITUSIVE

De obicei ca antitusiv se utilizează codeina, un opioid care prezintă un risc minim

de a dezvolta toxicomanie şi dependenţă. Morfina se poate utiliza ca antitusiv numai în

cazuri foarte speciale când este nevoie de un efect antitusiv foarte intens iar riscurile pe

care le prezintă tusea sunt mari. Spre exemplu se poate administra morfină ca antitusiv

la bolnavii cu fractură costală la care tusea poate mobiliza coastele rupte cu lezarea

pleurei şi eventual producerea de pneumotorax sau hemotorax.

5. ÎN ANESTEZIE

Opioizii se utilizează frecvent ca premedicație înainte de anestezie datorită proprietăților

anxiolitice, sedative și analgezice.

FARMACOCINETICA AGONIȘTILOR OPIOIZI

1. ABSORBȚIE

• Cei mai mulți opioizi se absorb bine după administrare orală, s.c. sau i.m.

• după administrare orală unii opioizi sunt metabolizați într-o proporție mare

la prima trecere prin ficat ceea ce face ca doza orală să fie mult mai mare

decât cea injectabilă (ex. morfina – oral 60 mg vs. s.c. 10 mg –

Biodisponibilitatea morfinei după administrare orală este de 25%).

• unii opioizi (codeina și oxicodona) se pot administra oral fără probleme

deoarece au o biodisponibilitate mult mai bună (sunt metabolizați mai puțin

la primul pasaj hepatic).

• opioizii se mai pot administra intrarectal (supozitoare), transdermic

(plasturi transdermici).

2. Distribuție

• toți opioizii se leagă de proteinele plasmatice – în diferite proporții.

• se distribuie rapid în țesuturile bine irigate – creier, ficat, rinichi și splină.

• concentrația opioizilor în musculatura scheletică este mai redusă dar acest

țesut reprezintă compartiment de depozit la fel ca și țesutul adipos (mai slab

irigat) în care se acumulează opioizii foarte liposolubili și administrați

continuu.

3. Metabolizare

• Opioizii sunt transformați în metaboliți polari (prin glucuronizare) care apoi

se elimină urinar.

• Morfina este transformată prin glucuronoconjugare în 3-glucuronil-morfină

(M3G - cu proprietăți neuroexcitatorii mediate de sistemul GABA-

glicinergic) și 6-glucuronil-morfină (M6G - un compus de aprox. 6 ori mai

potent decât morfina). Dar acești metaboliți traversează mai puțin bariera

hematoencefalică dar pot contribui la efectele determinată de morfină.

Acești metaboliți activi devin importanți la pacienții cu insuficiență renală

sau când se administrează doze mari de morfină pe perioade lungi de timp.

M3G poate determina convulsii iar M6G crește durata de acțiune a morfinei.

• T1/2 al morfinei este de 2-3 ore.

• Opioizii esteri (heroina) sunt rapid hidrolizați de esteraze. Heroina

(diacetilmorfina) este transformată în monoacetilmorfină și apoi în morfină

care va fi glucuronoconjugată.

• Prin procese de oxidare sunt metabolizați opioizii fenilpiperidinici (petidina,

fentanil).

• Codeina este metabolizată de cit P450 cu formarea de metaboliți mai potenți

– codeina este demetilată => morfină.

4. ELIMINARE

• Metaboliții polari (compușii glucuronoconjugați) sunt eliminați urinar dar

cantități mici se pot elimina biliar.

