Alcaloides Pirrolizidínicos

Q. F. Ana María Maldonado Gamero

Los alcaloides pirrolizidínicos son un grupo de metabolitos secundarios, que han suscitado interés por su toxicidad en animales y humanos.

1. Estructura Química La estructura pirrolizidínica es un heterociclo nitrogenado con dos anillos pirrólicos. Biogenéticamente deriva de la condensación del aa ornitina.

Químicamente se puede definir como 1-azabiciclo octano. La mayor parte de los alcaloides pirrolizidínicos son ésteres formados por la unión de aminoalcoholes(necinas), derivados de la pirrolizidina, con uno o dos ácidos alifáticos carboxílicos (ácidos nécicos)

Se conocen distintos tipos de necinas según el grado de hidroxilación de la molécula: necinas mono-(hidroximetil en el C1) di-,tri- y tetraalcohólicas( hidroximetil en el C-3).

La presencia de un doble enlace entre la posición 1-2 es frecuente en las necinas, siendo necesaria su presencia para causar hepatotoxicidad.

En algunas necinas se produce oxidación en 8 con apertura de la estructura bicíclica(otonecina).

Los ácidos nécicos, con la excepción del acético, presentan de 5 a 10 átomos de carbono, algunos son sencillos y otros más específicos de este tipo de alcaloides, como los ácidos monocarboxílicos del tipo hidroxiisopropilbutanoico o dicarboxílicos.

La unión de los aminoalcoholes con los ácidos nécicos para dar lugar a los alcaloides pirrolizidínicos ofrece diversas posibilidades :

- Ésteres de ácidos monocarboxílicos :monoésteres o diésteres(licopsamina, lasiocarpina) característicos de Boragináceas.

- Diésteres macrocíclicos: los 7,9 pirropirrolizidindioles se encuentran frecuentemente esterificados por un ácido dicarboxílico dando lugar a un macrociclo de 11 o 12 miembros(monocrotalina, platifilina, senecionina) constituyentes en su mayoría de Asteráceas.

2. Biogénesis Tanto las necinas como los ácidos nécicos proceden del metabolismo de los aminoàcidos. El aminoàcido L-ornitina, por la acciòn de la ornitina descarboxilasa, da lugar a la formaciòn de putrescina.

Dos molèculas de putrescina originan homoespermidina en un proceso catalizado por la homoespermidina sintetasa. Homoespermidina se cicla en el correspondiente intermediario ion iminio, el cual se reduce con posterior ciclaciòn a 1-hidroximetilpirrolizidina.La posterior hidroxilaciòn y deshidrataciòn conducen a retronecina, necina comùn en gran nùmero de alcaloides pirrolizidìnicos tòxicos.Los àcidos ècicos son biosintetizados a partir de los aa L-valina, L-leucina, L-isoleucina y L-treonina.

La biosìntesis de estos alcaloides como N-òxidos ocurre generalmente en las raìces, siendo transportados a las partes aèreas de la planta y almacenados en vacuolas.3. Distribuciòn en la naturaleza . Se han aislado en 15 familias distintas, encontrandose sobre todo en Boraginàceas(Cynoglossum, Echium, Heliotropium, Symphytum), Asteràceas(Senecio, Petasites, Tussilago) y de manera màs ocasional en otras familias como Fabàceas(Crotalaria), Orquìdaceas(Phalaenopsis) y Apocinàceas(Parsonsia)

4. Caracterizaciòn, extracciòn y purificaciòn La caracterizaciòn de alcaloides pirrolizidìnicos se lleva a cabo a travès de reacciones generales de pp de alcaloides en soluciones acuosas àcidas.Los alcaloides N-òxidos pirrolizidìnicos se consideran los autènticos constituyentes en las plantas, sin embargo en los procesos de extracciòn se suelen reducir obtenièndose las bases libres que simplifican el processo de purificaciòn.La detecciòn se realiza con vapores de yodo o con el reactivo de Dragendorff modificado. En el caso concreto de las necinas insaturadas es frecuente para su detecciòn tratar las placas de CCF con peròxido de hidrògeno para formar los N-òxidos.

La adiciòn posterior de anhìdrido acètico formarà los correspondientes pirroles que se detectan con el reactivo de Ehrlich(soluciòn àcida de 4-dimetilaminobenzaldehìdo).5.Valoraciòn . Aparte de los mètodos volumètricos o gravimètricos, los alcaloides pirrolizidìnicos se pueden valorar por especttrofotometrìa. Para ello, se han de formar previamente los derivados pirròlicos que se detectaràn con una soluciòn àcida de 4-dimetilaminobenzaldehìdo dando un color magenta, cuya densidad òptica se mide a 565 nm.

