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METABÓLITOS SECUNDÁRIOSMETABÓLITOS SECUNDÁRIOS

Ciclo biossintético dos MSCiclo biossintético dos MS

ALCALÓIDESALCALÓIDES

ConceitoConceito: São substâncias que reajam com ácidos formando sais, à semelhança dos álcalis precipitem das soluções ou adquiram cores características quando reagem com os denominados “reagentes gerais” e apresentem ainda propriedades toxicológicas e farmacológicas características.


A designação mais aceita recentemente é de Pelletier (1983) que considera “Um alcalóide seria uma substância orgânica cíclica contendo um nitrogênio em estado de oxidação negativo e cuja distribuição é limitada entre os organismos vivos.”, geralmente com ação biológica marcante, como a morfina, a cafeína, a nicotina.

Normalmente, não são consideradas como alcalóides as aminas de origem animal como a ADRENALINA, análoga do alcalóide efedrina. Eliminam-se também do grupo:

Aminas proteinogênicas, Derivados da purina e Alguns hidróxidos de amônio quaternários tais

como a colina e as betaínas, embora se mantenha no grupo a muscarina, quimicamente semelhante.

NÃO ALCALÓIDES

Alcalóides: substâncias naturais caracterizadas principamente pela presença de um N heterocíclico, que pode se apresentar como amina secundária, terciária, amida ou sal de amônio quaternário.

ALCALÓIDES

Nicotina Morfina


São substâncias básicas ( pertence a função amina) identificadas pela presença do átomo de nitrogênio dentro de um ciclo.

Aspectos Gerais

Uma das mais importantes características físico-químicas é a basicidade

(“Alcalóide” = “álcali-semelhante”; grego.: eidés [semelhante]).

- Bases alcaloídicas livre são insolúveis em água.

- O sal correspondente é hidrossolúvel

- Em solventes apolares a base livre é solúvel e o sal não

ALCALÓIDES

1) O átomo de N é oriundo de aminoácido (alcalóides verdadeiros*);

2) O grupo compreende mais 10.000 representantes, dos quais 75 % são oriundo de plantas superiores

3) É de rara ocorrência em bactérias, algas, fungos e líquens

-Excessão: Claviceps purpurea (fungo)-Existem representantes no reino animal, como sapos da América Central e peixes japoneses

ALCALÓIDES - GENERALIDADES

Alguns grupos ocorrem apenas em algumas poucas espécies: Ex. Morfina em Papaver somniferum e P. setigerum;

Algumas estruturas podem ser amplamente distribuídos: Ex. Nicotina, presente em mais de 10 famílias.

4) A biossíntese de alcalóides ocorre no tecido ativo da raízes e caule.

O armazenamento local ou após a distribuição, é realizada em vacúolos. Em várias espécies vegetais, os alcalóides desempenham papel de proteção contra herbívoros, insetos, bactérias e etc.

*protoalcalóides (N não ciclíco); pseudoalcalóides (N –cíclico ou não -não derivados de AA)

ALCALÓIDES - GENERALIDADES

É comprovada a função de proteção dos alcalóides nas plantas, por serem tóxicos. No entanto, acredita-se que atuem também como reserva de nitrogênio, reguladores do crescimento, do metabolismo interno e da reprodução, como agentes de desintoxicação e transformação simples de outras substâncias nocivas ao vegetal, proteção para raios UV

Funções fisiológicas dos alcalóides:Funções fisiológicas dos alcalóides:

ALCALÓIDES

Os primeiros alcalóides obtidos graças a sua basicidade

Alcalóide

Morfina

Emetina

Atropina

Cafeína

Quinina

Nicotina

Codeína

Ano

1805

1817

1819

1820

1827

1829

1833

Pesquisador

F. Sertürner

P. J. Pelletier & F. Magendie

R. Brandes

F. F. Runge

P. J. Pelletier & F. Magendie

W. Ponselt & R. Reinmann

P. J. Robiquet

Fonte

Ópio

Ipeca

Beladona

Café

Quina

Tabaco

Ópio

FONTES DE ALCALÓIDESFONTES DE ALCALÓIDES

Os alcalóides formam um grupo muito vasto de metabólitos que podem ocorrer tanto em microorganismos como plantas superiores e inferiores e ainda em animais, apesar de nestes últimos ocorrerem com muito menor frequência.

Distribuem-se por toda a planta, acumulando-se nos tecidos vivos de crescimento ativo, células epidérmicas e hipodérmicas, bainhas vasculares e vasos lactíferos.