REACȚIILE ADVERSE ALE AGONIȘTILOR OPIOIZI

Reacțiile adverse – administrare ACUTĂ

• Disforie (agitație psihomotorie, tremor, hiperactivitate) - rar

• Deprimare respiratorie

• Greață și vărsături

• Creșterea presiunii intracraniene

• HipoTA ortostatică – accentuată la pacienții cu hipovolemie

• Constipație

• Retenție urinară

• Prurit, urticarie – mai frecvent după administrare parenterală

Reacțiile adverse – administrare CRONICĂ

• Toxicomania și dependența

• Toleranța

Dacă în administrare acută principala reacţie adversă a morfinei o reprezintă deprimarea

respiraţiei, în administrare cronică principala reacţie adversă a morfinei o reprezintă

toxicomania şi dependenţa, foarte cunoscută sub numele de morfinomanie. Toxicomania şi

dependenţa este categoric o reacţie adversă de tip toxic care este cu atât mai frecventă cu cât

dozele administrate sunt mai mari iar administrarea se face cu o frecvenţă mai mare. În principiu

toxicomania şi dependenţa se poate deja instala după o săptămână de utilizare zilnică. În

cazul morfinei, toxicomania şi dependenţa îmbracă forma completă implicând dependenţă fizică,

dependenţă psihică, toleranţă şi psihotoxicitate.

Dependenţa psihică este caracterizată prin dorinţa foarte mare a utilizatorului de a-şi

administra mereu drogul. Probabil dependenţa psihică este corelată în foarte mare măsură cu

efectele psihofarmacologice ale drogului percepute de utilizator ca favorabile: starea de euforie,

înlăturarea anxietăţii, creşterea capacităţii de imaginaţie şi a capacităţii de a accepta absurdul,

creşterea intensităţii stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv şi diminuarea intensităţii

stimulilor negativi din punct de vedere afectiv, care fac ca ceea ce este rău să pară mai puţin rău iar

ceea ce este bun să pară şi mai bun. Indiscutabil această dependenţă psihică deprinde foarte mult

de factori de ordin social, de anturaj, de incapitatea de adaptare a individului la societate. Un

exemplu sugestiv în acest sens este faptul că iniţial morfina produce disforie, o stare foarte

neplăcută din punct de vedere psihic. Cu toate acestea, sub influenţa anturajului utilizatorul

continuă să-şi administreze drogul până când starea de disforie este înlocuită cu starea de euforie.

Dependenţa fizică se referă la faptul că oprirea bruscă a administrării drogului după un

timp suficient de îndelungat determină o serie de manifestări obiective încadrate în ceea ce se

numeşte sindrom de abstinenţă. În cazul morfinei, şi opioizilor în general, sindromul de abstinenţă

este sever, spectaculos şi periculos. În principiu manifestările sindromului de abstinenţă sunt

inverse faţă de efectele morfinei:

• Bolnavul în sindrom de abstinenţă este agitat, anxios, cu pupile midriatice, tahipneic, cu

piloerecţie.

• Tensiunea arterială poate fi uşor crescută şi este tahicardic.

• Prezintă dureri generalizate, crampe abdominale şi diaree.

• Manifestările pot fi uneori foarte severe şi se pot instala fenomene de deshidratare,

hipotensiune arterială şi chiar colaps şi moarte.

• Toate aceste manifestări apar la cîteva ore de la oprirea administrării drogului, sunt

maxime la 24-48 de ore şi dispar progresiv în aproximativ o săptămână.

• Ele dispar întotdeauna spectaculos la administrarea de morfină sau un alt opioid.

În fapt severitatea sindromului de abstinenţă este foarte dificil de apreciat deoarece practic

întotdeauna morfinomanul exagerează simptomatologia pentru a-şi convinge anturajul că el are

nevoie de o nouă administrare a drogului. Sindromul de abstinenţă este indiscutabil un important

factor care îl determină pe toxicoman să nu renunţe la drog. În cazuri severe, primele manifestări

ale sindromului de abstinenţă încep să se manifeste la 2-4 ore de la ultima administrare ceea ce îl

face pe morfinoman să îşi administreze foarte frecvent drogul. Sindromul de abstinenţă este

încrucişat pentru toţi opioizii, se manifestă oarecum asemănător pentru toţi opioizii, şi un

sindrom de abstinenţă declanşat la oprirea unui opioid poate fi întrerupt prin

administrarea altuia. În principiu severitatea sindromului de abstinenţă este cu atât mai mică cu

cât timpul de înjumătăţire al toxicului este mai lung. Administrarea unui antagonist opioid la un

morfinoman declanşează de obicei un sindrom de abstinenţă foarte sever.

