�ASCOJ Clin Oncol 2011;29(31):4189-98

�MASCCMultinational Association of Supportive Care in Cancer(2013) www.mascc.org

�NCCNNCCN (National Comprenhensive Cancer Network) v1.2014 (19/08/2013)

�SEOMClin Transl Oncol 2013 Sep 10 [Epub ahead of print]

Guidelines

Principis generals

• Objectiu principal de la teràpia antiemètica:Profilaxis • Considerar els factors de risc: poder emetògen i

característiques individuals• Profilaxis sempre que risc NiVIQ > 10%• Protegir durant totes les fases (4-5 dies si

QTME/QTAE)• Eficàcia equivalent entre las formulacions orales i

intravenoses• Pautar medicació de rescat• En pacients refractaris, modificar l’estratègia

Fàrmacs antiemètics

• - Antagonistes de la serotonina (5-HT3)• - Antagonistes NK1 (receptor de la

neurocinina 1)• - Antidopaminèrgicos• - Corticosteroides• - Altres: Benzodiazepines, cannabinoides,

antihistamínics, olanzapina (Fase III: QTAE:

Pal+Apr+Dex vs Pal+Ola+Dex…

Evolució dels fàrmacs per a la prevenció de l’emesis

Fenotiazinas (dopamina)

Dexametasona

Metoclopramida altes dosis (serotonina)

Règimen de combinació

Variables predictivas identificades

1er antagonista receptor 5-HT3

Major comprensió de la emesis diferida

Combinació dexametasona i antagonista del receptor 5-HT3

1er antagonista receptor NK1 (sustancia P)

1960s 1980s1970s 1990s 2000s

ANTIDOPAMINÈRGICSANTIDOPAMINÈRGICS

• Fenotiazines: CLORPROMAZINA- EA: rx extrapiramidals, debilitat, hipotensió i sedació

• Butirofenonas: HALOPERIDOL- S’utilitza principalment com a ttc de rescat- Menor freqüència rx. Extrapiramidals i sedants. Agitació i acati sia

ANTIDOPAMINÈRGICSANTIDOPAMINÈRGICS

• Ortropamides: METOCLOPRAMIDA- Acció antidopaminèrgica (D2) i procinètica. A dosis altes també acció antiserotoninèrgica (5 -HT3)- EA: sedació, fatiga, diarrea, rx extrapiramidals

CorticoidsCorticoids

• Dexametasona (més utilizat)• Via oral o iv• Útils en la emèsis aguda i retardada• Dosis (fase aguda): 2 estudis del Grupo

Italiano– En esquemes amb CDDP: 20 mg pre -QT

• 12 mg si aprepitant/fosaprepitant– En QTME: 8 mg pre -QT

CorticoidsCorticoids

• Dosis (fase retardada):– QTAE– Sense aprepitant: 8 mg bid dies 2 al 4– Amb aprepitant: 8 mg dies 2 al 4– Amb fosaprepitant (150): 8 mg dia 2 i 8 mg bid

dies 3 i 4– QTME– 8 mg dies 2 y 3

• EA: insomni, eufòria, ansietat, ↑gana, hiperglucèmia i retenció de líquids

BenzodiazepinesBenzodiazepines

• Lorazepam 1-2 mg vo

• Característiques sedants, ansiolítics i amnèsiques

• Utilitzades emesis anticipatòria.

• No existeixen estudis ben dissenyats que demostrin aquestes propietats.

Antagonistas 5-HT3

• - Primera generació• Ondansetró• Granisetró• Tropisetró- Segona generació : PalonosetróAfinitat 100 vegades superior pel

receptor 5 -HT3 t1/2 40h ���� Emesis retardada

(Mecanisme?)

Antagonistes 5-HT3

- Eficàcia i seguretat similar (palonosetró ?)- Eficàcia superior a “dosis altes” de metoclopramida i metocloprimida + dexa- Associats a corticoide (fase aguda)- Mínima dosis possible (dosis única diaria no superada per dosis fraccionades)- Via administració : oral o iv (a diferentes dosis)- Controversia en l’efectivitat en la fase retardada (palonosetró ?)…

Geling et al. J Clin Oncol. 2005; 23:1289-1294

Antag.5-HT3 1ª gen: inefectius a la fase retardada?

Metanàlisis

Prevenció d’ emesis retardada induida per QT

RAR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Monoterapia Antagonista 5-HT3 vs Placebo

8,2 (3 a 13,4) 12,2 (7,5 a 33,4)

Antagonista 5-HT3 + Dexametasona vs Monoterapia Dexametasona

2,6 (-0,6 a 5,8) 38,8 (17,3 a ∞)

PalonosetróPalonosetró

• 2 metanàlisis recents suggereixen la superioritat de palonosetró sobre els antagonistes 5-HT3 de 1ª generació en el control de N/V tan en la fase aguda com en la retardada (inclouen AC con QTME i QTAE)

Botrel TE et al. Support Care Cancer 2011; 19: 823-832Likun Z et al. Oncologist 2011;16(2): 207-16

Palonosetró (Limitacions)Palonosetró (Limitacions)

• El disseny dels AC sempre ha estat de no inferioritat

• Problemes metodològics• Utilització no uniforme de dexametasona en els

AC• No s’administren dosis succesivas de

antagonistes 5-HT3 de 1ª generació en els grups control

• Cap dels estudis inclouen aprepitant

DRUG ROUTE DOSE

OndansetronIV 8 mg or 0.15 mg / Kg

PO 16 mg*

GranisetronIV 1 mg or 0.01 mg / Kg

PO 2 mg (or 1 mg**)

DolasetronIV 100 mg or 1.8 mg / Kg

PO 100 mg

TropisetronIV 5 mg

Oral 5 mg

Palonosetron IV 0.25 mg* Randomized studies have tested the 8 mg twice daily schedule** The 1 mg dose preferred by some panelists: small randomized study in MEC, Phase II study in HEC

5-HT3 Receptor Antagonists5-HT3 Receptor Antagonists

Antagonistes 5-HT3

• - EA: cefalea , restrenyiment, astenia, somnolència, diarrea, dolor epigástrico, elevació asimptomàtica i transitòria de les transaminases.