Gênero Fármaco Isolam . Categoria terapêutica

Papaver Morfina 1805 Hipnoanalgésico

Cinchona Quinina 1820 Antimalárico

Atropa Atropina 1833 Anticolinérgico

Physostigma Fisostigmina 1864 Anticolinesterásico

Pilocarpus Pilocarpina 1875 Colinérgico

Ephedra Efedrina 1887 Adrenérgico

Erythroxylum Cocaína 1895 Anestésico local

Chondodendrum Tubocurarina 1895 Bloqueador neuromuscular

Claviceps Ergotamina 1922 Bloqueador adrenérgico

Rauwolfia Reserpina 1952 Neuroléptico


-Alcaloide: Atropina

Nome cientifico: Atropa belladona

Nome vulgar:Beladona / erva-moura mortal

Parte da Planta: raiz

Atividade Farmacológica: Anticolinérgico


-Alcaloide:emetina

Nome cientifico: Cephaelis ipecacuanha

Nome vulgar: Ipeca

Parte da Planta: raiz

Atividade Farmacológica: emético


-Alcaloide:Quinina

Nome cientifico: Cinchona spp.

Nome vulgar:Quina

Parte da Planta:Cascas

Atividade Farmacológica: antimalárico, antitérmico e analgésicos


-Alcaloide:Pilocarpina

Nome cientifico: Pilocarpus jaborandi

Nome vulgar:Jaborandi

Parte da Planta:Folhas

Atividade Farmacológica: anti-glaucomatoso


-Alcaloide:Fisostigmina

Nome cientifico: Physostigma venenosum

Nome vulgar:Fisostigma

Parte da Planta:sementes

Atividade Farmacológica: anticolinérgico

Entrecasca (cipós adultos)

Atividade anti-reumática, antinflamatória, imunoestimulante, anticâncer, anti-viral

Alcalóides oxindólicos pentacíclicos e tetracíclicos, indólicos, flavonóides, triterpenos e esteróis.

Toxicidade por via oral é baixa

Cápsulas 300 mg dia, antes das refeições

UNHA DE GATOUncaria tomentosa DC, U. guianensis Gmelin - Rubiaceae

Uso popular: antinflamatório (artrite)

Folha

Alcalóide isoquinoleinico (boldina: 0,25 a 0,55)

Ação colagoga, aumenta secreção biliarAção hepatoprotetora , aumento da secreção gástrica

Altas doses podem originar sinais de paralisia (boldina) – efeito narcótico

Boldo - Peumus boldus Molina Monimiaceae

N

H O

C H 3 O

C H 3 O

O H

Boldina

colagogogos : agentes que estimulam a secreção da bílis no fígado

coleréticos: agentes que estimulam a produção da bílis no fígado colecinéticos: agentes que promovem o esvaziamento da vesícula biliar e dos dutos de bile extra-hepáticos

OBS: contra-indicação: litíase (estímulo do fluxo biliar ou das contrações da vesícula biliar – “pedras poderiam ficar pressionadas”)

Cascas do tronco e dos ramos.

Arbórea, de porte grande, espinhosa, nativa da flora brasileira (MG, RJ, SP, AC) e do Peru.

Alcalóides principais: eretramina, eritratina

Mulungú (Erythrina mulungu L. – Leguminosa Papilionaceae)

N

R1O

R2O

CH3O

R3

Eritramina

Eritratina

R1 + R2 R3

CH2

CH2

H

OH

(Ery

thrin

a m

ulun

gu L

. –

Legu

min

osa

Papi

liona

ceae

)

Propriedades farmacológicas : Depressora do SNC, relaxamento da musculatura lisa

Ação: calmante, sedativo e tranqüilizante.

Indicações: excitação do SNC, agitação, insônia e neuvralgias

modo de usar: Extrato fluido = 1 a 4 mL / dia Tintura = 1 colher (sobremesa) – 2 X/DIA

Obs: associado a maracujá (Maracujina compostaR, PassaneuroR , SedagramR)

Erva moura (Withania somnifera (L) Dunal

Solanacea – folha e raiz

“Ginseng indiano” - ASHWAGANDHA

Alcalóides tropânicos (troina) e outros (isopeletierina)

Sedativos e espasmolitico

Ìndia: estresse (reduzir ansiedade e facilitar o sono)

Erva moura (Withania somnifera (L) Dunal

Nomenclatura - AlcalóidesNomenclatura - Alcalóides

Os nomes dos alcalóides são oriundos de diversas origens:

-Nome genérico da planta que os produz: Atropina, Pilocarpina, Fisostigmina, hidrastina ...

-Nome especifico da planta produtora: Beladonina,cocaína ...

-Atividade farmacológica: Emetina, Morfina ...

-Nome comum do organismo produtor: Alcalóides do esporão do centeio, Ergotamina ...

-Nome do descobridor: Peletierina ...