Toleranţa constă în faptul că, în timp, pentru a se obţine anumite efecte ale drogului

trebuie administrate doze din ce în ce mai mari. În cazul opioizilor toleranţa poate atinge uneori

valori absolut impresionante. Dacă doza obişnuită de heroină este în jur de 5 mg, un morfinoman

tolerant poate ajunge să suporte doze de până la 5 g de heroină pe 24 de ore. Toleranţa în cazul

opioizilor este încrucişată pentru toţi opioizii şi este o toleranţă de tip farmacodinamic, organismul

obişnuindu-se efectiv cu efectele drogului. Toleranţa nu se instalează chiar pentru toate efectele

morfinei. Se instalează toleranţă pentru majoritatea efectelor psihofarmacologice ale morfinei,

cum ar fi euforia, efectul anxiolitic, creşterea capacităţii de imaginaţie şi a capacităţii de a accepta

absurdul. Fenomenul este foarte important pentru că acestea sunt în fapt efectele căutate de

morfinoman şi pentru atingerea lor morfinomanul este tentat să utilizeze doze din ce în ce mai

mari. Se instalează de asemenea toleranţă faţă de reacţiile adverse ale drogului cum ar fi efectul de

deprimare a respiraţiei şi efectul vomitiv. Aceasta este de asemenea important pentru că

morfinomanul nu numai că doreşte să-şi administreze doze din ce în ce mai mari, dar şi poate să

realizeze acest lucru prin creşterea suportabilităţii drogului. În ceea ce priveşte efectul analgetic

se dezvoltă toleranţă faţă de efectul morfinei în durerea fazică, dar toleranţa este extrem de

slabă faţă de efectul analgetic al morfinei în durerea tonică. Fenomenul este deosebit de

important pentru utilizarea clinică a morfinei pentru tratamentul durerilor cronice. Pe termen

lung în tratamentul durerilor cronice practic nu trebuie crescute dozele, deoarece nu se instalează

toleranţă faţă de efectul analgetic, dar morfina devine din ce în ce mai bine suportată, deoarece

organismul devine tolerant faţă de reacţiile adverse ale medicamentului. Există studii clinice care

demonstrează că, utilizată pe terment lung în tratamentul durerilor neoplazice, nu este nevoie de

creşterea dozelor de morfină mai mult decât s-ar putea explica prin agravarea bolii. Toleranţa la

morfină se instalează relativ reprede, începând cu a doua săptămână de utilizare.

La oprirea administrării toleranţa scade de asemenea relativ repede, fiind mult

diminuată după 3 zile de pauză şi dispărând practic după cca. 10 zile. Această diminuare

rapidă a toleranţei este unul din cei mai importanţi factori care face ca în toxicomania de stradă să

se întâlnească, relativ frecvent, fenomenul de supradoză. Morfinomanul care este constrâns, din

considerente diverse, să facă o pauză de câteva zile în administrarea drogului (spre exemplu nu

are bani sau nu îşi găseşte dealer-ul), la reluarea administrării, dacă îşi administrează aceeaşi doză

cu care era obişnuit înainte de pauză, prin dispariţia toleranţei se poate întâmpla ca această doză

să fie prea mare şi să apară fenomene de intoxicaţie acută, inclusiv cu oprirea respiraţiei şi moarte.

Tratamentul intoxicaţiei acute cu morfină sau cu alţi opioizi constă în principal în

administrarea de antagonişti opioizi.

Psihotoxicitatea, după cum îi spune numele, constă în producerea unor fenomene psihice

de tip toxic. Creşterea exagerată a imaginaţiei şi chiar euforia, spre exemplu, sunt în fapt efecte

psihotoxice. Un aspect, probabil foarte important, de tip psihotoxic este însă scăderea remarcabilă

a discernământului. Morfinomanul nu mai este capabil să aprecieze valoarea exactă a lucrurilor,

faptelor, fenomenelor sociale, etc. Practic, pentru morfinomanul în sindrom de abstinenţă, singurul

lucru care prezintă importanţă este procurarea drogului şi întregul său comportament este

orientat către atingerea acestui scop.