6. Importancia Farmacognòstica. Estos alcaloides se consideran agentes protectores, no sòlo para las plantas sino tambièn para los insectos que los acumulan como mòleculas defensivas. Gran nùmero de alcaloides pirrolizidìnicos presentan toxicidad a nivel hepàtico, lo cual ha supuesto graves pèrdidas por el envenenemiento de ganados al ingerir plantas con este tipo de principios. Estos problemas de toxicidad pueden afectar al hombre, debido fundamentalmente a la ingestiòn de productos derivados de los animales, que han pastado con estas plantas, o al empleo de plantas que contienen estos principios como remedios medicinales. Destacan distintas especies de las familias Boraginàceas y Asteràceas.

a. Boraginàceas : - Borago Officinalis L., conocida como Borraja; las partes aèreas se utilizan en alimentaciòn. En fitoterapia se emplea interna y externamente por sus propiedades antinflamatorias, emolientes y diurèticas. Estas acciones se atribuyen a la presencia de mucìlagos, sales minerales, resinas, flavonoides y alcaloides pirrolizidìnicos; pero estos ùltimos son hepatotòxicos, por lo que no se recomiendan por tratamientos prolongados.

- Symphytum officinale L. o S. consolida L.; las hojas y raìces se emplean externamente en fracturas, heridas y torceduras e internamente en transtornos gastrointestinales y del tracto respiratorio. Presenta el alcaloide simfitina , con propiedades carcinogènicas.

b. Asteràceas : distintas especies de gènero Senecio son responsables de intoxicaciones en animales, como senecionina . Entre estas especies tenemos :- Senecio vulgaris L. y Senecio jacobea L. o hierba de Santiago; se emplean como antiespasmòdicos en transtornos ginecològicos, y para mejorar la circulciòn venosa en vàrices y hemorroides.

Sus principios activos son flavonoides y alcaloides, algunos de ellos son tòxicos. Estos alcaloides tambièn pueden formar parte del contenido de mieles; asì en la miel de senecio jacobea se han encontrado los alcaloides pirrolizidìnicos senecionina, jaconina, jacobina y senecifilina en cantidades de 0,3 a 3,2 ug. Sin embargo es difìcil que se produzcan intoxicaciones dada la baja ingesta de miel en el conjunto de la alimentaciòn humana.Otras Asteràceas como Eupatorium cannabinum L.; Petasites Hybridus L., P. officinales Moench o Tussilago farfara L., utilizadas en afecciones respiratoriasasì como en transtornos gastrointestinales.

Los derivados cuaternarios tienen actividad bloqueantes neuromusculares, mientras que el N-òxido de indicina posee actividad antitumoral.7. Toxicidad . Los alcaloides pirrolizidìnicos se absorben a nivel gastrointestinal, hidrolizàndose rapidamente por esterasas y dando lugar a necinas fàcilmente eliminables, sin causar toxicidad. Sin embargo si los àcidos carboxìlicos que esterifican el alcaloide poseen ramificaciones, esta hidròlisis se encuentra estèricamente impedida, por lo que sufren metabolismo oxidativo a nivel hepàtico que deriva en la formaciòn de estructuras pirròlicas muy reactivas, responsables principalmente de la toxicidad hepàtica, aunque tambièn pueden causar lesiones pulmonares.

El mecanismo de toxicidad se basa en la generaciòn del alcaloide didehidropirrolizidìnico, que se produce tras la hidroxilaciòn del carbono adyacente al nitrògeno y posterior reordenaciòn.Estos èsteres pirròlicos son agentes alquilantes muy reactivos, siendo frecuentes las reacciones de sustituciòn con sistemas nucleofìlicos tanto de enzimas como de àcidos nucleicos; en este ùltimo caso se puede producir una doble alquilaciòn con bases de ADN, formàndose una uniòn cruzada entre las dos cadenas, con los consiguientes efectos carcinogènicos.

Alcaloides Quinolizidìnicos

Son derivados del metabolismo de la lisina, se encuentran principalmente en la familia de las Fabàceas, asì como en Berberidàceas, Solanàceas, Ranunculàceas, Quenopodiàceas y Rubiàceas. Dentro de este grupo existen alcaloides con actividad terapèutica como esparteìna, y otros que causan hepatotoxicidad.

1. Estructura Quìmica . La quinolizidina es un heterociclo nitrogenado bicìclico, presente frecuentemente en estructuras alcaloìdicas.