RADICAL + INA

NOMENCLATURA DOS ALCALÓIDES

AMINA

- De Acordo com a Natureza Química;- Quanto A via Biossintética- Quanto a ação farmacológica

CLASSIFICAÇÃO

Alcalóides verdadeiros: Alcalóides contendo um átomo de nitrogênio num anel heterocíclico. Ex.: hiosciamina, escopolamina, quinina, pilocarpina, vincristina, papaverina, reserpina, boldina, emetina, etc

Protoalcalóides: Substâncias com nitrogênio não pertencente a um sistema heterocíclico. Ex.: efedrina, colchicina

Pseudoalcalóides: Compostos nitrogenados com e sem anéis heterocíclicos e que não são derivados de aminoácidos. Ex.: alcalóides terpênicos e alcalóides esteroidais


Pseudoalcalóides – são aqueles que apresentam o átomo de nitrogênio no heterociclo e não apresentam origem biossintética a partir de aminoácidos.

TEOBROMINA TEOFILINA CAFEÍNA CONIINA


Protoalcalóides – são aqueles que não apresentam o átomo de nitrogênio no heterociclo e apresentam origem biossintética a partir de aminoácidos.

MUSCARINA

Alcalóides Heterocíclicos e sua origem biossintética de aminoácidos

Principais núcleos fundamentais dos alcalóides

ALCALÓIDES

Alcalóides Heterocíclicos e sua origem biossintética de aminoácidos (Parte I)

Ornitina

Pirrolidínicos

Pirrolizidínicos

Tropânicos

Lisina

Quinolizidínicos

Piperidínicos

Indólicos

Triptofano

ALCALÓIDES

Alcalóides Heterocíclicos e sua origem biossintética de aminoácidos (Parte II)

IsoquinoleicosTirosina

Efedrina

Fenilalanina

Ác. asparagínico Ác. antranílico(intermediário do triptofano)

Quinolínicos XantinasPiperidínicos

NQuinoleína

N

Isoquinoleína

Alcalóides: quinina, quinidina, cinchonina

Alcalóides: d-tubocurarina, morfina, codeína, papaverina, noscapina, narceína, boldina, emetina, hidrastina , berberina

NIndol

NCH3

Alcalóides: Estricnina, Fisostigmina, Brucina, Reserpina, Vinblastina, Vincristina, iombina

Alcalóides: Atropina, Hiosciamina, Escopolamina (Hioscina), Cocaína

Tropano

N

NImidazol

Alcalóides: Pilocarpina, Pilosina

N

Pirrolizidínico

Alcalóides: Heliosupina, Necina

NPiridínicos

Alcalóides: Peletierina, Lobelina, Nicotina, Tenelina

Alcalóides: Coniina

N

H

Pirrol

Alcalóide: higrina

Alcalóides de natureza terpênica

Não Heterocíclicos

Alcalóides: Efedrina, Colchicina , catinona

Esteróidais

Alcalóide: Solanidina, solasodina, tomatidina

(amina alcaloídica)

QUÍMICA DOS ALCALÓIDESQUÍMICA DOS ALCALÓIDES

ATROPINA

ESTRICNINA

QUIMICA DOS ALCALÓIDESQUIMICA DOS ALCALÓIDES

NICOTINA

QUÍMICA DOS ALCALÓIDESQUÍMICA DOS ALCALÓIDES

NORADRENALINA

FENILALAMINA


MUSCARINAACETILCOLINA

A. muscaria


Raramente são encontrados no estado livre sendo a forma de sal de ácidos orgânicos mais frequente. A combinação com os ácidos quínico e mecônico são mais frequentes:

Aparecem também frequentemente combinados com os ácidos málico, cítrico, e succínico, ou ainda na forma de sulfatos. No ópio, por exemplo, a morfina existe na forma de sulfato e meconato.

Estrutura e propriedades químicas dos alcalóides:Estrutura e propriedades químicas dos alcalóides:

COOHHO

OHHO

OH

OOH

COOHHOOC


A biossíntese dos alcalóides inclui um aminoácido.(exceto pseudo alcalóides)

Ornitina

Lisina

Fenilalanina

Tirosina

Triptofano

ácido antranílico

Aminoácidos


PRINCIPAIS NÚCLEOS OU ANÉIS:

Atividades Farmacológicas:1. Simpaticomimético (efedrina de Efedra sp),

2. Simpaticolítica (ioimbina de Pausinystalia yohimbe e alguns alcalóides do esporão do centeio),

3. Anticolinérgica (atropina e hiosciamina de Solanáceas midriáticas),

4. Gangliopéptica (esparteína de Cytisus scoparius e nicotina do tabaco)

5. Parassimpaticomimética (eserina da fava de calabar, Physostigma venenosum; pilocarpina de Pilocarpus sp)

6. Depressor do SNC (morfina do ópio, escopolamina das Solanáceas) ou como estimulante (estricnina – Strychnos sp).

•Anestésica local (cocaína da coca)

•Amebicida (emetina da ipecacuanha)

• Analgésica e ansiolítica (alcalóides da papoula – Eschscholtzia californica)

•Antiarrítmica (esparteína da giesta Cytisus scoparius)

•Antifibrilante (quinidina da quina)

•Antimalárica (quinina da quina)

•Antitussígena (codeína do ópio)

•Antitumoral (vinblastina de Catharanthus roseus)

•Hipotensora (reserpina de Rauwolfia serpentina)

Atividades Farmacológicas:

ALCALÓIDES- FarmacologiaALCALÓIDES- Farmacologia

Anestésicos locaisAnestésicos locais: Sao geralmente ésteres de aminoálcoois, como por exemplo a cocaína.