Tratamentul morfinomaniei : 2 etape.

1. Într-o primă etapă se pune problema întreruperii administrării drogului în condiţii de

siguranţă pentru pacient. În principiu se poate apela la 2 metode.

a. Una din aceste metode constă în înlocuirea toxicului, de obicei heroină, mai rar

morfină, cu un opioid cu durată lungă de acţiune, de obicei metadonă, şi ulterior

oprirea administrării metadonei. Metadona, având un timp de înjumătăţire lung,

determină, la oprirea administrării ei, un sindrom de abstinenţă mai slab exprimat,

mai bine suportat şi mult mai puţin periculos.

b. Ce-a de-a doua metodă constă în oprirea bruscă a administării drogului şi

tratamentul simptomatic al manifestărilor sindromului de abstinenţă. Starea

de excitaţie psihomotorie se poate trata cu medicamente sedative sau anxiolitice de

tip diazepam, durerile generalizate se pot trata cu analgetice neopioide de tip

paracetamol, diareea se poate trata cu antidiareice obişnuite, spre exemplu

codeină. În general după 7-10 zile manifestările sindromului de abstinenţă dispar

complet. Încercările de diminuare progresivă a dozelor de opioid şi ulterior

încetarea administrării de obicei nu dau rezultate bune.

2. În ceea ce priveşte ce-a de-a doua etapă de tratament al morfinomaniei, care presupune

măsuri care să împiedice reluarea toxicomaniei, este o etapă de durată lungă, extrem de

dificilă şi, în general, cu rezultate slabe. Aceasta presupune mai puţin măsuri medicale cât

mai ales măsuri psihologice şi sociale, scoaterea din anturaj, etc.

Agoniştii receptorilor opioizi

1. Morfina acţionează agonist asupra tuturor tipurilor de receptori opioizi cu

excepţia receptorilor ORL, dar are un efect mai intens asupra receptorilor opioizi de

tip µ.

a. Principala utilizare terapeutică a morfinei este ca analgezic. Este cel mai

puternic analgetic şi este mai eficace în durerile cronice decât în durerile acute.

b. Farmacocinetica morfinei.

• Efectul analgetic al morfinei este maxim la cca. o oră de la administrare

şi se menţine aproximativ 4-6 ore.

• Doza analgezică obişnuită este de 10 mg administrată de obicei pe cale

subcutanată. Se apreciază că doza de 10 mg administrată prin injecţie

subcutanată este aproximativ echivalentă din punct de vedere

analgetic cu doza de 60 mg administrată pe cale orală. Administrată la

intervale regulate de timp pe cale orală, absorbţia digestivă a morfinei

creşte astfel încât se poate ajunge ca doza de 10 mg morfină

administrată prin injecţie subcutanată să fie echivalentă cu doza de 30

mg morfină administrată pe cale orală.

• Eliminarea morfinei din organism se face prin metabolizare hepatică,

având un timp de înjumătăţire de aproximativ 2-3 ore. Unul din

metaboliţii săi, glucuronilmorfina, are efect analgetic mai intens decât

morfina dar se elimină rapid pe cale urinară. Morfina se utilizează în

principal ca analgezic pentru tratamentul durerilor intense care nu

răspund la alte mijloace terapeutice. Obişnuit se administreză prin

injecţii subcutanate în doză de 10 mg pentru o dată. Există şi preparate

orale de morfină utilizate în general în tratamentul durerilor cronice.

Dozele sunt de regulă de 60 mg pentru o dată, dacă medicamentul se

administrează rar, la nevoie, sau de 30 mg pentru o dată dacă

medicamentul se administrează pe termen lung la intervale regulate de

timp.

• Există şi preparate orale de morfină cu absorbţie controlată care se pot

administra la intervale de 12 ore.