Este nùcleo puede formar parte de estructuras màs complejas, como protoberberinas o alcaloides indòlicos, pero las denominadas quinolizidinas genuinas son las que proceden del aminoàcido precursor lisina.Se conocen mas de 170 estructuras, agrupadas segùn el grado de sustituciòn, y se dividen en bicìclicos, tricìclicos y tetracìclicos.

2. Biogènesis . Son metabolitos secundarios formados biogenèticamente a partir del aa lisina vìa cadaverina hasta lupinina, citisina, esparteìna y matrina, a travès de una serie de pasos enzimàticos. Sin embargo todavìa se desconocen algunas de las etapas que originan esta gran variedad de esqueletos.La biosìntesis tiene lugar en las partes aèreas de las Fabàceas, siendo regulada por la luz, no obstante, las semillas son especialmente ricas en alcaloides quinolizidìnicos, donde pueden alcanzar el 8% de su peso seco.

3. Caracterizaciòn, extracciòn y purificaciòn. Se detectan por medio de reacciones generales de precipitaciònde alcaloides en soluciones acuosas àcidas. La extracciòn de alcaloides quinolizidìnicos se realiza siguiendo los procesos generales de extracciòn , extracciòn continua en Soxhlet con metanoly extracciòn acuosa u orgànica dependiendo del ph.Tècnicas como la CG llegan incluso a separaciones de enantiòmeros, epìmeros en C-11 o C-6 tales como esparteìna y alfa-isoesparteìna, asì como isòmeros cis y tans.

4. Valoraciòn. Se emplean distintos mètodos para la determinaciòn del contenido total: gravimètrico, tritrimètricocon àcido p-toluensulfònico y fotomètrico con azul de bromocresol o I2/KI. Recientemente se cuantifica por RIA o mètodos inmunoenzimàticos.5. Importancia Farmacognòstica. Distintas especies de altramuces, Lupinus sp. Contienen alcaloides como lupinina, lupanina y anagirina con elevada toxicidad hepática.

Las semillas de Cytisus laburnum L. arbusto ornamental, son tóxicos por su contenido en citina y anagirina.

La esparteína, alcaloide volátil , presente en la retama negra(Cytisus scoparius Link), cuyas ramas y sumidades han sido oficinales, es un bloqueante ganglionar, que a nivel cardíaco disminuye la conductividad, frecuencia y amplitud de las contracciones, por lo que se utilizó como antiarrítmico. Perifericamente tiene una acción bloqueante neuromuscular. Además presenta propiedades oxitócicas, por lo que se empleo para inducir el parto.

La esparteína es un bloqueante de los canales de potasio, lo que puede tener repercusiones farmacológicas tanto a nivel del músculo cardíaco, como a nivel pancréatico, donde se ha descrito que estimula la secresión de insulina. El alcaloide aislado ya no se emplea en terapéutica, tan sólo en estudios de metabolismo de fármacos, ya que es un sustrato tipo en la oxidación dependiente del sistema del citocromo P-450.

Tanto el extracto seco, la tintura, como el extracto fluído de la droga, se indican en distintas afecciones cardíacas, con precaución por su toxicidad.

Otros alcaloides derivados de lisina. Alcaloides piperídinicos.

La piperidina da lugar a un gran número de alcaloides de carácter fuertemente básico, por lo que se extraen fácilmente en solución acuosa ácida.

Algunos tienen un interés farmacéutico limitado(lobelina), otros, como los presentes en la corteza del granado(Punica granatum L.), son los responsables de la actividad antihelmíntica, por la cual fue empleada, y por último, también están presentes en especies del género Piper, utilizadas como condimento.

La lobelina es el alcaloide mayoritario de Lobelia inflata L. esta planta contiene alcaloides piperidínicos como lobelina y las correspondientes formas dionas(lobelanina) y dioles(lobelanidina). Biosínteticamente deriva de una molécula de lisina y dos moléculas de fenilalanina.

La tintura y el extracto fluido de lobelia forman parte de medicamentos antiasmáticos, mucolíticos y expectorantes. El sulfato de lobelia se ha comercializado como soporte en deshabituación del tabaco.

Lobelina tiene actividad mixta agonista- antagonista sobre los receptores nicotínicos. A nivel periférico es estimulante ganglionar, aunque posteriormente ejerce un efecto bloqueante. Además posee propiedades analépticas , por lo que se ha empleado en la reanimación de recién nacidos con apnea, sin embargo sus efectos son transitorios e inciertos, presentando efectos secundarios y estrecho margen terapéutico, llegando a producir depresión cardiorrespiratoria. A nivel del sistema nervioso central, estímula los receptores nicotínicos neuronales(ansiolítica, mejora de la memoria y del aprendizaje).