ICO GIRONA. Unitat Farmàcia Oncològica

• Mecanisme acció nou � Antagonistes moltselectius del receptor de la neurocinina 1 de la subtància P

• Aprepitant (vo ) 125 mg + 80 mg+ 80 mg• Fosaprepitant (iv) 150 mg (profàrmac )

Antagonistas NK1

• QTAE � diferències estadísticamentsignificatives en la taxa de resposta global (EA+ER) com separadament a la fase aguda i retardada [ 3 AC Fase III (CDDP > 70mg/m2)]• QTME � diferències estadísticamentsignificatives en la taxa de resposta global i en la fase aguda, però no en la fase retardada (QT tipus AC)

Antagonistas NK1

Evidence for Fosaprepitant in CINV:

HEC Study (EASE—017 Trial)

Data from a Phase 3 trialCisplatin ≥ 70 mg/m 2

(n = 2322 patients)

24

Treatment plan (EASE—017 Trial)

Antiemetics administered 30 to 60 minutes before chemotherapy on Day 1; fosaprepitant dimeglumine, aprepitant, and dexamethasone placebo were used to maintain blinding.IV=intravenously; PO=orally; qd=once daily; bid=twice daily.

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4

Fosaprepitant Regimen

Fosaprepitant150 mg IV

Dexamethasone12 mg PO qd

Dexamethasone8 mg PO qd

Dexamethasone8 mg PO bid

Dexamethasone8 mg PO bid

Ondansetron32 mg IV

AprepitantRegimen

Aprepitant125 mg PO

Aprepitant80 mg PO

Aprepitant80 mg PO

Dexamethasone12 mg PO qd

Dexamethasone8 mg PO qd

Dexamethasone8 mg PO qd

Dexamethasone8 mg PO qd

Ondansetron32 mg IV

25

Key efficacy end points (EASE—017 Trial)

• Primary end point– Proportion of patients with complete response in the

overall phase (0–120 hours following cisplatin) • Complete response defined as no vomiting and no use of

rescue therapy

• Secondary end points – Proportion of patients with complete response in the

delayed phase (25–120 hours following cisplatin)– Proportion of patients with no vomiting in the overall

phase

Non-inferiority of FOSAPREPITANT vs APREPITANT

EASE-017 Trial % RC

No vomiting

Fosaprepitant vs AprepitantAvantatges i inconvenients

Fosaprepitant vs AprepitantAvantatges i inconvenients

• Administració única• Compliment terapèutic• Nivells terapèutics del fàrmac si vòmitos en fase

aguda o retardada• Temps d’espera • Pacients amb disfàgia/ portadors de sonda o

ostomias• Conservació (Nevera)• Necesitat de reconstitució i preparació• Reaccions en el punt d’injecció

• E.A: anorèxia, cefalea, mareig, singlot, restrenyiment, diarrea, dispèpsia, astènia/cansament, augment ALT/AST

(Fosaprepitant: reaccions locals punt d’administració)

Antagonistas NK1

GUIAS NCCN GUIAS MASCC ASCO SEOM

QA

E

Fase Aguda

5 -HT3 + Dexa +

Aprepitant/Fosaprepitan

t(1)

5 -HT3 + Dexa +

Aprepitant/Fosaprepita

nt

5 -HT3 + Dexa +

Aprepitant/Fosaprepita

nt

5 -HT3 + Dexa +

Aprepitant/Fosaprepitan

t

Fase RetardadaDexa +

AprepitantDexa + Aprepitant

Dexa +

Aprepitant Dexa + Aprepitant

Ré

gim

en

AC

Fase Aguda

AC � QAE

Igual que QAE

Igual que QAE AC� QAE

Fase Retardada Aprepitant

QM

E

Fase Aguda

5 -HT3(2) + Dexa con o sin

Aprepitant/Fosaprepitan

t(3)

Palonosetró +

Dexametasona

Palonosetró +

Dexametasona5-HT3

(2) + Dexa

Fase Retardada5 -HT3 ó Dexa amb o

sense Aprepitant(1) Dexametasona Dexametasona Dexametasona

QUADRE – RESUM: RECOMENDACIONS CLÍNIQUES PEL MANEIG DE NAVIQ

1. Si s’ha administrat fosaprepitant 150 mg el dia 1, només administrar Dexametasona els dies 2-4.

2. Palonosetró com a Antagonista 5 -HT3 el dia 1 si no se administra aprepitant o fosaprepitant. Palonosetró (preferit)

3. Per pacients seleccionats que reben QME: carboplatí>600mg/m2, doxorubicina,>50mg/m2 , ciclofosfamida>600-100mg/m2

5-HT3: Antagonista del receptor 5-HT3. Dexa: Dexametasona. AC: Antraciclina + Ciclofosfamida.