• În durerile neoplazice cronice morfina se poate administra de

asemenea în mod continuu cu ajutorul pompelor automate de perfuzie,

fie pe cale sistemică, fie peridural.

• Există şi posibilitatea administrării morfinei pe cale orală sub formă de

preparate galenice standardizate de opiu cum ar fi pulberea de opiu

care conţine 10% morfină sau tinctura de opiu care conţine 1%

morfină.

• Pot fi utile ca antidiareice în cazuri selecţionate de boală. La noi în ţară

se utilizează prin tradiţie tinctura Davila care conţine 0,17% morfină şi

care utilizată pe cale orală are efect antidiareic fiind practic lipsită de

reacţii adverse datorită absorbţiei reduse a morfinei.

2. Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei care are practic aceleaşi

proprietăţi cu morfina. Are însă potenţă mai mare decât morfina, în administrare

injectabilă doza de 10 mg morfină fiind echivalentă din punct de vedere

analgezic cu doza de 1,5 mg hidromorfonă. Datorită potenţei mai mari volumul

injectabil este mai mic, ceea ce poate constitui un avantaj în cazul administrării pe

termen lung de injecţii subcutanate sau intramusculare.

3. Heroina este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor receptorilor opioizi

având practic toate efectele morfinei, cu unele particularităţi. Potenţa heroinei este

aproximativ de 2 ori mai mare decât potenţa morfinei, doza de 10 mg morfină fiind

echivalentă cu aproximativ 5 mg de heroină. În plus heroina pare să străbată mai

bine decât morfina bariera hemato-encefalică. Acesta este probabil motivul pentru

care heroina dezvoltă mai repede decât morfina toleranţă şi sindrom de abstinenţă. În

unele ţări, spre exemplu în Anglia, heroina este utilizată ca analgezic fiind o alternativă

a morfinei.

4. Metadona este de asemenea un agonist al tuturor receptorilor opioizi având o

potenţă analgezică asemănătoare morfinei. Spre deosebire de morfină însă

metadona se absoarbe mult mai bine digestiv dozele administrate pe cale injectabilă şi

dozele administrate pe cale orală fiind aproximativ egale din punct de vedere al

efectului analgezic. De asemenea spre deosebire de morfină metadona are un T1/2

mai lung, în jur de 35 de ore. Efectul său are o durată de aproximativ 3-5 ore după o

singură administrare dar în administrări repetate durata efectului se alungeşte mult.

� Timpul de înjumătăţire lung face de asemenea ca metadona, dacă se întrerupe

brusc o administrare de lungă durată, să dezvolte un sindrom de abstinenţă

care se instalează mai tardiv şi este mai bine suportat. Aceasta permite

utilizarea metadonei în cura de dezintoxicare a morfinomanilor. Practic se

înlocuieşte morfina sau heroina cu metadonă şi ulterior se opreşte brusc

administrarea metadonei, sindromul de abstinenţă fiind astfel mai tardiv, mai

puţin spectaculos, mai puţin periculos şi mai uşor de contracarat.

� Administrarea de metadonă produce practic aceleaşi efecte ca şi

administrarea de morfină sau heroină. Din punct de vedere strict medical şi

farmacologic, înlocuirea morfinei sau heroinei cu metadonă înseamnă practic

înlocuirea toxicomaniei la morfină sau heroină cu toxicomania la metadonă,

morfina, heroina şi metadona având practic aceleaşi efecte.

5. Petidina (meperidina; Mialgin) este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor

receptorilor opioizi dar cu altă structură chimică decât morfina, petidina având o

structură chimică oarecum intermediară între morfină şi atropină.

� Potenţa analgezică a petidinei este de aproximativ 10 ori mai mică decât

potenţa analgezică a morfinei, doza de 10 mg morfină fiind echivalentă din

punct de vedere analgezic cu doza de 100 mg petidină.