Analgésicos:Analgésicos: representados pela morfina e derivados.


Antipiréticos específicosAntipiréticos específicos: Os melhores representantes dessa classe são os quinolínicos. Sabe-se que os núcleos quinolínicos e piperidínicos, a cadeia lateral etilênica e o álcool secundário são necessários para a atividade antitérmica e bactericida.

Atividades farmacológica dos alcalóides:Atividades farmacológica dos alcalóides:


SimpaticomiméticosSimpaticomiméticos: A estrutra fundamental dos compostos desse grupo é a de uma fenilalquilamina.

Atividades farmacológica dos alcalóides:Atividades farmacológica dos alcalóides:

Mét

od

os

de

extr

ação

Baseiam-se na solubilidade dos alcalóides nos solventes orgânicos imiscíveis na água (éter, clorofórmio, diclorometano, benzeno) e insolubilidade em água.

Os sais alcaloídicos comportam-se de maneira oposta.

Métodos de extração

REAÇÕES DE IDENTIFICAÇÃO EM REAÇÕES DE IDENTIFICAÇÃO EM FARMACOGNOSIAFARMACOGNOSIA

COLORIMÉTRICAS

PRECIPITAÇÃO

FLUORESCÊNCIA

N :: .

.

.

.

R

R

R

+ HCl N :: . .

. .R

R

RH

+ -

Cl: :. .

. .

Ppt pelos reagentes gerais

Reativo de Mayer: Iodo-Mercurato de Potássio (branco)Reativo de Dragendorff: Iodo-Bismutato de Potássio (vermelho-tijolo)Reativo de Bouchardat: Iodo-Iodeto de Potássio (marron avermelhado)Reativo de Bertrand: Ácido Sílico-Túngstico (branco)Reativo de Hager: ácido pícrico (beje)

- Formam sais com ácidos ⇒ hidrossolúveis-Base livre (alcalóide não-combinado) ⇒ insolúvel em água, solúvel em solventes orgânicos.

ALCALÓIDES

Base livre Sal de alcalóide

Consiste na separação dos componentes de uma mistura através da migração diferencial sobre uma camada fina de adsorvente (sílica, alumina, etc), retido sobre uma superfície plana.

CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA (CCD OU TLC)

Vantagens :Rápida execução, versati l idade, reprodutibil idade, baixo custo (equipamentos, solventes)

Co-eluição de substância de referência para a identif icação das substâncias

Analíse qualitativa, semi-preparativa e quantitativa

Analíse quantitativa de plantas em CCD: densitômetros: transforma as manchas de um cromatograma em picos, medindo a área e a intensidade dos sinais (curva padrão) Também conhecida por HPTLC ou cromatografia planar


Análise quantitativa (determinação do teor de princípio ativo) – mais eficaz e segura

grande aplicação na análise de princípios ativos polares (alcalóides, saponinas, heterosídeos em geral)

Vantagens: elevada capacidade de separação

Rapidez e reprodutibil das análises

HPLC (CLAE - cromatografia líquida de alta eficiência)

HPLC (CLAE - cromatografia líquida de alta eficiência)

Principais diferenças:

- Maior poder de resolução de substâncias em misturas

-Maior reprodutibilidade, precisão e exatidão da análise

HPTLC (cromatografia de camada delgada de alta performance)

HPTLC (cromatografia de camada delgada de alta performance)

É uma técnica que permite a separação de substâncias volatilizáveis. Baseia-se na diferente distribuição das substâncias entre uma fase estacionária (sólida ou líquida) e uma fase móvel (gasosa).

Ex.: alcalóides tropânicos

CG (Cromatografia Gasosa)

CG (Cromatografia Gasosa)

Permite a identificação de substâncias. Associa a separação cromatográfica a detecção da espectrometria de massa. As composições separadas pela GC são transferidas para o espectrômetro pelo gás que vão se dissociar em fragmentos iônicos, que serão analisados qualitativamente por comparação com biblioteca de dados espectrais

Grande importância em análises forenses (drogas ilícitas - cocaína, ópio, etc..)

CG/EM (Cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas)

CG/EM (Cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas)

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