� În plus faţă de morfină însă petidina are şi efect parasimpatolitic. Aceasta

face ca, spre deosebire de morfină, petidina să nu producă mioză, uneori poate

produce chiar midriază uşoară, iar administrată în tratamentul colicilor să

nu agraveze spasmul sfincterelor aşa cum face morfina. Petidina este

utilizată ca analgezic, având practic aceleaşi indicaţii ca şi morfina. Este

însă preferată morfinei în tratamentul colicilor.

6. Codeina este un agonist al tuturor receptorilor opioizi care seamănă foarte bine din

punct de vedere al structurii chimice cu morfina. Practic codeina este metilmorfină.

1. În organism codeina se poate transforma în morfină prin demetilare şi este

posibil ca unele efecte ale codeinei să fie de fapt efecte ale morfinei formată în

organism prin demetilarea codeinei.

2. Codeina diferă relativ mult de morfină din punct de vedere al efectelor sale

asupra organismului. Efectul analgezic al codeinei este slab comparativ cu

al morfinei, apreciindu-se că efectul analgezic al codeinei este aproximativ

de aceeaşi intensitate cu efectul analgezic al paracetamolului sau

aspirinei, iar riscul codeinei de a produce toxicomanie şi dependenţă este

practic neglijabil. Au fost semnalate şi cazuri de toxicomanie şi dependenţă la

codeină dar acestea sunt foarte rare, apar numai la utilizarea îndelungată a unor

doze foarte mari şi este posibil să fie datorate morfinei formate în organism

prin metabolizarea codeinei.

3. În schimb codeina menţine un intens efect antitusiv şi un efect de încetinire a

tranzitului intestinal. Efectul antitusiv al codeinei se manifestă la doze mai

mici decât efectul analgetic, dozele de codeină utilizată ca antitusiv fiind de 15-

30 mg pe când dozele de codeină utilizate ca analgetic sunt de 30-60 mg.

4. Efectul antitusiv constituie principala utilizare terapeutică a codeinei,

medicamentul fiind indicat în tratamentul tusei seci, spastice, iritative.

5. Efectul de încetinire a tranzitului intestinal permite utilizarea codeinei în

tratamentul anumitor cazuri selecţionate de boli diareice iar într-un alt

context, constipaţia este una din reacţiile adverse comune ale codeinei.

6. Codeina este de asemenea utilizată ca analgezic, fie în compoziţia unor

preparate numite antinevralgice, când medicamentul se utilizează în general în

doze mici de 10-30 mg în combinaţie cu alte anlgezice de tip antipiretic

antiinflamator, fie ca atare, de regulă în oncologie, când se utilizează în doze

relativ mari, de 30-60 mg pentru o dată, de regulă înaintea introducerii morfinei

ca analgezic curent în terapia acestor bolnavi.

7. Fentanilul, spre deosebire de opioizii de mai sus, este un agonist selectiv asupra

receptorilor opioizi de tip µ, şi are o potenţă de aproximativ 100 de ori mai mare

decât morfina.

• Faptul că fentanilul nu acţionează pe receptorii k face ca medicamentul să nu

prezinte efecte specifice acestor receptori precum disforia, halucinaţiile sau

creşterea diurezei.

• Este de asemenea un medicament foarte liposolubil şi se elimină din organism

prin metabolizare foarte lentă la nivelul ficatului. Dacă se administrează pe cale

injectabilă intravenoasă pătrunde foarte rapid în creier, ceea ce face să aibă un

efect foarte rapid şi intens dar de scurtă durată, deoarece medicamentul este

repede redistribuit din creier către ţesutul adipos. Aceasta permite utilizarea sa

în anesteziologie în asociaţie cu droperidolul.

• Ca analgezic fentanilul se utilizează în administrare transdermică cu

ajutorul unor dispozitive care permit absorbţia lentă şi controlată în mod

continuu pentru o perioadă de aproximativ 3 zile (72 de ore). Această

absorbţie lentă continuă face ca medicamentul să realizeze concentraţii

progresiv crescătoare în paralel în ţesutul adipos şi în creier, până la valori care

ulterior se stabilizează în platou.

• În această formă de utilizare efectul analgetic al medicamentului se instalează

lent, în 24-48 de ore de la aplicarea dispozitivului transdermic, se menţine

constant pe perioada cât există un astfel de dispozitiv aplicat pe tegumente şi

dispare după aproximativ 12-24 de ore de la înlăturarea dispozitivului

transdermic. Sub această formă fentanilul se utilizează pentru tratamentul

durerilor cronice şi continue ale bolnavilor neoplazici.

Agoniştii-antagonişti ai receptorilor opioizi

Substanţele din această grupă acţionează agonist asupra receptorilor opiozi de tip k

şi antagonist asupra receptorilor opioizi de tip µ. Ele se utilizează ca analgezice sau pentru

a antagoniza deprimarea respiratorie produsă de agoniştii receptorilor µ, în funcţie de

raportul între doza care stimulează receptorii k şi doza care blochează receptorii µ.

Pentazocina (Fortral) este un medicament opioid care este agonist asupra

receptorilor opioizi de tip k şi antagonist asupra receptorilor opioizi de tip µ.

• Efectul agonist asupra receptorilor k este probabil mai intens decât efectul

antagonist asupra receptorilor µ astfel încât, acţionând asupra receptorilor k,

pentazocina prezintă efect de analgezie spinală.

• Potenţa sa este mai mică decât potenţa morfinei, doza de 10 mg morfină fiind

aproximativ echivalentă cu doza 50 mg pentazocină în administrare parenterală.

• În administrare orală efectul analgezic al pentazocinei este mai slab, probabil

datorită biodisponibilităţii reduse ca urmare a metabolizării sale la primul pasaj

hepatic.

• Neavând efecte agoniste asupra receptorilor µ pentazocina nu prezintă efectele

specifice morfinei şi datorate stimulării acestor receptori.

• În schimb prezintă efecte caracteristice stimulării receptorilor k printre care, la

doze mari, stare de disforie şi halucinaţii, iar deprimarea respiratorie este

slabă. Riscul de dependenţă este mai mic decât în cazul morfinei dar nu este

neglijabil.

• Dacă se administrează morfinomanilor sau la persoane în tratament cronic cu

opioizi agonişti ai receptorilor µ, prin blocarea acestora pentazocina poate declanşa

un sever sindrom de abstinenţă.

• Pentazocina poate de asemenea să diminueze deprimarea respiratorie acută

produsă de dozele mari de agonişti ai receptorilor µ dar de obicei se utilizează rar

pentru această indicaţie.

• De obicei, pentazocina se utilizează ca analgezic având aproximativ aceleaşi

indicaţii ca şi morfina şi reprezentând în general o etapă de analgezie

premergătoare deciziei de a se apela la morfină.

Nalorfina este de asemenea un agonist al receptorilor opoizi de tip k şi un

antagonist al receptorilor opioizi de tip µ.

• Spre deosebire de pentazocină, în cazul nalorfinei efectele blocante ale

receptorilor opioizi de tip µ se manifestă la doze de aproximativ 10 ori mai

mici decât efectele agoniste asupra receptorilor opioizi de tip k.

• Aceasta face ca nalorfina să se utilizeze în principal pentru combaterea

deprimării respiratorii acute la persoanele cu intoxicaţie acută cu agonişti ai

receptorilor opioizi de tip µ.

• Se utilizează în tratamentul supradozărilor de opioizi întâlnite în toxicomania

de stradă şi în combaterea deprimării respiraţiei produsă eventual prin

administrarea intraoperatorie de opioizi.

• Efectele analgezice produse prin stimularea receptorilor k face ca medicamentul

administrat postoperator la bolnavii care au primit intraoperator morfină sau un

alt agonist al receptorilor µ, să combată semnificativ deprimarea respiratorie fără

să antagonizeze complet efectul analgezic, ceea ce prezintă un avantaj pentru

acestă indicaţie.

• Administrat la morfinomani sau la bolnavi în tratament cronic cu opioizi

agonişti ai receptorilor opioizi de tip µ nalorfina declanşează un sever

sindrom de abstinenţă.

• Uneori poate declanşa un astfel de sindrom de abstinenţă şi la morfinomanii care

sunt trataţi cu nalorfină pentru combaterea unui fenomen de supradoză.

• Dozele la care nalorfina prezintă efecte analgezice sunt mai mari decât dozele

la care medicamentul antagonizează deprimarea respiratorie produsă de

opioizi astfel încât nalorfina nu se utilizează ca analgezic.

• În doze mari nalorfina poate produce efecte tipice stimulării receptorilor opioizi de

tip k cum ar fi stare de disforie sau halucinaţii.

Antagoniştii receptorilor opioizi

În această grupă sunt cuprinse substanţe care blochează receptorii opioizi.

Naloxona este medicamentul prototip al acestei grupe. Ea este un blocant pur al

tuturor receptorilor opioizi cu excepţia receptorilor ORL.

• Administrată la omul normal naloxona nu produce practic nici un efect,

dar antagonizează toate efectele tuturor opioizilor, atât ale agoniştilor (de

tipul morfinei) cât şi efectele k ale agoniştilor-antagonişti (de tipul

pentazocinei).

• La persoanele dependente de opioizi naloxona declanşează un sever

sindrom de abstinenţă.

• Faptul că naloxona nu are efecte la omul normal sugerează că opioizii

endogeni se eliberează în organism mai degrabă de o manieră fazică, fără să

existe probabil un tonus opioidergic.

• Naloxona se utilizează pentru tratamentul intoxicaţiei acute cu opioizi

cum ar fi:

• supradozarea apărută la morfinomani în toxicomania de stradă,

• deprimarea respiratorie a nou-născutului din mamă care a primit

opioizi la naştere

• deprimarea respiratorie produsă de opioizi administraţi

intraoperator.

• În cazul administrării postoperatorii pentru combaterea deprimării

respiratorii produsă de opioizii administraţi intraoperator naloxona, spre

deosebire de nalorfină, are dezavantajul că înlătură nu numai deprimarea

respiratorie ci şi efectul analgetic.

• Efectul naloxonei se instalează în 1-2 minute de la administrare şi durează

cca. 2-4 ore.

Naltrexona este un alt antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi care

antagonizează prompt toate efectele agoniştilor opioizi fără să aibă practic efecte proprii

dacă se administrează la omul normal.

• Spre deosebire de naloxonă, naltrexona se absoarbe bine din tubul digestiv şi se

poate administra pe cale orală, iar efectul său este de relativ lungă durată

menţinându-se aproximativ 24 de ore.

• Aceste particularităţi farmacocinetice au permis utilizarea naltrexonei pentru

combaterea morfinomaniei pe termen lung. Dar naltrexona nu ameliorează rata de

revenire la toxicomanie.

Alţi opioizi

Dextrometorfanul (Tussin) este un izomer optic al unei substanţe asemănătoare

codeinei. Dextrometorfanul este izomerul dextrogir și este complet lipsit de efect

analgezic, nu produce deloc dependenţă, dar posedă proprietăţi antitusive de aceeaşi

intensitate ca şi codeina. Efectul antitusiv al dextrometorfanului se exercită foarte

probabil printr-un alt mecanism decât stimularea receptorilor opioizi.

Propoxifenul este un opioid asemănător structural cu metadona. Are proprietăţi

de tip opioid numai izomerul dextrogir, numit dextropropoxifen. Izomerul levogir,

levopropoxifenul, este lipsit de proprietăţi analgezice dar prezintă proprietăţi

antitusive.

Loperamida este un opioid asemănător petidinei, dar spre deosebire de aceasta, se

absoarbe foarte puţin din tubul digestiv şi nu străbate bariera hemato-encefalică.

Loperamida se utilizează numai în administrare orală ca antidiareic. Riscul de

toxicomanie şi dependenţă este practic nul.

Loperamida = IMODIUM